KR20020079358A - 쿠에르세틴 유도체를 유효성분으로 함유하는 골다공증치료제 - Google Patents

쿠에르세틴 유도체를 유효성분으로 함유하는 골다공증치료제 Download PDF

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glucopyranosyl
glucopyranoside
rhamnopyranosyl
osteoporosis
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김정숙
하혜경
송계용
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한국 한의학 연구원
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Abstract

본 발명은 조골세포(osteoblast)의 세포증식 촉진효과 및 파골세포(osteoclast)의 세포증식 억제효과가 우수한, 하기 일반식 (I)로 표시되는 쿠에르세틴 유도체를 유효성분으로 함유하는 골다공증 치료제에 관한 것이다. 본 발명의, 쿠에르세틴 유도체는 종래의 골다공증 치료제에 비해 조골세포의 세포증식 촉진효과 및 파골세포의 세포증식 억제효과가 뛰어나고, 체내 호르몬의 변화를 크게 유발하지 않으면서 소주골의 면적 증가효과가 더욱 높게 나타날 뿐만 아니라, 부작용이 없고 조혈기능이나 면역계에 영향을 미치지 않는 안전한 약물로 확인되어, 골다공증 치료제 또는 예방제로 널리 활용될 수 있을 것이다.

Description

쿠에르세틴 유도체를 유효성분으로 함유하는 골다공증 치료제{A Therapeutic Agent of Osteoporosis Comprising an Active Ingredient of Quercetin Derivatives}
골다공증(osteoporosis)은 골 조직의 석회가 감소되어 뼈의 치밀질이 엷어지고 그로 인해 골수강이 넓어지는 질환으로, 증세가 진전됨에 따라 뼈가 약해지기 때문에 작은 충격에도 골절되기 쉽다. 골량은 유전적 요인, 영양 섭취, 호르몬의 변화, 운동 및 생활 습관의 차이 등 여러 가지 요인들에 의해 영향을 받는데, 노령, 운동 부족, 저체중, 흡연, 저칼슘 식이, 폐경, 난소 절제 등으로 인하여 골다공증이 유발된다고 알려져 있다. 특히, 여성의 경우 30세 이후부터 골 감소가 지속적으로 진행되며, 폐경기에 이르면 에스트로젠(estrogen) 농도가 급속히 감소하여 IL-7(interleukin-7)에 의하여 B 림프구가 생성되는 것과 유사하게 B-림프구(B-lymphocyte)가 다량 생성됨으로써 골수(bone marrow)에 B 세포의 전구체(pre-B cell)가 축적되고, 이로 인해 IL-6의 양이 증가하여 파골 세포의 활성을 증가시키므로 결국 골량이 감소하게 된다. 이러한 골다공증은 정도에 차이는 있으나 노년층, 특히 폐경기 이후의 여성에게 있어서는 피할 수 없는 증상이므로, 인구의 노령화에 따르는 골다공증을 예방 및 치료하기 위하여 세계적인 각 연구 기관과 제약회사에서는 골질환 치료제 개발에 많은 투자를 하고 있다.
현재 골다공증 치료제로 사용되고 있는 물질로는 에스트로젠(estrogen), 앤드로제닉 동화성 스테로이드(androgenic anabolic steroid), 칼슘 제제, 인산염, 불소 제제, 이프리플라본(ipriflavone), 비타민 D3등이 있다. 아울러, 최근에는 1995년 미국 머크사(Merck Co.)에서 아미노비스포스포네이트(aminobisphosphonate)를, 1997년 미국 릴리사(Eli Lilly Co.)에서 선택적인 에스트로젠 수용체조절기(selective estrogen receptor modulator, SERM)로서의 역할을 하는 랄록시펜(raloxifene)을 골다공증에 대한 신약으로 개발한 바 있다.
상술한 골다공증 치료제는 대부분 에스트로젠 계통의 물질이므로, 장기 투여할 경우 암, 담석, 혈전증 등의 부작용이 나타나는 것으로 알려져 있다. 그러나, 골다공증은 약물의 장기 투여가 필수적이므로, 약물을 장기 투여할 때에도 상기와 같은 부작용이 없고 에스트로젠을 대체할 수 있을 만큼 우수한 약효를 갖는 새로운 물질의 개발이 요구되고 있다.
현재 에스트로젠 대체 물질로 대두의 이소플라본(soybean isoflavone)과 같은 식물 에스트로젠(phytoestrogen)이 보고되고 있다. 식물 에스트로젠은 1946년 최초로 보고되었는데, '클로바 병(clover disease)[붉은 클로바종(red clover,Trifolium subterraneumvar. Dwalganup)에 속하는 식물을 먹은 양에서 불임률이 30% 이상 증가되어, '클로바 병'이라 명명됨]의 원인이 이 식물에 함유된 성분 중 에스트로젠과 유사한 이소플라보노이드(isoflavonoid)임을 밝히고, 식물에서 얻어낸 이러한 화합물을 '식물 에스트로젠'이라 명명하였다. 그 후로, 다이드제인(daidzein), 제니스테인(genistein), 포르모노네틴(formononetin), 비오카닌 A(biochanin A) 등의 이소플라본(isoflavone)류 화합물, 쿠메스트롤(coumestrol) 등의 쿠메스탄(coumestan)류 화합물, 엔테로락톤(enterolactone) 등의 리그난(lignan)계 화합물 및 엔테로디올(enterodiol) 등의 페놀(phenol)계 화합물 등이 식물 에스트로젠으로 보고되었다. 이들 식물 에스트로젠은 대개 아글리콘(aglycone), 6'-O-아세틸글루코시드(6'-O-acetylglucoside), 6'-O-말로닐글루코시드(6'-O-malonylglucoside) 등의 형태로 존재하며, 다이드제인과 제니스테인은 7-O-글루코시드(7-O-glucoside)의 형태로 존재하며, 상기 화합물들 중 당 화합물은 장내 박테리아의 β-글루코시다제(β-glucosidase) 또는 위산에 의해 가수분해되어, 결국 유리(free) 이소플라본인 아글리콘의 형태로 흡수되는 것으로 알려져 있다. 현재까지의 연구결과에 의하면, 전기 식물 에스트로젠은 동물의 에스트로젠과 유사한 작용을 나타내는 것으로 알려졌다. 즉, 에스트로젠 수용체에 결합하여 유방암 세포의 성장을 억제하며 폐경기 이후 나타나는 심혈관계 질환(cardiovascular disease) 및 기타 증상의 치료에 에스트로젠을 대체하여 사용될 수 있음이 보고되었다. 그러나, 전기 식물 에스트로젠에 의한 골다공증 예방 및 치료효과가 미미하고, 천연물에서 분리정제시 소요되는 비용이 높아서, 골다공증 예방 및 치료에 널리 활용되지 못하고 있는 실정이다.
따라서, 부작용이 없고, 골다공증 예방 및 치료효과가 좋으며, 생산비용이 저렴한 대체물질을 개발하여야할 필요성이 끊임없이 대두되었다.
발명의 요약
이에 본 발명자들은 부작용이 없고, 골다공증 예방 및 치료효과가 좋으며, 생산비용이 저렴한 대체물질을 개발하고자 예의 연구 노력한 결과, 화학적으로 합성가능한 쿠에르세틴 유도체가 조골세포의 세포증식을 촉진하고 파골세포의 세포증식을 억제하는 활성이 우수할 뿐만 아니라 체내의 장기조직에 부작용을 나타내지않아 안전성을 가지는 바, 쿠에르세틴 유도체를 골다공증 치료제의 유효성분으로 사용할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
결국, 본 발명의 목적은 쿠에르세틴(quercetin) 및 그의 유도체를 유효성분으로 함유하는 골다공증 치료제를 제공하는 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 일반식 (I)로 표시되는 쿠에르세틴 유도체를 유효성분으로 함유하고, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 골다공증 치료제를 제공한다:
상기 식에서,
R1은 젠티오트리오스(gentiotriose), 글루코피라노스(glucopyranose),
O-아라비노퓨라노스(O-arabinofuranose), O-디글루코피라노스(O-
diglucopyranose), O-갈락토피라노스(O-galactopyranose), O-갈락토시
드-갈레이트(O-galactoside-gallate),O-젠티오비오스(O-gentiobiose),
O-글루코피라노스(O-glucopyranose), O-글루쿠로니드(O-glucuronide),
O-네오헤스페리도스(O-neohesperidose), O-람노피라노스(O-
rhamnopyranose), O-루티노스(O-rutinose), O-소포로스(O-sophorose),
O-자일로피라노스(O-xylopyranose), OCH3, OH, 람노젠티오비오스
(rhamnogentiobiose), 람노글루코스(rhamnoglucose) 또는
황(sulfate)이고;
R2는 OH 또는 O-글루코피라노스(O-glucopyranose)이며;
R3는 OCH3, OH, O-글루코피라노스(O-glucopyranose), O-글루쿠로노피라
노스(O-glucuronopyranose) 또는 글루코피라노스(glucopyranose)이고;
R4는 OCH3또는 OH 이며; 및,
R5는 OCH3, OH, O-글루코피라노스(O-glucopyranose) 또는
O-글루코스(O-glucose)이다.
상기 일반식 (I)의 쿠에르세틴 유도체들 중 일반적으로 잘 알려진 화합물들은 다음과 같이 분류할 수 있다: (i) R2내지 R5가 -OH이고, R1에 따라 달라지는 유도체 그룹으로, R1이 OH인 쿠에르세틴(quercetin), R1이 O-α-L-아라비노퓨라노스(arabinofuranose)인 아비쿨라로시드(avicularoside), R1이O-아라비노피라노스(O-arabinopyranose)인 귀아자베린(guiajaverin), R1이 O-β-D-갈락토피라노스(O-β-D-galactopyranose)인 하이페로시드(hyperoside), R1이 O-β-D-갈락토피라노스(O-β-D-galactopyranose)인 이소하이페로시드(isohyperoside), R1이 O-글루코피라노스(O-glucopyranose)인 이소쿠에르시트린(isoquercitrin), R1이 O-[β-D-글루코피라노실-(1-4)-α-L-람노피라노스](O-[β-D-Glucopyranosyl-(1-4)-α-L-rhamnopyranose])인 멀티노시드 A(multinoside A), R1이 (6-O-아세틸)-β-D-글루코피라노실-(1-4)-α-L-람노피라노스((6-O-acetyl)-β-D-glucopyranosyl-(1-4)-α-L-rhamnopyranose)인 멀티노시드 A 아세테이트(multinoside A acetate), R1이 O-α-L-람노피라노스(O-α-L-rhamnopyranose)인 쿠에르시트린(quercitrin), R1이 O-β-D-루티노스(O-β-D-rutinose)인 루틴(rutin), R1이 O-(2"-O-β-D-글루코피라노실)-α-L-람노피라노스(O-(2"-O-β-D-glucopyranosyl)-α-L-rhamnopyranose)인 쿠에르세틴-3-O-(2"-O-β-D-글루코피라노실)-α-L-람노피라노시드(quercetin-3-O-(2"-O-β-D-glucopyranosyl)-α-L-rhamnopyranoside), R1이 O-(6"-O-갈로일)-글루코피라노스(O-(6"-O-galloyl)-glucopyranose)인 쿠에르세틴-3-O-(6"-O-갈로일)-글루코피라노시드(quercetin-3-O-(6"-O-galloyl)-glucopyranoside), R1이 O-(6'"-O-p-쿠마로일-β-D-글루코피라노실-(1-2)-α-L-람노피라노스(O-(6'"-O-p-coumaroyl-β-D-glucopyranosyl-(1-2)-α-L-rhamnopyranose)인 쿠에르세틴-3-O-(6'"-O-p-쿠마로일-β-D-글루코피라노실-(1-2)-α-L-람노피라노시드)(quercetin-3-O-(6'"-O-p-coumaroyl-β-D-glucopyranosyl-(1-2)-α-L-rhamnopyranoside)), R1이 O-D-글루코피라노실-(1-6)-β-D-글루코피라노실-(1-4)-α-L-람노피라노스(O-D-glucopyranosyl-(1-6)-β-D-glucopyranosyl-(1-4)-α-L-rhamnopyranose)인 쿠에르세틴-3-O-D-글루코피라노실-(1-6)-β-D-글루코피라노실-(1-4)-α-L-람노피라노시드(quercetin-3-O-D-glucopyranosyl-(1-6)-β-D-glucopyranosyl-(1-4)-α-L-rhamnopyranoside), R1이 O-[2"-O-6'"-O-p-(7""-O-β-D-글루코피라노실)쿠마로일-β-D-글루코피라노실]-α-L-람노피라노스(O-[2"-O-6'"-O-p-(7""-O-β-D-glucopyranosyl)coumaroyl-β-D-glucopyranosyl]-α-L-rhamnopyranose)인 쿠에르세틴-3-O-[2"-O-6'"-O-p-(7""-
O-β-D-글루코피라노실)쿠마로일-β-D-글루코피라노실]-α-L-람노피라노시드(quercetin-3-O-[2"-O-6'"-O-p-(7""-O-β-D-glucopyranosyl)coumaroyl-β-D-glucopyranosyl]-α-L-rhamnopyranoside), R1이 O-[6'"-p-쿠마로일-β-D-글루코피라노실-β-(1-4)-람노피라노스](O-[6'"-p-coumaroyl-β-D-glucopyranosyl-β-(1-4)-rhamnopyranose])인 쿠에르세틴-3-O-[6'"-p-쿠마로일-β-D-글루코피라노실-β-(1-4)-람노피라노시드](quercetin-3-O-[6'"-p-coumaroyl-β-D-glucopyranosyl-β-(1-4)-rhamnopyranoside]), R1이 O-[α-L-람노피라노실(1-2)-α-L-람노피라노실-(1-6)-β-D-글루코피라노스](O-[α-L-rhamnopyranosyl(1-2)-α-L-rhamnopyranosyl-(1-6)-β-D-glucopyranose])인 쿠에르세틴-3-O-[α-L-람노피라노실(1-2)-α-L-람노피라노실-(1-6)-β-D-글루코피라노시드](quercetin-3-O-[α-L-rhamnopyranosyl(1-2)-α-L-rhamnopyranosyl-(1-6)-β-D-glucopyranoside]), R1이 O-[α-람노피라노실(1-4)
α-L-람노피라노실(1-6)β-D-갈락토피라노스](O-[α-rhamnopyranosyl(1-4)α-L-rhamnopyranosyl(1-6)β-D-galactopyranose])인 쿠에르세틴-3-O-[α-람노피라노실
(1-4)α-L-람노피라노실(1-6)β-D-갈락토피라노시드](quercetin-3-O-[α-rhamnopyranosyl(1-4)α-L-rhamnopyranosyl(1-6)β-D-galactopyranoside]), R1이 O-[α-람노피라노실-(1-2)]-[β-글루코피라노실-(1-6)]-β-D-갈락토피라노스(O-[α-rhamnopyranosyl-(1-2)]-[β-glucopyranosyl-(1-6)]-β-D-galactopyranose)인 쿠에르세틴-3-O-[α-람노피라노실-(1-2)]-[β-글루코피라노실-(1-6)]-β-D-갈락토피라노시드(quercetin-3-O-[α-rhamnopyranosyl-(1-2)]-[β-glucopyranosyl-(1-6)]-β-D-galactopyranoside), R1이 O-[α-람노피라노실-(1-4)-α-람노피라노실-(1-6)-β-갈락토피라노스](O-[α-rhamnopyranosyl-(1-4)-α-rhamnopyranosyl-(1-6)-β-galactopyranose])인 쿠에르세틴-3-O-[α-람노피라노실-(1-4)-α-람노피라노실-(1-6)-β-갈락토피라노시드](quercetin-3-O-[α-rhamnopyranosyl-(1-4)-α-rhamnopyranosyl-(1-6)-β-galactopyranoside]), R1이 O-α-L-람노피라노실-(1-2)-β-D-갈락토피라노스(O-α-L-rhamnopyranosyl-(1-2)-β-D-galactopyranose)인 쿠에르세틴-3-O-α-L-람노피라노실-(1-2)-β-D-갈락토피라노시드(quercetin-3-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1-2)-β-D-galactopyranoside), R1이 O-β-D-디글루코피라노스(O-β-D-diglucopyranose)인 쿠에르세틴-3-O-β-D-디글루코피라노시드(quercetin-3-O-β-D-diglucopyranoside), R1이 O-β-D-갈락토피라노시드-2"-갈레이트(O-β-D-galactoside-2"-gallate)인 쿠에르세틴-3-O-β-D-갈락토시드-2"-갈레이트
(quercetin-3-O-β-D-galactoside-2"-gallate), R1이 O-β-D-글루코피라노시드-(1-6)-β-D-갈락토피라노스(O-β-D-glucopyranoside-(1-6)-β-D-galactopyranose)인 쿠에르세틴-3-O-β-D-글루코피라노시드-(1-6)-β-D-갈락토피라노시드(quercetin-3-O-β-D-glucopyranoside-(1-6)-β-D-galactopyranoside), R1이 O-β-D-글루코피라노실-(1-3)-α-L-람노피라노실-(1-6)-β-D-갈락토피라노스(O-β-D-glucopyranosyl-(1-3)-α-L-rhamnopyranosyl-(1-6)-β-D-galactopyranose)인 쿠에르세틴-3-O-β-D-글루코피라노실-(1-3)-α-L-람노피라노실-(1-6)-β-D-갈락토피라노시드(quercetin-3-O-β-D-glucopyranosyl-(1-3)-α-L-rhamnopyranosyl-(1-6)-β-D-galactopyranoside), R1이 O-β-D-글루쿠로나이드(O-β-D-glucuronide)인 쿠에르세틴-3-O-β-D-글루쿠로나이드(quercetin-3-O-β-D-glucuronide), R1이 O-β-D-자일로피라노스(O-β-D-xylopyranose)인 쿠에르세틴-3-O-β-D-자일로피라노시드
(quercetin-3-O-β-D-xylopyranoside), R1이 O-디글루코스피라노스(O-diglucospyranose)인 쿠에르세틴-3-O-디글루코피라노시드(quercetin-3-O-diglucospyranoside), R1이 O-젠티오비오스(O-gentiobiose)인 쿠에르세틴-3-O-젠티오비오시드(quercetin-3-O-gentiobioside), R1이 O-글루코피라노실갈락토피라노스
(O-glucopyranosylgalactopyranose)인 쿠에르세틴-3-O-글루코피라노실갈락토피라노시드(quercetin-3-O-glucopyranosylgalactopyranoside), R1이 O-네오헤스페리도스
(O-neohesperidose)인 쿠에르세틴-3-O-네오헤스페리도시드(quercetin-3-O-neohesperidoside), R1이 O-소포로스(O-sophorose)인 쿠에르세틴-3-O-소포로시드
(quercetin-3-O-sophoroside), R1이 젠티오트리오스(gentiotriose)인 쿠에르세틴-3-젠티오트리오시드(quercetin-3-gentiotrioside), R1이 OCH3인 쿠에르세틴-3-메틸에테르(quercetin-3-methyl ether), R1이 람노젠티오비오스(rhamnogentiobiose)인 쿠에르세틴-3-람노젠티오비오시드(quercetin-3-rhamnogentiobioside), R1이 람노글루코스(rhamnoglucose)인 쿠에르세틴-3-람노글루코시드(quercetin-3-rhamnoglucoside), R1이 황인 쿠에르세틴-3-설페이트(quercetin-3-sulfate) 등이 포함된다; (ii) R1이 -OH이고, R2내지 R5중 3개의 기능단이 -OH이고, 나머지 1개의 기능단에 따라 달라지는 유도체 그룹으로, R4가 OCH3인 이소람네틴(isorhamnetin), R3가 O-β-D-glucopyranose인 쿠에르시메리트린(quercimeritrin), R3가 OCH3인 람네틴(rhamnetin), R2가 O-β-D-glucopyranose인 쿠에르세틴-5-O-β-D-글루코피라노시드(quercetin-5-O-β-D-glucopyranoside), R3가 O-β-D-glucuronopyranose인 쿠에르세틴-7-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(quercetin-7-O-β-D-glucuronopyranoside), R5가 O-glucose인 스피레오시드(spireaoside) 등이 포함된다; (iii) R1내지 R5중 3개의 기능단이 -OH이고, 나머지 2개의 기능단에 따라 달라지는 유도체 그룹으로, R3과 R4이 OCH3인 람나진(rhamnazin), R4과 R5이 OCH3인 쿠에르세틴-3',4'-디메틸에테르(quercetin-3',4'-di-methyl ether), R1과 R4이 OCH3인 쿠에르세틴-3,3'-디메틸에테르(quercetin-3,3'-dimethyl ether), R1과 R3이 OCH3인 쿠에르세틴-3,7-디메틸에테르(quercetin-3,7-dimethyl ether), R1이 O-[2"-O-(6'"-O-p-쿠마로일)-β-D-글루코피라노실]-α-L-람노피라노스(O-[2"-O-(6'"-O-p-coumaroyl)-β-D-glucopyranosyl]-α-L-rhamnopyranose)이고, R3이 O-β-D-글루코피라노스(O-β-D-glucopyranose)인 쿠에르세틴-3-O-[2"-O-(6'"-O-p-쿠마로일)-β-D-글루코피라노실]-α-L-람노피라노실-7-O-β-D-글루코피라노시드(quercetin-3-O-[2"-O-(6'"-O-p-coumaroyl)-β-D-glucopyranosyl]-α-L-rhamnopyranosyl-7-O-β-D-glucopyranoside), R1이 O-[2"-O-6'"-O-p-(7""-O-β-D-글루코피라노실)쿠마로일-β-D-글루코피라노실]-α-L- 람노피라노스(O-[2"-O-6'"-O-p-(7""-O-β-D-glucopyranosyl)coumaroyl-β-D-glucopyranosyl]-α-L-rhamnopyranose)이고, R3이 O-β-D-글루코피라노스(O-β-D-glucopyranose)인 쿠에르세틴-3-O-[2"-O-6'"-O-p-(7""-O-β-D-글루코피라노실)쿠마로일-β-D-글루코피라노실]-α-L-람노피라노시드-7-O-β-D-글루코피라노시드(quercetin-3-O-[2"-O-6'"-O-p-(7""-O-β-D-glucopyranosyl)coumaroyl-β-D-glucopyranosyl]-α-L-rhamnopyranoside-7-O-β-D-glucopyranoside), R1이 O-루티노스(O-rutinose)이고, R3이 O-β-D-글루코피라노스(O-β-D-glucopyranose)인 쿠에르세틴-3-O-루티노시드-7-O-β-D-글루코피라노시드(quercetin-3-O-rutinoside-7-O-β-D-glucopyranoside), R1이 O-α-L-아라비노피라노실(O-α-L-arabinopyranosyl)이고, R3이 O-β-D-글루코피라노스(O-β-D-glucopyranose)인 쿠에르세틴-3-O-α-L-아라비노피라노실-7-O-β-D-글루코피라노시드(quercetin-3-O-α-L-arabinopyranosyl-7-O-β-D-glucopyranoside), R1이 O-소포로스(O-sophorose)이고, R3이 O-β-D-글루코피라노스(O-β-D-glucopyranose)인 쿠에르세틴-7-O-β-D-글루코피라노시드-3-O-소포로시드(quercetin-7-O-β-D-glucopyranoside-3-O-sophoroside), R1이 O-갈락토피라노스(O-galactopyranose)이고, R3가 O-글루코피라노스(O-glucopyranose)인 쿠에르세틴-3-O-갈락토피라노실-7-O-디글루코피라노시드(quercetin-3-O-galactopyranosyl-7-O-diglucopyranoside), R1이 O-글루코피라노스(O-glucopyranose)이고, R3가 O-글루코피라노스(O-glucopyranose)인 쿠에르세틴-3-O-글루코피라노실-7-디글루코피라노시드(quercetin-3-O-glucopyranosyl-7-diglucopyranoside), R1이 글루코피라노스(glucopyranose)이고, R3가 글루코피라노스(glucopyranose)인 쿠에르세틴-3,7-디글루코피라노시드(quercetin-3,7-diglucopyranoside), R1이 젠티오비오스(gentiobiose)이고, R3가 글루코피라노스(glucopyranose)인 쿠에르세틴-3-젠티오비오실-7-글루코피라노시드
(quercetin-3-gentiobiosyl-7-glucopyranoside), R1과 R5가 O-β-D-글루코피라노스
(O-β-D-glucopyranose)인 쿠에르세틴-3,4'-디-O-β-D-글루코피라노시드
(quercetin-3,4'-di-O-β-D-glucopyranoside) 등이 포함된다; (iv) 기타, 3개 이상의 기능단이 변화된 유도체 그룹으로, R1, R3및 R5가 OCH3이고, R2및 R4가 OH인 쿠에르세틴-3,4',7-트리메틸에테르(quercetin-3,4',7-trimethyl ether), R1, R3, R4및 R5가 OCH3이고, R2가 OH인 쿠에르세틴-3,3',4',7-테트라메틸에테르(quercetin-3,3',4',7-tetramethyl ether) 등이 포함된다.
상기 일반식 (I)에서 R1내지 R5가 모두 OH인 쿠에르세틴(quercetin)은 자연계에 존재하는 4000여종의 식물로부터 얻어지는 페놀계 화합물(phenolic compound)로서, C15H10O7의 분자식과 302.33g/mole의 분자량을 갖는 식물 에스트로젠의 일종으로, 화학 구조상 큰 공명구조를 가지고 있으며, 1936년에 최초로 그 구조가 밝혀진 후, 비타민 P(vitamin P)라고도 알려져 있다. 일반적으로, 쿠에르세틴은 통상적으로 당류가 β-결합한 배당체인 루틴(rutin)으로서 클로바꽃, 돼지풀 꽃가루, 다양한 식물의 껍질과 대 뿐만이 아니라, 양파, 케일, 브로컬리, 상치, 토마토, 사과 등에 널리 분포되어 있다. 쿠에르세틴의 작용에 대한 연구 결과, 현재까지는 주로 모세관 벽의 신축성(capillary wall integrity) 및 모세관 저항성(capillary resistance) 유지에 중요한 역할을 할 뿐만 아니라(참조: Gabor et al.,Progressin Clinical and Biological Research, 280: 1-15, 1988; Havasteen et al.,Biochemical Pharmacology,32:1141-1448, 1983), 산화 방지 작용, 비타민 P 작용, 자외선 흡수 작용, 고혈압 억제, 항부정맥 작용(antiarrhythmic activity), 항염증, 항알레르기성, 혈중 콜레스테롤 저하, 간독성 억제, 불임의 치료 작용 등을 가지고 있으므로, 음식물, 의약품, 화장품 등에 그 응용이 기대되고 있으나, 아직까지 골다공증 예방 또는 치료와 관련하여 쿠에르세틴을 사용한 예는 보고된 바 없었다.
이하, 본 발명의 쿠에르세틴 유도체를 유효성분으로 함유하는 골다공증 치료제를 상세히 설명하고자 한다.
본 발명자들은 쿠에르세틴 유도체가 조골세포(osteoblast) 및 파골세포 (osteoclast)의 세포증식에 미치는 효과를 검색하기 위하여, 골다공증 치료효과가 있다고 알려진 식물 에스트로젠(phytoestrogen)인 제니스테인(genistein)과 쿠에르세틴의 골다공증 치료효과를 비교한 결과, 쿠에르세틴은 제니스테인보다 조골세포의 세포증식 촉진효과 및 알칼라인 포스파타제(ALP) 활성 증가효과가 뛰어나고, 파골세포의 세포증식 억제 효과가 우수함을 확인하였다.
아울러, 난소적출 흰쥐에 대한 동물실험 결과, 쿠에르세틴 유도체의 투여가 체내 호르몬의 변화를 크게 유발시키지 않았는 바, 현재 골다공증의 치료제로 사용되고 있는 에스트라디올의 부작용인 자궁비대 등을 유발하지 않는 안전한 약물임을확인할 수 있었다. 또한, 쿠에르세틴 유도체는 소주골의 면적변화가 많은 경골에서 에스트라디올보다 소주골의 면적 증가효과가 높게 나타났으며, 조혈기능이나 면역계에 아무런 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다.
따라서, 상기 결과에 의하여, 본 발명의 쿠에르세틴 유도체는 종래 골다공증 치료제로 주로 사용되고 있던 식물 에스트로젠인 제니스테인에 비하여, 조골세포의 세포증식 촉진효과 및 파골세포의 세포증식 억제효과가 뛰어날 뿐만 아니라 부작용이 적고, 체내 호르몬의 변화를 크게 유발하지 않으며 조혈기능이나 면역계에 영향을 미치지 않는 안전한 약물로서, 골다공증 치료제 또는 예방제로서 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
제제화
상기 골다공증 치료 효과가 우수한 쿠에르세틴 유도체는 약학적으로 허용가능한 결합제(예, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스), 붕해제(예, 카복시메틸셀룰로오스칼슘, 전분글리콜산나트륨), 희석제(예, 옥수수전분, 유당, 콩기름, 결정셀룰로오스, 만니톨), 활택제(예, 스테아린산 마그네슘, 탈크), 감미제(예, 백당, 과당, 솔비톨, 아스파탐), 안정제(예, 카복시메틸셀룰로오스나트륨, 알파 또는 베타 싸이클로덱스트린, 비타민 C, 구연산, 백납), 보존료(예, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 안식향산나트륨) 및 향료(예, 에틸바닐린,마스킹후레바, 멘톨후라보노, 허브향)와 혼합하여 정제, 캅셀제, 연질캅셀제, 액제, 연고제, 환제, 산제, 현탁제, 유제, 시럽제, 좌제 또는 주사제등의 경구 투여제제 또는 비경구투여 제제 등의 약학적 제제로 제조될 수 있다. 아울러, 골다공증 예방 및 치료제로서의 효능 증진을 위하여 칼슘이나 비타민 D3를 제제화시에 첨가할 수 있다. 특히, 본 발명의 약학적 조성물을 비경구로 투여할 수 경우, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식에 의한다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 쿠에르세틴 유도체를 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제제화할 수 있다.
투여량
본 발명의 골다공증 치료제의 약학적 조성물에 있어서, 쿠에르세틴 유도체의 유효량은 2 내지 20mg/kg, 바람직하게는 8 내지 12mg/kg이며, 전기 유효용량은 환자의 연령, 성별, 증상, 투여방법, 예방목적에 따라 하루 1회 이상을 환자에게 투여할 수 있다.
쿠에르세틴의 안전성
본 발명의 쿠에르세틴 유도체는 마우스에 경구 투여시 및 복강내 투여시의 독성을 시험한 결과, 경구 독성시험에 의한 50% 치사량 (LD50)은 적어도 160mg/kg 이상이어서, 이미 안전성이 보고되었으며(참조: M. Sullivanet al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med.,77:269, 1951), 본 발명에서는 간, 신장, 뇌, 자궁, 피부, 경골을 대상으로 부작용을 조사한 결과, 간, 신장, 뇌, 경골 및 피부의 무게에 영향을 주지 않으며, 특히 현재 골다공증 치료제가 가지고 있는 부작용인 자궁비대를 나타내지 않았는 바, 본 발명의 쿠에르세틴 유도체가 호르몬제제로서 골다공증 치료에 안전하게 사용될 수 있음을 재확인할 수 있었다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 조골세포의 세포증식효과
쿠에르세틴이 조골세포(osteoblast)의 세포증식에 미치는 효과를 검색하기 위하여, 사람의 유사조골세포주(human osteoblast-like cell line)인 Saos-2 세포를 사용하여, 식물 에스트로젠 (phytoestrogen)의 일종으로 현재 골다공증 치료제로 많이 연구되어지는 제니스테인(genistein)을 비교물질로 하여 조골세포의 세포증식에 미치는 효과를 다음과 같이 검색하였다.
실시예 1-1: 조골세포의 선별 및 세포 배양
뼈의 구성 성분인 조골세포와 유사한 성질을 나타내는 Saos-2 세포주를 서울대학교 의과대학 암 연구소(Cancer Research Institute)의 한국 세포주 은행(Korean Cell Line Bank)으로부터 분양받아 실험에 사용하였다.
Saos-2 세포는 10%(v/v) FBS, 페니실린 100unit/㎖, 스트렙토마이신 100㎍/㎖를 포함하는 RPMI 1640배지(Gibco BRL, U.S.A.)를 사용하여 습식 조건, 37℃로 5%(v/v) CO2배양기에서 배양하며, 배지는 1주일에 2∼3회 교환하고, 1주일에 1회 계대배양하였다. 상기 세포주는 배양 플라스크에 단일층(monolayer)을 형성하며 자라는 특성이 있기 때문에, 계대배양 시에는 0.25%(w/v) 트립신(trypsin) 용액을 사용하여 단일층을 박리시켰다.
실시예 1-2: 약물의 농도에 따른 세포증식실험
Saos-2 세포주를 96-웰 플레이트에 20,000세포/웰로 분주하고 쿠에르세틴(1% in DMSO(dimethylsulfoxide))을 10-2∼10-9㎎/㎖의 농도가 되도록 각농도별로 6개의 웰에 첨가하였다. 한편, 대조군으로는 쿠에르세틴을 첨가하지 않은 것을 사용하였고, 비교군으로는 현재 골다공증 치료제로 주로 연구되고 있는 제니스테인을 농도별로 웰에 첨가하였다. 이어, 37℃ 배양기에서 3일간 배양하고, 여기에 MTT(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide; Triazolyl Blue)를 0.05mg/㎖ 농도로 가하여 동일한 조건에서 4시간 더 배양한 다음, 살아있는 세포수에 비례하여 생성된 자주색의 포르마잔(formazan) 결정을 DMSO로 용해시켜 엘리자 리더(ELISA reader)로 550nm에서의 흡광도를 측정하였다.
이때, 세포 증식율(%)은 하기 식과 같이, 쿠에르세틴을 첨가하지 않은 대조군 웰의 흡광도에 대한 쿠에르세틴 첨가 웰의 흡광도의 비로서 계산하였으며, 쿠에르세틴을 동일한 농도로 처리한 6개 웰의 값의 평균을 계산하여 쿠에르세틴에 의한 조골세포 증식율(%)을 비교하였다(참조: 표 1).
실시예 1-3: 알칼라인 포스파타제(ALP) 활성 검색
조골세포는 세포 특이적으로 알칼라인 포스파타아제(alkaline phosphatase, ALP) 활성을 나타내므로, 본 발명에 의한 쿠에르세틴이 조골세포에서 ALP 활성에 미치는 영향을 하기와 같은 방법에 의해 알아 보았다: 전기 실시예 1-2의 MTT 실험에서와 동일한 세포수의 Saos-2 세포주에 시험 물질을 동일한 농도로 처리하고 동일한 조건에서 3일간 배양 후 수확하였다. 이 때, 비교군으로는 제니스테인을 사용하였다. 한편, ALP가 p-니트로페닐포스페이트(p-nitrophenylphosphate)를 p-니트로페놀(p-nitrophenol)과 포스페이트(phosphate)로 분해시키는 것을 이용하여 405nm에서의 흡광도의 변화를 분석하여 ALP 활성을 측정하였다(참조: 표 1).
쿠에르세틴에 의한 조골세포의 세포증식효과
농도(mg/ml) 쿠에르세틴 (대조군의 %) 제니스테인 (대조군의 %)
MTT 검색법 ALP 활성 MTT 검색법 ALP 활성
대조군 100.0 ±2.5 100.0 ±1.6 100.0 ±0.6 100.0 ±7.3
1 ×10-9 93.1 ±0.8* 98.1 ±0.0 91.3 ±0.6* 106.1 ±6.4
1 ×10-8 93.9 ±0.8 104.4 ±3.9 96.9 ±2.7 101.5 ±8.8
1 ×10-7 98.6 ±1.0 101.2 ±3.1 95.9 ±1.6 109.3 ±9.6
1 ×10-6 96.0 ±1.0 127.2 ±3.5** 90.5 ±0.9** 103.8 ±8.7
1 ×10-5 95.8 ±1.1 116.5 ±3.7 97.3 ±1.6 113.5 ±7.3
1 ×10-4 96.5 ±0.8 113.5 ±2.3 95.7 ±0.7 121.1 ±6.2
1 ×10-3 98.3 ±0.8 107.3 ±1.5 85.5 ±1.1** 98.8 ±6.9
1 ×10-2 108.6 ±2.2** 106.1 ±4.3 66.2 ±2.8** 62.3 ±3.4
*: p<0.05
**: p<0.01
상기 표 1에서 보듯이, MTT 검색법을 통한 세포증식 실험에서 쿠에르세틴은 1 ×10-9∼1 ×10-3mg/ml 농도에서는 약물을 처리하지 않은 대조군과 세포증식효과에 별다른 차이가 없는 것으로 나타났으나, 1 ×10-2mg/ml의 농도에서는 대조군의 약109%에 해당하는 최대 세포증식효과를 나타냄을 알 수 있었다(p<0.01). 반면에, 비교 물질로 사용한 제니스테인을 MTT 검색에서 1 ×10-9∼1 ×10-2mg/ml의 농도로 처리하였을 경우, 1 ×10-9mg/ml 농도에서 대조군의 91%(p<0.05), 1 ×10-6mg/ml 농도에서 90.5%(p<0.01), 1 ×10-3mg/ml 농도에서 86%(p<0.01) 그리고 1×10-2mg/ml 농도에서 66%(p<0.01)로 나타났는 바, 제니스테인은 조골세포의 세포증식을 촉진하는 효과를 나타내기 보다는 오히려 조골세포의 세포증식을 억제하는 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
아울러, ALP 활성에 있어서 쿠에르세틴은 1 ×10-6mg/ml 농도에서 대조군의 127%로 최대 ALP 활성을 나타낸(p<0.01) 반면, 제니스테인은 1 ×10-4mg/ml 농도에서 대조군의 121%로 ALP활성 효과를 나타내었으므로, ALP활성면에서 본 발명의 쿠에르세틴은 제니스테인보다 약 100배이상의 활성을 나타냄을 알 수 있었는 바, 현재 골다공증 치료제로 연구되고 있는 제니스테인보다 본 발명의 쿠에르세틴이 조골세포의 세포증식 촉진효과 및 ALP 활성 증가효과가 뛰어남을 확인할 수 있었다.
실시예 2: 파골세포의 세포증식효과
쿠에르세틴이 파골세포(osteoclast)의 증식을 억제할 수 있는지 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 실시하였다.
실시예 2-1: 파골세포의 선별 및 세포 배양
ICR 마우스(한국화학연구소, 대전, 대한민국)에 4주 동안 칼슘-결핍 식이(ICN Biomedicals, Inc., Ohio, U.S.A.)를 제공하면서 파골세포의 활성을 증가시켰다. 이러한 마우스의 좌우 경골과 대퇴골을 주위의 근육조직 없이 깨끗이 떼어 낸 후, 클린 벤치에서 대퇴골과 좌우 경골을 세분하여 미리 얼음에 넣어 두었던 페니실린 100unit/㎖와 스트렙토마이신 100㎍/㎖을 함유하는 α-MEM에 넣어 1분간 강하게 진탕하여 파골세포를 배지로 추출하였다. 이를 얼음에 5분간 방치한 후, 세포 부유액을 800 x g에서 3분간 원심분리하고, 침전된 세포를 페니실린 100unit/㎖와 스트렙토마이신 100㎍/㎖ 및 10%(v/v) FBS를 함유하는 α-MEM의 배양배지에 부유시켰다. 배양배지에 부유시킨 세포를 24-웰 플레이트에 웰 당 3.5 ×106세포수를 분주하였다.
실시예 2-2: 약물의 농도에 따른 세포 증식 실험
상기 실시예 2-1의 파골세포에 쿠에르세틴을 1 ×10-8내지 1 ×10-2㎎/㎖ 농도로 첨가하고, 2일째에 시판되는 키트(kit)(Sigma Chemical Co., U.S.A.)를 사용하여 TRAP 염색(Tartrate-resistant acid phosphatase staining)을 실시하였다.이어, TRAP 염색에 의하여 붉은 색을 띄게되는 3 개 이상의 핵을 갖는 TRAP-양성 세포(TRAP-positive MNC)를 파골세포로 판정하여, 그 수를 산정함으로써 파골세포의 수를 측정하였다(참조: 표 2).
쿠에르세틴에 의한 파골세포의 세포증식효과
농도(mg/ml) 파골세포의 수(대조군의 %)
대조군 100.0±8.1
1×10-8 100.9±1.8
1×10-6 96.8±2.7
1×10-4 89.6±3.2
1×10-3 61.1±4.1*
1×10-2 24.7±5.7**
*: p<0.05,
**: p<0.01
상기 표 2에서 보듯이, 쿠에르세틴의 농도가 1 ×10-8내지 1×10-4mg/ml 일 경우, 파골세포의 세포증식 억제효과가 크지 않았으나, 1 ×10-3mg/ml 농도에서는 대조군의 61%(p<0.05), 1 ×10-2mg/ml 농도에서는 대조군의 25%(p<0.01)로 세포증식이 억제되었는 바, 쿠에르세틴이 파골세포의 세포증식을 현저하게 억제함을 확인할 수 있었다.
전기 실시예 1 및 2의 결과로부터, 본 발명의 쿠에르세틴은 1×10-2mg/ml농도에서 조골세포의 세포증식 촉진효과 및 파골세포의 세포증식 억제효과를 모두 나타내는 골다공증 치료제의 이상적인 약물임을 확인할 수 있었다.
실시예 3: 난소적출 흰쥐에 대한 쿠에르세틴의 효과
폐경기 이후 제 I형(type I) 골다공증이 일어나는 SD(Sprague-Dawley)계 흰쥐의 암컷을 대상으로 하여 쿠에르세틴의 효과를 실험하였다. 실험 재료로는 한국화학연구소에서 분양받은 생후 10주된 체중 200∼300g 정도의 암컷 흰쥐를 사용하고, 실험 과정은 크게 흰쥐의 난소 적출술의 시행, 각 군에 따른 약물 투여, 적출술 후 일정 기간 마다 쥐를 희생하여 체중변화, 체내 장기조직 관찰, 소주골 면적의 변화, 전혈구수 및 혈장의 생화학적 검사로 나누어 하기와 같이 실험을 수행하였다.
실시예 3-1: 난소 적출술 및 약물 투여
난소 적출술은 Sham군(정상군)을 제외하고 대조군과 시험군의 모든 흰쥐 암컷에서 양측 난소 적출술을 다음과 같이 시행하였다: 케타민(Ketamine, 유한양행, 대한민국) 5㎎/100g과 자일라진(Xylazine, 한국 바이엘, 대한민국) 1㎎/100g을 흰쥐의 좌측 및 우측 후지 대퇴근에 근육 주사하여 흰쥐 암컷을 전신 마취시킨 다음, 하복부의 털을 제거하고 동물의 체위을 반듯이 눕힌 상태에서 포타딘액(요오드, 삼일제약, 대한민국)으로 수술 부위를 소독한 후, 무균 조작 하에서, 정중선(백선)을 중심으로 하복부에서 2cm 정도로 피부, 복근 및 복막을 절개하고, 소독된 핀셋으로 난소를 노출시켜 난관을 견사로 결찰한 후 좌우 난소를 적출하였다. 이어, 항생제(썰파포르테-4, 유니화학 주식회사, 대한민국) 0.3㎖를 복강 내에 주입하여 감염을 방지하였으며, 견사 및 나일론사로 복막, 복근 및 피부를 봉합하였다.
또한, Sham군은 난소 적출을 제외한 모든 수술을 행한 동물들로 난소를 적출하고 약물 투여를 하지 않은 대조군의 난소 적출로 인한 변화를 비교하기 위하여 사용되었으며, 대조군은 난소 적출술을 행하고 약물 투여를 실시한 투여군들의 동물들과 비교하여 약물 투여에 기인하는 변화를 비교하기 위하여 사용되었다.
약물 투여시, 약물 투여 전후 일정 기간 동안(난소 적출 전, 적출 후, 투여1∼9주 동안) 혈액을 미정맥 내에서 카테타(B.D사: 24G)를 이용하여 1.5㎖ 채취(heparin: 75IU)하고 전혈구수 측정(Coulter사: JT) 및 혈장의 생화학적 검사(Crony사: 에어론200)를 실시하였으며, 부검시 후대 정맥에서 채혈하여 상기와 같은 분석을 실시한 후, 대퇴골 내의 소주골 면적의 변화 및 체내 장기 조직의 관찰을 위해 각 시료들을 냉동 보관하였다.
난소 적출후, 1주 후부터 Sham군과 대조군은 10% Tween 80 용액을, E2군은 17β-에스트라디올을 1㎍/kg/day로, 시험 약물 투여군은 시험 약물로 쿠에르세틴 또는 제니스테인을 각각 10㎎/kg/day 농도로 9주 동안 복강 주사하여, 매주 각군의체중 변화를 측정하였다. 투여 후, 1주일에 1회씩 채혈하고, 9주 동안 투여한 뒤에는 가능한 한 혈액 전량을 헤파린으로 처리하여 취한 다음, CBC(Complete Blood Count) 검사를 행하고 3,000rpm에서 20분간 원심분리하여 혈장을 취한 후 다음 실험까지 -70℃에서 냉동 보관하였다. 아울러, 골밀도 검사를 위해 5, 6번 요추골(lumbar), 오른쪽 경골(tibia)을 분리하고 4%(v/v) 포르말린(formalin) 용액에 보관하였다.
실시예 3-2: 쿠에르세틴의 투여에 따른 체중변화
상기 실시예 3-1의 Sham군, 17β-에스트라디올이 처리된 E2군, 쿠에르세틴 또는 제니스테인이 각각 처리된 시험 약물군의 체중을 수술후 10주동안 매주 측정하였다(참조: 표 3).
약물투여에 따른 체중변화 측정
주 체중(g)
대조군 Sham 군 E2 군 쿠에르세틴처리군 제니스테인처리군
수술전 219.39±4.05 220.70±4.63 228.51±8.11 221.87±7.57 217.55±7.24
수술후1 244.98±3.00 231.51±4.68 249.50±8.16 241.73±4.83 242.12±5.96
수술후 2 274.29±3.68** 236.40±5.06## 264.97±8.35 271.70±5.79** 270.00±8.05**
수술후 3 299.37±3.74** 245.56±4.79*## 279.87±8.15** 295.00±3.89** 296.20±7.68**
수술후 4 315.20±3.84** 248.96±5.02*## 292.83±9.25** 312.07±5.95** 310.80±7.80**
수술후 5 320.30±4.83** 255.43±5.14**## 296.96±9.44** 320.25±6.76** 317.29±7.93**
수술후 6 329.03±5.05** 261.49±6.46**## 304.49±8.40** 326.68±6.73** 327.19±8.31**
수술후 7 337.39±5.93** 264.78±5.53**## 313.04±8.73** 333.25±7.61** 332.80±9.23**
수술후 8 340.01±6.60** 268.16±5.40**## 315.87±8.32** 335.09±6.65** 336.38±9.01**
수술후 9 347.96±7.58** 273.81±4.54**## 319.95±9.47** 343.02±6.96** 342.71±8.26**
수술후 10 356.73±7.13** 275.22±4.30**## 320.00±5.90**# 346.27±6.39** 347.23±7.57**
*: p<0.05, **: p<0.01, 수술전과 비교,
#: p<0.05, ##: p<0.01, 대조군과 비교,
상기 표 3에서 보듯이, Sham군은 수술후 3주(p<0.05)부터 수술전과 비교하여 체중이 증가하고, 대조군은 수술후 2주(p<0.01)부터 체중이 증가되었다. 즉, 대조군은 Sham군에 비하여 급격한 체중의 증가를 나타내었는데, 이러한 체중의 증가는 에스트라디올의 투여로 둔화되어, E2군의 수술후 20주에서는 대조군과 비교하여 낮은 체중증가를 보였다(p<0.05). 반면에, 식물 에스트로젠의 일종인 쿠에르세틴과 제니스테인이 10mg/kg/day 농도로 투여된 시험 약물군에서는 난소적출 후에도 대조군과 유사하게 급격한 체중증가를 나타냄을 확인할 수 있었다. 따라서, 쿠에르세틴의 투여가 체내 호르몬의 변화를 크게 유발시키지는 않음을 확인할 수 있었다.
실시예 3-3: 쿠에르세틴에 의한 체내 장기조직의 무게 변화
실험동물에 투여된 쿠에르세틴이 체내 장기조직에 미치는 영향을 조사하기 위하여, 수술후 9주간 약물을 투여한 실험동물로부터 간(liver), 신장 (kidney), 뇌(brain), 자궁(uterus), 피부(skin), 경골(tibia)을 적출하여 각각의 무게(wet weight)를 측정하였다(참조: 표 4)
약물투여 후 체내 장기조직의 무게변화
대조군 Sham 군 E2 군 쿠에르세틴처리군 제니스테인처리군
간(g) 9.84±0.33 9.52±0.48 9.22±0.43 9.07±0.30 10.03±0.36
신장(g) 1.95±0.09 1.91±0.05 1.85±0.09 1.84±0.05 1.83±0.03
뇌(g) 2.03±0.04 1.93±0.02 1.98±0.05 1.98±0.04 1.98±0.03
경골(g) 0.559±0.025 0.514±0.013 0.504±0.019 0.554±0.019 0.537±0.008
피부(mg) 193±7 169±8 193±6 197±11 188±9
자궁(mg) 79±4 450±29** 279±10** 85±6 106±3
**: p<0.01
상기 표 4에서 보듯이, 간, 신장, 뇌, 경골 및 피부의 무게는 정상대조군인 Sham군과 난소적출 대조군 및 약물투여군 모두에서 차이를 나타내지 않았으나, 난소에서 분비되는 에스트로젠에 의해 영향을 받는 자궁의 무게는 Sham 군에 비해 난소적출 대조군에서 크게 감소되고(p<0.01), 난소적출 후 E2의 투여는 이러한 자궁의 퇴화를 억제하였다(대조군과 비교하여 p<0.01). 반면에, 식물 에스트로젠인 쿠에르세틴과 제니스테인의 투여는 자궁의 무게를 변화시키지 않았는 바, 현재 골다공증의 치료제로 사용되고 있는 E2는 자궁비대 등의 부작용이 있는 반면, 쿠에르세틴은 E2와 같은 부작용이 나타나지 않아 쿠에르세틴을 안전하게 약물로 사용할 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 3-4: 쿠에르세틴의 투여에 의한 소주골 면적의 변화
9주 동안 약물을 투여한 각 군으로부터 적출된 요추골(lumbar) 및 경골(tibia)에서의 소주골의 면적(trabecular bone area, TBA)을 하기와 같은 방법에 의해 측정하였다: 즉, 정량적 영상 분석기(Quantitative image analysis system, Wild Leitz Co.)의 디지털화 장치(digitizer)로 각 소주의 윤곽선을 따라 그려 컴퓨터 화면에 영상을 얻고, 각 경골의 근위부에서 성장판의 직하부의 부분 중 가로변의 길이가 성장판 길이의 약 2/3정도 되는 길이로 기준 면적 2 ×106㎛2인 직사각형의 내부에 있는 소주골들의 평균 면적을 컴퓨터를 이용하여 구하였다. 아울러, 그 직사각형 내부의 소주골의 갯수를 구한 다음, 평균 면적에 갯수를 곱하여 각각의 골 표본의 소주골 면적을 구한 후 통계 처리하였다(참조: 표 5).
약물투여에 따른 경골의 소주골 면적(TBA)의 변화
TBA (×104μm2) 증감율(%)
대조군 34.62 ±2.62 100.00 ±7.55
Sham 군 85.55 ±5.31** 247.07 ±15.33**
E2 처리군 51.40 ±2.28 148.46 ±6.59
쿠에르세틴 처리군 55.52 ±7.68* 160.34 ±22.17*
제니스테인 처리군 47.65 ±2.07 137.62 ±5.98
*: p<0.05,
**: p<0.01
상기 표 5에서 보듯이, 경골의 경우 대조군은 34.62 ×104μm2으로 정상군인 Sham군의 85.55 ×104μm2에 비해 크게 감소되어(p<0.01) 골다공증이 유발되어 있음을 알 수 있었고, 이러한 소주골의 감소는 E2, 쿠에르세틴 및 제니스테인의 처리에 의하여 각각 대조군의 148%, 160% 및 138%로 소주골 면적이 증가하는 경향이 있으며, 특히 쿠에르세틴을 처리할 경우, 소주골 면적의 증가가 현저함(p<0.05)을 알 수 있었다.
상기와 동일한 측정방법을 이용하여 실험동물에 9주간의 약물투여 후 적출한 요추골(lumbar)에서의 소주골의 면적을 측정하렸다(참조: 표 6).
약물 투여에 따른 요추골의 소주골 면적(TBA)의 변화
TBA (×104μm2) 증감율(%)
대조군 67.53 ±2.31 100.00±3.42
Sham 군 93.70 ±5.29** 138.76±7.84**
E2 처리군 89.16 ±2.83** 132.04±4.19**
쿠에르세틴 처리군 87.38 ±4.53* 129.40±6.71*
제니스테인 처리군 86.58 ±3.00* 128.23±4.45*
*: p<0.05,
**: p<0.01
상기 표 6에서 보듯이, 요추골의 경우 대조군은 67.53×104μm2으로 Sham군의 93.70×104μm2에 비해 감소되나(p<0.01) E2, 쿠에르세틴 및 제니스테인의 투여로 각각 대조군의 132%(p<0.01), 129%(p<0.05) 및 128%(p<0.05)로 증가되어 난소적출로 유발된 소주골 면적의 감소를 억제하는 효과가 있는 것으로 나타났다. 특히, 쿠에르세틴은 소주골의 면적변화가 많은 경골에서 현재 치료제로 사용되는 E2보다 소주골의 면적 증가효과가 높게 나타났으며, E2의 부작용인 자궁의 비대 현상도 나타나지 않았으므로 골다공증 치료제로서 쿠에르세틴이 E2보다 더 효과적임을 알 수 있었다.
실시예 3-5: 전혈구수의 측정
체내의 상태 및 이상현상을 그대로 반영하는 혈액의 전혈구수(complement blood cell, CBC)를 측정하여 약물투여에 의한 실험동물의 이상여부를 판명하였다. 즉, 수술전의 쥐로부터 얻어진 혈액과 수술후 약물을 투여하고, 10주가 경과된 쥐로부터 얻어진 혈액의 적혈구(red blood cell, RBC)의 수, 혈색소(hemoglobin, Hb)의 농도 및 적혈구 용적비(hematocrit, Ht)를 측정하여 조혈기능의 이상 유무를 알아보았고, 백혈구의 수, 림프구의 수, 단핵구의 수 및 과립구의 수를 측정하여 비교함으로써, 아울러, 염증반응이나 조직의 괴사 등 면역계의 이상 유무를 판단하였다(참조: 표 7).
약물투여에 따른 전혈구수의 변화
수술 대조군 Sham 군 E2 군 쿠에르세틴처리군 제니스테인처리군
적혈구의 수(×106cells/μl) 전 7.36±0.11 7.19±0.11 7.33±0.13 7.29±0.15 7.32±0.13
후 7.08±0.09 6.75±0.24 6.97±0.14 7.13±0.15 7.17±0.13
혈색소의 농도(g/dl) 전 16.09±0.21 15.75±0.20 15.86±0.24 16.00±0.30 15.82±0.27
후 14.58±0.20** 14.09±0.48** 14.34±0.29** 14.84±0.22* 14.70±0.22**
적혈구용적비(%) 전 43.34±0.48 43.09±0.61 43.11±0.55 43.62±0.83 42.76±0.65
후 39.48±0.60** 38.39±1.24** 38.86±0.72** 41.10±0.68* 40.66±0.56*
백혈구의 수(×103cells/μl) 전 26.13±4.63 25.61±3.64 23.14±1.50 20.28±3.77 27.30±4.85
후 21.66±2.89 12.74±2.88* 13.26±0.97** 18.50±7.60 21.50±2.53
림프구의 수(×103cells/μl) 전 22.14±4.49 18.04±2.38 17.80±1.72 16.78±3.52 19.68±4.52
후 21.20±9.00 10.20±2.88 10.23±0.96** 15.00±7.71 15.25±3.21
단핵구의 수(×103cells/μl) 전 1.02±0.18 0.73±0.17 1.44±0.29 0.65±0.07 0.77±0.09
후 1.10±0.21 0.95±0.14 1.02±0.24 1.00±0.20 0.80±0.19
과립구의 수(×103cells/μl) 전 2.99±0.44 2.83±0.39 3.67±0.40 2.80±0.30 2.23±0.10
후 2.52±0.21 1.93±0.26 1.99±0.25** 2.43±0.12 2.38±0.37
*: p<0.05,
**: p<0.01
상기 표 7에서 보듯이, 적혈구의 수는 모든 군에서 수술전과 수술후에 전혀 변화가 없었고, 혈색소의 농도 및 적혈구용적비는 모든 군에서 수술후에 감소되었다. 한편, 백혈구의 수는 대조군과 쿠에르세틴 및 제니스테인의 투여군에서 수술전과 수술후에 변화가 없었으나, Sham군 및 E2군에서는 수술후에 감소함을 알 수 있었다. 아울러, 림프구와 과립구는 E2군에서만 급격히 감소되고, 단핵구는 모든 군에서 변화가 없었다. 따라서, 쿠에르세틴의 투여는 조혈기능이나 면역계에 영향을 미치지 않는 안전한 약물임을 확인할 수 있었다.
실시예 3-6: 쿠에르세틴에 의한 혈장의 생화학적 변화
혈액은 신체의 상태를 그대로 반영하므로, 혈장내의 여러가지 생화학적 지표들을 검사하여 쿠에르세틴의 체내 안정성을 확인하였다: 즉, 수술전 쥐의 혈액, 수술후 1주가 경과된 쥐의 혈액 및 수술후 10주가 경과된 쥐의 혈액을 수득하고, 알칼라인 포스파타제(alkaline phosphatase, ALP), 칼슘, 무기인산(inorganic phosphate), 혈중 요소 질소(blood urea nitrogen, BUN), 크레아티닌, 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤의 혈중수치를 측정하였다(참조: 표 8).
약물투여에 따른 혈장내 생화학적 지표의 변화
항목 수술 대조군 Sham군 E2군 쿠에르세틴군처리군 제니스테인처리군
ALP의 농도(U/dL) 전 262.75±23.31 245.59±22.05 196.01±28.34 232.83±20.27 208.86±19.72
1주 265.75±22.78 215.18±20.22 195.24±27.87 226.67±23.20 212.10±17.92
10주 198.31±14.64 135.09±18.64##$ 123.99±22.18 156.42±13.08 127.14±9.95##$$
칼슘의 농도(mg/dL) 전 10.48±0.43 10.57±0.55 10.86±0.40 10.73±0.48 10.61±0.49
1주 9.98±0.34 10.35±0.17 10.03±0.18 8.37±0.24**# 8.97±0.29#
10주 10.83±0.16 11.79±0.23*$ 11.20±0.16$ 10.26±0.19$ 10.44±0.22$
무기인산의농도(mg/dL) 전 6.52±0.39 6.87±0.62 6.90±0.52 6.79±0.66 7.18±0.48
1주 6.27±0.31 6.59±0.20 6.13±0.12 6.21±0.18 6.47±0.16
10주 4.95±0.41## 6.09±0.47 5.51±0.45 5.73±0.58 5.62±0.25#
혈중요소질소의 농도(mg/dL) 전 18.56±0.92 17.13±1.11 18.36±1.01 17.05±0.60 16.82±0.60
1주 18.31±0.70 16.75±0.58 17.79±0.76 18.06±0.88 18.26±0.94
10주 21.20±1.06 19.23±0.84 19.99±0.86 18.19±0.41 18.31±0.86
크레아티닌의 농도(mg/dL) 전 0.54±0.05 0.56±0.06 0.55±0.05 0.57±0.05 0.51±0.04
1주 0.54±0.05 0.62±0.04 0.57±0.03 0.59±0.01 0.64±0.02*
10주 0.78±0.03##$$ 0.80±0.03## 0.81±0.03###$ 0.82±0.04##$ 0.82±0.04##$
총콜레스테롤의 농도(mg/dL) 전 72.66±5.00 79.67±1.73 76.79±2.80 77.55±5.13 85.51±5.45
1주 93.32±4.75# 79.75±2.46 95.53±4.17 85.54±3.82 91.56±3.65
10주 120.44±5.21##$$ 88.60±4.87**# 115.05±5.75##$ 107.73±2.24## 121.07±6.53##
HDL-콜레스테롤의 농도(mg/dL) 전 53.78±2.77 52.33±2.61 52.30±2.01 53.38±3.14 61.12±3.57
1주 46.20±0.62 41.69±1.47 49.03±3.37 42.49±4.85 35.26±1.92##
10주 29.60±2.63##$$ 22.32±2.49##$$ 24.94±2.72##$$ 25.13±2.78## 29.27±1.98##
LDL-콜레스테롤의 농도(mg/dL) 전 18.88±3.15 26.63±3.04 24.49±1.63 24.17±3.13 24.39±3.63
1주 42.80±6.41## 36.30±0.63 40.50±6.17 40.85±4.88 60.47±7.04##
10주 90.84±4.27##$$ 69.29±3.05##$$ 88.33±4.74##$$ 82.60±4.85##$$ 91.80±6.57##$$
*: p<0.05, **: p<0.01, 대조군과 비교
#: p<0.05, ##: p<0.01, 수술전과 비교
$: p<0.05, $$: p<0.01, 수술후 1주와 비교
상기 표 8에서 보듯이, 골대사에 직접적으로 관련이 있는 ALP는 모든 군에서주령의 증가에 따라 활성도가 감소하는 경향을 나타내었는데, 특히 Sham군과 제니스테인 투여군에서는 수술전 및 수술후 1주 경과된 쥐에 비해, 수술후 10주 경과된 쥐에서 크게 감소되고, 칼슘의 농도는 별다른 변화가 보이지 않았으며, 무기인산은 대조군 및 제니스테인 투여군에서 수술전에 비해 수술후 10주 경과된 쥐에서 크게 감소되었다.
한편, 단백질 대사 및 근육량과 연관이 있는 혈중 요소 질소는 모든 군에서 적정수준을 유지하였으나, 크레아티닌은 모든 군에서 증가되었다.
아울러, 폐경기 이후의 여성에서 증가한다는 보고된 총 콜레스테롤의 양 역시 모든 군에서 증가하는 양상을 나타내었는데, Sham군은 비교적 낮은 증가율을 나타내었다. 또한, HDL-콜레스테롤은 모든 군에서 시간의 경과에 따라 감소하는데 반하여, LDL-콜레스테롤은 시간이 경과에 따라 증가하는 경향을 나타내었는데, 이러한 현상는 정상군인 Sham군이나 난소적출 실험군들에서 모두 동일하게 나타났다.
따라서, 본 발명에 의한 쿠에르세틴은 골다공증의 예방 및 치료에 효과적으로 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 4: 쿠에르세틴의 제제화
실시예 4-1: 시럽제의 제조
본 발명의 쿠에르세틴, 그의 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분 2%(w/v)로 함유하는 시럽을 다음과 같은 방법으로 제조하였다: 쿠에르세틴의 염산염, 사카린, 당을 온수 80g에 용해시키고, 냉각시킨 후, 글리세린, 사카린, 향미료, 에탄올, 소르브산 및 증류수를 함유하는 용액을 제조하여 혼합한 다음, 이 혼합물에 물을 첨가하여 100㎖의 쿠에르세틴 시럽제를 제조하였다. 전기 시럽제의 성분은 다음과 같다:
쿠에르세틴의 염산염 ·············· 2g
사카린 ··················· 0.8g
당 ···················25.4g
글리세린 ··················· 8.0g
향미료 ···················0.04g
에탄올 ··················· 4.0g
소르브산 ··················· 0.4g
증류수 ··················· 적량
실시예 4-2: 정제의 제조
본 발명의 쿠에르세틴, 그의 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 정제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다: 쿠에르세틴의 플라보노이드 유도체·염산염 250g을 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성규산 32g과 혼합하고, 10%(w/v) 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14메쉬체를 통과시킨 다음, 건조시키고, 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가하여 수득한 혼합물을 정제로 제조하였다. 전기 정제의 성분은 다음과 같다:
쿠에르세틴의 플라보노이드 유도체·염산염···· 250g
락토오스 ·············· 175.9g
감자전분 ·············· 180g
콜로이드성 규산 ··············· 32g
10% 젤라틴 용액 ··············· 적량
감자전분 ··············· 160g
활석 ··············· 50g
스테아르산 마그네슘 ··············· 5g
실시예 4-3: 주사제의 제조
쿠에르세틴의 플라보노이드 유도체·염산염 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르빈산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100㎖의 용액을 제조하고, 이를 병에 넣은 후, 100℃에서 30분간 가열하여 멸균시켜서, 주사제를 제조하였다. 전기 주사제의 성분은 다음과 같다:
쿠에르세틴의 플라보노이드 유도체·염산염····· 1g
염화나트륨 ·················· 0.6g
아스코르빈산 ·················· 0.1g
증류수 ·················· 적량
이상에서 상세히 설명하고 입증하였듯이, 본 발명은 조골세포(osteoblast)의 세포증식 촉진효과 및 파골세포(osteoclast)의 세포증식 억제효과가 우수한 쿠에르세틴 유도체를 유효성분으로 함유하는 골다공증 치료제를 제공한다. 본 발명의 쿠에르세틴 유도체는 종래의 골다공증 치료제에 비해 조골세포의 세포증식 촉진효과 및 파골세포의 세포증식 억제효과가 뛰어나고, 체내 호르몬의 변화를 크게 유발하지 않으면서 소주골의 면적 증가효과가 더욱 높게 나타날 뿐만 아니라, 부작용이 없고 조혈기능이나 면역계에 영향을 미치지 않는 안전한 약물로 확인되어, 골다공증 치료제로 널리 활용될 수 있을 것이다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시태양일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명은 쿠에르세틴(quercetin) 유도체를 유효성분으로 함유하는 골다공증 치료제에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 조골세포(osteoblast)의 세포증식 촉진효과 및 파골세포(osteoclast)의 세포증식 억제효과가 우수한, 하기 일반식 (I)로 표시되는 쿠에르세틴 유도체를 유효성분으로 함유하는 골다공증 치료제에 관한 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 쿠에르세틴 유도체를 유효성분으로 함유하고, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 골다공증 치료제:
    상기 식에서,
    R1은 젠티오트리오스(gentiotriose), 글루코피라노스(glucopyranose),
    O-아라비노퓨라노스(O-arabinofuranose), O-디글루코피라노스(O-
    diglucopyranose), O-갈락토피라노스(O-galactopyranose), O-갈락토시
    드-갈레이트(O-galactoside-gallate), O-젠티오비오스(O-
    gentiobiose), O-글루코피라노스(O-glucopyranose),
    O-글루쿠로니드(O-glucuronide), O-네오헤스페리도스(O-
    neohesperidose), O-람노피라노스(O-rhamnopyranose), O-루티노스(O-
    rutinose), O-소포로스(O-sophorose), O-자일로피라노스(O-
    xylopyranose), OCH3, OH, 람노젠티오비오스(rhamnogentiobiose), 람노
    글루코스(rhamnoglucose) 또는 황(sulfate)이고;
    R2는 OH 또는 O-글루코피라노스(O-glucopyranose)이며;
    R3는 OCH3, OH, O-글루코피라노스(O-glucopyranose), O-글루쿠로노피라
    노스(O-glucuronopyranose) 또는 글루코피라노스(glucopyranose)이고;
    R4는 OCH3또는 OH 이며; 및,
    R5는 OCH3, OH, O-글루코피라노스(O-glucopyranose) 또는
    O-글루코스(O-glucose)이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    쿠에르세틴의 유도체는 상기 일반식 (I)에서, R2내지 R5가 -OH인 쿠에
    르세틴(quercetin), 아비쿨라로시드(avicularoside), 귀아자베린
    (guiajaverin), 하이페로시드(hyperoside), 이소하이페로시드
    (isohyperoside), 이소쿠에르시트린(isoquercitrin), 멀티노시드 A
    (multinoside A), 멀티노시드 A 아세테이트(multinoside A acetate),
    쿠에르시트린(quercitrin), 루틴(rutin), 쿠에르세틴-3-O-(2"-O-β-D-
    글루코피라노실)-α-L-람노피라노시드(quercetin-3-O-(2"-O-β-D-
    glucopyranosyl)-α-L-rhamnopyranoside), 쿠에르세틴-3-O-(6"-O-갈로
    일)-글루코피라노시드(quercetin-3-O-(6"-O-galloyl)-
    glucopyranoside), 쿠에르세틴-3-O-(6'"-O-p-쿠마로일-β-D-글루코피
    라노실-(1-2)-α-L-람노피라노시드)(quercetin-3-O-(6'"-O-p-
    coumaroyl-β-D-glucopyranosyl-(1-2)-α-L-rhamnopyranoside)), 쿠에
    르세틴-3-O-D-글루코피라노실-(1-6)-β-D-글루코피라노실-(1-4)-α-L-
    람노피라노시드(quercetin-3-O-D-glucopyranosyl-(1-6)-β-D-
    glucopyranosyl-(1-4)-α-L-rhamnopyranoside), 쿠에르세틴-3-O-[2"-
    O-6'"-O-p-(7""-O-β-D-글루코피라노실)쿠마로일-β-D-글루코피라노
    실]-α-L-람노피라노시드(quercetin-3-O-[2"-O-6'"-O-p-(7""-O-β-D-
    glucopyranosyl)coumaroyl-β-D-glucopyranosyl]-α-L-
    rhamnopyranoside), 쿠에르세틴-3-O-[6'"-p-쿠마로일-β-D-글루코피라
    노실-β-(1-4)-람노피라노시드](quercetin-3-O-[6'"-p-coumaroyl-β-
    D-glucopyranosyl-β-(1-4)-rhamnopyranoside]), 쿠에르세틴-3-O-[α-
    L-람노피라노실(1-2)-α-L-람노피라노실-(1-6)-β-D-글루코피라노시
    드](quercetin-3-O-[α-L-rhamnopyranosyl(1-2)-α-L-
    rhamnopyranosyl-(1-6)-β-D-glucopyranoside]), 쿠에르세틴-3-O-[α-
    람노피라노실(1-4)α-L-람노피라노실(1-6)β-D-갈락토피라노시드]
    (quercetin-3-O-[α-rhamnopyranosyl(1-4)α-L-rhamnopyranosyl(1-6)
    β-D-galactopyranoside]), 쿠에르세틴-3-O-[α-람노피라노실-(1-2)]-
    [β-글루코피라노실-(1-6)]-β-D-갈락토피라노시드(quercetin-3-O-
    [α-rhamnopyranosyl-(1-2)]-[β-glucopyranosyl-(1-6)]-β-D-
    galactopyranoside), 쿠에르세틴-3-O-[α-람노피라노실-(1-4)-α-람노
    피라노실-(1-6)-β-갈락토피라노시드](quercetin-3-O-[α-
    rhamnopyranosyl-(1-4)-α-rhamnopyranosyl-(1-6)-β-
    galactopyranoside]), 쿠에르세틴-3-O-α-L-람노피라노실-(1-2)-β-D-
    갈락토피라노시드(quercetin-3-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1-2)-β-D-
    galactopyranoside),쿠에르세틴-3-O-β-D-디글루코피라노시드
    (quercetin-3-O-β-D-diglucopyranoside), 쿠에르세틴-3-O-β-D-갈락
    토시드-2"-갈레이트(quercetin-3-O-β-D-galactoside-2"-gallate), 쿠
    에르세틴-3-O-β-D-글루코피라노시드-(1-6)-β-D-갈락토피라노시드
    (quercetin-3-O-β-D-glucopyranoside-(1-6)-β-D-
    galactopyranoside), 쿠에르세틴-3-O-β-D-글루코피라노실-(1-3)-α-
    L-람노피라노실-(1-6)-β-D-갈락토피라노시드(quercetin-3-O-β-D-
    glucopyranosyl-(1-3)-α-L-rhamnopyranosyl-(1-6)-β-D-
    galactopyranoside), 쿠에르세틴-3-O-β-D-글루쿠로나이드(quercetin-
    3-O-β-D-glucuronide), 쿠에르세틴-3-O-β-D-자일로피라노시드
    (quercetin-3-O-β-D-xylopyranoside), 쿠에르세틴-3-O-디글루코피라
    노시드(quercetin-3-O-diglucospyranoside), 쿠에르세틴-3-O-젠티오비
    오시드(quercetin-3-O-gentiobioside), 쿠에르세틴-3-O-글루코피라노
    실갈락토피라노시드(quercetin-3-O-
    glucopyranosylgalactopyranoside), 쿠에르세틴-3-O-네오헤스페리도시
    드(quercetin-3-O-neohesperidoside),
    쿠에르세틴-3-젠티오트리오시드(quercetin-3-gentiotrioside), 쿠에르
    세틴-3-메틸에테르(quercetin-3-methyl ether), 쿠에르세틴-3-람노젠
    티오비오시드(quercetin-3-rhamnogentiobioside), 쿠에르세틴-3-람노
    글루코시드(quercetin-3-rhamnoglucoside) 또는 쿠에르세틴-3-설페이
    트(quercetin-3-sulfate)인 것을 특징으로 하는
    골다공증 치료제.
  3. 제 1항에 있어서,
    쿠에르세틴의 유도체는 상기 일반식 (I)에서, R1이 -OH이고, R2내지 R5
    중 3개의 기능단이 -OH인, 이소람네틴(isorhamnetin),
    쿠에르시메리트린(quercimeritrin), 람네틴(rhamnetin), 쿠에르세틴-5-
    O-β-D-글루코피라노시드(quercetin-5-O-β-D-glucopyranoside), 쿠에르
    세틴-7-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(quercetin-7-O-β-D-
    glucuronopyranoside) 또는 스피레오시드(spireaoside)인 것을
    특징으로 하는
    골다공증 치료제.
  4. 제 1항에 있어서,
    쿠에르세틴의 유도체는 상기 일반식 (I)에서, R1내지 R5중 3개의 기능
    단이 -OH인, 람나진(rhamnazin), 쿠에르세틴-3',4'-디메틸에테르
    (quercetin-3',4'-di-methylether),쿠에르세틴-3,3'-디메틸에테르
    (quercetin-3,3'-dimethyl ether), 쿠에르세틴-3,7-디메틸에테르
    (quercetin-3,7-dimethyl ether), 쿠에르세틴-3-O-[2"-O-(6'"-O-p-쿠마
    로일)-β-D-글루코피라노실]-α-L-람노피라노실-7-O-β-D-글루코피라노
    시드(quercetin-3-O-[2"-O-(6'"-O-p-coumaroyl)-β-D-glucopyranosyl]-
    α-L-rhamnopyranosyl-7-O-β-D-glucopyranoside), 쿠에르세틴-3-O-[2"-
    O-6'"-O-p-(7""-O-β-D-글루코피라노실)쿠마로일-β-D-글루코피라노실]-
    α-L-람노피라노시드-7-O-β-D-글루코피라노시드(quercetin-3-O-[2"-O-
    6'"-O-p-(7""-O-β-D-glucopyranosyl)coumaroyl-β-D-glucopyranosyl]-
    α-L-rhamnopyranoside-7-O-β-D-glucopyranoside), 쿠에르세틴-3-O-루
    티노시드-7-O-β-D-글루코피라노시드(quercetin-3-O-rutinoside-7-O-β-
    D-glucopyranoside), 쿠에르세틴-3-O-α-L-아라비노피라노실-7-O-β-D-
    글루코피라노시드(quercetin-3-O-α-L-arabinopyranosyl-7-O-β-D-
    glucopyranoside), 쿠에르세틴-7-O-β-D-글루코피라노시드-3-O-소포로시
    드(quercetin-7-O-β-D-glucopyranoside-3-O-sophoroside), 쿠에르세틴-
    3-O-갈락토피라노실-7-O-디글루코피라노시드(quercetin-3-O-
    galactopyranosyl-7-O-diglucopyranoside), 쿠에르세틴-3-O-글루코피라
    노실-7-디글루코피라노시드(quercetin-3-O-glucopyranosyl-7-
    diglucopyranoside), 쿠에르세틴-3,7-디글루코피라노시드(quercetin-
    3,7-diglucopyranoside), 쿠에르세틴-3-젠티오비오실-7-글루코피라노시
    드(quercetin-3-gentiobiosyl-7-glucopyranoside) 또는 쿠에르세틴-
    3,4'-디-O-β-D-글루코피라노시드(quercetin-3,4'-di-O-β-D-
    glucopyranoside) 인 것을 특징으로 하는
    골다공증 치료제.
  5. 제 1항에 있어서,
    쿠에르세틴의 유도체는 쿠에르세틴-3,4',7-트리메틸에테르(quercetin-
    3,4',7-trimethyl ether) 또는 쿠에르세틴-3,3',4',7-테트라메틸에테
    르(quercetin-3,3',4',7-tetramethyl ether)인 것을 특징으로 하는
    골다공증 치료제.
  6. 제 1항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 담체는 폴리비닐피롤리돈 및 하이드록시프로필셀
    룰로오스로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종의 결합제인 것을
    특징으로 하는
    골다공증 치료제.
  7. 제 1항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 담체는 카복시메틸셀룰로오스칼슘 및 전분글리콜
    산나트륨으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종의 붕해제인 것을
    특징으로 하는
    골다공증 치료제.
  8. 제 1항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 담체는 옥수수전분, 유당, 콩기름, 결정셀룰로오
    스 및 만니톨로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종의 희석제인 것을
    특징으로 하는
    골다공증 치료제.
  9. 제 1항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 담체는 스테아린산 마그네슘 및 탈크로 구성된
    그룹으로부터 선택되는 1종의 활택제인 것을 특징으로 하는
    골다공증 치료제.
  10. 제 1항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 담체는 백당, 과당, 솔비톨 및 아스파탐으로 구
    성된 그룹으로부터 선택되는 1종의 감미제인 것을 특징으로 하는
    골다공증 치료제.
  11. 제 1항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 담체는 카복시메틸셀룰로오스나트륨, 알파 또는
    베타 싸이클로덱스트린, 비타민 C, 구연산 및 백납으로 구성된 그룹으
    로부터 선택되는 1종의 안정제인 것을 특징으로 하는
    골다공증 치료제.
  12. 제 1항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 담체는 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산
    프로필 및 안식향산나트륨으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종의
    보존료인 것을 특징으로 하는
    골다공증 치료제.
  13. 제 1항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 담체는 에틸바닐린, 마스킹후레바, 멘톨후라보노
    및 허브향으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종의 향료인 것을
    특징으로 하는
    골다공증 치료제.
  14. 제 1항에 있어서,
    치료제는 정제, 캅셀제, 연질캅셀제, 액제, 연고제, 환제, 산제, 현탁
    제, 유제, 시럽제, 죄제 및 주사제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1
    종의 경구 투여제제, 또는 비경구투여 제제인 것을 특징으로 하는
    골다공증 치료제.
  15. 제 1항에 있어서,
    칼슘 또는 비타민 D3를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는
    골다공증 치료제.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101121590B1 (ko) * 2011-07-26 2012-03-06 강원대학교산학협력단 비타민나무 잎으로부터 분리한 이소람네틴-3-글루코시드-7-람노시드를 유효성분으로 함유하는 항산화용 조성물
WO2016088915A1 (ko) * 2014-12-03 2016-06-09 한국기계연구원 골다공증 치료용 유효성분을 함유하는 경조직 재생용 지지체 및 이의 제조방법

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2841472B1 (fr) 2002-06-28 2006-02-24 Agronomique Inst Nat Rech Composition nutritionnelle ou therapeutique contenant le compose hesperidine ou l'un de ses derives
IL153124A (en) * 2002-11-27 2010-06-30 Herbal Synthesis Corp Solid composition that can be glued to the lining
US6887497B2 (en) * 2002-12-19 2005-05-03 Vitacost.Com, Inc. Composition for the treatment and prevention of osteoarthritis, rheumatoid arthritis and improved joint function
JP4455504B2 (ja) * 2004-02-03 2010-04-21 株式会社紅豆杉 雲南紅豆杉由来イソタキシレシノールを成分とする骨粗しょう症治療・予防薬
JP4688474B2 (ja) * 2004-06-07 2011-05-25 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 新規フラボノイド配糖体
JP2006117550A (ja) * 2004-10-19 2006-05-11 Univ Of Tokushima 破骨細胞分化抑制因子産生促進剤
WO2006072647A1 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Hormos Medical Ltd. The use of a lignan for the manufacture of a composition for preventing or alleviating of symptoms relating to estrogen deficiency
CN100335051C (zh) * 2005-06-08 2007-09-05 广东医学院 吡拉西坦在制备防治骨质疏松症的药物中的应用
CN100418532C (zh) * 2005-06-17 2008-09-17 吕志民 治疗多种疾病的NF-κB化合物抑制剂
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
US20070116836A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company High-Potency Sweetener Composition for Treatment and/or Prevention of Osteoporosis and Compositions Sweetened Therewith
CN101646433B (zh) * 2006-10-24 2011-11-16 戴维·W·克雷姆平 抗再吸收的和造骨的食物增补剂和使用方法
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
DE102007029042A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Analyticon Discovery Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Trihydroxychromenone-Derivate
EP2349234A1 (en) * 2008-11-24 2011-08-03 Berta, Giovanni Nicolao New formulations with anti-neoplastic activity
US20110008433A1 (en) * 2009-07-13 2011-01-13 Su-Ying Liu Herbal Composition for Osteoarthritis
US7897184B1 (en) 2009-08-13 2011-03-01 Access Business Group International Llc Topical composition with skin lightening effect
KR101502200B1 (ko) * 2011-03-03 2015-03-13 충북대학교 산학협력단 쿼르세틴 ３―Ｏ―β―（２＂―갈로일）―람노피란노사이드를 유효성분으로 포함하는 적혈구생성 촉진용 조성물
CN102766180B (zh) * 2012-06-01 2015-12-02 贵州师范大学 虎耳草中两个活性单体化合物的提纯方法及其产品的用途
WO2014138372A1 (en) * 2013-03-06 2014-09-12 Primavera Biosciences, Inc. Composition and method for treating osteoarthritis
KR101413584B1 (ko) * 2013-03-21 2014-07-02 원광대학교산학협력단 광금전초 추출물을 유효성분으로 함유하는 뼈 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR101549700B1 (ko) 2013-10-15 2015-09-03 건국대학교 산학협력단 캄페롤-3,7-β-D-비스글루코사이드의 화학적 대량 합성 방법 및 그 용도
GB201403899D0 (en) * 2014-03-05 2014-04-16 Muller Werner E L Synergistic composition comprising quercetin and polyphosphate for treatment of bone disorders
KR101826109B1 (ko) 2016-05-02 2018-02-06 한림대학교 산학협력단 고시페틴을 함유하는 골다공증 개선용 식품 조성물 및 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN105902487A (zh) * 2016-05-12 2016-08-31 成都易创思生物科技有限公司 一种提高槲皮素药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物
KR102359443B1 (ko) 2017-06-12 2022-02-09 (주)아모레퍼시픽 후발효차 유래의 신규한 캄페롤계 화합물을 포함하는 항염 조성물
KR102394640B1 (ko) 2017-06-12 2022-05-09 (주)아모레퍼시픽 후발효차 유래의 신규한 캄페롤계 화합물을 포함하는 미백용 조성물
KR102359442B1 (ko) 2017-06-12 2022-02-09 (주)아모레퍼시픽 신규한 퀘르세틴계 화합물을 포함하는 항염 조성물
KR102371419B1 (ko) 2017-06-12 2022-03-08 (주)아모레퍼시픽 신규한 퀘르세틴계 화합물을 포함하는 미백용 조성물
CN109438536A (zh) * 2018-10-29 2019-03-08 广东金骏康生物技术有限公司 一种异槲皮素及其衍生物的应用与制备方法
KR102283946B1 (ko) * 2019-05-23 2021-07-30 재단법인 전남바이오산업진흥원 유자 유래 항염증 화합물 및 이의 분리방법
CN111658631A (zh) * 2020-06-11 2020-09-15 广东盛普生命科技有限公司 没食子酸及其衍生物和结构类似物在制备抗冠状病毒药物方面的应用
CN112168832B (zh) * 2020-09-21 2021-10-26 广州中医药大学第三附属医院(广州中医药大学第三临床医学院、广州中医药大学附属骨伤科医院、广州中医药大学骨伤科研究所) 洋槐苷在制备治疗骨质疏松和/或骨丢失药物中的应用
CN113181195B (zh) * 2021-04-07 2023-02-07 中山大学 葡萄糖多酚酸酯类衍生物在制备异亮氨酰tRNA合成酶抑制剂中的应用
CN114010630B (zh) * 2021-12-22 2024-03-29 浙江大学 槲皮素的氧甲基修饰物在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用
CN114225037B (zh) * 2022-01-29 2023-02-07 暨南大学 一种预防或治疗骨质疏松症的组合物及其制剂和用途
CN115969867A (zh) * 2022-07-13 2023-04-18 张家港市中医医院 扁蓄苷在制备防治骨质疏松的药物/保健品中的用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4774229A (en) * 1982-04-05 1988-09-27 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Modification of plant extracts from zygophyllaceae and pharmaceutical use therefor
JPS6048924A (ja) * 1983-08-24 1985-03-16 Takeda Chem Ind Ltd 骨粗鬆症治療剤
JPH0629182B2 (ja) * 1986-12-20 1994-04-20 キツセイ薬品工業株式会社 骨粗鬆症治療剤
US5478579A (en) * 1991-02-06 1995-12-26 Biodyn Medical Research, Inc. Method for treatment of osteoporosis
JPH0725761A (ja) * 1993-07-09 1995-01-27 Kureha Chem Ind Co Ltd 軟骨保護剤
HUT68558A (en) * 1993-07-20 1995-06-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Method for preparing isoflavon derivatives
JP3009599B2 (ja) * 1995-02-24 2000-02-14 フジッコ株式会社 フラボノイド配糖体を含む骨粗鬆症治療剤および骨粗鬆症治療用の可食性組成物
US6040333A (en) * 1996-07-30 2000-03-21 Energetics, Inc. Dietary supplements
US6689748B1 (en) * 1998-04-08 2004-02-10 Theoharis C. Theoharides Method of treating mast cell activation-induced diseases with a proteoglycan
KR20000019869A (ko) * 1998-09-16 2000-04-15 정세영 홍화자 추출물을 포함하는 경조직 재생촉진제 조성물
KR100345825B1 (ko) * 2000-01-22 2002-07-24 우리홍화인영농조합법인 홍화씨로부터 뼈 형성을 촉진하는 세로토닌, 리그난 및플라보노이드 성분의 추출방법
KR100354791B1 (ko) * 2000-04-04 2002-10-05 최상원 홍화씨에서 추출한 폴리페놀화합물의 신규한 용도

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101121590B1 (ko) * 2011-07-26 2012-03-06 강원대학교산학협력단 비타민나무 잎으로부터 분리한 이소람네틴-3-글루코시드-7-람노시드를 유효성분으로 함유하는 항산화용 조성물
WO2013015519A1 (ko) * 2011-07-26 2013-01-31 삼성생약주식회사 비타민나무 잎으로부터 분리한 이소람네틴-3-글루코시드-7-람노시드를 유효성분으로 함유하는 항산화용 조성물
WO2016088915A1 (ko) * 2014-12-03 2016-06-09 한국기계연구원 골다공증 치료용 유효성분을 함유하는 경조직 재생용 지지체 및 이의 제조방법

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