HU188188B - Process for producing new sulfimines containing quinoline scelet and salts thereof - Google Patents

Process for producing new sulfimines containing quinoline scelet and salts thereof Download PDF

Info

Publication number
HU188188B
HU188188B HU822373A HU237382A HU188188B HU 188188 B HU188188 B HU 188188B HU 822373 A HU822373 A HU 822373A HU 237382 A HU237382 A HU 237382A HU 188188 B HU188188 B HU 188188B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
butoxy
formula
dihydrocarbostyril
yield
prepared
Prior art date
Application number
HU822373A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Erich Mueller
Josef Nickl
Berthorld Narr
Walter Haarmann
Josef Roch
Johannes M Weisenberger
Original Assignee
Dr Karl Thome Gmbh,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thome Gmbh,De filed Critical Dr Karl Thome Gmbh,De
Publication of HU188188B publication Critical patent/HU188188B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új szulfiminek és erős savakkal alkotott sóik, elsősorban fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. 5
A fenti I általános képletű új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban antitrombotikus hatásokkal.
A fenti I általános képletben n értéke 0 vagy 1, A adott esetben egy vagy két 10
1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metilén-, vinilén- vagy etiléncsoport, B egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos alkiléncsoport, R, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, miközben a 15 fenilgyűrű 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, ciklohexil-, fenil- vagy halogén-fenilcsoporttal lehet helyettesítve, 4-7 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcso- 20 porttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal di- vagy triszubsztituált fenilcsoport vagy diszubsztituált hidroxi-fenil- vagy amino-fenilcsoport, miközben a fenilgyűrű helyettesítői azonosak vagy különbözők lehetnek, adott eset- 25 ben 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített naftilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben halogénatommal, cianocsoporttal, 1-4 szén- 30 atomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzoil- vagy fenil-szulfonilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport, összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, adott esetben klór-fenil-csoporttal, 1 vagy 2 metil- 35 csoporttal szubsztituált amino-karbonil-csoport, naftoil-, pinanoil-, kámfor-szulfonil-, pentametilfenil-szulfonil-, piridinoil-, tenoil- vagy acet-oxifenil-acetil-csoport.
A 891 103 számú belga szabadalmi leírás az I ál- 40 talános képletnek megfelelő olyan vegyületeket ismertet, amelyekben A CH3—C(CH3)— csoport,
B —(CH2)n—, de a kénatomhoz iminocsoport nem kapcsolódik. 45
A 2 928 583 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat szubsztituált szulfonil-, illetve szulfinil-alkoxi-karbosztiril-származékokra vonatkozik.
Az R, definíciójánál említett halogénatom alatt 50 elsősorban fluor-, klór- vagy brómatom értendő.
A bevezetőben az A, B, R, és R2 csoportok definíciójával kapcsolatban említett helyettesitők például a következők:
A jelentése metilén-, metil-metilén-, dimetil-meti- 55 lén-, dietil-metilén-, dipropil-metilén-, vinilén-, metil-vinilén vagy etilcsoport;
B jelentése etilén-, η-propilén-, η-butilén-, n-pentilén-, η-hexilén-, 1-metil-etilén-, 2-metil-etilén-,
1-metil-n-propilén-, 2-metil-n-propilén-, 3-metil-n- 60 propilén-, 1-metil-n-butilén-, 2-metil-n-butilén-,
3- metil-n-butilén-, 4-metil-n-butilén-, 1-metil-npentilén-, 2-metil-n-pentilén-, 3-metil-n-pentilén-,
4- metil-n-pentilén-, 5-metil-n-pentilén-, 1,1-dimetil-etilén-, 1,2-dimetil-etilén-, 2,2-dimetií-etilén-, 65 2
1,1 -dimetil-n-propilén-,
3.3- dimetil-n-propilén-,
1.3- dimetil-n-propilén-, 2,2-dimetil-n-butilén-,
4.4- dimetil-n-butilén-,
2.2- dimetil-n-propilén-,
1.2- dimetil-n-propilén-, 1,1 -dimetil-n-butilén-, 3,3-dimetil-n-butilén-, 1,2-dimetil-n-butilén-,
1,3-dimetil-n-butilén-, l,4-dimetil-n-butilén, 2,3-dimetil-n-butilén-, 1-etil-etilén-, 2-etil-etilén-, 1-etilη-propilén-, 2-etil-n-propilén-, 3-etil-n-propilén-,
1- etil-n-butilén-, 2-etil-n-butilén-, 3-etil-n-butiIén-,
4-etil-n-butilén-, 1-metil-2-etil-etilén-, l-metil-2etil-n-propilén-, l-metil-3-etil-n-propilén-, 1-metil2- propil-etilén-, 1-propíl-etilén-, 1-butil-etilén vagy
1-propil-n-propiléncsoport;
Rj metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, neopentil-, terc-pentil-, hexil-, heptil-, benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil-, 1-fenilpropil-, 3-fenil-propil-, fluor-benzil-, klór-benzil-, bróm-benzil-, metil-benzil-, izopropil-benzil-, metoxibenzil-, etoxi-benzil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, fenil-, fluor-fenil-, klór-fenil-, brómfenil-, metil-fenil-, dimetil-fenil-, izopropil-fenil-, terc-butil-fenil-, metoxi-fenil-, etoxi-fenil-, propoxi-fenil-, ciklo-hexil-fenil-, bifenilil-, fluor-fenilfenil-, klór-fenil-fenil-, difluor-fenil-, diklór-fenil-, dibróm-fenil-, dimetoxi-fenil-, metoxi-klór-fenil-, metoxi-bróm-fenil-, metil-terc-butil-fenil-, metilklór-fenil-, metil-bróm-fenil-, terc-butil-brómfenil-, diklór-amino-fenil-, dibróm-amino-fenil-, dimetil-amino-fenil-, diklór-hidroxi-fenil-, dibrómhidroxi-fenil-, dimetil-hidroxi-fenil-, di(-terc-butil)hidroxi-fenil-, trimetoxi-fenil-, naftil-, metoxinaftil-csoport és
K2 hidrogénatom, formil-, acetil-, propionil-, pivaloil-, pentanoil-, hexanoil-, heptanoil-, oktanoil-, nonanoil-, metoxi-acetil-, metoxi-propionil-, pinanoil-, benzoil-, fluor-benzoil-, klór-benzoil-, brómbenzoil-, ciano-benzoil-, metil-benzoil-, etil-benzoil-, izopropil-benzoil-, terc-butil-benzoil-, difluorbenzoil-, dikiór-benzoil-, dimetil-benzoil-, trimetilbenzoil-, naftoil-, piridinoil-, tienoil-, metil-szulfonil-, etii-szulfonil-, kámfor-szulfonil-, fenil-szulfonil-, metil-fenil-szulfonil-, fluor-fenil-szulfonil-, klór-fenil-szulfonil-, bróm-fenil-szulfonil-, pentametil-fenil-szulfonil-, naftil-szulfonil-, metoxikarbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, amino-karbonil-, metil-aminokarbonil-, dimetil-amino-karbonil- vagy klór-fenilamino-karbonilcsoport.
A fenti I általános képletű vegyületek közül előnyben részesítettek mindazok, amelyekben n értéke 0 vagy 1, A dimetil-metilén-, vinilénvagy etiléncsoport, B 3-5 szénatomos egyenesláncú alkiléncsoport, R( 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzil-, feniletil-, ciklohexil-, naftil-, metoxi-naftilvagy piridil-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, metoxi-, ciklohexil-, fenil- vagy fluor-fenil-csoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztituált fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal, metoxicsoportokkal, klór- és/ vagy brómatommal diszubsztituált fenilcsoport, miközben a fenilgyűrű szubsztituensei azonosak vagy különbözők lehetnek, vagy két klór- vagy brómatommal, két metoxicsoporttal vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminofenil-, hidroxi-fenil- vagy metoxi-fenil-csoport és
188 188 '2
Rz hidrogénatom, adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben halogénatommal, cianocsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzoil- vagy fenil-szulfonilcsoport, összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, adott esetben klór-fenilcsóporttal, egy vagy két metilcsoporttal szubsztituált amino-karbonilcsoport, naftoil-, pinanoil-, kámforszulfonil-, pentametil-fenil-szulfonil-, piridinoil- vagy tienoilcsoport és erős savakkal alkotott sóik.
A fenti I általános képletű vegyületek közül elsősorban azok előnyösek, amelyek képletében n értéke 1, A dimetil-metilén-, vintlén- vagy etiléncsoport, B n-butiléncsoport, R, metil- vagy metoxi-naftilcsoportot, adott esetben metoxicsoporttal, fluor- vagy klóratommal szubsztituált fenilcsoportot, két klór- vagy brómatommal szubsztituált fenilcsoportot, metil-bróm-fenil-, 4-amino-3,5dibróm-fenil- vagy di(-terc-butil)-hidroxi-fenilcsoportot és R2 hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkanoilcsoportot vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzoil- vagy fenil-szulfonilcsoportot jelent és azoknak fiziológiailag elviselhető erős savakkal képzett sói.
A találmány szerinti új vegyületeket a következő eljárásokkal állítjuk elő:
a) Olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében n értéke 1 és R2 hidrogénatom, egy II általános képletű szulfoxidot - amelyben A B és R, jelentése a bevezetőben definiáltaknak felel meg - adott esetben a reakcióelegyben képzett hidrogénaziddal reagáltatunk.
A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerekben, így metilénkloridban, dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban 0 és 40 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10 és 35 ’C között hajtjuk végre. Különösen előnyös a reakciót alkáliaziddal, például nátrium-aziddal végrehajtani, és oldószerként polifoszforsavat használni.
b) Olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelyben R2 hidrogénatomot jelent, egy II általános képletű szulfoxidot, - amelyben A, Β, n és R, jelentése a bevezetőben definiáltaknak felel meg egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk amelyben X karbonil- vagy szulfonilcsoport és R3 0-helyzetben diszubsztituált arilcsoport, így 2,4,6trimetilfenil- vagy 2,4,6-triizopropilfenilcsoport vagy hidroxilcsoport is lehet, ha X szulfonilcsoportot jelent.
A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerkeverékben - így metilénkloridban, kloroformban, dimetilformamidban, tetrahidrofuránban - 0 és 50 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 5 és 40 ’C között hajtjuk végre. Különösen előnyös a reakciót olyan módon végrehajtani, hogy a III általános képletű vegyületet előzetes izolálás nélkül alkalmazzuk, illetve a reakcióelegyben állítjuk elő.
c) Olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelyben n értéke 1, egy IV általános képletű merkaptovegyűletet oxidálunk - amelyben A, B, R, és R2 jelentése a bevezetőben definiáltaknak felel meg.
Az oxidációt előnyösen oldószerben vagy oldószerkeverékben, például vízben, víz/piridin elegyében, metanolban, etanolban, acetonban, hangyasavban, jégecetben, trifluorecetsavban vagy hígított kénsavban, a mindenkori alkalmazott oxidálószernek megfelelően - 80 és 100 ’C között hajtjuk végre. Különösen előnyös a reakciót ekvivalens mennyiségű oxidálószer alkalmazásával végrehajtani, például hidrogénperoxiddal, jégecetben vagy hangyasavban 0 és 20 ’C között, vagy acetonban 0-60 ’C között, valamilyen persavval - így perhangyasavval, jégecetben vagy trifluorecetsawal 0-50 ’C között, vagy nátriumperjodáttal vizes metanolban, vagy etanolban 15 és 25 ’C között.
d) Olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelyben R2 hidrogénatomtól eltérő, fent megadott jelentésű, egy V általános képletű vegyületet acilezünk, amelyben n, A, B és R, jelentése a bevezetőben definiáltaknak felel meg.
A reakciót célszerűen oldószerben, vagy oldószerkeverékben, így vízben, metilénkloridban, kloroformban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetilformamidban megfelelő acilezőszerrel, például egy savval a savat aktiváló vagy vízelvonószemek, így tionilkloridnak a jelenlétében, vagy anhidridjével, így ecetsavanhidriddel, észtereivel, így p-toluolszulfonsav-etilészterrel vagy szénsavdietilészterrel, vagy halogenidjével, így acetilkloriddal, klórhangyasav-etilészterrel vagy p-toluol-szulfonsavkloriddal vagy egy megfelelő izocianáttal - miközben ezek adott esetben oldószerként is szolgálhatnak - adott esetben szervetlen vagy tercier szerves bázis, így nátriumhidroxid, káliumkarbonát, trietilamin vagy piridin jelenlétében - miközben az utóbbiak egyidejűleg szintén oldószerként szolgálhatnak - —25 és 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen -10 és 80 ’C között hajtjuk végre.
e) Egy VI általános képletű hidroxivegyületet amelyben A jelentése a bevezetőben definiáltaknak felel meg - vagy szervetlen vagy tercier szerves bázissal alkotott sóját, egy VII általános képletű vegyülettel reagáltatunk - amelyben n, R„ R2 és B jelentése a bevezetőben definiáltaknak felel meg és Z nukleofil kicserélhető csoport, így halogénatom vagy szulfonsavésztercsoport, például klórvagy jódatom, p-toluol-szulfoniloxi- vagy metánszulfoniloxi-csoport.
A reakciót célszerűen egy megfelelő oldószerben vagy oldószerkeverékben - így dioxánban, tetrahidrofuránban, kloroformban vagy toluolban előnyösen vízmentes aprotikus oldószerben - így acetonban, dimetilformamidban vagy dimetil-szulfoxidban - adott esetben alkáli bázis - mint nátriumkarbonát, káliumkarbonát vagy nátriumhidroxid - jelenlétében 0 ‘C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, például 0 és 100 ’C között, előnyösen 10 és 50 ’C között hajtjuk végre. A reakció oldószer nélkül is kivitelezhető.
f) Olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelyben n értéke 0, egy VIII általános képletű tioétert reagáltatunk - amelyben A, B és Rj jelentése a bevezetőben definiáltaknak felel meg - egy IX általános képletű amiddal - amelyben Hal klórvagy brómatom és R’2 a hidrogén kivételével az R2 esetén megadott jelentésű - vagy alkálifémmel al3
-3188 188 kötött sójával és adott esetben ezt követően hidrolizálunk.
A reakciót előnyösen a IX általános képletű vegyületnek alkálifémmel alkotott sójával - például nátriumsóval - adott esetben szervetlen bázisnak így alkálifémhidroxidnak - a jelenlétében oldószerben vagy oldószerkeverékben, így metanolban, metanol/víz elegyben, vagy etanolban célszerűen 0 és 80 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 5 és 50 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az adott esetben ezt követő hidrolízist savnak vagy bázisnak, előnyösen egy bázisnak, így nátriumhidroxidnak a jelenlétében, oldószerben vagy oldószerkeverékben - így vízben, metanolban, víz/ metanol vagy tetrahidrofurán/víz elegyében - az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az így nyert, találmány szerinti I általános képletű vegyületeket, kívánt esetben, ezt követően erős savakkal sóikká alakítjuk át; Szóba jöhet mint sav például a sósav, a kénsav vagy a mezitilénszulfonsav.
A kiindulási anyagként alkalmazott II—IX általános képletű vegyületek a szakirodalomból részben ismertek, illetve ismert módszerekkel állíthatók elő.
így például a kiindulási vegyületként alkalmazott II vagy Ha általános képletű vegyületek az A 1-0,003.771 számú európai szabadalmi bejelentés és a 30 42 632 számú (1980. november 12.) Német Szövetségi KÖztársaság-beli nyilvánosságra-hozatali irat tárgyát képezik, illetve az A 1-0,003.771 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárások szerint állíthatók elő.
A kiindulási anyagként alkalmazott III általános képletű vegyületeket előnyösen a megfelelő o-karbonil- vagy o-szulfonil-acethidroxémsavészternek kénsavval történő reakciójával és egy bázis hozzáadását követő extrakcióval nyerjük.
A kiindulási anyagként alkalmazott IV általános képletű merkaptovegyületeket például a megfelelő tioéternek egy klóraminnal, vagy o-mezitilénszulfonil-hidroxilaminnal végbemenő reakciójával nyerjük.
Az V általános képletű kiindulási vegyületek egyikét például egy olyan megfelelő merkaptovegyületnek az oxidációjával kapjuk, amelyet a megfelelő tioéternek klóraminnal végbemenő reakciójával és az ezt követő hidrolízissel kaptunk, vagy a megfelelő merkapto- vagy szulfinil-vegyületnek o-mezitilénszulfonil-hidroxilaminnal végbemenő reakciójával nyerjük.
A VII általános képletű kiindulási vegyületeket például a megfelelő szulfinilvegyületnek a reakciójával nyeljük - amelyet a megfelelő tioéter oxidációjával kapunk - a megfelelő o-mezitilénszulfonilhidroxilaminnal és adott esetben ezt követően acilezünk.
A VIII általános képletű kiindulási vegyületeket például a megfelelő hidroxi-, illetve merkaptovegyületnek a megfelelő halogeniddel bázis jelenlétében végbemenő reakciójával nyerjük.
A IX általános képletű kiindulási vegyületeket például a megfelelő amidnak hipohalogenittel végbemenő reakciójával nyerjük.
Mint már a bevezetőben említettük, az I általá4 nos képletű új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban antitrombotikus hatásokkal. Növelik az aggregációgátló prostaglandin I2 szintézisét (prosztaciklin). Ezenkívül az I általános képletű vegyületek amelyben n értéke 0 - értékes közbenső termékei azoknak az új I általános képletű vegyületeknek az előállításához, amelyben n értéke 1.
Az I általános képletű vegyületek tumor-metasztázis-gátlók is; ez a találmány szerint előállított vegyületeknek a következő tulajdonságain alapszik:
1. Lemezke-foszfordiészteráz gátlók, amelyek tumor-metasztázisgátlóként ismertek. (H. Gastpar: Thrombosis Research 5 277-289 [1974] és K. V. Honn: Science 212 1270-1272 [1981]).
2. A vegyületek a vérzésidőt jelentősen meghoszszabbitják, azaz a primer hámosztázist, a tiszta lemezke-trombusz kialakulása mellett a trombocitáknak a megsérült véredénynél történő megkötődését már igen csekély adagolás esetén meggátolják. Ez az I általános képletű vegyületeknél csupán a lemezkefunkció csökkenésével már nem magyarázható, hanem a véredény endotel-sejtjei által történő megnövekedett prosztaciklin felszabadítással értelmezhető.
A vérzésidö meghosszabbodásának az elmaradását igazolja, ha az endotel-sejtek prosztaciklin szintézisét az előzőleg beadott ciklooxigenázgátlóval félbeszakítjuk. A vegyületek így két hatáselv ez ideig még ismeretlen, optimális kombinációját képviselik, nevezetesen a képződés stimulálásával megemelt cAMP-szintet (prosztaciklin) és egyidejűleg a gátláscsökkentését (PDE-gátlás).
A prosztaciklin-aktivitásnak, illetve a véredényfal prosztaciklin-szintézisének az ilyen módon értelmezhető emelkedése Honn szerint (K. V. Honn: Science 212 1270-1272 [1981]) szintén oka a tumormetasztázis-gátlásnak.
Példaként a következő vegyületek biológiai tulajdonságait vizsgáltuk:
A = 6-(4-Metil-szulfoximino-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztiril-mezitilénszulfonát,
B = 6-(4-fenilszulfoximino-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztiril,
C = 6-[4-(4-fluorfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4dihidrokarbosztiril,
D 6-[4-(4-klórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4dihidro-karbosztiril,
E = 6-[4-(N-acetil-3,4-diklórfenilszulfoximino)butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril,
F = 6-[4-(N-/p-toluolszulfonil/-3,4-diklórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril,
G = 6-[4-(4-fluorfenilszulfoximino)-butoxi]karbosztiril,
H 6-[4-(4-klórfenilszulfoximino)-butoxi]karbosztiril,
I = 6-[4-(3-metil-4-brómfenilszulfoximino)butoxi]-karbosztiril,
K = 6-[4-(4-terc-butilfenil-szulfoximino)-butoxi]3,4-dihidrokarbosztiril,
L = 6-[4-(4-ciklohexilfenil-szulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril,
M = 6-[4-(4-terc-butilfenil-szulfoximino)-butoxi]karbosztiril,
188 188
Ν = 6-(4-ciklohexil-szulfoximino-butoxi)karbosztiril, = 6-[4-(N-butiril-3,4-diklórfenil-szulfoximi-. no)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril,
P = 5-[4-(N-acetil-4-klórfenil-szulfoximino)butoxi]-3,3-dimetil-indolin-2-on,
Q = 6-[4-(N-/4-terc-butil-benzoil/-3,4-dimetoxifenil-szulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril és
R = 6-(4-(3,4-dimetoxifenil-szulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril.
1. PDE-gát lás
Elv:
A különböző forrásokból nyert foszfordiészterázok (PDE) cAMP-jét - így a vérlemezkékből nyerteket is - AMP-vé hidrolizáljuk.
Ezt a hidrolízist koncentrációfüggően a PDEgátlók késlehetik.
Módszer:
Foszfordiészterázként a humán-lemezkéknek 10000 g-vel centrifugált maradékát alkalmazzuk, amelyet vízzel fagyasztunk meg és újra felolvasztunk.
A 0,1 mol/1 triszhidroxi-aminometán (pH 7,4), 3 mmol/1 magnéziumklorid, 1 mmol/1 AMPJgmol/l 3H-cAMP (speciális aktivitása körülbelül 10 MBq/ μπιοΙ), PDE, valamint a vizsgálandó anyag, illetve kontroll víz 0,3 ml-nyi keverékét 15 percig 37 ’C-on inkubáljuk.
Az inkubációt 0,5 ml (0,266 mol/1) cinkszulfáttal és 0,5 ml báriumhidroxiddal (0,226 mol/1) állítjuk le, a csapadékot centrifugáljuk és a nem reagált 3H-cAMP feleslegben visszamaradó aktivitását határozzuk meg. Az anyag adatainak a kontroll adatokkal történő összehasonlításából a mindenkori anyag 50%-os gátlóhatás koncentrációját számítjuk ki:
Anyag IC50(pmol/l)
A 45
B 2,0
C 1,2
D 0,84
E 0,84
F 0,90
G 0,40
H 0,17
I 0,039
K 0,24
L 0,052
M 0,21
N 0,68
O 0,53
P 1,8
Q 3,1
R 1,6
A tumormetasztázisra gyakorolt gátlóhatást Gastpar és munkatársai szerint is [(lásd: Thrombosis Research 5 277-289, 1974)] mint tumorsejtembólia gátlóhatást adjuk meg. Ennél a vizsgálandó anyagot a tumorsejtek transzplantációja előtt alkalmazzuk és a kísérleti állatok túlélési arányát, például patkányokét határozzuk meg a kontroll állatokhoz viszonyítva.
2. A vérzésidő meghosszabbodásának meghatározása
Előzetes megjegyzés:
Az ember, valamint a melegvérűek szervezete olyan értelmes mechanizmussal rendelkezik, amely sérülés esetén a szervezetet a vérveszteségtől megóvja. Ez a rendszer vérlemezkékből (trombocitákból) áll, amelyek ragasztóképességükkel a véredény sérülésnél azt gyorsan „eltömik” és így primer hamosztázist okoznak. Emellett a tisztán celluláris vérzéscsillapító mechanizmus mellett a testnek véralvadást előidéző rendszere van. Ebben a rendszerben kapják meg a plazmafaktorok (a fehérvérsejtek) hatásos formájukat, amelynek során végül is a cseppfolyós plazmafibrinogén a véralvadást előidéző fibrinné alakul. A primer hámosztázis rendszer, amely lényegében a trombociták által, de a véredényfal prosztaciklin-aktivitása által is, szabályozott és a véralvadást előidéző rendszer kiegészül azzal az általános céllal, hogy a testet a vérveszteségtől hatásosan védje meg.
Néhány betegség esetén érintetlen véredényrendszemél is véralvadási folyamatok játszódnak le, amelyek a trombociták rögösödéséhez vezetnek. A véralvadásgátló-rendszemek kumarin vagy heparin által előidézett gyengítése ismert és könnyen mérhető az ismert véralvadási tesztek segítségével, amelyek a preparátumra hatva az időtartam meghosszabbodását idézik elő. (Plasmarecalcif.-idő, gyors-meghatározás, trombin-idő stb.).
Mivel sérülés esetén az első gyors vérzéscsillapodás a trombocitáknak a véredényfalon való megtapadásával és aggregációjával történik, standardizált sérülés előidézésével a trombociták, illetve a véredényfal prosztaciklin-aktivitásának a funkcióját a vérzési idő mérése segítségével jól meghatározhatjuk. A normális vérzésidő embereknél körülbelül 1-3 perc, feltételezve azonban a funkcióképes és elegendő számú trombociták jelenlétét. Normális trombocitaszám esetén a megzavart trombocitafunkcióra is meghosszabbodott vérzésidő és/vagy a véredényfal prosztaciklin-aktivitásának a megnövekedése utal. Ezt találjuk például, néhány veleszületett trombocitafunkció-zavar esetén. Ha más oldalról a trombocitáknak a spontán csomósodási hajlamát, s ezáltal az artériás rendszer véredényeinek az elzáródását gyógyszerekkel akarjuk megakadályozni, ekkor egy eredményes, a trombocitákra, vagy a véredényfalra hatásos kezeléssel a vérzésidőt a gyógyszerrel kell hosszabbítani. Elvárjuk tehát az antitrombotikus hatású anyagnál a vérzésidő meghosszabbodását és - mivel ezáltal a plazmatikus véralvadást előidéző rendszer nem érintett - a normális véralvadási időt.
Irodalom: W. D. Keidet: Kurzgefasstes Lehrbuch dér Physiologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1967, 31. oldal; A vérzéscsillapítás folyamata.
A vérzési idő meghatározására a vizsgálandó
188 188 anyagokat eleven egereken 2,5 mg/kg adagban per os, alkalmaztuk. Egy óra múlva minden egyes állat farokhegyéből körülbelül 0,5 mm-nyit levágtunk és a kicsurgó vért 30 másodperces időközökben óvatosan leitattuk szűrőpapírral. Az ilyen módon kapott vércseppek száma adta meg a vérzésidő értékét (5 állat kísérletenként). A következő számadatok a kontroll állatokhoz viszonyított százalékos időmeghosszabbodást jelentik:
Anyag A vérzésidő meghosszabbodása %-ban 1 óra után
A 73
B >161
C 125
D 53
E >194
F >212
G 85
H 78
I >275
K >180
L >191
M >191
N >184
O >233
P >169
Q >158
R >218
2. Akut toxicitás
A vizsgálandó anyagok akut toxicitását mindig 10 egérből álló csoportra orálisan adagolt egyes adagokra vonatkoztatva határoztuk meg (megfigyelési idő: 14 nap).
Anyag Tájékozódó akut toxicitás
A >250 mg (0-10 állat elpusztult)
B >250 mg (0-10 állat elpusztult)
C > 250 mg (0—10 állat elpusztult)
D >250 mg (0—10 állat elpusztult)
E > 1000 mg (0—10 állat elpusztult)
F >250 mg (0-10 állat elpusztult)
G >250 mg (0-10 állat elpusztult)
H >250 mg (0—10 állat elpusztult)
I >250 mg (0-10 állat elpusztult)
A találmány szerint előállított új vegyűletek a fent említett farmakológiai tulajdonságaik alapján alkalmasak trombo-embóliás megbetegedések, így koronaér-infarktus, cerebralin-infarktus - úgynevezett átmeneti isemikus rohamok - amaurosis fugax, arteroszklerózis és metasztázis profilaktikus kezelésére.
A megfelelő hatás eléréséhez szükséges adagolás célszerűen naponta 2-4-szeri 0,1-4 mg/kg testsúly, előnyösen 0,2-3 mg/kg testsúly mennyiség. Ehhez a találmány szerint előállított I általános képletű vegyűletek, valamint azok fiziológiailag elviselhető, erős savakkal képzett addíciós sói, adott esetben más hatóanyagokkal készült kombinációban, együtt egy, vagy több inért szokásos, vivőanyaggaí és/vagy hígitószerekkel, például kukoricakeményítővel, tejcukorral, nádcukorral, mikrokristályos cellulózzal, magnéziumsztearáttal, polivinil-pirrolidonnal, citromsavval, borkősavval, vízzel, vízetanol eleggyel, víz-glicerin eleggyel, víz-szorbit eleggyel, nem ionos tenzidekkel - így például polioxietilén-zsírsavészterrel, víz-polietilénglikol elegygyel, propilénglikollal, acetilsztearil-alkohollal, karboximetilcellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal - így keményzsírral vagy megfelelő keverékeikkel, a megszokott galenikus kiszerelési formákban, mint tabletták, drazsék, kapszulák, porok, szuszpenziók, cseppek, ampullák, folyadékok és kúpok alakjában kerülnek feldolgozásra.
A következő példák világítják meg közelebbről a találmányt:
7. példa
6-( 4-Fenilszulfoxiinino-butoxi) -3,4-dihidrokarbosztiril
3,4 g (0,01 mól) 6-(4-fenilszulfinil-butoxi)-3,4dihidrokarbosztirilt 45 °C-on 50 ml polifoszforsavba keverünk. Miután gyakorlatilag minden anyag feloldódott, 30 perc alatt 0,98 g (0,015 mól) nátriumazidot adunk hozzá kis adagokban. Gyenge nitrogéngáz fejlődés észlelhető. A bézs színű krémszerűen habos anyagot 3 órán át 45 ’C-on keverjük és azután 150 g jéggel keverjük össze. A keletkezett zavaros oldat pH-ját koncentrált ammóniumhidroxid oldattal 8,4-re állítjuk be és a gyantás terméket kloroformmal extraháljuk. Az olajos bepárlási maradékot ecetsavból kristályosítjuk át. Fehér kristályokat kapunk. Olvadáspont: 127-129 ’C Kitermelés: 1,6 g (44,5%).
2. példa
6-[4-(3,4-Diklór-fenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidro-karbosztirol
24,0 g (0,84 mól) o-mezitilénszulfonil-acethidroxámsav-etilésztert 35 ml dioxánban oldunk és 17 ml 90%-os kénsavval 20-23 ’C-on 20 perc alatt jó keverés mellett, cseppenként elegyítünk. Ezen a hőmérsékleten ezután még 10 percig keverjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük és a képződött o-mezitilén-szulfonil-hidroxilamint 100 ml metilénkloriddal extraháljuk, még kétszer mossuk jeges vízzel és magnéziumszulfáton megszárítjuk.
A kapott oldathoz 12,4 g (0,03 mól) 6-[4-(3,4diklór-fenilszulfonil)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilt adunk és 18 óra hosszat szobahőfokon keverjük. A csak alig keverhető kristálykákat 120 ml etilacetáttal hígítjuk és ezt követően a kristályos
6-[4-(3,4-diklórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4dihidro-karbosztiril-mezitilénszulfonátot leszívatjuk. A szabad bázis kinyerésére 60 ml metanolban szuszpendáljuk és 17 ml 2 n nátrium-hidroxiddal keverjük össze, miközben minden oldatba megy. Rövid idő múlva fehér csapadékként válik ki a cím szerinti vegyület. Olvadáspont: 160-161 ’C Kitermelés: 10,4 g (81%).
188 188
3. példa
6-[4- (4-terc-ButUfenilszulfoximino ) -butoxi]-3,4-dihidro-karbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-(4-(4terc-butilfenilszulfinil-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból. Olvadáspont: 201-203 ’C
Kitermelés: 44%.
4. példa
6-[4-(3,5-di(-terc-Butil)-4-hidroxi-fenilszulfoximinő ) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-(4-(3,5di-(terc-butil)-4-hidroxifenilszulfinil)-butoxi]-3,4dihidrokarbosztirilből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 110-112’C Kitermelés: 52%.
5. példa
6-[ 4- ( 4-Ciklohexilfenil-szulfoximino ) -butoxiJ-3,4dihidrokarbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-(4-(4ciklohexilfenilszulfinil)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból. Olvadáspont: 174-176 ’C.
Kitermelés: 65%.
6. példa
6-[4-(4-Bifenilszulfoximino-) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-(4-(4-bifenil-szulfinil)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztÍrilből és o-mezitilén-szulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 184-186 ‘C.
Kitermelés: 65%.
7. példa
6-[ 4- ( Naftil- (2)-szulfoximino )-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-[4-(naftil-2-szulfinil)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és o-mezitilén-szulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 151-152 ‘C
Kitermelés: 71%.
8. példa
6-[4- ( 4-Fluorfenilszulfoximino ) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva az 1. példával analóg módon 6-(4-(4fluor-fenilszulfinil)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és nátrium-azidból polifoszforsavban. Olvadáspont: 170-173 'C
Kitermelés: 78%.
9. példa
6-[ 4- (4-Klórfenilszulfoximino ) -butoxi/-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-(4-(4klór-fenilszulfinil)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból. Olvadáspont: 150-151 ’C
Kitermelés: 60%.
10. példa
6-[ 4- ( 4-Metil-4-bróm-fenilszulfoximino )~butoxi]3,4-dihidro-karbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-(4-(3metil-4-brómfenilszulfinil)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból. Olvadáspont: 150-152 ’C
Kitermelés: 60%.
11. példa
6-[ 4-( 3,5-Dibróm-4-aminofenilszulfoximino)butoxi] -3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-(4-(3,4dibróm-4-aminofenilszulfinil)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 110-113 ’C
Kitermelés: 55%.
12. példa
6-(4-Fenilszulfoximino-butoxi)-karbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-(4-fenilszulfinil-butoxi)-karbosztirilből és o-mezitilénszulfonil-hidroxilaminból.
Olvadáspont: 161-162 ’C
Kitermelés: 60%.
13. példa
6-[4-terc-Butilfenilszulfoximino )-butoxi J-karbosztiril
Előállítva az 1. példával analóg módon 6-(4-(4terc-butilfenilszulfinil)-butoxi]-karbosztirilből és nátriumazidból polifoszforsavban.
Olvadáspont: 208-210 ’C
Kitermelés: 45%
14. példa
6-[ 4-(3,5-Di(-terc-butil)-4-hidroxi-fenilszulfoximino)-butoxiJ-karbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-(4-(3,4di(-terc-butil)-4-hidroxi-fenilszulfinil)-butoxi]karbosztirilből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 205-207 ’C Kitermelés: 59%.
188 188
15. példa
6-[4- (-Ciklohexilfenilszulfoximino ) -butoxi]-karbosztiril
Előállítva az 1. példával analóg módon 6-(4-(4ciklohexilfenilszulfinil)-butoxi]-karbosztirilből és nátriumazidból polifoszforsavban.
Olvadáspont: 195-197 ’C
Kitermelés: 52%.
16. példa
6-[4-( 4-Bifenilszulfoximino ) -butoxi]-karbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-[4-(4-bifenilszulfinil)-butoxi]-karbosztirilből és 0-mezitilénszulfonil-hidroxilaminból.
Olvadáspont: 236-238 ’C
Kitermelés: 76%.
17. példa
6-(4-Ciklohexilszulfoximino-butoxi)-karbosztiril
Előállítva az 1. példával analóg módon (6-(4-ciklohexilszulfinil-butoxQ-karbosztirilból és nátriumazidból polifoszforsavban.
Olvadáspont: 145-147 ’C
Kitermelés: 47%.
18. példa
6-[4-( 4-Fluorfenilszulfoximino )-butoxi]-karbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-(4-(4fluórfenilszulfinil)-butoxi]-karbosztirilből és omezitilén-szulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 177-179 ’C
Kitermelés: 70%.
19. példa
6-[4-( 4-Klórfenilszulfoximino ) -butoxi] -karbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-(4-(4klórfenilszulfinil)-butoxi]-karbosztirilből és 0-mezitilénszulfonil-hidroxilaminból.
Olvadáspont: 201-203 ’C
Kitermelés: 79%.
20. példa
6-[4-( 4-Brómfenilszulfoximino ) -butoxi]-karbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-(4-(4brómfenilszulfinil)-butoxi]-karbosztirilból és omezitilénszulfonil-hidroxilaminból.
Olvadáspont: 211-213’C
Kitermelés: 63%.
21. példa
6-[4-( 3,4-Diklórfenilszulfoximino ) -butoxi]-karbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-(4-(3,4diklórfenilszulfinil)-butoxi]-karbosztirilből és o-mezitilénszulfonil-hidroxilaminból.
Olvadáspont: 214-216 ’C
Kitermelés: 73%.
22. példa
6-[4- ( 3-Metil-4-brómfenilszulfoximino ) -butoxi]-karbosztiril
Előállítva az 1. példával analóg módon 6-(4-(3metil-4-brómfenilszulfinil)-butoxi]-karbosztirilből és nátriumazidból polifoszforsavban.
Olvadáspont: 193-194 ’C
Kitermelés: 54%.
23. példa
6-[4- ( 25 -Fluor-4-bifenilszulfoximino ) -butoxi]-karbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-[4-(2'fluor-4-bifenilszulfinil)-butoxi]-karbosztirilből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 191-193 ’C
Kitermelés: 74%.
24. példa
6-[ 4- (3,5-Dibróm-4-aminofenilszulfoximino ) -butoxi]-karbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-(4-(3,5dibróm-4-aminofenilszulfinil)-butoxi]-karbosztirilből és o-mezitilénszulfonil-hidroxilamin.ból.
Olvadáspont: 130-135 ’C
Kitermelés: 51%.
25. példa
3.3- Dimetil-5-[4- (4-metilfenilszulfoximino) -butoxi] -indolin-on-2
Előállítva a 2. példával analóg módon 3,3-dimetil-5-(4-(4-metilfenilszulfinÍl)-butoxi]-indolinon-2ből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 146-147 ’C
Kitermelés: 84%.
26. példa
3.3- Dimetil-5-[ 4- ( 4-terc-butilfenilszulfoximino )-butoxi]-indolin-on-2
Előállítva a 2. példával analóg módon 3,3-dimetil-5-[4-(4-terc-butilfenilszulfinil)-butoxi]-indoliηοη-2-ből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 195-197 ’C
Kitermelés: 85%.
27. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(2-metil-4-terc-butilfenUszulfoximino) -butoxi]-indolinon-2
Előállítva a 2. példával analóg módon 3,3-dimetil-5-[4-(2-metil-4-terc-butilfenilszulfinil)-butoxijindolinon-2-böl és o-mezitilénszulfonil-hidroxilaminból.
Olvadáspont: 149-150 ’C.
Kitermelés: 26%.
188 188
28. példa
3.3- Dimetil-5-[ 4-(3,5-di(-terc-butil)-4-hidroxifenilszulfoximino)-butoxi]-indolinon-2
Előállítva a 2. példával analóg módon 3,3-dimetil-5-[4-(3,5-di(-terc-butil)-4-hidroxifenilszulfoximino)-butoxi]-indolinon-2-ből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból. Üveges anyag Ráérték: 0,25 (Szilikagéllemez, futtatószer: etilacetát-metilénklorid 1:1 arányú elegye).
Kitermelés: 42%.
29. példa
3.3- Dimetil-5-(4-tiklohexilfenils-ulfoximino-butoxi)-indolinon-2
Előállítva az 1. példával analóg módon 3,3-dimetil-5-(4-ciklohexilfenilszulfinil-butoxi)-indolinon-2ből és nátriumazidból polifoszforsavban.
Olvadáspont: 162-163 ’C
Kitermelés: 39%.
30. példa
3.3- Ditnetil-5-[4- ( 2-naftilszulfoximino) -butoxi ]indolinon-2
Előállítva a 2. példával analóg módon 3,3-dimetil-5-[4-(2-naftilszulfinil)-butoxi]-indolinon-2-ből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 120-121 °C
Kitermelés: 64%.
31. példa
3.3- Dimetil-5-(4-ciklohexilszulfoximino-butoxi)-indolinon-2
Előállítva a 2. példával analóg módon 3,3-dimetil-5-(4-ciklohexilszu!finil-butoxi)-indolinon-2-ből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 108-109 °C
Kitermelés: 77%.
32. példa
3,3-Dimetil~5- (4-benzilszulfoximino-butoxi)-indolinon-2
Előállítva a 2. példával analóg módon 3,3-dimetil-5-t4-benzilszulfinil-butoxi)-indolinon-2-ből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 98-99 ’C
Kitermelés: 82%.
33:példa
3,3-Dimetil-5>[ 4-( 4-fluorfenilszulfoximino) -butoxi]-indolinon-2
Előállítva a 2. példával analóg módon 3,3-dimetil-5-[4-(4-fluorfenilszulfinil)-butoxi]-indolinon-2ből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 101-102 ’C
Kitermelés: 90%.
34. példa
3.3- Dimetil-5-[4-( 4-klórfenilszulfoximino) -butoxi]-indolinon-2
Előállítva a 2. példával analóg módon 3,3-dimetil-5-[4-(4-klórfenilszulfinil)-butoxi]-indolinon-2ből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 136-137 ’C Kitermelés. 76%.
35. példa
3,3-Dimetil-5-[ 4-(4-brómfenilszulfoximino)-bút όχι]-indolinon-2
Előállítva a 2. példával analóg módon 3,3-dimetil-5-[4-(4-brómfenilszulfinil)-butoxi]-indolinon-2ből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 160-161 ’C 2θ Kitermelés: 88%.
36. példa
3.3- Ditnetil-5-(4- (3,4-diklórfenilszulfoximino) -butoxi]-indolinon-2 25
Előállítva a 2. példával analóg módon 3,3-dimetil-5-[4-(3,4-diklórfenilszulfinil)-butoxi]-indolinon2-ből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 147-148 ’C 30 Kitermelés: 68%.
37. példa
3,3-Dimetil-5-l 4- (2,5-diklórfeailszulfoximino) 35 butoxi]-indolinon-2
Előállítva a 2. példával analóg módon 3,3-dimetil-5-[4-(2,5-diklórfenilszulfinil)-butoxi]-indolinon2-ből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Rrérték: 0,3 (Szilikagéllemez, futtatószer: etilacetát- metilénklorid 1:1 arányú elegye)
Kitermelés: 18%.
45 38. példa
3.3- Dimetil-5-f4-(3-metil-4-bróm-fenilszulfoximino)-butoxi]-indolinon-2 ,
Előállítva a 2. példával analóg módon 3,3-dime50 til-5-[4-(3-meli}s4-brórn-fenilszulfinil)-butoxi)indolinon-^ből és O-mezitilénszulfonilhidroxilarniriból.
Olvadáspont: 131-132 ’C
Kitermelés: 84%.
39. példa
3.3- Dimetil-5-[ 4- ( 2' fluor-4-bifenilszulfoximino ) butoxi]-indolinon-2
... ...
Előállítva a 2. példával analóg módon 3,3-dime-. til-5-[4-(2’-fluor-4-bifenilszulfinil)-butoxi]~indoliηοη-2-ből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 177-178 ’C 65 Kitermelés: 90%.
188 188
40. példa
3.3- Dimetil-5-[4-(3,5-dibróm-4-aminofemlszulfoximino) -butoxiJ-indolinon-2
Előállítva a 2. példával analóg módon 3,3-dimetil-5-[4-(3,5-dibróm-4-aminofenilszulfinil)-butoxi]indolinon-2-ből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 202-204 ’C
Kitermelés: 76%.
41. példa
3,3-Dimetil-5-[ 4- (4-metoxifenilszulfoxitnino ) -butoxi]-indolinon-2
Előállítva a 2. példával analóg módon 3,3-dimetil-5-[4-(4-metoxifenilszulfinil)-butoxi]-indolinon2-ből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 140-141 ’C ' Kitermelés: 71%.
42. példa
3,3-Dimetil-5-[ 4- (2-metoxifenilszulfoximino) -butoxi]-indolinon-2
Előállítva a 2. példával analóg módon 3,3-dimetil-5-[4-(2-metoxifenilszulfinil)-butoxi]-indolinon2-ből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Színtelen, gyantás anyag. Rrérték: (Szilikagél, futtatószer: etilénklorid-etanol 9:1 arányú elegye).
Kitermelés: 52%.
43. példa
1.3- Dimetil-5-[ 4- (3,4-dimetoxifenilszulfoximino ) -butoxiJ-indolinon-2
Előállítva a 2. példával analóg módon 3,3-dimetil-5-[4-(3,4-dimetiloxi-fenil-szulfinil)-butoxi]-indolinon-2-ből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 108-109 °C
Kitermelés: 79%.
44. példa
3.3- Dimetil-5-[ 4-( 6-metoxi-naft-2-il-szulfoximino)-butoxiJ-indolinon-2
Előállítva a 2. példával analóg módon a 3,3-dimetil-5-[4-(6-metoxi-naft-2-il-szulfinil)-butoxi]indolinon-2-ből és o-mezitilénszulfonil-hidroxilaminból.
Olvadáspont: 174-175 ’C
Kitermelés: 88%.
45. példa
6-(4-Metilszulfoximino-butoxi)-3,4-dihidrokarbnsztiril-mezitilénszulfonát
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-(4-metilszulfinil-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztirilből és o-mezitilénszulfonilhid roxi laminból.
Olvadáspont: 130-133 ’C
Kitermelés: 87%.
46. példa
3,3-Dimetil-5-( 4-fenilszulfoximino-butoxi)-indolinon-2
Előállítva a 2. példával analóg módon 3,3-dimetil-5-(4-fenilszulfinil-butoxi)-indolinon-2-ből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 111-112‘C
Kitermelés: 86%.
47. példa
6-(4-N~acetil-3,4-diklórfenilszulfimino)-butoxi-3,4-dihidrokarbosztiril ml jégecet és 70 ml ecetsavanhidrid elegyében szuszpendálunk 1,40 g 6-(4-(3,4-diklórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilt és 2,5 órán át keverjük. A keletkezett oldatot további intenzív keverés mellett 300 ml jeges vízzel elegyítjük. Tíz perc múlva fehér kristályok kezdenek kiválni. Egy óra múlva leszívatjuk, vízzel kimossuk és 140 ml etanolból kevés aktív szén hozzáadása után átkristályositjuk. Fehér kristályos anyagot kapunk, amelyet levegő szellőztetésű szárítószekrényben 80 ’Con szárítunk.
Olvadáspont: 150-152 ’C
Kitermelés: 12,9 g (84%).
48. példa
6-[4- (N-Karbamoil-3,4-diklórfenilszulfoximino) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril ml jégecetben 1,49 g (0,0035 mól) 6-(4-(3,4diklór-fenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilt oldunk fel 2,8 g (0,035 mól) káliumcianáttal reagáltatjuk és 3 óra hosszatt szobahőfokon keverjük. Ezután keverés mellett 40 ml vízzel elegyítjük, miközben a kiváló olaj kikristályosodik. Leszívatjuk, 65 ml etanolból átkristályosítjuk és a fehér kristályos anyagot levegő szellőztetésű szárítószekrényben 50 ’C-on megszáritjuk.
Olvadáspont: 148-150 ’C
Kitermelés: 1,2 g (73%).
49. példa
6-[ 4-( N-Butiril-3,4-diklórfenilszulfoximino)-butoxiJ-3,4-dihidrokarbosztiril
3,0 g (0,007 mól) 6-(4-(3,4-diklórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilt 15 ml piridinben szuszpendálunk és 0,9 g (1,2 · 0,007 mól) n-vajsavkloriddal reagáltatunk. 40 ’C-on történő melegítés mellett világossárga oldat keletkezik. További 90 percen át állni hagyjuk, vizsugárrál létesített vákuumban rotadesztilláló készüléken szárazra pároljuk, a maradékot metilénkloridban vesszük fel és kétszer 0,5 n sósavval, majd egyszer vízzel rázzuk ki. Magnéziumszulfáton történő szárítás után az oldószert ledesztilláljuk rotadesztilláló készüléken és a maradékot 15 ml etanollal kristályosítjuk át. Színtelen kristályokat kapunk.
Olvadáspont: 133-135 ’C
Kitermelés: 2,4 g (69%).
-101
188 188
50. példa
6-[4- ( N-Pivaloil-3,4-diklórfenilszulfoximino) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(3,4diklórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és pivalinsavkloridból.
Olvadáspont: 158-160 ’C
Kitermelés: 81%.
57. példa
6-f 4-( N-( 2-metoxiacetil)-3,4-diklőrfenilszulfoximino) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(3,4diklórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és 2-metoxiacetilkloridból. Olvadáspont: 103-105 *C
Kitermelés: 50%.
52. példa
6-[4-( N-Benzoil-3,4-diklórfenilszulfoximino ) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6(4-(3,4diklórfenilszulfoximino)-butoxi}-3,4-dikarbosztirilből és benzoilkloridból.
Olvadáspont: 110-111 ’C
Kitermelés: 68%.
53. példa
6-f 4-(N-( 4-Metoxibenzoil) -3,4-diklórfenilszulfoximino ) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(3,4diklórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és 4-metoxibenzoilkloridból. Olvadáspont: 186-188 ’C
Kitermelés: 70%.
54. példa
6-[4- (N-Nikotinoil-3,4-diklórfenilszulfoximino) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(3,4diklórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és nikotinsavklorid-hidrokloridból. Olvadáspont: 101-103 ’C
Kitermelés: 94%.
55. példa
6-f 4-( N-(4-MetilfenUszulfonil)-3,4-diklórfenilszulfoximino ) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(3,4diklórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilböl és p-toluolszulfokloridból.
Olvadáspont: 154-156 ’C
Kitermelés: 84%.
56. példa
6-f 4-( N-(2-Acetoxi-fenilacetil)-3,4-diklórfenUszulfoximino ) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(3,4diklórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és o-acetil-D,L-mandulasavkloridból. Szilikagél oszlopon etilénkloriddal történő tisztítás után kapjuk meg az anyagot nem kristályosodó, üveges gyantaként.
Rf-érték: 0,2 (szilikagél lemez, etilénklorid).
Kitermelés: 50%
57. példa
5-f 4- (N-Acetil-3,4-diklórfenilszulfoximino ) -butoxi]-3,3-dimetil-indolinon-2
Előállítva a 47. példával analóg módon 5-(4-(3,4diklórfeniIszulfoximino)-butoxi]-3,3-dimetil-indolinon-2-ből és ecetsavanhidridből.
Olvadáspont: 145-146 ’C
Kitermelés: 64%.
58. példa
5-f4- ( N-Butiril-3,4-diklórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,3~dimetil-indolinon-2
Előállítva a 49. példával analóg módon 5-(4-(3,4diklórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,3-dimetil-indolinon-2-ből és vajsavkloridból.
Olvadáspont: 120-122 ’C
Kitermelés: 81%.
59. példa
5-[4-(N-( 2-Metoxi-acetil)-3,4-diklórfenilszulfoximino ) -butoxiJ-indolinon-2
Előállítva a 49. példával analóg módon 3,3-dimetil-5-[4-(3,4-diklórfenilszulfoximino)-butoxi]indolinon-2-ből és 2-metoxiacetilkloridból. Olvadáspont: 126-128 ’C Kitermelés: 72%.
60. példa
5-f 4-( N-Etoxikarbonil-3,4-diklórfenilszulfoximino ) -butoxi]-3,3-dimetil-indolinon-2
Előállítva a 49. példával analóg módon 5-(4-(4klór-fenilszulfoximino)-butoxi]-3,3-dimetil-indoliηση-2-ből és klórszénsavasetilészterból. Olvadáspont: 102-104 ’C
Kitermelés: 79%.
61. példa
5-f 4- ( N-A cetil-4-klörfenilszulfoximino) -butoxi]-3,3-dimetil-indolinon-2
Előállítva a 47. példával analóg módon 5-(4-(4klórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,3-dimetil-indoIiηοη-2-ből és ecetsavanhidridből.
Olvadáspont: 138-140 ’C
Kitermelés: 75%.
-111
188 188
62. példa
5-[4-(N-Butiril-4-klórfenilszulfoximino)-butoxil-3,3-dimetil-indolinon-2
Előállítva a 49. példával analóg módon 5-(4-(4klór-fenilszulfoximino)-butoxi]-3,3-dimetil-indoliηοη-2-ből és vajsavkloridból.
Olvadáspont: 166-168 ’C
Kitermelés: 38%.
63. példa
5-[ 4-(N-Pivaloil-4-klórfenilszulfoximino)-bút όχι]-3,3-dimetil-indolinon-2
Előállítva a 49. példával analóg módon 5-(4-(4klór-fenilszulfoximino)-butoxi/-3,3-dimetiI-indoliηοη-2-ből és pivalinsavkloridból.
Olvadáspont: 95-97 ’C
Kitermelés: 76%.
64. példa
5-[ 4-( N-Kapril-4-klórfenilszulfoximino ) -butoxi J-3,3-dimetil-indolinon-2
Előállítva a 49. példával analóg módon 5-(4-(4klór-fenilszulfoximino)-butoxi]-3,3-dimetil-indoliηοη-2-ből és kaprilsavkloridból. Gyanta.
Ráérték: 0,5 (Szilikagél lemez, etilacetát-metilénklorid 1>: 1 arányú elegye).
Kitermelés: 95%.
65. példa
5-[4-( N-Karbamoil-4-klörfenilszulfoximino) -butoxiJ-3,3-dimetil-indolinon-2
Előállítva a 48. példával analóg módon 5-(4-(4klórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,3-dimetil-indoliηοη-2-bőí és káliumcianátból. Színtelen gyanta. Rrérték: 0,4 (Szilikagél lemez, etilénklorid-etanol 9 : 1 arányú elegye).
Kitermelés: 75%.
66. példa
5-[4-(N-Dimetilaminokarbonil-4-klórfenilszulfoximino )-butoxi]-3,3-dimelil-indolinon-2
Előállítva a 49. példával analóg módon 5-(4-(4klórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,3-dimetil-indoliηοη-2-ből és dimetilkarbamil-klóridból. Olvadáspont: 170-172 ’C
Kitermelés: 64%.
67. példa
6-[4-(N-Acetil-3,4-dimetoxifenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 47. példával analóg módon 6-(4-(3,4dimetoxifenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és ecetsavanhidridből. Olvadáspont: 89-92 ’C Kitermelés: 60%.
68. példa
6-[ 4-(N-Butiril-3,4-dimetoxifenilszulfoximino ) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4(3,4dimetoxifenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és vajsavkloridból. Üveges, színtelen gyanta.
Ráérték: 0,35 (Szilikagél lemez, etilénklorid-etanol 9 :1 arányú elegye).
Kitermelés: 41%.
69. példa
6.[ 4-( N-Benzoil-3,4-dimetoxifenilszulfoximino)~ -butoxi J-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(3,4dimetoxifenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és benzoilkloridból.
Olvadáspont: 78-80 ’C
Kitermelés: 50%.
70. példa
6-[4-(N-( 4-Klórbenzol!) -3,4-dimetoxifenilszulfoximino) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(3,4dimetoxifenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és 4-klór-benzoilkloridból. Olvadáspont: 134-137 ’C Kitermelés: 61%.
71. példa
6-[4-(N-(4-terc-Butilbenzoil)-3,4-dimetoxifenilszulfoximino ) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(3,4dimetoxifenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és 4-terc-butil-benzoilkloridból. Olvadáspont: 98-101 ’C Kitermelés: 87%.
72. példa
6-[ 4-( N-Nikotinoil-3,4-dimetoxifenilszulfoximino ) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(3,4dimetoxifenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és nikotinsavklorid-hidrokloridból. Olvadáspont: 90-93 ’C Kitermelés: 75%.
73. példa
6-[ 4-( N-pentametilfenilszulfonil-3,4-dimetoxifenilszulfoximino ) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(3,4dimetoxifenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és pentametil-benzolszulfonsavkloridból.
Olvadáspont: 186-188 ’C
Kitermelés: 75%.
-121
188 188
74. példa
5-[ 4- ( N-Acetil-3,4-dihidrokarbosztirilo ) -butoxi]-3,3-dimetil-indolin-2-on
Előállítva a 47. példával analóg módon 5-(4-(3,4dimetoxifenilszulfoximino)-butoxi]-3,3-dimetilindolinon-2-onból és ecetsavanhidridből. Üveges gyanta.'
Rrérték: 0,3 (Szilikagél lemez, etilénklorid-etanol 9 : 1 arányú elegye).
Kitermelés: 99%.
75. példa
5-[ 4- ( N-Butiril-3,4-dimetoxifenilszulfoximino ) -butoxi] -3,3-dimetil-indolinon-2-on
Előállítva a 49. példával analóg módon 5-(4-(3,4dimetoxifenilszulfoximino)-butoxi]-3,3-dimetilindolin-2-onból és vajsavkloridból. Gyanta. Rrérték: 0,35 (Szilikagél lemez, etilacetát-metilénklorid 1 : 1 arányú elegye).
Kitermelés: 92%.
76. példa
5-[ 4-( N-Pivaloil-3,4-dimetoxifenilszulfoximino ) -butoxi]-3,3-dimetil-indolinon-2
Előállítva a 49. példával analóg módon 5-(4-(3,4dimetoxifenilszulfoximino)-butoxi]-3,3-dimetilindolinon-2-ből és pivalinsavkloridból. Gyanta. Rf-érték: 0,45 (Szilikagél lemez, etilacetát-metilénklorid 1 : 1 arányú elegye).
Kitermelés: 88%.
77. példa
5-[ 4-( N-Karbamoil-3,4-dimetoxifenilszulfoximino)-butoxi]-3,3-dimetil-indolinon-2
Előállítva a 48. példával analóg módon 5-(4-(3,4dimetoxifenilszulfoximino)-butoxi]-3,3-dimetilindolinon-2-ből és kálciumcianátból. Gyanta. Ráérték: 0,25 (Szilikagél lemez, etilénklorid-etanol 9 : 1 arányú elegye).
Kitermelés: 75%.
78. példa
5-[ 4-( N-Dimetilaminokarbonil-3,4-dimetoxifenilszulfoximino ) -butoxi]-3,3-dimetil-indolinon-2
Előállítva a 49. példával analóg módon 5-(4-(3,4dimetoxifenilszulfoximino)-butoxi]-3,3-dimetilindolinon-2-ből és dimetilkarbamilkloridból. Gyanta.
Ráérték: 0,3 (Szilikagél lemez, etilénklorid-etanol 9 : 1 arányú elegye).
Kitermelés: 98%.
79. példa
5- [4-(N-( 4-klórbenzoil)-3,4-dimetoxifenilszulfoximino) -butoxi]-3.3-dimetil-indoUnon-2
Előállítva a 49. példával analóg módon 5-(4-(3,4dimetoxifenilszulfoximino)-butoxi]-3,3-dimetilindolinon-2-ből és 4-klórbenzoilkloridból. Olvadáspont: 174-177 °C Kitermelés: 74%,
80. példa
5- [4-( N-Nikotinoil-3,4-dimetoxifenilszulfoximino ) -butoxi]-3,3-dimetil-indolinon-2
Előállítva a 49. példával analóg módon 5-(4-(3,4dimetoxifenilszulfoximino)-butoxi]-3,3-dimetilindoIinon-2-ből és nikotinsavklorid-hidrokloridból. Gyanta.
Rférték: 0,25 (Szilikagél lemez, etilénklorid-etanol 9 : 1 arányú elegye).
Kitermelés: 76%.
81. példa
6- [4-(N-l2-Naftoill-3,4-dimetoxifenilszulfoximino ) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(3,4dimetoxifenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril és 2-naftolsavkloridból. Gyanta. Ráérték: 0,45 (Szilikagél lemez, etilacetát-metilénklorid 1 : 1 arányú elegye).
Kitermelés: 93%.
82. példa
6- [4-( N-/ l-Naftoill-3,4-dimetoxifenilszulfoximino )-butoxi ]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(3,4dimetoxifenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és 1-naftoesavkloridból. Gyanta. Ráérték: 0,3 (Szilikagél lemez, etilacetát-metilénklorid 1: 1 arányú elegye).
Kitermelés: 83%.
83. példa
6-[4-( N- (2- Tienoil) -3,4-dimetoxifenilszulfoximino ) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(3,4dimetoxifenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és tiofén-2-karbonsavkloridból. Gyanta.
Ráérték: 0,3 (Szilikagél lemez, etilacetát-metilénklorid 1 : 1 arányú elegye).
Kitermelés: 88%.
84. példa
6-[4- ( 3,4-Dimetoxifenilszulfoximino ) -butoxi]-3,4dihidrokarbosztiril
Előállítva a 2. például analóg módon 6-(4-(3,4dimetoxifenilszulfinil)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilböl és o-mezitilénszulfonil-hidroxilaminból. Olvadáspont: 154-156 ’C
Kitermelés: 64%.
-131
188 188
85. példa
6-(4-( N-Benzoil-4-fluorfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(4fluor-fenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilböl és benzoilkloridból.
Olvadáspont: 64-68 ’C
Kitermelés: 87%.
86. példa
6-(4-( N-( 4-Klórbenzoil) -4-fluorfenilszulfoximino)-butoxiJ-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(4fluor-fenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokárbosztiril és 4-klór-benzoilkloridból.
Olvadáspont: 134-138 ’C
Kitermelés: 78%.
87. példa
6-(4-( 3,4-Diklórfenilszulfoximino )-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Keverés közben 350 ml dimetilformamidban feloldunk 145,5 g p-toluolszulfonsavat és hozzákeverünk 70,1 g 6-(4-(3,4-diklórfenilszulfinil)-butoxi]3.4- dihidrokarbosztirilt. Ezután 106,7 g o-mezitilénszulfonilhidroxámsav-etilésztert adunk hozzá. A reakció gyengén exoterm, alkalmasint hűtésről gondoskodunk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne lépje túl a 20 ’C-t. 46 óra elteltével jó keverés mellett 350 ml vizet adagolunk hozzá, míg gyenge zavarosodás következik be. Az oltókristály szuszpenzió hozzáadása után a termék nagy része kikristályosodik a további 30 percig történő keverés során.
Teljessététel céljából még további 300 ml vizet keverünk hozzá. Még további 30 percig keverjük, leszívatjuk a képződött o-mezitilénszutfonsav sót és vízzel mossuk át. A még vizes kristályokat 500 ml metanolban szuszpendáljuk és 100 ml 2 n nátriumhidroxiddal keveijük össze. Az anyag rövid idő alatt oldatba megy, azután pedig kikristályosodik a szabad szulfoximin. Még félórán át keveijük szobahőmérsékleten, leszívatjuk és jéghideg metanollal mossuk. Levegőszellőztetéses szárítószekrényben szárítjuk 80 ’C-on.
Olvadáspont: 160-162 ’C
Kitermelés: 61,7 g (84,9%).
88. példa
6-(4-( 3,4-Diklórfenil-N- (4-toluolszulfonil) -szuloximino ) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
200 mg 6-(4-(3,4-diklórfenil-N-(4-toluolszulfonil)-szulfimino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilt (előállítva 6-(4-(3,4-diklórfenilmerkapto)-butoxi]3.4- dihidrokarbosztirílből és N-klór-4-toluolszulfonamid-nátriumból (chloramin T)] metanolban szuszpendálunk 0,35 ml 2 n nátriumhidroxiddal és 0,06 ml hidrogénperoxid oldattal (397,4 mg/ml) elegyítjük és négy órán át forráshőmérsékleten keverjük visszafolyató hűtő alatt. A forrás kezdetén tiszta oldat keletkezik és egy óra múlva kristályok válnak ki. További melegítés után a kristályokat forrón leszívatjuk és levegőn szárítjuk. Olvadáspont: 155-157 ’C
Kitermelés: 59%.
89. példa
6-[ 3-( 3,4-Diklórfenilszulfoximino ) -propoxiJ-3,4-dihidro-karbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-(3-(3,4diklórfenilszulfinil)-propoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és o-mezitilénszulfonil-hidroxilaminból. Olvadáspont: 144-146 'C
Kitermelés: 67%.
90. példa
6-(5-( 3,4-Diklórfenilszulfoximino ) -pentoxiJ-3,4-dihidrokarbosztirií
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-(5-(3,4dihidrokarbosztiril)-pentoxi]-3,4-diklórfenilszulfinil)-pentoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és o-mezitilénszulfonil-hidroxilaminból.
Olvadáspont: 154-155 ’C
Kitermelés: 29%.
91. példa
6-(3-Etilszulfoximino-propoxi)-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-(3-etilszulfinil-propoxi)-3,4-dihidrokarbosztirilből és omezitilénszulfonil-hidroxilaminból.
Olvadáspont: 107-109 ’C
Kitermelés: 61%.
92. példa
6-[ 4-( N/4-Cianobenzoil/-3,4-diklórfenilszulfoximino) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(3,4dimetoxifenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és 4-cianobenzoilkloridból. Olvadáspont: 200-202 ’C Kitermelés: 79%.
93. példa
6-[4-(N-l2-Tenoill~3,4-diklórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(3,4diklórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirílből és 2-tiofénkarbonsavklorídból. Olvadáspont: 100-102 ’C
Kitermelés: 61%.
-141
188 188
94. példa
6-[4-(N-( + )-Pinanoil-3,4-diklórfenilszuIfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(3,4diklórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és ( + )-pinánsavkloridból. Olvadáspont: 69-74 °C
Kitermelés: 94%.
100. példa
6-[ 4- (N-Benzoil-4-c'Mohexilfenilszulfoximino) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(4ciklo-hexilfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilból és benzoilkloridból.
Olvadáspont: 187-189 ’C
Kitermelés: 92%.
95. példa
6-/4-( N-( - )-Pinanoil-3,4-diklórfenilszulfoximino ) -butoxiJ-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(3,4diklórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és (- )-pinánsavkloridból. Olvadáspont: 69-74 *C
Kitermelés: 91%.
96. példa
6-[ N-Pentametilfenilszulfonil-3,4-diklórfenilszulfoximino)-butoxi] -3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(3,4diklórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és pentametilfenilszulfokloridból. Olvadáspont: 149-151 ’C Kitermelés: 83%.
97. példa
6-/4-( N-Metánszulfonil-3,4-diklórfenilszulfoximino ) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(3,4diklórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és metánszulfonilkloridból. Olvadáspont: 172-174 ’C
Kitermelés: 37%.
98. példa
6-/4-( N-A cetil-4-ciklohexilfenil-szulfoximino) -butoxiJ-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 47. példával analóg módon 6-(4-(4ciklohexilfenil-szulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és ecetsavanhidridből. Olvadáspont: 135-136 ’C
Kitermelés: 92%.
99. példa
6-f 4-( N-Pivaloil-4-ciklohexilfenilszulfoximino )-butoxiJ-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(4ciklo-hexilfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilból és pivaloilkloridból.
Olvadáspont: 170-172 ’C
Kitermelés: 95%.
/07. példa
6-/4-( N-Acetil-4-fluorfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 47. példával analóg módon 6-(4-(4fluor-fenilszulfoximino)-butoxi/-3,4-dihidrokarbosztirilből, (Rf = érték: 0,60) és ecétsavanhidridből.
Rférték: 0,65 (Szilikagél, futtatószer: etilénklorid-etanol 85 : 15 arányú elegye).
Kitermelés: 54%.
102. példa
6-[ 4-( N-Butiroil-4-fluorfenilszulfoximino)-butoxij-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(4fluor-fenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből (Rférték: 0,60) és vajsavkloridból. Ráérték: 0,70 (Szilikagél, futtatószer: etilénkloridetanol 85 : 15 arányú elegye).
Kitermelés: 78%.
103. példa
6-/4-( N-l2-Metoxiacetill-4-fluorfenilszulfoximino) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(4fluor-fenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből (Ráérték: 0,60) és 2-metoxiacetilkloridból.
Ráérték: 0,66 (Szilikagél, futtatószer: etilénkloridetanol 85 : 15 arányú elegye).
Kitermelés: 87%.
104. példa
6-/4-( N-( + )-Pinanoil-4-fluorfenilszulfoximino)-butoxiJ-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(4fluor-fenilszulfoximino)-butoxi/-3,4-dihidrokarbosztirilböl és ( + )-pinánsavkloridból. Olvadáspont: 116-120 ’C Kitermelés: 61%.
105. példa
6-/4-( N-( - )-Pinanoil-4-fluorfenilszulfoximino) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(415
-151
188 188 fluor-feniIszulfoximino)-butoki]-3,4-dihidrokarbosztirilből és (- )-pinánsavkloridból. Olvadáspont: 122-123 ‘C Kitermelés: 45%.
106. példa
6-[ 4-(N-l4-ToluolszulfonHI-4-fluorfenilszulfoximino )-butoxi ]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(4fluor-fenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és 4-toluolszulfokloridból. Olvadáspont: 67-70 ’C Kitermelés: 57%.
107. példa
6-[4-(N-j( + )-10-KamforszulfonÍlf4-fluorfenil• szulfoximino ) -butoxiÍ-3,4-diludrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-(4fluor-fenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és ( + )-10-kámforszulfokloridból. Olvadáspont: 81—100 ’C Kitermelés: 61%.
108. példa
6-[ 4- ( N-/4-Klórbenzoill-4-metilszulfoximino ) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-/4-metil-szulfoximino/-butoxi-3,4-dihidrokarbosztiriIbŐl és 4-klór-benzoilkloridból.
Olvadáspont: 176-178 ’C
Kitermelés: 87%.
109. példa
6-(4-n-Hexilszulfoximino-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-(4-nhexil-szulfiníl-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztirilből és o-mezitilén-szulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 111-113’C
Kitermelés: 59%.
110. példa
6-( N-Acetil-4-n-hexilszulfoximino-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 47. példával analóg módon 6-(4-nhexilszulfoximino-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztirilből és ecetsavanhidridből.
Olvadáspont: 119-121 ’C
Kitermelés: 90%.
111. példa
6-(N-Benzoil-4n-hexilszulfoximino-butoxi) -3.4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-(4-n16 hexilszulfoximino-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztirilből és benzoilkloridból.
Olvadáspont: 112-114’C Kitermelés: 75%.
112. példa
6-[4-(2-Fenil-etilszulfoximino) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-(4-(2-fenil-etilszulfinil)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és o-mezitilénhidroxilaminból.
Olvadáspont: 158-159 ’C
Kitermelés: 69%.
113. példa
5- (4-FenilszulJoximino-buioxi) -3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 5-(4-fenilszulfinil-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztirilből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 159-160 ’C
Kitermelés: 76%.
114. példa
5- (N-A cetil-4-fenilszulfoximino-butoxi) -3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 47. példával analóg módon 5-(4-fenil-szulfoximino-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztirilből és ecetsavanhidridből.
Olvadáspont: 134-137 ’C
Kitermelés: 61%.
115. példa
7- ( 4-Fenilszulfoximino-butoxi) -3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 87. példával analóg módon 7-(4-fenil-szulfinil-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztirilből, o-mezitilén-szulfonilhidroxámsav-etilészterből és p-toluolszulfonsavból.
Olvadáspont: 137-139 ’C Kitermelés: 81%.
116. példa
7-( N-A cetil-4-fenilszulfoximino-butoxi) -3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 47. példával analóg módon 7-(4-fenil-szulfoximino-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztírilből és ecetsavanhidridből.
Olvadáspont: 111-113’C
Kitermelés: 78%.
117. példa
8- (4-Fenilszulfoximino-butoxi) -3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 8-(4-fenil-161
188 188 szulfinil-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztirilbői és mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 78-80 ’C Kitermelés: 96%.
118. példa
8- (N-Ácetil-4-fenilszulfoximino-butoxi) -3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 47. példával analóg módon 8-(4-fenil-szulfoximino-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztirilből és ecetsavanhidridből.
Olvadáspont: 116-118 ’C
Kitermelés: 82%.
119. példa
6-(3-Etilszulfoximino-propoxi)-karbos:tiril
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-(3-etilszulfinil-propoxi)-karbosztirilből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 166-167 ’C
Kitermelés: 80%.
120. példa
6-[4-( N-Benzoil-4-fluorfenilszulfoximino ) -butoxi]-karbosztiril
Előállítva a 49. példával analóg módon 6-[4-(4fluorfenilszulfoximino)-butoxi]-karbosztirilből és benzoilkloridból.
Olvadáspont: 137-141 ’C
Kitermelés: 34%.
121. példa
3,3-Dimetil-5-[ 4-( 3,4-dimetilfenilszulfoximino ) -butoxi]-indolinon-2
Előállítva a 87. példával analóg módon 3,3-dimetil-fenilszulfini l)-butoxi /-indolinon-2-ből és o-mezitilénszulfonilhidroxámsav-etiíészterből, valamint p-toluolszulfonsavból.
Olvadáspont: 153-154 ’C
Kitermelés: 77%.
122. példa
3.3- Dimetil-5-[ 4-( N-acetil-3.4-dimetilfenilszulfoximino ) -butoxi ]-indolinon-2
Előállítva a 47. példával analóg módon 3,3-dimetil-5-[4-(3,4-dimetilfenilszulfoximino)-butoxi]indolinon-2-ből és ecetsavanhidridből. Olvadáspont: 150-152 ’C
Kitermelés: 78%.
123. példa
3.3- Dimetil-5-( 4-metilszulfoxinuno-butoxi)-indolinon-2
Előállítva a 2. példa szerint 3,3-dimetiI-5-(4metil-szulfinil-butoxi)-indolinon-2-ből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 123-124 ’C Kitermelés: 98%.
124. példa
3,3-Dimetil-5~[4-( Ν-14-klórfenilaminokarbonill-metilszulfoximino)-butoxi]-indolinon-2
Előállítva a 3,3-dimetil-5-(4-metilszulfoximinobutoxi)-indolinon-2-ből és 4-klórfenilizocianátból abszolút dioxánban szobahőmérsékleten, 30 perc alatt.
Olvadáspont: 175-177 ’C
Kitermelés: 89%.
125. példa.
3,3-Dimetil-5-[ 4-( N-l4-toluolszulfonill-4-metilszulfoximino ) -butoxi]-indolinon-2
Előállítva a 49. példával analóg módon 3,3-dimetil-5-(4-metilszulfoximino-butoxi)-indolinon-2ből (Ráérték: 0,45) és 4-toluolszulfokloridból. Ráérték: 0,70 (Szilikagél, futtatószer: etilacetátmetilénklorid 1 : 1 arányú elegye).
Kitermelés: 63%.
126. példa
3,3-Dimetil-5-[ 4-( N -14-klórbenzoill-4-metiis:ulfoximino ) -butoxi]-indolinon-2
Előállítva a 49. példával analóg módon 3,3-dimetil-5-(4-metilszulfoximino-butoxi)-indolinon-2ből és 4-klórbenzoil-kloridból.
Olvadáspont: 176-178 ’C
Kitermelés: 73%.
127. példa
6-[ 4-( N-Acetil-3,4-diklórfenilszulfoximino)-butoxi] -3,4-dihidrokarbosztiril
3,4-Diklórfenilszulfinil-4-brómbutánból a 2. példával analóg módon o-mezitilénszulfonilhidroxilaminnal reagáltatjuk 3,4-diklórfenilszulfoximino-4brómbutánná és ezt követően a 47. példával analóg módon ecetsavanhidriddel 3,4-diklórfenil-(Nacetil-szulfoximino)-4-brómbutánná alakítjuk át. Olvadáspont: 170-173 ’C
Kitermelés: 98%.
ml dioxánban oldott 163,2 mg (0,001 mól) 6-hidroxi-karbosztirolt 447 mg (0,0013 mól) 3,4-diklórfenil-(N-acetil-szulfoximino)-4-brómbutánnal és 276,4 mg (0,002 mól) vízmentes káliumkarbonáttal reagáltatunk és 17 órán át szobahőfokon keverjük. Ezután kis részletekben vizet adagolunk hozzá, miközben a reakciótermék fehér tűk alakjában kikristályosodik.
Olvadáspont: 149-151 ‘C
Kitermelés: 267,1 mg (62,5%).
-171
188 188
128. példa
6-(4-Metilszulfiniino-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztiril-hidrogén-szulfát
0,12 g nátriumot metanolban oldunk, keverés közben 1,3 g 6-(4-metilmerkapto-butoxi)-3,4dihidrokarbosztirilt adunk hozzá és 40 perc alatt 17 °C-on 0,57 g hidroxilamin-o-szulfonsavval reagáltatjuk. Eközben a hőmérséklet 22’C-ra emelkedik. Egy éjszakán át keverjük még, azután a kivált nátriumszulfátot leszivatjuk és éter fokozatos hozzáadására gyantás anyag válik ki, amelyet éterrel öszszedörzsölve, kissé hidroszkópos anyag kristályosodik ki. Leszívatjuk és vákuumexikkátorban kálciumklorid felett szárítjuk.
Olvadáspont: 75-80 ’C
Kitermelés: 0,656 g (20%).
129. példa
6-[ 4-(3,4-Diklórfenilszulfimino)-butoxiJ-3,4dihidro-karbosztiril-mezitilénszulfonát
Ellőállítva a 2. példával analóg módon 6-(4-(3,4diklórfenilmerkapto)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból. Olvadáspont: 82-83 ’C Kitermelés: 49%.
130. példa
6-[4-(3,3-Dimetoxifenilszulfimino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril-mezitilénszulfonát
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-(4-(3,4dimetoxi-fenilmerkapto)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból. Olvadáspont: 140-145 ’C
Kitermelés: 83%.
131. példa
6-[4-( 2'-Fluor-4-bifenilszulfimino) -butoxi ]-karbosztiril-mezitilénszulfonát
Előállítva a 2. példával analóg módon 6-[4-(2'fluor-4-bifenilmerkapto)-butoxi]-karbosátirilből és o-mezitilénszulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 125-128 ’C
Kitermelés: 63%.
132. példa
6-f 4- ( 4-terc-Butilfenilszulfimino ) -buloxi]-karbosztiril
Ellőállítva a 2. példával analóg módon 6-(4-(4terc-butilfenilmerkapto)-butoxi]-karbosztirilből és o-mezitilén-szulfonilhidroxilaminból.
Olvadáspont: 145-150 ’C
Kitermelés: 55%.
133. példa
6-[4-(N-l4-Toluolszulfonill-4-fluorfenilszulfimino ) -buloxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
0,70 g 6-(4-(4-fluorfenilmerkapto)-butoxi]-3,4dihidrokarbosztirilt 20 ml metanolban szuszpendálunk és 1,16 g N-klór-4-toluolszulfonamid-nátriumsó tiszta oldatával reagáltatunk. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten való keverés után a metanolt ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon metilénklorid-etilacetát 1 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk.
Olvadáspont: 122-124 ’C
Kitermelés: 0,59 g (57%).
134. példa
6-[4-( N-/4- Toluolszulfonill-3,4-diklórfenilszulfimino ) -butoxiJ-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 133. példával analóg módon 6-[4(3,4-diklórfenilmerkapto)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és N-klór-4-toluolszulfonamid-nátriumból.
Olvadáspont: 150-152 ’C
Kitermelés: 62%.
135. példa
5-[4-( N-/4- Toluolszulfonilj-4-brómfenilszulfimino ) -butoxiJ-3,3-dimetU-indolinon-2
Ellőállítva a 133. példával analóg módon 5-(4-(4brómfenilmerkapto)-butoxi]-3,3-dimetil-indoliηοη-2-ből és N-klór-4-toIuolszulfonamid-nátriumból.
Olvadáspont: 163-164 ’C
Kitermelés: 33%.
136. példa
6-[4-( N-j4-Toluolszulfonil/-metoxifenilszulfimino ) -butoxiJ-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 133. példával analóg módon 6-(4-(3metoxifenilmerkapto)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilből és N-klór-4-toluolszulfonamid-nátriumból. Olvadáspont: 110-114 ’C
Kitermelés: 38%.
137. példa
6-[ 4- (N-/4- Toluolszulfonil/-fenilszulfimino) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 133. példával analóg módon 6-/4-fenil-merkapto/-butoxi-3,4-dikarbosztirílből (Ráérték: 0,45) és N-klór-4-toluolszulfonamid-nátriumból.
Olvadáspont: 58 ’C (zsugorodik)
Rrérték: 0,37 (Szilikagél, etilénklorid-etanol 9: 1 arányú elegye).
Kitermelés: 62%.
-181
188 188
138. példa
6-[4- ( N-/4- Toluolszulfonill-ciklohexilszulfimino) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril
Előállítva a 133. példával analóg módon 6-(4cikIohexilmerkapto-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztirilből és N-klór-4-toluolszulfonamid-nátriumból. Olvadáspont: 162-163 °C
Kitermelés: 53%.
139. példa
6-[4-( N-f4- Toluolszulfonill-3,4-diklórfenilszulfimi~ no ) -butoxi J-karbosztiril
Ellőállítva a 133. példával analóg módon 6-[4(3,4-diklórfenilmerkapto)-butoxi]-karbosztirilből (Ráérték: 0,34) és N-klór-4-toluolszulfonamidnátriumból.
Rférték: 0,32 (Szílikagél lemez, etilénklorid-etanol 9 : 1 arányú elegye).
Kitermelés: 39%.
A. példa mg 6-[4-(N-Acetil-3,4-diklórfenilszulfoximino )-butoxiJ-3,4-dihidrokarbosztirilt tartalmazó drazsék összetétel:
drazsémag tartalma:
Hatóanyag (1) 4,0 mg
Tejcukor (2) 27,0 mg
Kukoricakeményitö (3) 14,5 mg
Polivinilpirrolidon (4) 4,0 mg
Magnéziumsztearát (5) 0,5
50,0 mg
Előállítás:
Az 1-3. anyagokat a 4. anyag vizes oldatával egyenletesen benedvesitjük, 1 mm lyukátmérőjű szitán átszitáljuk, szárítjuk és az 1 mm lyukátméröjű szitán ismét megszitáljuk. Az 5. anyag hozzáadása után a keveréket drazsémagokká préseljük.
Drazsémag: 5 mm 0 bikonvex, kerek.
Drazsírozás:
A szokásos cukordrazsírozás 70 mg végtömeg értékre.
B. példa mg 6-[4-(N-Acetit-3,4-diklórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilt tartalmazó tabletták tabletta tartalma:
Hatóanyag 8,0 mg
Tejcukor 23,0 mg
Kukoricakeményitö 14,5 mg
Polivinilpirrolidon 4,0 mg
Magnéziumsztearát 0,5 mg
Előállítás:
A drazsémagokkal analóg módon.
A tabletta leírása:
Tömeg: 50 mg
Átmérő: 5 mm, biplan, mindkét oldalon facettel
C. példa mg 6-l4-(N-Acetil-3,4-diklórfenil-szulfoximino)butoxiJ-3,4-dihidrokarbosztirilt tartalmazó végbélkúpok kúp tartalma:
Hatóanyag 0,025 g
Keményzsír (pl. Witepsol H 19 és Witepsol W 45 1,695 g
1,700 g
Előállítás:
A keményzsirt megolvasztjuk, 38 ’C-on a megőrölt hatóanyagot az olvadékban homogénen diszpergáljuk. 35 ’C-ra lehűtjük és az enyhén előhűtött végbélkúpformákba öntjük.
Kúptömeg: 1,7 g
D. példa mg 6-[4-(N-Acetil-3,4-diklórfenilszulfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilt tartalmazó szuszpenzió
100 ml szuszpenzió tartalma:
Hatóanyag 0,16 g
Karboximetilcellulóz 0,1 g p-Hidroxibenzoesav-metilészter 0,05 g p-Hidroxibenzoesav-propilészter 0,01 g
Nádcukor 10,0 g
Glicerin 5,0 g
Szorbitoldat 70% 20,0 g .Aroma o,3 g
Víz, deszt. 100,0 ml
Előállított eljárás:
A desztillált vizet 70 ’C-ra felmelegítjük. Ebbe keverés közben a p-hidroxibenzoesav-metilésztert és -propilésztert, valamint a glicerint és a karboximetilcellulózt feloldjuk. Szobahőmérsékletre lehűtjük és a hatóanyagot keverés közben hozzáadjuk és homogénre diszpergáljuk (homogenizáljuk). A cukor, a szorbitoldat és az aroma hozzáadása és oldódása után, a szuszpenziót keverés közben vákuumozással levegőtlenítjük.
E. példa
100 mg 6-[4-( N-Acetil-3,4-diklör-fenilszidfoximino)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilt tartalmazó tabletták összetétel:
tabletta tartalma:
Hatóanyag 100,0 mg
Tejcukor 80,0 mg
Kukoricakeményítő 34,0 mg
Polivinilpirrolidon 4,0 mg
Magnéziumsztearát 2,0 mg
Előállítási eljárás:
A hatóanyagot, a tejcukrot és a keményítőt öszszekeverjük és a polivinilpirrolidon vizes oldatával egyenletesen benedvesítjük. A nedves masszát megszitálása (2,0 mm lyukátmérő) és 50 ’C-on való szárítása után ismét átszitáljuk (1,5 mm lyukátmérő) és a csúsztatóanyagot hozzákeverjük. A préselésre alkalmas keveréket tablettákká dolgozzuk fel.
-191
188 188
Tablettatömeg: 220 mg
Átmérő: 10 mm, biplan, mindkét oldalán facettel és egyoldalú részmaggal.
F. példa
Keményzselatin kapszulák 150 mg 6-(4-( N-acetil-3,4-diklór-fenilszulfoximino ) -butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril tartalommal kapszula tartalma:
Hatóanyag - 150,0 mg
Kukoricakeményítő, őrölt kb. 180,0 mg
Tejcukor, poralakú kb. 87,0 mg
Magnéziumsztearát 3,0 mg kb. 320,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot a segédanyagokkal összekeverjük és 0,75 mm lyukátmérőjű szitára tesszük és egy megfelelő készülékben homogenizáljuk. A végső keveréket 1 nagyságú keményzselatin kapszulákba töltjük.
A kapszula töltése: kb. 320 mg
Kapszulaburok. 1 nagyságú keményzselatin kapszula.
G. példa
150 mg 6-(4-(N-Acetil-3,4-diklór-fenilszulfoximino)-butoxiJ-3,4-dihidrokarbosztirilt tartalmazó végbélkúpok kúp tartalma:
Hatóanyag 150,0 mg
Polietilénglikol 1500 550,0 mg
Polietilénglikol 6000 460,0 mg
Polioxietilénszorbitán-monosztearát 840,0 mg
- 2000,0 mg
Előállítása:
A végbélkúpmassza felolvasztása után a hatóanyagot abban homogénen elkeverjük és az olvadékot előhűtött formákba öntjük ki.
H. példa ml 6-(4-( N-Acetil-3,4-diklór-fenilszulfoximino )-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztirilt tartalmazó szuszpenzió
100 ml szuszpenzió tartalma:
Hatóanyag 1,0 g
Karboximetilcellulóz-Na-só 0,1 g
p-Hidroxibenzoesav-metilészter 0,05 g
p-Hidroxibenzoesav-propilészter 0,01 g
Nádcukor 10,0 g
Glicerin 5,0 g
Szorbitoldat 70% 20,0 g
Aroma 0,3 g
Víz deszt. 100 ml
Előállítás:
A desztillált vizet 70 “C-ra melegítjük fel. Ebbe a p-hidroxibenzoesav-metilésztert és -propílésztert belekeverjük, valamint a glicerint és a karboximetilcellulóz-nátriumsóját feloldjuk. Szobahőmérsék20 letre hűtjük le és a hatóanyagot keverés közben hozzáadjuk és az elegyet homogenizáljuk. A cukor, a szorbitoldat és az aroma hozzáadása és feloldódása után a szuszpenziót keverés közben vákuumban levegőtlenitjük.
ml szuszpenzió 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
/. példa
150 mg 6-(4-(N-lp-Toluols:ulfonill-3,4-diklór-fenilszulfoximino) -butoxi ]-3,4-dihidrokarbosztirilt tartalmazó tabletták összetétel:
tabletta tartalma:
Hatóanyag 150,0 mg
Tejcukor poralakban 89,0 mg
Kukoricakeményítő 40,0 mg
Kolloid kovasavgél 10,0 mg
Polivinilpirrolidon 10,0 mg
Magnéziumsztearát 1,0 mg 300,0 mg
Előállítás:
A tejcukrot, a kukoricakeményítőt és a kovasavval összekevert hatóanyagot 20%-os vizes polivinilpirrolidon oldattal megnedvesítjük és 1,5 mm lyukátmérőjü szitán átszitáljuk.
A 45 °C-on megszárított granulátumot még egyszer ugyanazon a szitán átszitáljuk és a megadott mennyiségű magnéziumsztearáttal összekeverjük. A keverékből tablettákat préselünk.
Tablettatömeg: 300 mg
Forma: 10 mm lapos
K. példa mg 6-(4-(N-p-Toluolszulfonil-3,4-diklór-fenilszulfoximino)-butoxiJ-3,4-dihidrokarbosztirilt tartalmazó drazsék
1 drazsémag tartalma:
Hatóanyag 75,0 mg
Kálciumfoszfát 93,0 mg
Kukoricakeményítő 35,5 mg
Polivinilpirrolidon 10,0 mg
Hidroxipropilmetilcellulóz 15,0 mg
Magnéziumsztearát 1,5 mg
230,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot a kalciumfoszfáttal, a kukoricakeményítővel, a polivinilpirrolidonnal, a hidroxipropilmetilcellulózzal és az adott mennyiségű magnéziumsztearát felével összekeverjük. A tablettázógépen körülbelül 13 mm átmérőjű préselt idomokat állítunk elő, amelyeket megfelelő 1,5 mm lyukátmérőjű szitán átdörzsölünk és a maradék magnéziumsztearáttal összekeverünk. Ezt a granulátumot tablettázógépen a kívánt formájú tablettává préseljük.
Magtömeg: 230 mg
Forma: 9 mm, boltozatos (domború).
Az így előállított drazsémagokat lényegében hidroxipropilmetilcellulózból álló filmmel vonjuk be. A kész filmdrazsékat méhviasszal fényezzük.
Drazsétőmeg: 245 mg
-201
188 188
Magátólértetődik, hogy az összes többi I általános képletű vegyület hatóanyagként szolgálhat az előbbi galenjkus kiszerelési formákban.

Claims (12)

1. Eljárás az I általános képletű új szulfiminek és erős savakkal alkotott sóik előállítására - a képletben n értéke 0 vagy 1; A jelentése adott esetben egy· vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metilén-, vinilén- vagy etiléncsoport; B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-6 szénatomos alkiléncsoport; R, jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és a fenilgyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, ciklohexil-, fenilvagy halogén-fenil-csoporttal szubsztituált; 4-7 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal di- vagy triszubsztituált fenilcsoport vagy diszubsztituált hidroxi-fenil- vagy amino-fenilcsoport és a fenilgyűrű szubsztituensei egymástól függetlenek, továbbá adott esetben 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált naftilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben halogénatommal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzoilvagy fenil-szulfonil-csoport, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-csoport, összesen 2-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, adott esetben klór-fenil-csoporttal, 1 vagy 2 metilcsoporttal szubsztituált aminokarbonil-csoport, naftoil-, pinanoil-, kámfor-szulfonil-, pentametil-fenil-szulfonil-, piridinoil-, tenoil- vagy acetoxi-fenil-acetil-csoport - azzal jellemezve, hogy
a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 1, R2 hidrogénatom, A, B és Rj a tárgyi körben megadott jelentésű, egy II általános képletű szulfoxidot - A, B és Rj a fenti jelentésű - adott esetben a reakcióelegyben képezett hidrogén-aziddal reagáltatunk, vagy
b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidrogénatom, n, A, B és Rj a tárgyi körben megadott jelentésű, egy Ha általános képletű szulfoxidot - A, Β, n és R, a fenti jelentésű - egy III általános képletű vegyülettel X karbonil- vagy szulfonilcsoportot és R3 ortohelyzetben diszubsztituált arilcsoportot, előnyösen 2,4,6-trimetil- vagy triizopropil-fenil-csoportot jelent, de hidroxicsoportot is jelenthet, ha X szulfonilcsoport - reagáltatunk, vagy >
c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 1, A, B, Rj és R2 a tárgyi körben megadott, egy IV általános képletű merkaptovegyűletet - A, B, R, és R2 a fent megadott - oxidálunk, előnyösen hidrogénperoxiddal, vagy
d) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidrogénatomtól eltérő, a tárgyi körben megadott jelentésű, A, B, R, és n a tárgyi körben megadott, egy V általános képletü vegyületet - n, A, B és Rj a fent megadott acilezünk, vagy
e) egy VI általános képletű hidroxivegyületet A a fenti jelentésű - vagy szervetlen vagy tercier szerves bázissal alkotott sóját egy VII általános képletű vegyülettel - n, Rj, R2 és B a fenti jelentésű és Z nukleofil kilépő csoport előnyösen halogénatom - reagáltatunk, vagy
f) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 0, A, B, R, és R2 a tárgyi körben megadott, egy VIII általános képletű tioétert - A, B és R, a fent megadott - egy IX általános képletű amiddal - Hal klór- vagy brómatomot és R’j a hidrogénatom kivételével R2-re megadott csoportot jelent - vagy alkálifémsójával reagáltatunk és a kapott terméket adott esetben hidrolizáljuk, és kívánt esetben az a)-f) eljárások bármelyikével kapott I általános képletű vegyületet erős savval sójává, elsősorban fiziológiailag elviselhető sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. július 22.)
2. Az 1. igénypont szerinti a)-d) eljárás bármelyike az la általános képletű szulfoximinek előállítására - a képletben A, B, R, és R2 az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű - azzal jellemezve, hogy
a) olyan la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidrogénatom, egy II általános képletű szulfoxidot - A, B és Rj a fenti jelentésű - adott esetben a reakcióelegyben képezett hidrogén-aziddal reagáltatunk, vagy
b) olyan la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidrogénatom, egy II általános képletű szulfoxidot - A, B és Rj a fenti jelentésű - egy Illa általános képletű vegyülettel - X az 1. igénypontban megadott és RJa orto-helyzetben diszubsztituált arilcsoportot, előnyösen 2,4,6-trimetil-vagy triizopropil-fenil-csoportot jelent - reagáltatunk, vagy
c) egy IV általános képletű vegyületet - A, B, R, és R2 a fenti jelentésű - oxidálunk, előnyösen hidrogénperoxiddal vagy
d) olyan la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 a hidrogénatomtól eltérő, az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű, egy V általános képletű vegyületet - A, B és Rj a fenti jelentésű - acilezünk. (Elsőbbsége:
1981. július 25.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti bármely eljárás azzal jellemezve, hogy a reagáltatást oldószer jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1982 július 22.)
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás azzaljellemezve, hogy a reagáltatást 0 és 40 ’C között, előnyösen 10 és 35 ’C között végezzük. (Elsőbbsége: 1982. július 22.)
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás azzaljellemezve, hogy a reagáltatást 0 és 50 ’C között, előnyösen 5 és 40 ‘C között végezzük. (Elsőbbsége: 1982. július 22.)
6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti c) eljárás vagy
Ή
-211
188 188 a 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az oxidálást egy egyenérték oxidálószerrel - 80 és + 100 ’C között, előnyösen 0 és 60 ’C között végezzük. (Elsőbbsége: 1982. július 22.)
7. Az 1. vagy 2, igénypont szerinti d) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagáltatást -25 és + 100 ’C között, előnyösen -10 és +80 ‘C között végezzük. (Elsőbbsége:
1982. július 22.)
8. Az 1. igénypont szerinti e) vagy f) eljárás vagy 1 a 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagáltatást alkálifém-bázis jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1982. július 22.)
9. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás vagy a 3. vagy 8. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve. 1 hogy a reagáltatást 0 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja között, előnyösen 0 és 100 ’C között végezzük. (Elsőbbsége: 1982. július 22.)
10. Az 1. igénypont szerinti f) eljárás vagy a 3.
vagy 8. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagáltatást 0 és 80 ’C között, előnyösen 5 és 50 ’C között végezzük. (Elsőbbsége: 1982. július 22.)
11. Eljárás hatóanyagként 1 általános képletű szulfimint vagy fiziológiailag elfogadható sóját n, A, B, R, és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltőés/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1982. július 22.)
12. A 11. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve. hogy hatóanyagként a 2. igénypont szerinti bármely eljárással előállított la általános képletű szulfoximint - A, B, R, és R2 az I. igénypontban megadott - alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1981. július
25.)
HU822373A 1981-07-25 1982-07-22 Process for producing new sulfimines containing quinoline scelet and salts thereof HU188188B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813129444 DE3129444A1 (de) 1981-07-25 1981-07-25 "sulfoximine, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel"

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188188B true HU188188B (en) 1986-03-28

Family

ID=6137766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822373A HU188188B (en) 1981-07-25 1982-07-22 Process for producing new sulfimines containing quinoline scelet and salts thereof

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS5824559A (hu)
KR (1) KR840000491A (hu)
AR (1) AR230745A1 (hu)
AU (1) AU556082B2 (hu)
CA (1) CA1175430A (hu)
CS (1) CS236488B2 (hu)
DD (1) DD202871A5 (hu)
DE (2) DE3129444A1 (hu)
DK (1) DK329582A (hu)
ES (4) ES8305333A1 (hu)
FI (1) FI822550L (hu)
GR (1) GR76181B (hu)
HU (1) HU188188B (hu)
NO (1) NO822255L (hu)
PL (1) PL137725B1 (hu)
PT (1) PT75297A (hu)
SU (1) SU1158041A3 (hu)
YU (1) YU158182A (hu)
ZA (1) ZA825273B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2385118T3 (es) * 2008-01-17 2012-07-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina como inmunomoduladores, su preparación y uso como medicamentos

Also Published As

Publication number Publication date
DE3129444A1 (de) 1983-02-10
YU158182A (en) 1984-08-31
ZA825273B (en) 1984-03-28
PL137725B1 (en) 1986-07-31
GR76181B (hu) 1984-08-03
FI822550A0 (fi) 1982-07-20
ES514275A0 (es) 1983-04-01
FI822550L (fi) 1983-01-26
ES518826A0 (es) 1983-10-16
AR230745A1 (es) 1984-06-29
SU1158041A3 (ru) 1985-05-23
KR840000491A (ko) 1984-02-22
PT75297A (fr) 1982-08-01
ES8400411A1 (es) 1983-10-16
AU556082B2 (en) 1986-10-23
AU8637882A (en) 1983-04-14
ES8305333A1 (es) 1983-04-01
ES8400410A1 (es) 1983-10-16
ES8400412A1 (es) 1983-10-16
CS236488B2 (en) 1985-05-15
PL237600A1 (en) 1983-03-28
CA1175430A (en) 1984-10-02
JPS5824559A (ja) 1983-02-14
DE3246980A1 (de) 1984-06-20
ES518827A0 (es) 1983-10-16
ES518828A0 (es) 1983-10-16
DD202871A5 (de) 1983-10-05
DK329582A (da) 1983-01-26
NO822255L (no) 1983-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4943587A (en) Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
JP3545461B2 (ja) 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
KR20000049197A (ko) 매트릭스 메탈로프로테이나제 및 종양 괴사 인자-α 전환 효소억제제로서의 오르토-설폰아미도 헤테로아릴 하이드록삼산의 제조 및 용도
HU195770B (en) Process for production of derivatives of sulphonilamino-ethil and medical compositions containing them as active substance
PT783505E (pt) Pirrolo¬2,3-d|pirimidinas e sua utilizacao
MXPA02000123A (es) Antagonistas de receptor depurador de macrofago.
US5112868A (en) Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
GB2207916A (en) Nitromethane compounds and pharmaceutical compositions containing them
KR880002227B1 (ko) 인돌리논의 제조방법
KR900006546B1 (ko) 벤즈옥사진 -2- 온의 제조방법
JP2000309534A (ja) 血管新生阻害剤
US4551464A (en) Antithrombotic sulfoximino carbostyrils
HU188188B (en) Process for producing new sulfimines containing quinoline scelet and salts thereof
HU196361B (en) Process for producing new sulfonamidoethyl derivatives and pharmaceutical preparations comprising them as active substance
DE3143327A1 (de) "neue indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
JP2003524000A (ja) オルト−スルホンアミドアリールヒドロキサム酸、それらの製造方法およびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としてのそれらの使用
KR830000852B1 (ko) 카보스티릴 및 옥스인돌 유도체의 제조방법
DE3142904A1 (de) Arzneimittel zur vermeidung von tumormetasierung