DD202871A5 - Verfahren zur herstellung von sulfiminen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Sulfiminen mit antithrombotischen Wirkungen fuer die Anwendung als Arzneimittel, beispielsweise fuer die Behandlung thromboembolischer Erkrankungen, zur Prophylaxe der Arteriosklerose und zur Metastasenprophylaxe. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Sulfiminen mit staerkerer antithrombotischer Wirkung. Erfindungsgemaess werden neue Sulfimine der allgemeinen Formel I hergestellt, in der n die Zahl 0 oder 1, A eine gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Methylen-, Vinylen- oder Aethylengruppe, B eine Alkylengruppe, R tief 1 eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Phenyl- oder Naphthylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Pyridylgruppe und R tief 2 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten.

Description

AP C 07 D/241 60 990/12/37

Verfahren zur Herstellung von Sulfiminen Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfiminen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden ange· wandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von thrombo-emboüschen Erkrankungen, zur Prophylaxe der Arteriosklerose und zur Metastasenprophylaxe*

Charakteristik der bekannten technischenLösungen

In der EP-Al-O,003.771 werden bereits Carbostyril- und Oxindolderivate beschrieben, welche antithrombotische Wirkungen aufweisen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen wirkungsstärkeren Verbindungen, welche insbesondere eine stärkere Wirkung im .Blutungszeitverlängerungstest aufweisen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

2-41832

7 ⁷i

Erfindungsgemäß werden neue SuIfimine der allgemeinen Formel

(o)

B - S - R₁ (I)

if

R₂

hergestellt« deren Salze mit starken Säuren, insbesondere deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung«,

Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antithrombotisch® Wirkungen«

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten

η die Zahl O oder 1,

A eine gegebenenfalls durch eine oder zv.si Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methylen-, Vinylen- oder Äthylengruppe,

B eine geradkettige oder verztveilgta Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,

R₁ eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einePheny !gruppe, vv ο b e i ei e r P h e η y 1 k e r η j ewe ils durch

-α m\l 1933*074551

241832 3

7,3,1983

AP C 07 D/241 832 - 3 - 60 990/12/37

eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl«, Phenyl- oder Walogenphenylgruppe substituiert sein kann, eine Alkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit I bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome di- oder trisubstituierte Phenyl- oder disubstituierte Hydroxy« oder Aminophenylgruppe, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich ader verschieden sein können, eine gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Naphthylgruppo oder eine Pyridylgruppe und

Rp ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest einer organischen Carbonsäure, einer organischen oder anorganischen Sulfonsäure oder eines Kohlensäurederivates.

Unter dem bei der Definition des Restes R₀ ©mahnten Aus« druck "einen Acylrest" ist somit insbesondere der Acylrest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Alkansäure, welche gegebenenfalls substituiert sein kann» einer gegebenenfalls substituierten aromatischen Carbonsäure, wobei eine -CH=CH-Gruppe, eine oder zwoi -Ci-!»Gruppen jeweils durch ein Sauerstoff«, Schwefel- odsr Stickstoffatom ersetzt sein kann, eines Kohlensäureester^, einer gegebenenfalls substituierten Carbaminsäure, einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure odor die Hydroxysulfonylgruppe zu verstehen.

1933*071551

241832 3

7,3*1983 AP C 07 D/241 - 4 - 60 990/12/37

Unter den bei der Definition des Restes l'i„ erwähnton Halogenatomen ist insbesondere ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom zu verstehen_e

Für die bei der Definition der Reste A_t B, FL und R₀ eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise

für A die Bedeutung der Methylen-, Methylmethylen-, Di-

methylmethylen-, Diäthylmethylen-, Dipropylmethylen-, Vinylen-, Methyl-vinylen- oder Athylengruppe,

Für B die der Äthylen-, n»Propylen«, n-Butylen-, n-

Pentylen-_e n-Hexylen-, 1-Methyl-äthylen-, 2-Methyläthylen-, 1-Methyl-n-propylen-, 2-Methyl~n-propylen-_f 3-Methyl-n-propylen-, 1-Methyl-n-butylen-, 2-Methyl« n-butylen~, S-Methyl-n-butylen-,, 4-Mothyl-n-butylen-, l~Methyl»n~pentyl©n~ _t 2-Methyl->ri«pentylen-, 3-Methyl—n—pentylen-, 4~Methyl~n-oentylen-, 5-Methyln-pentylen-, 1,1-Dimethyl-äthylen-, l_#2~Dimethyläthylen«, 2,2~Dimethyl-äthylen-_i 1,l-Dimethyl-n-ρ ropy le η-, 2,2~D ime t h y 1- n~p rop y Xo n- , 3 „ 3-D ime t hy 1-n-propylen~, l,2-Dimethyl~n~propylen-_i 1,3-Dimethyl-n-propylen-i l_el-pim©tftyl~n-butylen~, 2,2-Dimethyl-n-butylen-, 3,3-Dimöthyl-n-butylen-, 4(4-Dimethyl-"n-«butylen~₄ 1 ^-Dimethyl-n-butylen-, 1,3-Dimethyl-n-butylen--^ 1 ^--Dimethyl-n-butylen-, 2,3-Dimethyl-n«butylen-_s l«Kthyl~äthylen-, 2-Äthyl~ äthylen-, l-Äthyl-wn-propylen-, 2~iⁱithyl-n-propylen-, 3-Äthyl-n-p'ropylen«· _t !«»Xthyl-n-butylen», 2-Äthyl-n« butylen™, 3~Athyl-»n-butyX-3n-, 4-Athyl-n-butylen-,

241832 3

7.3.1983

AP C 07 D/241 831 - 5 - GO 990/12/37

l-Methyl-2-äthyl~äthylen·»» l~Methyl-2-äthyl-npropylen-, l-Methyl-3-äthyl~n~propylan-, !-»Methyl» 2-propyl-äthylen-, 1-Propyl-äthylon-, 1-Butyläthylen- oder 1-Propyl-n-propylengruppe,

für R. die der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert«Butyl-, Pen'tyl-, i^v4eopentyl-, tert, Pentyl-, Hexyl-« Heptyl™, Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phonyläthy3-»_e 1-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropyl-, Fluorbenzyl-, Chlorbenzyl-, Brombonzyl-, Methylbenzyl-, Isopropylbenzyl-, Methoxybenzyl-, /vthoxybenzyl«·» Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl», Cycloheptyl-, Phenyl-„ Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Methylphenyl-, Dimothylphenyl-, Isopropylphenyl-, tert.üutylphenyl-, Methoxyphenyl-, Äthoxyphenyl-i Propoxyphonyl-, Cyclohexy!phenyl-, Biphenylyl~, Fluorphenyl-phenyl-, Chlorphenyl-phenyl-, Difluorphenyl-, Dichlorphenyl-, Dibromphenyl-, Dxmethoxyphenyl-_f fiothoxychlorphenyl-, Methoxy-bromphenyl-, Methyl-tert^butyl-phonyl-, Methyl-chlorphenyl-, Methyl-bromplienyl-, tert«- Butyl-bromphenyl-, Dichloraminophenyl-, Dibromaminophenyl-, Dimethyl-aminophenyl-, Dichlor-hydroxyphenyl-, Dibrora-hydroxyphenyl«, Dimethyl-hydroxyphenyl-, Di-tert.-butyl-hydroxyphonyl-, Trimethoxyphenyl-, Naphthyl-, Methoxynaphthyl- oder Pyridylgruppe und

für R₂ die des Wasserstoff atoms, der Fortnyl-, Acetyl-, Propionyl-, Pivaloyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-,

-J -X f C: f> t.

AP C 07 0/241 C32 CO 000/12/37

Heptanoyl~_s Octanoyl«, Nonanoyl-, Methoxyacetyl-, Methoxypropionyl·»^ Pinanoyl«_? Ban:r.oyl«_s Fluor» benzoyl-j Chlorbensoyl-^ Dronibonzoyl-, Cyanobenzoyl-Methylbenzoyl-s, Äthylbenzoyl-,, Isopropylbenzoyl-, tertoButylbenzoyl-i DIfluorbenzoyl~, Dichlorbenzoyl-Dimethylbenzoyl^j, Trimethylbenzoyl-, Naphthoyl-, Pyridinoyl-j, Thenoyl-, Acetoxy-ben^oyl-, Hydroxysulfonyl», Methylsulfonyl«, Athylstilfonyl-, Campher· sulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Methylphenyl-sulfonyl-, Fluorphonylsulfonyl«, Chlorphenylsulfonyl-, Brom~ phenylsulfonyl-, Pentamethylphenylsulfonyl-, Naphthylsulfonyl-, Methoxycarbonyl-, /ithoxycarbonyl· Propoxycarbonyl-i, Isopropoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, i-iethylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-=, Phonylaminocarbonyl- oder Chlorphenylaminocarbonylgruppe in Botracht»

Bevorzugte Verbindungen dor obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen

η die Zahl O oder 1_Φ

A eine Dimethylmethylen-»=·^ Vinylen- oder .^thylengruppe,

B eine geradkettige Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,

R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyx-, Hhenylöthyl-g Cyctohexyl», Haphthyl-, Methoxy-naphthyl- oder Pyridylgruppe_ä eine gegebenen-

i 193 3* 0 7 4 ti öl

7*3.1983

AP C 07 D/241 832 24183? 3 - 7- 60990/12/37

falls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen« eine Methoxy-, Cyclohexyl«, Phenyl- oder Fluorphenylgruppe, ein Fluor-, Chlor·™ oder Bromatom subetituierte Phenylgruppe, eine durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Methoxygruppen, Chlor- und/oder Bromatome disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können₄ oder eine durch zwei Chlor«· oder Bromatome, zwei Methoxygruppen oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen subetituierte Aminophenyl», Hydroxyphenyl- oder Mathoxyphenylgruppe und

R« ein Wasserstoffatom_e eine gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituiert© Alkanoylgruppe rait I bis θ Kohlenstoffatomen, ein© gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Cyangruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bi© 4 Kohlenstoffatomen substituierte ßenzoyl- oder Phenylsulfonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Chlorphanylgruppe, durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte Aminocarbonyl« gruppe, eine Naphthoyl«·, Pinanoyl-, Carnphersulfonyl», Pentamethylphenylaulfonyl», Pyridinoyl- oder Thenoyl« gruppe bedeuten, und deren Salze mit starken Säuren«

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen

η die Zahl i,

A eine Dimethylmethylen*»,» Vinylen- oder Ä'thylengruppe,

4 10

7«3,1983

^ΑΡ ° °^{7 0}Z^{241 G32} - 8 » 60 990/12/37

B eine n-Butylengruppe*

R₁ eine Methyl» oder Methoxynaphthylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe, öin Fluor- oder Chlöratom substituierte Phenylgruppe, eine durch zwei Chloroder Brornatome substituierte Phenylgruppe, eine Methylbromphenyl», 4~Amino»3_t5-dibrorn-phenyl~· oder Di-tert, butyl~hydroxy-pheny!gruppe und

Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Benzoyl- oder Phenylsulfonylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Salze mit starken Säuren,

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren:

a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der η die Zahl 1 und R₂ ein Wasserstoffatom darstellen: Umsetzung eines Sulfoxide der allgemeinen Formel

O - D - SO -R (II),

in der

A, B und R. wie eingangs definiert sind, mit gegebenenfalls im Realctionsgernisch gebildeter Stickstoffwasserstoffsäure.

i MR?. 101 3 φ Cl ¹I

241832 3

7.3.1983

AP C 07 D/241 632 - 9 - 60 990/12/37

Die Umsetzung wird zweckmäßigeraeiee in einem Lösungsmittel oder Lösungomittelgomisch wie Hothylonchlorid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 40 ⁰C, vorzugsweise hai Temperaturen zwischen 10 und 35 ⁰C, durchgeführt» Besondere vorteilhaft wird die Umsetzung mit einem Alkaliazid, z„ B. Natriumazid, und Polyphosphorsäure als Lösungsmittel durchgeführt«

b) Zur Herstellung einer Verbindung dor allgemeinen Formel I, in der R₀ ein Wasserstoffatom darstellt: Umsetzung eines Sulfoxide der allgemeinen Formel

τ-

O - B « S - R,

in der

A, B, η und R₁ wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H₂N - 0 - X - R_T) (III),

in der

X eine Carbonyl«- oder Sulfonylgruppe und R, eine in o-Stellung disubstirisierte Arylgruppe wie eine 2,4_#6-Trimethylph0nyl- oder 2,4,6-Triisopropyl- phenylgruppe oder auch eine Hydroxygruppe darstellt, wenn X die Sulfonylgruppe bedeutet.

188 a * 07 * β rs ι

AP C 07 D/241 832 18 3 2 3 -¹⁰ - ⁶⁰ '->9<v"/37

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösung^·» mittel oder LÖsungsmlttelgemisch wie iicthylsnchlcrid, Chloroform, Dimethylformamid» Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen O und 50 C_t vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 5 und 40 ⁰C, durchgeführt» Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in der Weise durchgeführt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III ohne ihre vorherige Isolierung eingesetzt wird bzw» im Reaktionsgemisch hergestellt wird.

c) Zur Herateilung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der η die Zahl 1 darstellt: Oxydation einer Marcaptoverbindung der allgemeinen Formel

O - B - S - R₁ (IV)₁

in der

A, B, R und R_? wie eingangs definiert sind«

Die Oxydation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z„ B_e in Wasser« Wassar/Pyri« din, Methanol, Äthanol, Aceton? Ameisensäure, Eisessig, Trifluoressigsäure oder verdünnter Schwefelsäure, je nach dem verwendeten Oxydationsmittel bei Temperaturen zwischen -80 und 100 ⁰C durchgeführt» Besonders vorteilhaft wird dio Umsetzung mit einem Äquivalent des verwendeten

7*3,1983

2/ 1 Q O O O ^{AP C} °^{7 D}/^{241 832}

H I O j/ ό - 11 - 60 990/12/37

Oxydationsmittels durchgeführt, ζ» Β» mit Wasserstoffperoxid in Eisessig oder Ameisensäure box 0 bis 20 C oder in Aceton bei 0 bis 60 ⁰C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsöure bei 0 bis 50 C oder mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Äthanol bei 15 bis 25 °C_e

d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rp kein Wasserstoffatom darstellt: Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

<2>n

0 - B - S - R₃ (V)

in der

n, A₁ B und R* wie eingangs definiert sind«

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweiae in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Uassor, Methylenchlorid, Chloroform, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid mit einem entsprechenden Acylic rungsmittel, ζ» Β_β mit einer Säure in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder wasssrentziehenden Mittels wie Thionylchlorid, mit deron Anhydriden wie Essigsäureanhydrid, mit deren Estern wie p-Toluolsulfonsäureäthylester oder Kohlensäurediäthylsster, mit deren Halogeniden

7.3.19S3

AP C 07 D/241 832

18 3 2 3 -¹² - ^{60 9D0/12/;i7}

wie Acetylchlorid, Chlorameisensäureathylester oder p-Toluolsulfonsäurechlorid oder mit einera entsprechenden Isocyanat, wobei diese gegebenenfalls auch als Lösungsmittel dienen können, gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 1,00 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80 ⁰C, durchgeführt,

e) Umsetzung einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel

OH (VI),

in der

A wie eingangs definiert ist _s oder deren Salze mit anorganischen oder tertiären organischen Basen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(0)

2 » B - S - R (VII)

V R_n

-DM 1933*0'"M551

241832 3

7*3„1983

AP C 07' D/241 832

- 13 - GO 990/1.2/3"

in der

η, R- , Rp ^uno* ^{B wie} eingangs definiert sind und Z eine nucleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder einen SuIfonsäureesterrest, z. B_e ein Chlor-, Brom-, 3odatom, eina p-Toluolsulfonyloxy« oder Methansulfonyloxygruppe, darstellt.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemiech wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Toluol, Vorzugsweise jedoch in einem wasserfreien aprotlschen Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat oder Natriumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z» B„ bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 50 ⁰C, durchgeführt» Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden»

f) Zur Herstellung einer Verbindung dor allgemeinen Formel I, in der η die Zahl 0 darstellt: Umsetzung eines Thioethers der allgemeinen Formel

B-S-R₁ (VIII).

in der

A, B und R. wie eingangs definiert sind_ä mit einem Amid der allgemeinen Formel

7,3.1983

2/ ' 1 Q O O O AP C 07 D/241 332

I O J Z v5 «. 14 «. go 99Ü/12/37

Hal

R* - N *" (IX),

² \

in der

Hal ein Chlor- oder Bromatom und

Ri mit Ausnahme von Wasserstoff die für R₀ eingangs

erwähnten Bedeutungen besitzt, oder mit dessen Alkalisalz und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse*,

Die Umsetzung wird vorzugsweise mit einem Alkalisalz einer Verbindung der allgemsinen Formel IX, z, B₉ dem Natriumsalz, gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie einer Alkalibaee in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methanol, Methanol/Wasser oder Äthanol zweckmäßigerweise bei Tempera tu roη zwischen O und 80 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 5 und 50 ⁰C, durchgeführt.

Die gegebenenfalls anschließende Hydrolyse wird in Gegenwart einer Säure oder Base, vorzugsweise jedoch in Gegen·»· wart einer Base wie Natronlauge, in einem Lösungsmittel oder Lösüngsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Wasser/ Methanol oder Tetrahydrofuran/Wasser bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtonfalls anschließend in ihre Salze mit starken Säuren übergeführt werden« Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Mesitylensulfonsäure in Betracht,

2418 32 3

7 „25 »1983

ΛΡ C 07 D/241 03ί - 15 - 60 990/12/37

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IX sind teilweise literaturbekannt, bzw, man erhält diese nach üblichen Verfahren»

So sind beispielsweise die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II oder Ha Gegenstand der EP-Ai-O₉003«771 und der Deutschen Patentanmeldung P 30 42 632.5 vom 12, November 1980 bzw, können gemäß den in der EP-Al-0.003,771 beschriebenen Verfahren hergestellt worden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen dsr allgemeinen Formel III erhält man vorzugsweise durch Umsetzung eines entsprechenden O-Carbonyl- oder 0~Sulfonylacethydroxam-säureesters .mit Schwefelsäure und anschließende Extraktion nach Zugabe einer Base*

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Mercaptoverbindungen der allgemeinen Formel IV erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Thioäthers mit einem Chloramin oder mit O-Mesitylensulfonyl-hydroxylamin.

Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel V erhält man beispielsweise durch Oxydation einer entsprechenden Mercaptoverbindung, welche man durch Umsetzung eines entsprechenden Thioäthers mit einem Chloramin und anschließende Hydrolyse erhält, -oder durch Umsetzung einer entsprechenden Mercapto'- oder Sulfinylverbindung mit O-Mesitylensulfonyl-hydroxylamin.

198 3* 07 h B Bl

7.3.1983

O / 1 Q O O O ^{Λρ c} °^{7 D}/^{241 332}

fcH I ϋ J Z ^ - 16 - 60 990/12/37

Eine als Auegangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel VII erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden SuIfinylverbindung, welche man durch Oxydation eines entsprechenden Thioethers erhält, durch Umsetzung mit einem entsprechenden O-Mesitytensulfonyl-hydroxylamin und gegebenenfalls anschließende Acylierung«

Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel VIII erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Hydroxy- bzw, Mercaptover» bindung mit einem entsprechenden Halogenid in Gegenwart einer Base«

Eine als Ausgangsstoff verwsndete Verbindung ü®r allgemeinen Formel IX erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Hyphohalogenid.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antithrombotische Wirkungen« Diese steigern die Synthese de© aggregationshemmenden Prostaglandins I₂ (Prostacyclln)« Außerdem stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I₄₁ in der η die Zahl 0 darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in der η die Zahl 1 darstellt«

Ferner weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine

/ 10

7 _a 3»19S3

AP C 07 D/241 832 - 17 - 50 990/12/37

Hemmwirkung auf die Tumormetastasierung auf, diese beruht auf folgenden Eigenschaften der erfindungsgomäß hergestellten Verbindungen:

1« Sie sind Hemmer der Plättchen-Phosphodiesterase, die als Hemmer der Tumormetastasierung bekannt sind (H_e Gastpar, Thrombosis Research J5, 277-289 (1974) und K* V, Honn, Science 212_, 1270-1272 (1981) )_e

2, Die Verbindungen verursachen eine starke Verlängerung der Blutungszeit _f d_e h„, sie hemmen die primäre Hämostase, die erste Anheftung von Thrombozyten am verletzten Gefäß unter Ausbildung eines reinen Plättchenthrombus schon bei einer ©ehr niedrigen Dosierung, Das ist bei den Verbindungen der Formel I durch eine Einschränkung der Plättchenfunktion allein nicht mehr erklärbar, sondern durch eine erhöhte Prostacyclinfreisetzung der Endothelzellen des Gefäßes«, Eine Bestätigung ist das Unterbleiben der Blutungszeltverlangerung, wenn man die Prostacyclinsynthese dar Endothelzelle durch vorher verabfolgte Cyclooxygenasehemmer unterbricht» öle Verbindungen stellen somit eine bisher noch unbekannte optimale Kombination zweier Wirkprinzipien dar, nämlich erhöhte cAMP-Spiegel durch Stimulation der Bildung (Prostacyclin) und gleichzeitig Hemmung des Abbau© (PüE-Heromung) * Die so erfaßbare Steigerung der Prostacyclin-Aktivität bzw, der Prostacyclinsynthese der Gefäßwand ist nach Honn (IC V_e Honn, Science 212_, 1270-1272 (1981)) ebenfalls Ursache für die Hemmung der Tumormetastasierung,

Beispielsweise wurden die Verbindungen

Ϊ4 jiflHt· 4fi 3 i * W ^ ¹A » i? X

2418 32 3

7.3*1983

AP C 07 D/241 832 - 18 - . 50 990/12/37

A a e-C^

mesitylensulfonat,

B = 6-(4-Phenylsulfoximino-butoxy)~3_i4~dihydrocarbostyril,

C= 6-^4-(4-Fluorphenylsulfoximino)-butoxy3-3,4»dihydrocarbostyril,

D β 6~C4«"(4-Chlorph0nylsulfoximino)-butoxy3-3,4-dihydro~ carbostyril,

E = 6-£4~(l\!»AcetyX~3,4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxyj-3,4-dihydrocarbostyril,

F =» 6-t4-(N-p-Toluolsulfonyl-3_i4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxy3-3,4»dihydrocarbostyril,

G = 6-^4-(4-Fluorphenyl^ulfoximinoj-butoxyj-carbosiyril, H β 6«^4-(4~Chlorphenylsulfoximino)~butaxyJ-carbostyrili

I = 6-C4-(3-Mothyl~4-bromphenylsulf oximino)-butoxyj-°carbostyril,

K = 6-f4~(4~tert,-Butylphenyl-8ulfoximino)~butoxyJ-3,4-dihydrocarbostyril,

L = 6-£4-(4-Cyclohexylphenyl«sulfoximino)-butoxy3-3,4™ dihydrocarbostyril,

M = 6~[.4-(4~tert «-Butylphenyl-sulf ox imino)-but oxy J-carbostyril

n*

241832 3

7.3.1983

AP C 07 D/241 832

- 19 - 60 99.0/12/37

N = 6»(4-Cyclohexyl~sulfoximino-butoxy)»ca i~bGstyr.il,

= 6~£4-(N~Butyryl-3,4-dichlorphenyl-sulfoximino}-butoxy}-3,4~dihydrocarbostyril,

P s 5-£4-(N«-Acetyl»4~chlorphenyl-sulfox imino)-but oxy}--3,3-dimethyl-indolin~2~on,

Q =. 6-r4-(N-.4-tert,Ben2oyX-3,4»diraethoxyphenyl-SMlfoximino)· butoxy^-S^-dihydrocarbostyril, und

R α 6-£4~(3_s4-»Dim©thoxyphenyl->8uIfoxxmino)-f»utoxyJ»'3,4» dihydrocarbostyril

auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt geprüft: 1« PDE-Hemmuno,:

Prinzip:

cAMP wird von Phosphodiestcirase (PDE) aus verschiedenen Quellen, so auch aus Blutplättchen, zu AMP hydrolysiert» Diese Hydrolyse wird konzentrationsabhängig von PDE-Hemmern inhibiert,

Methode:

Als Phosphodiesterase wird der 10_ώ000 χ g-Überstand von Humanplättchen verwendet, welche mit Wasser eingefroren und wieder aufgetaut wurden,, 0,3 ml einer Mischung, die 0,1 Mol/l Trishydroxy~amino»

241832 3 -

7.3.1983

AP C 07 D/241 832

60 990/12/37

methan (pH 7,4), 3 mMol/1 Magnesiumchlorid, I mt-Iol/l AMP, 1 /jMol/1 ³H-CAMP (spez.Aktivität pa. IO MBq/^iMol), PDE sowie die zu untersuchende Substanz bzw, Wasser bei der Kontrolle enthält, werden 15 Minuten bei 37

inkubiert»

Die Inkubation wird durch Zugabe von O₄S ml Zinksulfat (0,266 Mol/l) und 0,5 ml Bariumhydroxid (0,226 Hol/l) gestoppt, der Niederschlag abzentrifugiert und die im Überstand verbloibende Aktivität des nicht umgesetzten

H-cAMP bestimmte Aus dem Vergleich der Substanz-Ansätze gegenüber Kontroll-Ansätzen wurde die Konzentration für eine SO^ige Hemmvvirkung (IC₅₀) der jeweiligen Substanz berechnet:

Substanz

A B C D E F G H I K L M N O P Q

IC₅₀ (yMol/1

Ϊ7Ί

45

2,0 1,2

0,84

0,04

0^90

0,40

0,17

0,039

0,24

0,052

0,21

0,68

0,53

1,8

3,1

1,6

I MRi

241832 3

7.3.1903

AP C 07 D/241 832 - 21 - 6 0 990/12/37

Die Hemmwirkung auf die Tumormetöstasirarung Iniit sich auch nach Gastpar et_e al» (siehe Throtnhoais Research 5__s 277-289 (1974)) als eine die Tumorzellenembolie verhindernde Wirkung belegen» Hierbei wird die zu untersuchende Substanz vor der Tumorzellentransplantation appliziert und die Überlebensrate der Versuchstiere» beispielsweise von Ratten, gegen Kontrollen bestimmt,

2» Bestimmung der Verlänqerunq der Blutunqszeit:

Der menschliche Organismus sowie der Warmblüter besitzt einen sinnvollen Mechanismus, der ihn vor Blutverlusten im Falle von Verletzungen schützen soll« Dieses System besteht aus den Blutplättchen (Throcabozyten), welche mittels ihrer Klebeeigenschaften einen Gefäßdefekt rasch "verstopfen" sollen und ©o die ££i^£,C£„JJ_<£iB£,gi££g, herbeiführen« Neben diesem reinen eeXluläran Blutstillungsmechanismus besitzt der Körper ein Blutgerinnungssystöm« Bei diesem System werden Plasmafaktoren (Eiweißkörper) in eine wirksame Form gebracht,, welche schließlich das flüssige Plasmafibrinog©n zu einow Fibringerinnsel wer» den lassen» Das System der primären Hümostase, welches im wesentlichen von den Thrombozyten, ober auch von der Prostacyclin-Aktivität der Gefäßwand geregelt wird, und das Gerinnungssystem ergänzen sich in dem gemeinsamen Ziel, den Körper vor Blutverlusten wirkungsvoll zu schützen«

7,3.1983

2/ 1 Q O O O ^{Ap c 07 D}/^{241 832}

I Ö J Z Cl „ 22 - ,60 990/12/37

Bei manchen Krankheiten kann es auch bei einem intakten Gefäßsystem zum Ablaufen von Gerinnungsprozessen sowie zum Verklumpen von Thrombozyten kommen. Die Schwächung des Blutgerinnungssystems durch Cumarine oder Heparin ist bekannt und kann leicht mit Hilfe von bekannten Blutgerinnungstestön gemessen werden, welche unter Präparateeinwirkung eine Verlängerung anzeigen (Plasmarecalcif,~zeit, Quick-Bestirnmung» Thrombinzeit ate).

Da im Falle einer Verletzung die erste rasche Blutstillung durch Haftung und Aggregation der Thrombozyten an der Gefäßwand geschieht, läßt eich beim Setzen einer standardisierten Verletzung die Funktion der Thrombozyten bzw, die Prostacyclinaktivität der Gefäßwand mit Hilfe der Messung der Blutungszeit gut bestimmen. Die normale Blutungszeit beträgt beim Menschen etwa 1 bis 3 min, setzt aber leistungsfähige und in genügender Zahl vorhandene Thrombozyten voraus. Bei einer normalen Thrombozytenzahl weist also eine verlängerte Blutungszeit auf eine gestörte Funktion der Thrombozyten und/oder auf eine erhöhte Prostacyclin-Aktivität der Gefäßwand hin_e Wir finden dies z, B_# bei einigen angeborenen Thrombozyten« funktionsstörungen* Will man auf der anderen Seite die Neigung zu spontanem Zusammenballen der Thrombozyten mit der Folge von Gefäßverschlüssen im arteriellen System durch Medikamente verhindern, so muß folglich bei einer erfolgreichen, auf die Thrombozyten oder die Gefäßwand wirksamen Therapie die Blutungszeit unter Substanzoinfluß verlängert werden* i'w'ir erwarten also bei einer antithrombotisch wirksamen Substanz eine Verlängerung der

1383*074551

241832 3

7„3_eI003

ΛΡ C 07 D/241 832 - 23 - 60 990/12/37

Blutungszeit und - da das plasmatische Gerinrungssystem ja nicht berührt wird - eine normale Blutgerinnungszeit·

Literatur: IV. D_e Keidel: Kurzgefaßtes Lehrbuch der

Physiologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1967, Seite 31: Der ßlutstillurigsvorgang.

Zur Bestimmung der Blutungszeit wurden die zu untersuchenden Substanzen wachen Mäusen in einer Dosis von 2,5 mg/kg p,o, appliziert« Nach einer Stunde wurde von der Schwanzspitz© jedes Tieres ca_e O_a5 mm abgeschnitten und das austretende Blut in Abständen von 30 Sekunden vorsichtig mit einem Filterpapier abgetupft» Die Zahl der so erhaltenen Bluttropfen ergab ein Maß für die Blutungszeit (5 Tiere pro Versuch)« Die folgenden Zahlenangaben bedeuten Prozent-Verlängerung gegenüber Kontrollen:

241832 3

7 »3 »10c33

AP C 07 D/241 832 50 990/12/37

Substanz	Verlängerung dor
	% nach 1
A	73
B	> 16.1
C	125
D	53
E	> 194
F	>212
G	85
H	78
I	> 275
K	>18ü
U	>191
Μ	> 191
N	> 184
0	> 233
P	> 169
Q	> 158
R	>21Ü

2_# Akute Toxlzit£tj_

Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde orientierend an Gruppen von je 10 Mäusen nach oraler Gabe einer Einzeldosis bestimmt (Deobachtungs« zeit: 14 Tage):

7,,3,,198S

41832	.3 .	(O	ierende	10	AP C 50 99	07 D/241 832 0/12/37
Substanz		(O	von	10	a k υ t e	Toxi^ität
A	>250	(O	von	10	Tie ren	gestorben)
B	>250	(O	von	10	Tieren	gestorben)
' C	>250	(O	von	10	Tie ren	gestorben)
D	>250	(O	von	10	Tieren	gestorben)
E	> 1000	(O	von	10	Tieren	gestorben)
F	sr 250	(O	von	10	Tieren	gestorben)
G	>25O	(O	von	10	Tieren	gestorben)
H	>250		von	Tieren	gestorben)
I	>25O		Tieren	gestorben)
25 -
Orient
mg
mg
mg
mg
mg
mg
mg
mg
mg

Di© erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer oben ermähnten pharniakologiscnen Eigen«» schäften zur Prophylaxe thrombo-embolischer Erkrankungen wie Coronarinf arkt, Cerebralinfarkt, sog«, transient ischaemic attacks, Amaurosis fugax_a zur Prophylaxe dar Arteriosklerose und zur Metastasenprophylaxo*

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigervvoise 2- bis 4mol täglich 0,1 bis 4 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise O_t,2 bis 3 mg/kg Körpergewicht« Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen dar allgemeinen Formol I sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit starken Säuren^ gegebenenfalls; in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln,

7*3.1983

2/ 1 D O 9 ^l AP C 07 D/241 832

I 0 J Z «ί - 26 - 60 990/12/37

ζ. B_- mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, niikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearai, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, 'WasKör_# w'asser/Äthanol, IVasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, nichtionische Tenside wie z. B* Polyoxyäthylen~Fettsäureester, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylaikohol, Carboxytnethylcellulose oder fetthaltige Substanzen wie Hartfett oder deren geeignete Gemische, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln« Pulver, Suspensionen* Tropfen, Ampullen_s Säfte oder Zäpfchen einarbeiten,

Ausführungsbeispiel

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher ©r«· läuterns

Beispiel 1

6~(4-Phenylsulfoximino~butoxy)-»5,4™dihyrirocarbostyril

3,4 g (0,01 Mol) 6-(4~Phenylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydro- carbostyril werden bei 45 ⁰C in 50 ml Polyphosphorsäure eingerührt. Nachdem praktisch alles gelöst ist, gibt man innerhalb 30 Minuten 0,98 g (0,015 Mol) Natriumazid in kleinen Portionen hinzu* Es ist eine schwache Entwicklung von Stickstoffgas zu bemerken,» Man rührt die beigefarbene, cremig-schaumige Masse 3 Stunden bei 45 bis 50 ⁰C und versetzt dann mit 150 g Eis* Die entstehende trüb© Lösung stellt man mit konzentriertem Ammoniak auf pH 8 und extra«· hiert das ausfallende harzige Produkt mit Chloroform» Der ölige Eindampfrückstand wird aus Esaigester umkristallisiert

.. 0

. . 7_β3*±983

41832 3

ΛΡ C 07 0/24S, 832

U - 27 - 60 990/12/37

Man erhält weiße Kristalle,, Schmelzpunkt: 127 bis 129 ⁰C, Ausbeute: 1,6 g (44,6 % der Theorie}*

Beispiel 2

6-£4«(3_#4~Dichlorphenylsulfoximino)~buta>cy3~3,4-dihydn> carbostyril

24,0 (0,84 Mol} O-Mesitylensulfonyl-acethydroxamsäureäthylester werden in 35 ml Dioxan gelöst: und mit 17 ml 90%iger Schwefel sä ure bei 20 bis 23 °C innerhalb 20 Minuten tropfenweis© unter gutom Rühren versetzt* Man rührt noch 10 Minuten bei der gleichen Temperatur nach, gießt dann in 300 ml Eiswasser ein und extrahiert das gebildete.O-Hesi« tylensulfonylhydroxylamin mit 100 ml Hothylenchlorid, wäscht noch zweimal, mit Eisw/asser und trocknet über Magnesiumsulfat« In die erhaltene Lösung tragt man 12,4 g (0,03 Mol) 6~/4-(3,4~DichlorphenyIsulfiny4)~but:oxyj»3_s4·» dihydrocarbostyril ein und rührt IS Stunden bei Zimmertemperatur« Der kaum noch röhrbare Kri&ollbrei wird mit 120 ml Essigester verdüpnt und anschließend das kristalline 6~f4-(3,4~Dichlorphenylsulfoximino)-bui-Qxyj»«3_#4.«™dihydro~ carbostyril-mesitylensulfonat abgeoaugt, Zur Gewinnung dor freien Base suspendiert man in 60 ml Methanol und verrührt mit 17 ml 2 η Natronlauge, wobei alles in Lösung geht« Nach kurzer Zeit fällt ein weißer Niederschlag des 6~£4~(3,4« Dichlorphenylsulf oximino)»butoxy3*-3,4*-dihydrocarbostyril aus.

Schmelzpunkt: 160 bis 161 ⁰C₄, Ausbeuter 10,4 g (81,1 % der Theorie)*

7.3.1983

241832

AP C 07 D/241 832 - 28 - 60 990/12/37

Beispiel 3

6- £4«(4-tert »Butylphenylsulf oximlno)~butöxyj~3 „4~dihydrocarbostvril

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6~f4~(4-tert,Butylphenyl· sulfinyl)~butoxyj™3_e4»dihydrocarbostyril und O-Mesityleneulfony!hydroxylamin« Schmelzpunkt; 20.1 bis 203 ⁰C₁, Ausbeute; 44 % der Theorie»

6-iJ4-(3,5-Di«tert_ebutyl-4-hydroxy--phonylöulfoxifflino)-butoxyl™3_Js4-dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6»£4«(3_t5««Di«.tert_ffbutyl<4«°hydroxyphenylsulfinyl)-»butoxy3-3,4»dxhydrocarbostyril \mu O-Masitylensulfonylhydroxylömine Schmelzpunkts 110 bisil2 ⁰C, Ausbeute; 52 Y₀ der Theorie»

6» £4-(4»»Cyclohexy !phenyl sulf ox imino) »but oxy 3-^, 4-d lh yd ro carbostyril

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6- fl— (4-Cyclohoxylphenyl« sülfinyl)~butoxy_<3-3,4-dihydrocarbostyril und O-Mesitylen» sulfonylhydroxylamin

Schmelzpunkt: 174 bis 176 ⁰C₁, Ausbeute; 65 % der Theorie«,

-a MRi 1933* 07 45 51

24 18 3 2

"7» 3 * 1.9 ο 3 /Λί" (./ ν'/

-²⁹ - ^{60 9ί;}°/ΐ

Beispiel 6

6- t4~(4-Biphenylylsulf oxitnino)»butoxyj -3 ,4~dihydrocarbo«

styril__

Hergestellt analog Seispiel 2 aus 6~ C4-(4»Biphenylyl<-^; sulfinylJ-butoxyJ-Si^dihydrocarboetyrll und O-Mesitylensulfonylhydroxylamin« Schmelzpunkt: 184 bis 186 ⁰C^ Ausbeut©: 64 % der Theorie«

6- £4- (Naph thyl-»( 2 )~sulf oximino )~bu toxy^-3 _s 4-dihyd roca rbo« β ty r 11

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-|,4«(Naphthyl-»2~sulfinyl)· butoxyj-3_i4~c!ihydrocarbostyril und Q~Mösitylensulfonylhydroxylamin,

Schmelzpunkts 151 bis 152 ⁰C* Ausbeute: 71 % der Theorie»

6« £4™(4-Fluorphenylsulf oximino )-bu to:cy J-»3,, 4-dihyd roca rbo styril

Hergestellt analog Beispiel 1 aus i5»-£4'-(4-F^;luorphenylsulfinyl)-butoxy3-3_#4-dihydrocarbostyril und iJatriuraazid in Polyphosphorsäuren Schmelzpunkts 170 bis 173 ⁰C₃ Ausbeute: 78 % der Theorie,

MR11933*074551

AP C 07 D/241 832

241832 3 ~³°- ^6o9^/12

6«£(4-(4-Chlorphenyl8ulfoximino)«-butoxyj-3,4-di!Tydrocarbostyril

Wfii»KlJl*I**i. !-«sr« -. rtlua^nilliMaE™.«« ItKiEt. Jtj«ai,p

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-i4«(4-Chlorphonylsulfinyl)»buto;< yJ"-3_J4-'dihydrocarboGt;yri.l und O-Mesitylen sulfonylhydroxylamin_e Schmelzpunkt: 150 bis 151 °C_Ä Ausbeute: 60 % der Theorie*

6- C4«(3«-Methyl«4«brom~phenyl8ulf oximlno J^but dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 2 aus D<"£4-(3~MQthyl-4~brom·« phenylsulfinyl)-butoxy3"*3,4-'Clihydrocarbostyril und Ο-»Mesi« tylensulfonylhydroxylamin« Schmelzpunkt: 150 bis 152 ⁰C, Ausbeute: 60 % der Theorie^

6-f4~(3_J5«Dibrom«»4-aminophenylsulf oximino)«butoxy3-3#4-dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6*~£4«(3»4-Dxbrom-»4¹-aminophenylsulf inyl) -but oxy JU3,4-»cJihyd ro carbostyril und O-Masitylensulfonylhydroxylamin», Schmelzpunkt; 110 bis 113 ⁰C₅ Ausbeute: 55 % der Theorie»

9JR11933*074551

241832

7.3,1903

AP C 07 D/241 832 31 - 60 990/12/37

Beispiel 12

6-(4-PhBrIyIsUIf oximino-butoxyj-carbosty ril

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6«"(4~Phenylsulfdnyl"-butoxy)-carbostyril und O-Mesitylensulfony!hydroxylamin, Schmelzpunkt: 161 bis 162 °C_ä Ausbeute: 60 % der Theorie_β

13

6-0t~(4-tert - Bu ty !phenyl sul fox imino )~but oxy 3-carbostyril

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6»£4-(4«-tert .Butylphenyl sulfinyl)~butoxy3-carbostyril und Natriumazid in Poly-

phosphorsäure *

Schmelzpunkt: 208 bis 210 ⁰C,

Ausbeute: 45 So der Theorie«,

6-£4-(3_i5~Di~tert _#butyl-4»hydroxy«phenylsuilf ox imino) · butoxy3-carbostyril

Hergestellt analog Beispiel 2 au© 6~·£·-4-(S^-'öi-4-hydroxy~phenylsulfinyl)'»butoxy^~carbostyril und O-Mesx tylensulfonylhydroxylamin» Schmelzpunkt: 205 bis 207 ⁰C₄ Ausbeute: 59 % der Theorie.

6» C4—(4»»Cyclohexy!phenylsjjIf oximino)«-butoxy J-carbosty ril Hergestellt analog Beispiel 1 .aus 6~IÜ4~(4~Cyclohexylphanyl·

241832 3

7.3.1983

AP G 07 D/241 G32 - 32 - 60 990/12/37

sulfinyl)-butoxy3~carbostyril und Natriurnazid in PoIy-

phosphorsäure.

Schmelzpunkt: 195 bis 197 ⁰C₄

Ausbeute: 52 % der Theorie«

Beispiel 16

6~C4"»(4-Siphenylylsulf oxxmino)"butQxy3-»curbostyriI

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6«£4«(4-«ßiphenylyl~ sulfinyl)«butoxy3~carbostyril und CuMasitylensulfonyl™

hydroxylamin,,

Schmelzpunkt: 236 bis 238 ⁰C,

Ausbeute: 76 % οθγ Theorie.

6"(4~CyclohexylsulfoximinO"bütoxy)«»-carbostyril

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6*-(4~Cyclohsxylsulfinyl« butoxy-carbostyril und Natriumazid in Polyphosphorsäuren Schmelzpunkt: 145 bis 147 ⁰C₄ Ausbeute: 47 % der Theorie»

Beispiel 18

) χ y 1» c β. r ho s t y r i 1

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6- £4«{4-Fluorphenyl· sulfinyl)-butoxy^-carbostyril und O»Hesityl©nsulfonyl»

hydroxylamin.

Schmelzpunkt: 177 bis 179 ⁰C₈

Ausbeute: 70 % der Theorie»

2/10000 ^{Ap c 07 D}/^{241 832}

! O J / J» -33» 60 990/12/37

Beispiel 19

6»C4»(4'»Chlorphenylsulfoxiinino)."but oxy 3-carbostyril

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-t4~(4~Chlorphönylsulf inyl)~butoxy3-carbostyril und 0-i iesitylensulf onyl hydroxylamin*

Schmelzpunkt: 201 bis 203 ⁰C,

Ausbeute: 79 % eier Theorie,,

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6~£4~(4~ßromphenylsulfinyl)-»butoxyj-carbostyril und O-fiesitylensulfonyl« hydroxylamine

Schmelzpunkt: 211 bis 213 ⁰C₄

Ausbeute: 63 % der Theorie«,

Bej-sp ie1 21;

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6»C4-(3,4~r3ichlorphsnyl sulfinyl)-butoxy^carbostyril und O»»Meoitylensulfonylhydroxylamin_e

Schmelzpunkt: 214 bis 216 °C_e

Ausbeute: 73 % der Theorie_f

Be JSp₁Je₁I₁₁ 22 j

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6~£4-(3«-i-iothyl~4~broin-

1983

1983*07453 +

2 Λ 18 3 2

/ »ο «.I»bo

AP G 07 D/2 41 832

34 - . 60 90Ό/Ι2/37- ^;L>

phenylsulfinylj-butoxyj-carbostyril und Hatriumazid in Polyphosphorsäuren, Schmelzpunkt % 193 bis 194 ⁰C₄ Ausbeute: 54 % dar Theorie«

6~C4r!X2 '»Fluor-4-biphenylylsulf ox imino)-but axy3«-carbostyril

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-£4·»(2 "«»Fluor~4-bi» phenylylsulf inyl )~butoxy ^«-carbostyril und 0» Me si ty !en»» sulfony!hydroxylarnin*

Schmelzpunkts 191 bis 193 ⁰C, ^: .. . : : . .. Ausbeute: 74 % der Theorie«

Beispiel' 24 ' ' '

ί 11 Il I UM— I Il Tl fcllllll Illlim Il INI I Il H Il Il I III I I III I IH H I I III

6-£4~(3,5~0ibrom~4-aminophenylsulfoxirainpj-butoxyj" carbostyril

T^^

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6~£4™(^._s,5-»Dibrom-4>» aminophenylsulf inyl )-»but oxy ^-carbostyril und O»Mesifcylen· sulfonylhydroxylamin

Schmelzpunkt: 130 bis 135 ⁰C^ Ausbeute: 51 % der Theorie«

3,3«Diniethyl-'5--f4~(4«methylpheny.lsu3..fpximino)«'butoxyJ-indolin-on-2

Hergestellt analog ISqispiel 2 aus 3_i3-Diiaethyl-5'-£ .methylphenyl.sulf inyl)-»'fautoxyJ--indolinonr2 und

äMR11933*074551

2418 32

7*3*1983

AP C 07 ü/241 832 35 - 60 990/12/37

sulfonylhydroxylamin

Schmelzpunkt: 146 bis 147 °C_# Ausbeute: 84 % der Theorie»

313-D ime t hy 1-5- £4- (4» t β rt«, butylphenylsuif ox imino) -but oxy} indolin~on-2

Hergestellt analog Beispiel 2 aus .3,3«öimethyl«5«-£4~(4-teri:_e· butylphenylsuif inyl )«»butoxyj-indolinon~2 und O-Mesitylensulfonylhydroxylamin* Schmelzpunkt: 195 bis 197 ⁰C₉ Ausbeute; 85 % der Theorie«,

2j3~Dime thyl«-5*» [4- (2-*methyl«4-tert „~bu ty !phenyl sulf oximino)

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3_i3~Dirnethyl-5~£^>4~(2«· methyl-4<-tert «butylphenylsuif inyl)~butoxyjf-»indölinon->2 und O-Mesitylensulfοny!-hydroxylamin« Schmelzpunkt % 149 bis 150 °C_S Ausbeute: 26 % der Theorie»

5-£4-(3,5-di-tert«butyl-4»hydroxyphenyl™ s ul f ox im inoV-^bu t oxy Ί- indol ino n»2

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3_i3~Dxmethyl~5~/T4-(3_#5-d i- te rte-butyl»4«-hydroxyphenylsLilf oximino)~but oxy ^-indol inon· 2 und O~Mesitylensulfonylhydroxylamin*

- 9 W R119 S S * O 7 4 δ 51

, 4 Q Λ O O AP C 07 ϋ/241 032

A I O O &> 3 ~ 36 ~ 50 990/12/37

Glasige Substanz,, R_x-Wert: 0,25 (Klesolyolplarfe _s Lauf mittel: Essigester/Methylenchlorid 1 ι I)₁, Ausbeute: 42 % der Theorie«,

3 j 3-»D imet hy 1«5™( 4-cyclohexylphenylsulf ox imino-but oxy) indolinon-2

Hergestellt analog Baispiel 1 aus 3₅3-»Oimethyl~5-(4-cyclo» hexylph@nyl.sulfinyl~butoxy)-indolinon«-2 und Natriumazid in Polyphosphorsäuren Schmelzpunkt: 162 bis 163 ⁰C, Ausbeute: 39 % der Theorie«

Beispiel 30

3,3-Dimethyl-»5~£4™(2~naphthylsulf oximino)««butOxyJ-indolinon· 2

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3,,3~pim8thyl~5*£4»(2» naphthylsulfinyl)-butoxy3««indolinon™2 tmti ü-flasitylen»· sulfony!hydroxylamin ο

Schmelzpunkt: 120 bis 121 °C_S ,

Ausbeute: 64 % der Theorie«,

B_[ei,_i8pie3._ii 31

3₁3~'Dimethyl-5~(4-cyclohexylsulf oximino~buroxy)-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3.3-üimöthyl«5»(4~cyclo hexylsulfinyl~butoxy)-indolinon-2 und O-Mesitylensulfonyl hydroxylamin®

Schmelzpunkt: 108 bis 109 ⁰C₈

Ausbeute: 77 % der Theorie.

-aiilRI1933*O7455l

241832

7,3*1983

3 /VP C 07 0/241 Ü32

- 37 - 60 99U/12/37

Beispiel_i 32

3₁3-Dimethyl~5~(4-benzylsulfoximino^butoxy)"indolinon~2

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3₁3~Dimethyl»5~(4-ben2ylsulfinyl-butoxy)«indolinon»2 und 0~Mesitylensulfonylhydroxyl·

amin.

Schmelzpunkt: 98 bis 99 ⁰C₄

Ausbeute: 82 % der Theorie_β

Beispiel 33

3_#3-01raethyl-5-£4-{4«fluorphenylsulfoximino)-butoxyjindolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3_i3«Dimethyl-5-£4»{4-fluorphenylsulfinyl)-butoxyJ~indolinon-2 und O-Mesitylensulfonylhydroxylamin» . ' Schmelzpunkt: 101 bis 102 ⁰C,' Ausbaute; 90 % der Theorie?

Beispiel 34

3,3-Dimethyl-5-^4~(4-chlorphenylsulf oximino)~bui;oxyj» indolinon~2

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3_s3*«Oxmel:in/l-5~/"4~(4^ehlor* phenylsulf inyl )~bufoxyJ~indolinon<-2 und O-Hasitylensulf onyl-

hydroxylamin.

Schmelzpunkt: 136 bis 137 ⁰C,

Ausbeutet 76 % der Theorie„

ΛΡ C 07 D/241 Λ 1 8 3 2 3 "38»* 60 990/12/37

Beispiel 35

3,3~Dimethyl~5-£4~(4«bromphenyXsulf ox:^;.mino)~butoxy3-indolinon~2

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3_a3~Din!©thyl~5»£4-(4~bromphenylsulfinyl)-butoxy3-indolinon»2 und O-Mesitylensulfonylhydroxylamin.

Schmelzpunkt: 160 bis 161 °C_tf Ausbeute: 88 % uer Theorie«

3_t3-Dimethy1-5-^4-(3,4^dIChIOrPHeRyIsUl foximino) indolinon~2

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3_i3«Diiiiethyl«'5«£'4--(3_i4-· dxchlorphenylsulf inyl )-butoxy3"*indolinon-2 und O-~Mesitylen· 8ulfony!hydroxylamin_e Schmelzpunkt: 147 bis 148 ⁰C, Ausbeute: 68 % der Theorie,

3,3~Dimethyl-5-£"4-»(2_#5~dichlorphenylsulfoxiinino)-butoxy3 indolinon«-2

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3,3~LJiwethyl-5-£4~(2_f5-dichlorphenylsulf inyl )~butoxyJ-»indolinon-2 und O-Mesitylensulfonylhydroxylarain» R^-Wert: 0_e3 (Kieselgelplatte^ Laufmittel: Essigester/ Methylönchlorid 1 { ±)_β Ausbeute: 18 % der Theorie«

241832 3

7,3*1983

AP C Ü7 D/241 332 - 39 - 60 990/12/37

Beispiel 38

3_<3-Dimethyl-5~jf4~(3~methyl-4~brom'-phGriy].suIf ox imino )· butoxyJ~indolinon--2

Hergestellt analog Beispiel 2 aus S^-D -4-brom~phenylsulfinyl)~butoxyj«>indolinon™2 und O-Mesitylen«- sulfonylhydroxylamin»

Schmelzpunkt: 131 bis 132 °C_#

Ausbeute: 84 % der Theorie«,

Be ie ρ ie 1 39

3,3~Dimethyl-5-£4-»(2'-fluor-4~biphenylylsu?Lfoximino)-butoxy3 indolinon~2

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3,3~Dime.thyl~5~£4»(2^<1-fluor-4-biphenylylsulfinyl)«butoxyJ~inc!olinon-2 und O-Mesitylensulfonylhydroxylamin, Schmelzpunkt: 177 bis 178 ⁰C₄ Ausbeute: 90 % der Theorie,

Beispiel 4p

3,3~Dimethyl-5-Z"4-(3,5-dibrom~4-arninophenylsulfoximino)~ bu t.oxy J- indol inon~2

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3_Ä3"-D.iir_iethyl-»5«/4'»{3_i5-dibrom-4-aminophenylsulfinyl)«butoxyJ~indol:Lnon™2 und O» Mesitylensulfonylhydroxylamin« Schmelzpunkt: 202 bis 204 °C_S Ausbeute 76 % der Theorie,»

7 „3 «1983

1 1 O *Ί **ϋ *"fc AP C 07 0/241 G32

·* I U <*?«£» vJ „40- 60 990/12/37

41

3,3-Dimethyl-5~£4-(4-methoxyphenylsulf üxirαino)»LHrc€0<y3

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3*3~θίπ methoxyphenylsulfinyl)-butoxy3~indolinon und O-Mesitylen· sulfonylhydroxylamin β Schmelzpunkt: 140 bis 141 ⁰C, Ausbeute: 71 % der Theorie«

3,3-Dimethyl~5-£4-(2-methoxyphenylsulfoxim±no)-butoxyJ indolinon«*2

—«Ii 1111 Mi ι i ρ ι Ν hHi in Ii 1 imip 11Ν Ί11i 1m*tTr n· ttn τ m^nr^^p^'

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3_f3«.Öinieihyl~5»£4-'{2-methoxyphenylsulf inyl )-butoxy3~indolinon->2 und O^Mositylon-8ulfonylhydroxylamin_e

Farblose harzige Substanz« R^-Wart; 0^35 (Kioselgel_# Lauf-» mittel: Äthylenchlorid/Äthanol - 9 : 1) ,»- Ausbeute: 52 % der Theorie»

3,3~Dimethyl~5« f4-(3,4"dimethoxyphenyXsulfoxi!:iino)»butoxyJ· indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3_<i3"Dimod]yl-5««£4-(3_i4-"· dimethoxy-phenylsulfinyl)-butoxyj~indolinon~2 und O-Mesitylen« sulfony!hydroxylamin„ Schmelzpunkt: 108 bis 109 ⁰C₄, Ausbeute: 79 % der Theorie«

-äMRZ 1983*074551

7·3.1983

1 8 3 2 3

, - 41.- ' ·.- 60 900/12/37

Be_iis_ig_[ie_il 44

3,3-Dimethyl-5-£4-(6-methoxy-naphth-2«yl~»ulfoximino)-butoxyl-iiη d ο 1 i η ο η ~ 2

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3_i3™üimethyl~5-£4-(6-m-öthoxy-naphth~2-yl~sulf inyl)~butoxy3-±ndolinon~2 und 0-Mesitylensulfonyl-hydroxylamin_s Schmelzpunkt: 174 bis 175 ⁰C^ Ausbeute: 88 % der Theorie_β

6-(4-Methylsulf oxiinino-»butoxy)«3,4-dihyärocarbostyrilm_e_e i t y 1 ensulfonat

WIlWIIlIIlWWHiIiIl ijfllll I MHIrT^—THnT-¹-tTT~1'--T-"^—τ:--«—fi·"—Τ

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6~(4-»Methylsulfinylbutoxy )«-3,4-dihydrocarbostyril und ü«4 leaitylensulfonyl hydroxylamin.

Schmelzpunkt: 130 bis 133 ⁰C*

Ausbeute: 87 % der Theorie«

'3i3-Dimethyl-5«(4ⁱ«»phenylsulf oxlmino-butoxy )-indolinon-2

i rT^rrjwii'ilii'liii<il>crtMfiTi^^^^A^ vtt^3^i&&&C2&^t*K2&J&!7&i!&o&G*i&&^^t^^v-*^'M^Mv-*iäarsi^x&*£toeiWwiii&n&nt&tti/wiGt&itBfxsB&x&QB&G&xi nitnuo*

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3_i3-öir.;etir/l-»5-(4-phönyl· sulfinyl-butoxy)"»indolinon»"2 und O-Mesitylensulfonylhydroxylarnin«

Schmelzpunkt: 111 bis 112 °C_S

Ausbeute: 86 % der Theorie*

241832 3

7,301983

AP C 07 D/241 832 - 42 - 60 990/12/37

Beispiel 47

6~£4-(N-Acetyl~3,4-dAchlorphenylsulfoximino)»butoxy3^<"3,4-.dihydro c a r b.o st y r i 1

In einem Gemisch von 70 rnl Eisessig und 70 ml · Essigsäureanhydrid werden 1,40 g 6~£4~(3,4-Dichlorphenylsulfoximino)-butoxy3~3_e4~dihydrocarbQstyril suspendiert und 2/2 Stunden gerührt* Man versetzt die entstandene Lösung unter weiterem guten Rühren mit 300 ml Eiswasser» Nach IO Minuten be« ginneri sich weiße Kristalle abzuscheiden» Nach einer Stunde saugt man ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert aus 140 ml Äthanol unter Zusatz von wenig Aktivkohle um. Man erhält eine weiße, kristalline Substanz, welch© man im Umluftrockenschrank bei 80 C trocknete Schmelzpunkt; 150 bis 152 ⁰C, Ausbeute: 12,9 g (84 % der Theorie)«

6-C4~(N-»Ca rbamoyl-3,4-dichlorphenylsulf oximino)~butoxy3-3_j4-dihydr.ocarbos.t.vril

In 70 ml Eisessig löst man 1,49 g (0,0035 Hol) 6~Ca-{3,4-Dichlor-phenylsulf oximino)««butoxy?~3,4~dihydrocarbostyril und versetzt mit 2,8 g (0,035 Mol) Kaliumcyanat und rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur» Danach versetzt man unter Rühren mit 40 ml Wasser, wobei das zunächst ausfallende Öl durchkristallisierte Man saugt ab-, kristallisiert aus 65 ml Äthanol um und trocknet die tveiße, kristalline Substanz im Umluf trockenschrank bei 50 ⁰C₈, Schmelzpunkt: 148 bis 150 ⁰C, Ausbeute: 1,2 g (73 % der Theorie)„

9föRZ 1983*074551

2*1832 3

Λί^:) C 07 0/241 832 - 43 - GO 990/12/37

Beispiel 49

6-£4~(N«-Butyryl~3,4-dichlorphenylsulf oximino)~butoxyJ-3,4-

dihydrocarbostyril _{n ι> (} . _{r : <r} . , ,„^r-r-,

3,0 g (0,007 MoI) 6-^4-(3,4-Dichlorph£snylsuifoxisnino)-butoxyJ-3,4-dihydrocarbostyril werden in 15 ml Pyridin suspendiert und mit 0_Ä9 g (1,2 χ 0,007 MoI) n-Buttersäurechlorid versetzt. Unter Erwärmung auf 40 ⁰C entsteht eine hellgelbe Lösung« Man dampft nach weiteren 90 Minuten Stehen im Wasserstrahlvakuum am Rotationsverdampfer zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und schüttelt zweimal mit 0,5 η Salzsäure und einmal mit Wasser aus« Nach d©m Trocknen über Magnesiumsulfat destilliert man das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und kristallisiert den Rückstand aus 15 ml Äthanol urn« Man erhält farblose Kristalle

Schmelzpunkt: 133 bis 135 °C, Ausbeute: 2,4 g (69 % der Theorie).

Beispiel 50

6-/^>4-(N-Pivaloyl»3,4-dichlbrphenylsu?^f ox imino )-butoxyJ-3,4-dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6™£4-(3,4~Dichlorphenylsulfoximino)~butoxy3~3,4-dihydrocarbostyril unci Pivalin-

säurechlorid.

Schmelzpunkt: 158 bis 160 ⁰Cj,

Ausbeute: 81 % der Theorie,

9/ 1 fi 1 ? *5 ^{ΑΡ c} °^{7 D}/²⁴

ΔΗ i Ό O L· O ₄₄^ _{60 Q90/12/37}

Beispiel 51

6-^4-(N-(2-Methoxyacetyl)-3i4-dichIorphοnyIgulfox imino)-1-3,4~dihyd rocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6-f4-(3^»-uichlorphenyl

sulfoximino)-butoxyJ-S^-dihydrocarbostyril und 2~Methoxyacetylchlorid,,

Schmelzpunkt 103 bis 105 ⁰C₄ Ausbeute: 50 % der Theorie« Beispiel 52

6-r4-(N~Ben2oyl-3_i4-dichlorphenylsulfoxiiiiino)-butoxyJ'~3_i4·«· dihyd roca rbostyril

» ! Mimiiili'wdiMil^'iaiiitMi^iiiwm'WMWiiii'i'iiT'Mir^l^-T'^r^·^ Ii nil ii Ii ι 11 " im ι ·ιίι·ιΐ)ιιι»ι mi¹ Ii » ι ιιιιιιιΐΜΤΐιΊιίιίΐιϊΓιτ Ii mi mn riiiirr—»riii|T**i"rt»rw

Hergestellt analog Beispiel 49 aus δ-|Γ4»-(3»4-Π sulfoximino)-butoxyJ-3,4-dihydrocarbostyril und Benzoylchlorid.

Schmelzpunkt: 110 bis 112 ⁰C, Ausbeute: 68 % der Theorie. Beispiel 53

6~C4-(N~(4»Methoxybenzoyl)~3_i4-dichlorphcnylüulfoxImino)-butoxy3~3_ll4~dihyd roca rbostyril

--γ—f- ! r|-|Mimiln<—ll 1|f i I "IIIiIiIf- ilWI ί 11 If^TiBTf'V™ vt-^-f.wir.rti-Ki-r-r..»'·'- UKt«; V»tt.;i;;i^*.oi<A*iii»r.3a»Ki="DifW»**HII!J¥*i ^HltliBMWlMnliitaMmgi^aWlWWiaaii 1'1'1IJIiI-II¹IW

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6-£4-~(3_i4-DiGEilorphenyl« sulfoximino)«butoxyj-3_i4-dIhydrocarbost_vril und 4~Möthoxybenzoylchlorid

Schmelzpunkt: 186 bis 188 ⁰C, Ausbeute: 70 % der Theorie_e

1333*074551

7 ³I

"³I

2/ 1 Q O O O ^{ΔΡ G C7 D/241}

I O J Z J - 45 - 60 990/12/37

Beispiel 54

6-£4~(N-Nicotinoy1-3,4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxyj-3 _{| I}4-d _| i _| hyd _i rocarbostyril _iiiMijii>__i>TOi__{iiiiMiiii<iij m} , , ., _m ,

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6-£4-(3₍₍4-Dichlorphenylsulfoximino)~butoxy3-3,4~dihydrocarbostyr.il und Nikotinsäurechlorid-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 101 bis 103 ⁰C, Ausbeute: 94 % der Theorie,

Beispiel 55

6-£4-(N»(4-Methylphenylsulfonyl)-3_s4»-dichlorphenyl~ s u 1 f ox im i η ο)

Hergestellt analog Beispiel 49 aus e-^^ sulfoximino)-butoxy3-3_#4~dihydrocarboGfyril und p~Toluol sulfochlorid.

Schmelzpunkt: 154 bis 156 ⁰C₁ Ausbeute: 84 % der Theorie»

Beispiel 56

6-£4-(N-(2-Acetoxy-phenylacetyl)-3_i4-c!ichlorphenylsulfoximino)-butoxy3~3,4~dihydrocarbostyril·

Hergesteilt aus e-^-fS^-Dichlorphenylsulfoximino)»butoxy3-3,4-dihydrocarbostyril und O-Acetyl-D.L-Mandelsäurechlorid analog Beispiel 49. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Äthylenchlorid erhielt man die Substanz als nicht kristallisierendes, glasiges Harz» R,-Wert: 0,2 (i<ieselgelplatte_s ^thylenchlorid), Ausbeute: 50 % der Theorie»

-ailllRZ 1933*074551

7*3.1905

ΛΡ C07 D/241 032 - 46 - GO 990/12/37

Bei_isp_iie_il_<ii57

-5-^4-'(N-Acetyl-3,4--dichlorphenylsulfoxin!ino)~butoxy5~3_i3« dimethyl<"lndolinon-°2

Hergestellt analog Beispiel 47 aus 5~£4~(3,4~ßichlorphenylsülfoximino)»butoxy3~3,3-dimethyl-~indolinon»-2 und Acetanhydrid,

Schmelzpunkt: 145 bis 146 ⁰C₄ Ausbeute: 64 % der Theorie«,

5~^4»(N-»Butyryl-3_i4-dichlorphenylsulf oxiwino)-butoxyj«"3,3» d itna t hy 1- in d öl in on-»2

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 5«£4-(3,4-Dichlorphenyl· sulfoximinoJ-butoxyJ^SiS-dimethyl-indolinon-.? und Buttersäurechlorid*

Schmelzpunkt: 120 bis 122 ⁰C,

Ausbeute: 81 % der Theorie»

Beispiel 59

5-£^>4-(N«(2-Methoxy-acetyl)-3_i4-dichlorphenylsulf ox imino )-

i»2

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 3,3-uimothyl~5~£'4-(3_<4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxyJ~indolinon-2 und 2-Methoxyacetylchlorid.

Schmelzpunkt: 126 bis 128 ⁰C^

Ausbeute: 72 % der Theorie*

1983*074551

7.3.1983

AP C 07 0/241 832 241832 3 -⁴⁷~ ⁵⁰ 990/12/37

Beisgiel_j60

5-»^4™ (N-At hoxy ca rbony1~3 #4-d ichlo rp ί isny .1. su 1 f οκ im ino) · b_utoxy3~3,3-dimethyl~indoIinon»2

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 5-£4~(4-Chlorphenyleulfoxlraino)-butoxyj«3,3-dimethyl-indülinon-2 und Chlor kohlensäureäthylester« -Schmelzpunkt: 102 bis 104 °C_S Ausbeute: 79 % der Theorie»

methyl»» xndolinon°»2

Hergestellt analog Beispiel 47 aus 5-£4-(4-Chlorphenylsulfoximinoj-butoxy3~3,S-dimethyl-indolinon-Z und Acetanhydrid*

Schmelzpunkt: 138 bis 140 ⁰C, Ausbeute: 75 /O der Theorie.

5«f4-(N-Butyryl-4-chlorph©nylsulf oximino}-butoxy3l~3,3

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 5«jf4-(4~Ghlorphenylsulfoximino)-butoxyj~3_i3-dimethyl'™indolinon~2 und Buttersäurechlorid«

Schmelzpunkt: 166 bis 168 ⁰C₈

Ausbeute: 38 % der Theorie_e

-äWRl 1983*074551

7,3.1983

/1QOO Q ^{ΛΡ c} °^{7 ΰ/241 832}

I U J Z ό ~ 48 ~ GO 90 0/12/37

5-C4-(N-Pivaloyl-4-chlorphenylsulfoximino)-butoxyJ-3,3-dijnethvl« i η d ο 1 i η ο η »2

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 5~f4~(4"-Chlorphenylsulf oximino)~butoxyJ-~3,3-diraethyl-indolinon~2 und Pivalin säurechlorid«

Schmelzpunkt: 95 bis 97 ⁰C, Ausbaute: 76 % der Theorie*

Beispiel 64 5-£4~(N»Capryl-4-chlorphenylsulfoximino).-butoxyJ-"3_i3~

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 5-i4-(4-Chlorphenylsulfoxiraino)-butoxy3-3,3-dimethyl--indolinon--2 und Caprylsäurechloridp Harz«

R--Wert: 0,5 (Kieselgelplatte, Essigester/Methylenchlorid 1 : 1),

Ausbeute: 95 % der Theorie,

Beispiel, ,65

5-.£4~(N«»Carbatnoyl-4»chlorphenylsulf oximino)~butoxy3-3,3-d imethyl«-i η d ο 1 i η ο η » 2

Hergestellt analog Beispiel 48 aus 5-£4-(4-Chlorphenylsulfoximino)«-butoxy^~3_e3«»dimethyl~indolinon»2 und Kalium» cyanate Farbloses Harz«

Rf-Wert: 0,4 (Kieselgelplatte, Äthylenchlorid/Äthanol = 9 : 1),

Ausbeute: 75 % der Theorie,

α MRl 1093$ Of ft Si

2A1832 3

7_β3,1983

AP C 07 D/241 832 - 49 ~ 60 990/12/37

Beispiel 66 5-/f4-»(N~Dimethylaminocarbonyl«»4«>chlorphenylGulf oxii

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 5~£4-"(4-Chlorphenyl~ sulfoximino)-butoxy3~3_i3-dimethyl~indolxnon-2 und Dimethylcarbamylchlorid

Schmelzpunkt: 170 bis 172 ⁰C, Ausbeute: 64 % der Theorie»

Beispiel 67

6«r4—(f^<J-Acetyl»-3_l4"~ditnethoxyphenylsulf oximinoj-butoxyj-3,4~dihyd roca rbos.ty ril

Hergestellt analog Beispiel 47 aus 6-Γ4-(3,4-Diiaethoxyphenylsul foximino)-butoxyj-3,4»dihydrocarbostyril und Acetanhydrid,

Schmelzpunkt: 89 bis 92 ⁰C, Ausbeute: 60 % der Theorie»

Beispiel 68

6«»C4-( N-Buty ryl-3,4-dimethoxyphenyleulf oximino )-butoxy3-.?,! „4",d.i h yd,rp c a rbo st y r i 1

Hergestellt analog Beispiel 453 aus 5~£4«(3,4~0imethoicyphenylsulfoximino)~butoxy3^mi3₄4-'dihydrocarbostyril und Butter« säurechlorid. Glasiges, farbloses Harz» R^-VVert: 0,35 (Kieselgelplatt©, Äthylenchlorid/Äthanol ~ 9 : 1), Ausbeute: 41 % der Theorie«

-aMRi1933*O7455l

7_e3_e1983

AP C 07 D/241

18 3 2 3 - ⁵° " ^{60 990}A

6~£4-(N~Benzoyl~3,4~dimethoxyphenylsulf oximino)-butoxyj 3f4-dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6-£4-(3,4-üimethox-yphenylsulfoximino)-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und Benzoylchlorid«, Schmelzpunkt: 78 bis 80 ⁰G, Auebeute: 50 % der Theorie»

Be isjg IeI₁₁₁₁70

6-£^>4-(N~(4-Chlorbenzoyl)-3,4-dimethoxyphenylGulf ox imino )« butoxy^-S^-dihydrocarbostyril,

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6-jf4~(3 _ä4»Dimefhoxyphenyl sulfoximino)-butoxyj~3_{4-dihydrocarbostyril und 4-Chlorbenzoylcfiorid.

Schmelzpunkt: 134 bis 137 ⁰C, Ausbeute: 61 /O der Theorie,

5«.^4«.( N-(4-tert · Butylbenzoyl )-3,4-dimethoxyphenylsulf oximino) "butox.yj~3,4-dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 49 aus S~£4~(3_t4«üimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy}-3_t4-dihydrocarbostyril und 4-tert, Butyl-benzoylchlorid, Schmelzpunkt: 98 bis 101 ⁰C₁ Ausbeute: 87 % eier Theorie*

7.3.1983

ΛΡ C 07 D/241 832 51- 60 990/1.2/37

6~£4~(N-Nicotinoy1-3,4-dimethoxyphönylsulfox imino)«butoxyl-

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6-£4«-(3,4~Dim©thoxy~ phenylaulfoximino)-butoxyj-3_e4~dihydrocarboütyril und Mikotinsäurechlοrid-hydrochloride

Schmelzpunkt: 90 bis 93 ⁰C, Ausbeute: 75 % der Theorie*

Beispiel 73

6-f4»(N-»Pentam©thylphenylsulf onyl~3,4-dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxyl-3-4-dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 49 aus i5«t4-.(3_i4»Difiiethoxyphenylsulf ox imino)-but oxy 3-3,4-dihydrocarbosty ril und Pentaraethylbenzol-sulfönsäurechlorid* Schmelzpunkt: 186 bis 188 °C_# Ausbeute ι 75 % der Theorie*

5-£4-(N~Acetyl«3,4-dimethoxyphertyl£iulfoximino)«'butoxy3~3_i3-dimethylindolin-2~on

Hergestellt analog Beispiel 47 aus s-^—iS^-üimethoxyphenylsulfoxiraino)«butoxy3-3,3-dimethylindolin-2~on und Acetanhydrid₆ Glasiges März»

R,-Wert: 0^3 (Kieselgelplatte, Atirylenchlorid/Äthanol = 9 : 1),

Ausbeute: 99 io eier Theorie*

7.3.1983 U 1 8 3 2 3 ^{Λρ c} °^{7 D/24i 832}

- 52 - 60 990/12/37

Beispiel 75

5~£4-(N-Butyryl-3,4-dimethoxyphenylsulf oxim-ino)«-butoyJ-3,3-dime_it_ihy_i linjJolin-'2-pn

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 5-£4-(3_f4-Dimethoxyphenylsulfoximino)~butoxyJ-3,3-dimethylindolin~2-on und Buttersäurechlorid. Harz.

R_f-Wert: 0,35 (Kieselgelplatte, Essigester/Methylenchlorid 1:1),

Ausbeute: 92 % der Theorie.

Beispiel 76

5-£4-(N-Pivaloyl-3,4~dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxyJ-

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 5-£4-(3_f4-Dimethoxyphenyl-8ulfoximino)-butoxy3-3,3-dimethyl-indolinon~2 und Pivalinsäurechlorid. Harz

R--Wert: 0,45 (Kieselgelplatte, Essigester/Methylenchlorld = 1 : 1).

Ausbeute: 88 % der Theorie.

Beispiel 77

5-f4-(N~Carbamoyl~3,4-dimethoxyphenylsul.f ox imino) -but oxy3~

Hergestellt analog Beispiel 48 aus 5-£4-(3,4-Dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxyJ~3,3-dlmethyl~indoliP.on-2 und Kalium» cyanat. Harz» R_f-Wert: 0,25 (Kieselgelplatte_s /Ithylenchlorid/Äthanol = 9 : 1).

Ausbeute: 75 % der Theorie.

7₈3.19G3

ι ο ο ο ο ^{ΛΡ c C7 D/241 S32}

I O J Z ό -53-" 50 950/12/37

Beispiel 78

5-.£4-.(N-Dimethylaminocarbonyl-3,4-dimethoxyphenylsulfoximino) -butoxyJ-3,3-dimethylindolinon-2 _r -,„„„.„,, ,.„

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 5~r4-(3,4-0irnethoxyphenylsulfoximino)-butoxy_f3-3,3-dimethyl~indolinon~2 und Dimethylcarbamylchlorid. Harz.

R,-Wert: 0,3 (Kieselgelplatte, Athylenchlorid/^thanol = 9 : 1),

Ausbeute: 98 % der Theorie.

Beispiel 79

5-£4-(N-(4-Chlorbanzoyl)~3,4-dimethoxyphenylsulfoximino)-

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 5-£4-(3,4-Oimethoxyphenylsulf oxiraino)-butoxyJ-3,3-dimethyl-indolinon-2 und 4-Chjorbenzoylchlorid

Schmelzpunkt: 174 bis 177 ⁰C, Ausbeute: 74 % der Theorie»

Beispiel 80

5-f4-(N-Nicotinoyl-3,4-dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxyj 3,3-dimethyl-indolinpn-2 _it

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 5-[4-(3,,4-DXmSthoxyphenylsulf oximino)-butoxyj-3_t3-dimethyl-indolinon»2 und Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid* Harz,

Rr-Wert: 0,25 (Kieselgelplatte, Atliylenchlorid/Athanol H 9:1), Ausbeute: 76 Z der Theorie.

-äMRl 1983*074551

241832 3

7.3.1983

ΛΡ C 07 D/241 832 - 54 - 60 990/12/37

Beispiel 81

6-C4-(l\!~(2-iJaphthoyl)~3_#4-dimethoxyphenylsulf ox imino )-butoxyJ-S^-dihydrocarbostyril ,,,,,.

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6-£4-(3,4-Dimethoxyphenylsulfoximino)~butoxy3-3,4-dihydrocarbostyril und 2-Naphthoesäurechlorid. Harz

Rj.-Wert: 0,45 (Kieselgelplatte, Essigester/Methylenchlorid =

1 : 1),

Ausbeute: 93 % der Theorie«

Beispiel 82

6-£4.»(N~(l-«Naphthoyl )~3,4-dimethoxyphenylsulf oximino )« butoxy_f7~3 ,4-dihydrocarbpstyril

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6~£4~(3,4-Dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy3-3,4-dihydrocarbostyril und 1-Naphthoe-

säurechlorid. Harz,

Rr-lVert: 0,3 (Kieselgelplatte, Essigester/Mofhylenchlorid =

1:1),

Ausbeute: 83 % der Theorie.

Beispiel 83

6-f4-(N~(2-Thienoyl)-3,4~dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxvJ~3_t4"dihydroca_irbosty_[ril

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6-£4-(3_t4~Dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxyj~3,4-dihydrocarbostyril und Thiophen-2-

-äMRl1933*O7455l

/«3a10 Οά

AP C 07 D/241 832 - 55 - 60 990/12/37

carbonsäurechlorid. Harz.

Kj.-Wert: 0,3 (Kieselgelplatte, Essigester/Methylenchlorid 1:1),

Ausbeute: 88 % der Theorie.

Beispiel 84

6-/4-(3,4-Dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy^~3,4-dihydro c.arbostyril

Hergestellt analog Beispiel 2 aus G-fl^-iS^ sulfinyl)-butoxy3-3,4~dihydrocarbostyril und O-Mesitylensulf onylhydroxylarnin.

Schmelzpunkt: 154 bis 156 ⁰C,

Ausbeute: 54 % der Theorie.

Beispiel 85

6-£4~(N-Benzoyl-4-f1uorphenylsulfoximino)-butoxyj-3,4-

dihydrocarbostyril ^ _ ,-.„.„—,.

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 5-£4-(4~Fluprphenylsulfoximlno)-butoxyJ-3,4-dihydrocarbostyril und ßonzoyl» chlorid.

Schmelzpunkt: 64 bis 68 ⁰C,

Ausbeute: 87 % der Theorie,

Beispiel 86

6-f4-(N-(4-Chlorbenzoyl)-4-fluorphenylsulfoximino)-butoxy3 3,4-dihvdrocarbostyril

-älÄRl 1933*074551

241832 3

7.3,1983

AP C 07 D/241 832 - 56 - 60 99 0/12/37

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6~£4--(4~Fluorphenylsulfoximino)-butoxyj~3,4~dihydracarbostyril und 4-Chlorbenzoylchlorid

Schmelzpunkt: 134 bis 138 ⁰C, Ausbeute: 78 % der Theorie.

Beispiel 87

6-£4-(3,4-Dichlorphenylsulfoximino)~butoxy)~3,4«-dihydro~ ca rbostyril

Man löst 145,5 g p~Toluolsulfonsäure unter Rühren in 350 ml Dimethylformamid und rührt 70,1 g 6-£4~(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)~butoxy3-3,4~dihydrocarbostyril ein. Dann gibt man 106,7 g O-Mesitylensulfonylhydroxamsäureäthylester hinzu. Die Reaktion ist schwach exotherm, man sorgt durch gelegentliche Kühlung dafür, daß 20 ⁰C in dem Reaktionsgemisch nicht überschritten werden. Nach 46 Stunden läßt man unter gutem Rühren 350 ml Wasser zulaufen, bis eine erste schwache Trübung auftritt. Nach Zugabe einer Suspension von Impfkristallen beginnt die Kristallisation eines großen Anteils des Produktes während 30 Minuten unter weiterem Rühren,Zur Vervollständigung rührt man noch weitere 300 ml Wasser ein. Man rührt noch 30 Minuten nach, saugt dann die Kristalle des gebildeten O-Mesitylensulfonsauren Salzes ab und wäscht mit Wasser nach. Der noch wasserfeuchte Nutschenkuchen wird in 500 ml Methanol suspendiert, und man rührt auf einmal 100 ml 2n Natronlauge ein» Die Substanz geht kurzzeitig in Lösung, dann erfolgt aber Kristallisation des freien SuIfoximlns. Man rührt noch /'2 Stunde bei Raumtemperatur nach, saugt ab und wäscht mit eiskaltem Methanol. Man trocknet im

~aMRi 1983*074551

7_Λ3.1983

AP C 07 D/241 832 3 2 3 - ⁵⁷ - ⁶⁰ 990/12/37

UmlufttrocUenschrank bei 80 ⁰C

Schmelzpunkt: 160 bis 162 ⁰C, Ausbeute: 61,7 g (84,9 % der Theoria).

Beispiel 88

6-f4~(3,4-Dichlorphenyl-N~(4-toluolsulfonyl)~sulfoximino)-butoxyp-S^-dihydrocarbostyril ^ ^ ^

200 mg 6~C4-(3,4~Dichlorphenyl-K^l-(4~toluolsulfonyl)-sulfimino)-butoxy3-3,4-dihydrocarbostyril ^hergestellt aus 6-C4-(3_i4-Dichlor|3henylraercapto)-butoxyJ-3_i4-dihydrocarbostyril und N-Chlor-4-toluolsulfonamid-Natrium (Chloramin werden in Methanol suspendiert, mit 0,35 ml 2n Natronlauge und 0,06 rnl Wasserstoffperoxidlösung (397,4 mg/ml) versetzt und 4 Stunden lang zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Zu Beginn des Siedens entsteht eine klare Lösung₄ und nach einer Stun~ de fallen Kristalle aus« Nach weiterem Erhitzen saugt man die Kristalle heiß ab und trocknet sie an der Luft» Schmelzpunkt: 155 bis 157 ⁰C, Ausbeute: 59 % der Theorie.

Beispiel 89

6-£3«(3,4-Dichlorphenylsulfoximino)-propoxyJ-3,4-dihydro-·

carbostyril _ _ί _ _^ . _{ι n} ^_{1 ; ni m>}

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6~£3~{3,4»0ichlorphenyisulfinyl)-propoxyj-3,4~dihydrocarbostyril und O~Mesitylensulfony!hydroxylamin

Schmelzpunkt: 144 bis 146 ⁰C, Ausbeute: 67 % der Theorie.

-äMRl 1933*074551

241832 3

Beispiel 90

7,3,1983

AP C 07 D/241 332 - 58 - 60 990/12/37

carbosty.ril

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-£5-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)~pentoxy}~3_#4-dihydrocarbostyril und O-Mesitylensulfonylhydroxylamin. Schmelzpunkt: 154_λ bis 155 ⁰C, Ausbeute: 29 % der Theorie«

Beispiel 91

6~£(3~Äthylsulf oxifnino^proppxy^S^^-dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 2 aus S-(3-Athylsulf±ny!~ propoxy)-3,4-dlhydrocarbostyril und O-Mesitylensulfonyl-

hydroxylamin»

Schmelzpunkt: 107 bis 109 ⁰C, Ausbeute: 61 % der Theorie,

Beispiel 92

6-£4-(N-4~Cyanobenzoyl~3 _#4-dichlorphenylsulfoxinino)-b_rutpxyj~3_t4-dihydrocarbostyril _

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6-/4-(3_#4-0ichlorphenyl· sulfoximino)-butoxyjl-3_f4-dihydrocarbostyril und 4-Cyanobenzoylchlorid

Schraelzpunkt: 200 bis 202 ⁰C, Ausbeute: 79 % der Theorie*

-«11933*074551

7,3,1.903 AP C 07 L - 59 - 60 990/12/37

32 3 ΛΡβο7ο_/241

Beispiel 93

6-£4-(N-2-Thenoyl-3_i4~dichlorphenylsulfoximina)-«bui*Gxy3-3,4-dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6«£"4-(3,4-Dichlorphenylsulfoximino)~butoxy3-3,4~dihydrocarboötyril und 2-Thiophencarbonsäurechlorid

Schmelzpunkt: 100 bis 3.02 °C, Ausbeute: 61 % der Theorie»

Beispiel 94

6~f4~(N-(+)~Pinanoyl~3_Ä4~dichlorphenylsulfoximino)-butoxyJ-3f4-dihydrocarböstyril_ _{n m n t i t m t iiim t} .. , , , ... ,

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 5~£4~(3,4-öichlorphenylsulfoximino)-butoxy3-3,4-dihydrocarbostyril und (+)«Pinansäurechlorid.

Schmelzpunkt: 69 bis 74 ⁰C₁ Ausbeute: 94 % der Theorie.

Beispiel 95

6-£4-(N-(-)-Pinanoyl-3_l4~dichlorphenylsuifoximino)-butoxyJ-

3,4—dihydrocarbostyri^ ^₁ ,· „-, ·

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6-£4~(3,4~Dichlorphenyl· sulfoximino)-butoxyj-3_ä4~dihydrocarbostyril und (-)-Pinansäurechlorid.

Schmelzpunkt: 69 bis 74 °C_t Ausbeute: 91 % der Theorie,

2418 32 3

7*3.1983

AP C 07 D/241 832 - 60 - 60 990/12/37

Beispiel 96

6~£N~Pentarnethylphenylsulfonyl~3,4-dichlorphenylsulfoximino)-butpxy3-3₁4-dihydrocarbostyril _i

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6-£4~(3,4~Oichlorphenylsulfoxlmino)~butoxy3-3,4~dihydrocarbostyril und Pentamethylphenylsulfochlorid

Schmelzpunkt: 149 bis 151 ⁰C, Ausbeute: 83 % der Theorie,

Beispiel 97

6-^4-(N-Mefhansulfonyl~3,4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxyJ-S^-dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6-£"4-(3,4-0ichlorphenylsulfOjäimino)-butoxyj-3_t4«-dihydrocarbostyril und Methansulf ony Ich Io rid, Schmelzpunkt: 172 bis 174 ⁰C₁ Ausbeute: 37 % der Theorie,

Beispiel 98

6-/4-(N-Acetyl-4~cyclohexylphenyl«sulfoximino)-butoxyJ-3,4-dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 47 aus 6-£4-(4-Cyclohexylpbenylsulfoximino)-butoxy3-3_#4-dihydrocarbostyril und Acetanhydrid. Schmelzpunkt: 135 bis 136 ⁰C, Ausbeute: 92 % der Theorie,

241832 3

7.3,1903

AP C 07 D/241 832 - 61 - 60 990/12/37

Beispiel 99

6-/4-(N-Pivaloyl-4-cyclohaxylphenylsulfoximino)-butoxyJ 3,4-dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6~£4-(4-Cyclohexylphenylsulfoximino)-butoxyj~3,4-dihydrocarboötyril und Pivaloylchlorid

Schmelzpunkt: 170 bis 172 ⁰C, Ausbeute: 95 % der Theorie»

Beispiel 100

3,4-dihydrpcarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6-f4-(4-Cyclohexylphenylsulfoximino)-butoxyJ~3,4-dihydrocarbostyril und Benzoyl-

chlorid_#

Schmelzpunkt: 187 bis 189 ⁰C, Ausbeute/: 92 % der Theorie,

Beispiel 101

6-^*4-(N-Ac etyl~4-f luorphenylsulf oximino )-»butoxyJ~3, A-

dihydrocarbpstyril. _{i m i r} .,

Hergestellt analog Beispiel 47 aus 6-£*4~(4~Fluorphenylsulf oximino)-butoxyJ-3,4-dihydrocarbostyril (R-«i7ert: o_e60) und Acetanhydrid.

-äfARl1933*O7455l

7.3.1983

AP C 07 D/241

18 3 2 3 -⁶² - ⁵⁰ S90/12/37

R_f-lVert: 0,65 (Kieselgel, Lauf mittel: Äthylenchlorid/ Äthanol = 85 : 15), Ausbeute: 54 % der Theorie,

Beispiel 102

6-£4-(N«-Butyroyl-4-fluorphenylsulfoxirnino)-butoxyJ~3,4-dihydrpcarbostyr.il

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6-f4-(4-Fluorphenylsulfoximino)~butoxyj~3,4~dihydrocarboistyril (Rx-Wert: 0,60) und Buttersäurechlorid.

R_f-Wert: 0,70 (Kieselgel, Laufmittel: /Uhylenchlorid/ Äthanol = 85 : 15), Ausbeute: 78 % der Theorie.

Beispiel 103

6-f4-(N~2-Methoxyacetyl«4-fluorphenylsulfoximino)-butoxyj-3,4-dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6~£4-(4~Fluorphenyl~ sulfoximino)-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril (R.-lVert: 0,60) und 2-Methoxyacetylchlorid.

R,-lVert: 0,66 (Kieselgel, Laufmittel: Äthylenchlorid/ Äthanol = 85 : 15), Ausbeute: 67 % der Theorie,

Beispiel 104

6*-C4-(N-(+)~Pinanoyl~4~f luorphenylsulfoximino)-butoxyJ-3,4-dihydrocarbostyril

3*074551

7,3*1903

*\ 4\ O ^ ^{AP C} °^{7 D/}'^{241 832}

18 3 2 3 - 63 - 60 990/12/37

Hergestellt aus 6-£4-(4-Fluorphenylsulfoximino)-butoxyj· 3,4-dihydrocarbostyril und (+J-Pinansäurochlorid analog

Beispiel 49,

Schmelzpunkt: 116 bis 120 ⁰C,

Ausbeute: 61 Yo der Theorie,

Beispiel 105

6-£4~(N-(~)-Pinanoyl-4-"flucrphenylsulfoximino)«butoxyJ-3_(r4- dihydrocarbostyril _{>g ti rii ί} ^_τ._Ίπ

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6-£4~(4-Fluorphenyl~ sulfoximino)~butoxy3-3_#4«dihydrocarboötyril und (~)-Pinansäurechlorid.

Schmelzpunkt: 122 bis 123 ⁰C,

Ausbeute: 45 % der Theorie«

Beispiel 106

6-f4-(N-4-Toluol sulfonyl-4-f luorphenylsulfoxiniinoj-butoxyjl· 3,4-dihydrocarbostyril .

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6-£4~(4~Fluorphenylsulfoximino)-butoxyJ-3,4--dihydrocarbostyril und 4-Toluolsulfochlorid.

Schmelzpunkt: 67 bis 70 °C, Ausbeute: 57 % der Theorie»

Beispiel 107

6~£4-(N-(+)-10-Camphersulfonyl~4«fluorphenylsulfoximino)~ butoxyl-3,4-dihydrocarbostyril .

-äWRH933*074551

7.3.1983

AP C 07 D/241 832

241832 3 -⁶⁴- ⁵⁰"°/¹²/³⁷

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6-£4-(4~Fluorphenyl~ eulfoximino)-butoxyj~3,4-dihydrocarbostyril und (+)-10-Camphersulfochlorid

Schmelzpunkt: 81 bis 100 ⁰C, Ausbeute: 61 % der Theorie,

Beispiel 108

6~ £4-(N-4~Ch Io rb enzoy 1-4-me t hylsul fox imino)-»but oxy 3-3,4-· dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6-(4-Methylsulfoxlmlno)· butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 4-Chlorbenzoylchlorid. Schmelzpunkt: 175 bis 178 ⁰C₁ Ausbeute: 87 % der Theorie.

Beispiel 109 6-»(4~ _i n~_iHexvlsulfoximino-»butoxv)~3.4-'dihvdrocarbostvril

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-(4-n-Hexylsulfinylbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und O-Mesitylensulfonylhydroxylamin.

Schmelzpunkt: 111 bis 113 ⁰C,

Ausbeute: 59 % der Theorie.

Beispiel 110

6-(N-Acetyl~4-n-hexyleulfoximino~butoxy)~3,4-dihydrocarbostyril

-äMRl 1933*074551

7,3.1983

AP C 07 D/241 /4 I ö OZ j -65- 60 990/12/37

Hergestellt analog Beispiel 47 aus 6-(4-n-Hexylsulfoximino- butoxy)~3,4-dihydrocarbostyril und Acetanhydrid. Schmelzpunkt: 119 bis 121 °C_# Ausbeute: 90 % der Theorie,

Beispiel 111

carbostyril

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6-(4-n-Hexylsulfoximinobutoxy)-3_t4-dihydrocarbostyril und Benzoylchlorid. Schmelzpunkt: 112 bis 114 ⁰C, Ausbeute: 75 % der Theorie»

Beispiel 112

6-£4-(2-Phenyläthylsulfoximino)-butoxyJ-3,,4~dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-^4-(2-Phenyläthylsulfinyl)-butoxyJ-3,4-dihydrocarbostyril und O-Mesitylenhydroxylamin«

Schmelzpunkt: 158 bis 159 ⁰C, Ausbeute: 69 % der Theorie«,

Beispiel 113 •S-^-Phenylsulfpximino-butp^

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 5-(4-Phenylsulfinylbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und O-Mesitylensulfonyl» hydroxylamin.

Schmelzpunkt: 159 bis 160 ⁰C, Ausbeute: 76 % der Theorie«

ffc 1989*074551

241832 3

7,3.1983

AP C 07 D/241 832 - 66 - 50 990/12/37

Beispiel 114

5-(N-Acetyl-4-phenylsulfoximino-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 47 aus 5-(4~Phenylsulfoximino~ butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und Acetanhydrid, Schmelzpunkt: 134 bis 137 °C_t Ausbeute: 61 % der Theorie,

Beispiel 115

y^^^Phenyl.sulfpxitnino^but 0x^)^3^ 4~dih _i ydrocarbpetyril

Hergestellt analog Beispiel 87 aus 7-(4~PhBnylsulfinylbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, O-Mesitylensulfonylhydroxamsäureäthylester und p-Toluolsulfonsaure, Schmelzpunkt: 137 bis 139 ⁰C₁ Ausbeute: 81 % der Theorie*

Beispiel 116

7-(N-Acetyl-4-phenylsulfoximino~butoxy)-3,4~dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 47 aus 7~(4~Ph©nylsulfoximinobutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und Acetanhydrid, Schmelzpunkt: 111 bis 113 ⁰C, Ausbeute: 78 % der Theorie,

Beispiel 117

8-(4-Phenylsulf oximino-butoxy)-'3_f4~ dihyd rocarbostyr.il

-ftUIRl 1933*074551

7.3.1983

AP C 07 D/241 2/1000 0 -67- 60 990/12/37

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 8-(4-Phenylsulfinyl-butoxy) -3,4-dihydrocarbostyril und Mesitylensulfonylhydraxylamin, Schmelzpunkt: 78 bis 80 ⁰C, Ausbeute: 96 % der Theorie,

Beispiel 118

8-(N-Acetyl-4-phenylsulfoximino~butoxy)-3,4~dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 47 aus 8~(4-Phenylsulfoximinobutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und Acetanhydrid. Schmelzpunkt: 116 bis 118 ⁰C, Ausbeute: 82 % der Theorie,

Beispiel 119

6-(3-A'thylsulf pximino-propoxy) -carbostyril

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6«-(3~Äthylsulfinyl~propoxy) -carbostyril und 0-Mesitylensulfonylhydroxylamin, Schmelzpunkt: 166 bis 167 ⁰C, Ausbeute: 80 % der Theorie.

Beispiel 120

|6-£4-{ N-Benzoyl-4-fl up rphenylsulfoxi.minoj-butpxyj-jca^b OSt ₁ V r.il

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6~£4~(4~Fluorphenylsulfoximino)-butoxyj~carbostyril und Bensoylchlorid, Schmelzpunkt: 137 bis 141 ⁰C, Ausbeute: 34 % der Theorie,

-aMRL 1933*074551

7.3.1983

AP G 07 D/241 832

18 3 2 3 -⁵⁸ - ^{50 99ü}/'¹²/³⁷

Beispiel 121

3_t3~Dimethyl~5~£4-(3,4~dimethylphenylsulfoxirnino)~butoxyJ-

indplinon-2 _{| |} ,,...,

Hergestellt analog Beispiel 87 aus 3,3-Dimethyl-5-£4-(3,4-dimethylphenylsulfinyl)-butoxy^-indolinon~2_i O-Mesitylensulfonylhydroxamsäureäthylester und p-Toluolsulfosäure. Schmelzpunkt: 153 bis 154 ⁰C, Ausbeute; 77 % der Theorie*

122

3,3~Dimethyl~5~£4-(N~acetyl-3,4~diraethylphenylsulfo>cimino)-

Hergestellt analog Beispiel 47 aus 3,3»Dimothyl-5-£4-(3,4~ dimethylphenylsulfoximino)-butoxy3-indolinon-2 und Acetanhydrid.

Schmelzpunkt: 150 bis 152 ⁰C, Ausbeute: 78 % der Theorie,

Beispiel 123

3_#3-pim _i et_[hyl-5-(4-methylsulfoximino-butoxy )-indplinpn-2·

Hergestellt nach Beispiel 2 aus 3_i3-Dimethyl-5-(4-mothylsulfinyl-butoxy)-indolinon-2 und O-Mesitylensulfonylhydroxylamin.

Schmelzpunkt: 123 bis 124 ⁰C,

Ausbeute: 98 % der Theorie.

-SMRL 1933*074551

7,3.1983 O/ 1 O QO 1 AP C 07 D/241 832

- 69 - 60 990/12/37

Beispiel 124

3,3-Dimethyl-5~£4-(N-4-chlorphenylamir^carbonyl-methyl«- sulf oximino)-butoxy3-indolinon-«2

Hergestellt aus 3,3-Dimethyl-5-(4~methylsulfoximino-»butoxy)~ indolinon-2 und 4-Chlorphenylisocyanat in absolutem Dioxan bei Zimmertemperatur während 30 Minuten» Schmelzpunkt: 175 bis 177 ⁰C, Ausbeute: 89 % der Theorie.

Beispiel 125

3 _t3-Dimethyl-5-i4-(N-4- toluol sulf onyl-4-!iiet hylsulf oximino )~ butoxyJ-lndolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 3_t3-Dimethyl-5~(4-faethylsulfoximino~butoxy)-indolinon-2 (R^-Wert: 0,45) und 4~ Toluolsulfochlorid,

Rr-W_ört: 0,70 (Kieselgel, Laufmittel: Essigester/Methylenchlorid =1:1), Ausbeute: 63 % der Theorie»

Beispiel 126

3,3-D imethyl-5- £4- (N-4-ch Io rbenzoyl™4-niet hylsulf oximino )-butoxyJ-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 49 aus 3,3-Diniöthyl-5-(4~methylsulfoximino-butoxy)-indolinon~2 und 4-Chlorbenzoylchlorid. Schmalzpunkt: 176 bis 178 ⁰C, Ausbeute: 73 % der Theorie»

-aiARi 19ä3*07455l

1 Q

I Ö

7.3.1933

^{AP C} °^{7 D/241 S32}

- 70 - 60 990/12/37

Beispiel 127

6~£4~(N-Acetyl~3,4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxyJ-3,4-dihydrocarbostyril

3,4-Dichlorphenylsulf inyl-4-brornbutan wird analog Beispiel 2 mit O-Mesitylensulfonylhydroxylamin umgesetzt zu 3,4-Dichlorphenylsulf oximino-4-brombutan und anschließend analog Beispiel 47 mit Acetanhydrid in 3,4-0ichlorphanyl-(N-acetylsulfoximino)-4-brombutan überführt, Schmelzpunkt: 170 bis 173 ⁰C, Ausbeute: 98 % der Theorie»

163,2 mg (0,001 Mol) 6-Hydroxycarbostyril, gelöst in 2 ml Dimethylsulfoxid, werden mit 448 mg (0,0013 Mol) 3,4-Dichlorphenyl-(N-acetyl-sulfoximino)-4-brombutan und 276,4 mg (0,002 NoI) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und 17 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird portionsweise in kleinen Anteilen mit Wasser versetzt, v/orauf das Reaktionsprodukt in weißen Nadeln auskristallisiert. Schmelzpunkt: 149 bis 151 °C, Ausbeute: 267,1 mg (62,5 % der Theorie).

Beispiel 128

6~(4-Methylsulfimino-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrogen

Man löst 0,12 g Natrium in 25 ml Methanol, trägt unter Rühren 1,3 g 6-(4-Methylmercapto-butoxy)-3_i4-dihydrocarböstyril ein und gibt innerhalb 40 Minuten bei einer Temperatur von 17 C 0,57 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure hinzu. Dabei steigt die

1933*074551

7.3.1983

/io^oo ^{Ap c 07 D/241}

I O J L ό - 71 - 60 990/12/37

Temperatur bis auf 22 ⁰C an. Man rührt über Macht weiter, saugt dann von ausgeschiedenem Natriumsulfat ab und fällt durch allmähliches Zusetzen mit Äther eine harzige Substanz aus, welche nach Verreiben mit Äther zu einer etwas hygroskopischen Substanz kristallisiert. Man saugt ab und trocknet im Vakuumexsikkator über Calciumchlorid. Schmelzpunkt: 75 bis 80 ⁰C, Ausbeute: 0,656 g (20 % der Theorie).

Beispiel 129

6-£4«~(3,4-Dichlorphenylsulfimino)-butoxy3~3,4-dihydro~ carbostyril-mesitylensulfonat

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-£4-(3,4«Dichlorphenylmercapto)-butoxyJ-3,4-dihydrocarbostyril und O-Mesitylensulfonylhydroxyiamin. Schmelzpunkt: 82 bis 83 ⁰C, Ausbeute: 49 % der Theorie,»

Beispiel 130

6~£4~(3,4~Dimethoxyphenylsulf imino)«-but oxy 3-3,4-dihydrocarbostyril-mesitylensulfpnat

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6~£4«-(3,4-Dxmethoxyphenylmercapto)-butoxyj-3,4~dihydrocarbostyril und O-Mesxtylensulfonylhydroxylamin« Schmelzpunkt: 140 bis 145 ⁰C, Ausbeute: 83 % der Theorie.

7.3.1983

241832 3 λρ c o₇ o_/24l

- 72 - 60 990/12/37

Beispiel 131

6~f4-(2'-Fluor~4-biphenylylsulfimino)-butoxy3~carbostyrilmesitylensulfonat

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-£4-(2'-Fluor-4-biphenylylmercapto)-butoxyj-carbostyril und O-Mesitylensulfonylhydroxylamin«

Schmelzpunkt: 125 bis 128 ⁰C, Ausbeute: 63 % der Theorie·

Beispiel 132

6-£4-(4-tert. But ylphenylsulf imino )-but OXy₁J-Ca rbostyril

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-£4-(4-t©rt»Butylphenylmercapto)-butoxyj-carbostyril und O-Mesitylensulfonylhydroxylamin.

Schmelzpunkt: 145 bis 150 °C_# Ausbeute: 55 % der Theorie.

Beispiel 133

6~C4-(N-4-Toluolsulfonyl-4~fluorphenylsulf i!nino)-butoxyJ-3,4-dihydrocarbostyril

0,70 g 6-f4-(4-Fluorphenylmercapto)-butoxy3-3,4-dihydrocarbostyril werden in 20 ml Methanol suspendiert und mit einer klaren Lösung von l_#l6 g N-Chlor-4-toluolsulfonamid-Natrium versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur destilliert man das Methanol ab. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Essigester =

-3MRI1983*O74551

. AP C 07 D/241 G32

1 8 3 2 3 - 73 - 60 990/12/37

1 : 1 chromatographiert

Schmelzpunkt: 122 bis 124 ⁰C, Ausbeute: 0,59 g (57 % der Theorie).

Beispiel 134

6-£4~(N~4-Toluolsulfony1-3,4~dichlorpnenyIsulfimino)-butoxyJ-3,4-dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 133 aus 6-£4-(3,4-DichlorphenylmercaptoJ-butoxyJ-S^-dihydrocarbostyril und N-Chlor-4-toluolsulfonamid-Natrium, Schmelzpunkt: 150 bis 152 ⁰C, Ausbeute: 62 % der Theorie,

Beispiel 135

5-£4-(N-4-Toluolsulfonyl-4~bromphenylsulfimino)-butoxyj-3_t3-dimethyl~indolinon«-2

Hergestellt analog Beispiel 133 aus 5-f4-(4~3romphenylmercapto)-butoxyj-3_t3-dimethyl-indolinon~2 und N-Chlor-4-toluolsulfonamid-Natrium

Schmelzpunkt: 163 bis 164 ⁰C, Ausbeute: 33 % der Theorie,

• Beispiel 136

6-£4~(N-4-Toluolsulfonyl-methoxyphenylsulfimino)-butoxyJ-3_e4-dihydrocarbttstyril

Hergestellt analog Beispiel 133 aus 6~£4-(3-Methoxyphenyl-

7.3.1983

2/ 1 O O O O AP C 07 D/241

I O J Z ό -74- 60 990/12/37

mercapto)-butoxyj-3,4~dihydrocarbostyril und N~Chlor-4-toluolsulfonamid-Natrium. Schmelzpunkt: 110 bis 114 ⁰C, Ausbeute: 38 % dar Theorie,

Beispiel 137

6-£4-(N~4-Toluolsulfonyl~phenyl3ulfimino)~butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 133 aus 6-(4~Phenylmercapto)-butoxy~3,4~dihydrocarbostyril (R_f-Wert = 0,45) und N-Chlor-4-toluolsulfonamid-Natrium, Schmelzpunkt: 58 ⁰C (Sintern) R_f-Wert: 0,37 (Kieselgel, Äthylenchlorid/Äthanol =9 : 1), Ausbeute: 62 % der Theorie,

Beispiel 138

6-£4~(N-4-Toluolsulfonyl-cyclohexylsulfimino-butoxyJ-3,4-dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 133 aus 6~(4-Cyclohexylmercaptobutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und N-Chlor-4-toluolsulfonamid-Natrium_#

Schmelzpunkt: 162 bis 163 ⁰C, Ausbeute: 53 io der Theorie,

Beispiel 139

6-£4-(N-4-Toluolsulfonyl-3,4~dichlorphenylsulfimino)-butoxyJ-carbostyril .

-älÄRl 1933*074551

2418 32 3

7.3,1983

ΛΡ C 07 D/241 832 - 75 - 60 990/12/37

Hergestellt analog Beispiel 133 aus 6«-£4~(3,4~Dichlorphenyl« tnercapto)-butoxy3-carbostyril (R^-Wert: 0,34) und N-Chlor-4-toluolsulfonamid-Natrium,

Ri-Wert: 0,32 (Kieselgelplatte, Äthylenchlorid/Äthanol =

9 : 1),

Ausbeute: 39 % der Theorie.

-9JfU 1933*074551

Claims (11)

1. in der

   η die Zahl O oder 1,

   A eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methylen-, Vinylen- oder Äthylengruppe*

   B eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,

   R^, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, wobei der Phsnylksrn jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl-, Phenyl- oder Halogenphenylgruppe substituiert sein kann, eine Alkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine durch Alkyl·
2. 2, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
3. 3, Verfahren nach den Punkten la und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 40 C, vorzugsweise jedoch zwischen 10 und 35 ⁰C, durchgeführt wird.
4. 4, Verfahren nach den Punkten 1 b und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 5 und 40 C, durchgeführt wird,
5. 5# Verfahren nach den Punkten Ib, 2 und 4, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III im Reaktionsgemisch hergestellt wird,
6. 6« Verfahren nach den Punkten Ic und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Oxydation mit einem Äquivalent des eingesetzten Oxydationsmittels durchgeführt wird.

   -äMRl 1903*0-74551
7. 7_# Verfahren nach den Punkten Ic, 2 und 6, gekonnzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -80 und 100 ⁰C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 60 ⁰C, durchgeführt wird.

   7.3.1983

   AP C 07 D/241 832 241832 3 -82- 60 990/12/37

   7,3.1983

   AP C 07 D/241 832 - 81 - 60 990/12/37

   in der

   Hai ein Chlor- oder Bromatom und R* mit Ausnahme von Wasserstoff die für R₀ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, oder mit dessen Alkalisalz umgesetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls anschließend hydrolysiert wird und gewünschtenfalls anschließend eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer starken Säure in ihr Salz, insbesondere in ihr physiologisch verträgliches Salz, übergeführt wird,

   7.3.1983

   AP C 07 D/241 832 241832 3 -80- 60 990/12/37

   organischen oder tertiären organischen Basen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   (0)

   Z-B-S-R₁ (VII),

   Il

   in der

   n, R₁, R₂ und B wie eingangs definiert sind und
   Z eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder

   f) zur Herstellung einer Verbindung dar allgemeinen
   Formel I, in der η die Zahl 0 darstellt, ein Thioäther der allgemeinen Formel

   (VIII),

   in der

   A, B und R^ wie eingangs definiert sind, mit einem Amid der allgemeinen Formel

   ^R2 ~

   Hai
   H

   -BMRi 1933*074561

   241832 3

   7.3.1983

   AP C 07 D/241 832

   60 990/12/37

   B-S

   Il

   N /

   R₂

   in der

   A, B_# R. und

   wird oder

   eingangs definiert sind, oxydiert

   d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ kein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel

   B-S

   Il

   N /

   in der

   n, A, B und R₁ wie eingangs definiert sind, acyliert

   wird oder

   e) eine Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel

   (VI)

   in der

   A wie eingangs definiert ist, oder deren Salze mit an-

   7.3,1983

   AP C 07 D/241 832

   60 990/12/37

   b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rp ein Wasserstoffatom darstellt, ein Sulfoxid der allgemeinen Formel

   (O)

   O « B - S ~ R.

   (Ha),

   in der

   A₁ B₁ η und R^ nie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formal

   H₂NO - X -

   (III),

   in der

   X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und R, eine in o-Stellung disubstituierte Arylgruppe wie eine 2,4,6-Trimethyi- oder Triisopropylphenylgruppe oder auch eine Hydroxygruppe darstellt, falls X die Sulfonylgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder

   c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der η die Zahl 1 darstellt, eine Mercaptoverbindung der allgemeinen Formel

   -SAlRi 1983*074551

   241832 3

   7.3.1983

   AP C 07 D/241 832 2^1832 3 - 77 - 60 990/12/37

   gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome di- oder trisubstituierte Phenyl- oder disubstituierte Hydroxy- oder Aminophenylg ruppe., wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können, eine gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Naphthylgruppe oder eine Pyridylgruppe und

   R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest einer organischen Carbonsäure, einer organischen oder anorganischen Sulfonsäure oder eines Kohlensäurederivates bedeuten und von deren Salzen mit starken Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß

   a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der η die Zahl 1 und R₂ ein Vi/asserstoffatom darstellen, ein Sulfoxid der allgemeinen Formel

   A. _T ^

   " ^T ^ 0 - 3 - SO - R₁ (II),

   in der

   A, B und R^ wie eingangs definiert sind, mit gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeter Stickstoffwasserstoffsäure umgesetzt wird oder

   -aMRZ. 1933*074551

   241832 3
8. 8_# Verfahren nach den Punkten Id und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -25 und 100 C_f vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80 C, durchgeführt wird,
9. 9, Verfahren nach den Punkten le, If und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Alkalibase durchgeführt wird.

   -9.^111933*074551

   -9. MRi 1933*074551
10. 10, Verfahren nach den Punkten Ie, 2 und 9_# gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z, B, bei Temperaturen zwischen 0 und 100 ⁰C, durchgeführt wird,
11. 11« Verfahren nach den Punkten If, 2 und 9_t gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 80 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 5 und 50 ⁰C₁ durchgeführt wird«

    -a«lRi 1933*074551