HU187574B - Process for producing antibacterial 6-comma above-square bracket-2-amino-2-bracket-4-acyl-oxy-phenyl-bracket closed-acetamido-square bracket closed-pename-3-carbonyl-oxy-methyl-pename-3-carboxylate-1,1-dioxide compounds - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az új, (II) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó baktériumellenes gyógyászati készítmények előállítására. A (II) általános képletű vegyületek a metándiol új bisz-észterei, melyben a metándiol egyik hidroxilcsoportja a 6-[2-amino-2-(4-acil-oxi-fenil)-acetamido]-penám3-karbonsav karboxilcsoportjával van észterezve, és a másik hidroxilcsoport a béta-laktamáz inhibitor karboxilcsoportjával észterezett. Ez utóbbi béta-laktamáz inhibitor egy olyan típusú vegyület, mely béta-laktám gyűrűt és karboxilcsoportot tartalmaz.

A 4 244 951 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a 887 173 számú belga szabadalmi leírás, és a 2 044 255 számú angol szabadalmi bejelentés a metándiol különböző (I) általános képletű bisz-észtereit és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit írja le, mely képletben

R¹ jelentése acilcsoport, és a O II

W—C —O— általános képletű csoport a

O

II

W—C—OH béta-laktamáz inhibitor csoportját jelenti, mely béta-laktám gyűrűt és karboxilcsoportot tartalmaz, továbbá leírják, hogy az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális szerekként használhatók. Különösen, R¹ 2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetil-csoportot jelenthet.

Azt találtuk, hogy azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben

R¹ jelentése 2-amino-2-(4-acil-oxi-fenil)acetil-csoport, a metándiol bisz-észtereinek egy új csoportját alkotják, és rendkívül értékesek emlősök baktériumos fertőzésének kezelésére. Ezen túlmenően, az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R¹ jelentése 2-(védett amino)-2-(4-acil-oxifenil)-acetil-csoport, a találmány szerinti baktériumellenes szerekhez intermedierként használhatók.

A jelen találmány szerinti baktériumellenes szerek az emlősök gyomor- és bélrendszeréből hatásosan abszorbeálódnak, és ezek abszorpció után 6-[2amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penám-3karbonsawá (amoxicillin), és béta-laktamáz inhibitorrá alakulnak.

A 6-[2-amino-2-(4-hidroxí-fenil)-acetamido]penám-3-karbonsav és a 6-[2-amino-2-(4-acil-oxifenil)-acetamido]-penám-3-karbonsav ismert; lásd a 2 958 648, 3 520 876 és a 4 053 360 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást. A penám-3-karbonsav-l,l-dioxid a 4 234 579 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert.

A találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű, új antibakteriális vegyületek és ezek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, mely képletben

R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxiesoport vagy (1) általános képletű csoport, mely képletben

R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, cianocsoport.

A fenti vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, melyekben

R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. Rendkívül előnyös találmány szerinti vegyület az a (II) általános képletű vegyület, melyben R² jelentése propilcsoport.

A jelen találmány a (VII) általános képletű vegyületekre is vonatkozik, melyekben R² jelentése a fentiekben megadott,

X jelentése amino-védőcsoport.

Az említett (VII) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű vegyületek előállításához intermedierként használhatók.

A (VII) általános képletű vegyületekben az X csoport előnyös jelentése l-metil-2-alkoxi-karbonil-vinil-csoport, benzil-oxi-karbonil-csoport vagy 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport. Különösen előnyös az 1-metil-2-(metoxi-karbonil)-vinilcsoport.

A jelen találmány a penám-3-karbonsav származékaira vonatkozik, melyek a (Vili) szerkezeti képlettel jellemezhetők. A (VIII) képletben a szubsztituenst a biciklikus maghoz kapcsoló szaggatott vonal azt jelenti, hogy a szubsztituens a biciklikus mag síkja alatt van, és így az adott szubsztituens alfa-konfigurációjú. Ezzel szemben, a szubsztituenst a biciklikus maghoz kapcsoló folytonos vonal azt jelenti, hogy a szubsztituens a mag síkja fölött helyezkedik el, és így ez utóbbi szubsztituens bétakonfigurációjú. Továbbá, a szubsztituenst a biciklikus maghoz kapcsoló hullámvonal azt jelenti, hogy a szubsztituens alfa-konfigurációjú, vagy bétakonfigurációjú, vagy ezek keveréke formájában van jelen.

Ezek szerint például ezt a rendszert alkalmazva, a (II) és (VII) általános képletű vegyületeket a (IX) képletű penám-3-karbonil-oxi-metil-penám-3karboxilát származékaiként nevezzük el, melyekben a két gyűrűrendszer megkülönböztetésére jelzett és nem jelzett helyeket használunk.

Továbbá, a találmány leírásában bármikor is hivatkozunk olyan penátn-3-karbonsav-származékokra, mely 6-helyzetben 2-amíno-2-(helyettesített)acetamido- vagy 2-(helyettesített amino)-2(helyettesített)acetamido-csoporttal rendelkezik, az említett 2-amino-2-(heIyettesített)acetamido- vagy 2-(helyettesített amino)-2-(helyettesített)acetamido-csoport D-konfigurációjú.

A (II) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő (X)-általános képletű vegyület fenolos hidroxil-csoportját, mely képletben

Y jelentése amino-védőcsoport, valamely R²—CO—OH általános képletű karbonsav aktivált származékával, melyben R² jelentése a fentiekben megadott, acilezzük, így megfelelő (VII) általános képletű vegyületet kapunk, melyben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott.

Az acilezést követően az X védőcsoportot eltávolítjuk.

187 574

X védőcsoportként különböző védőcsoportok használhatók, de az X csoportnak összeférhetőnek kell lennie a penám-1,1-dioxid-3-karbonil-csoporttal. Az X csoportnak eltávolíthatónak kell lenni olyan körülmények között, mely a penám-1,1dioxid-3-karboxil-csoportra számottevően nem hat. így alkalmas X csoport az l-metil-2-(alkoxikarbonil)-vinil-csoport, melyben az alkoxi rész 1-3 szénatomszámú, a benzil-oxi-karbonil-csoport és a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport. Az l-metil-2(metoxi-karbonil)-vinil-csoport [—C(CH₃)=CH—. —COOCH₃] különösen előnyös.

A (X) általános képletű vegyületek acilezése az említett (X) általános képletű vegyület és valamely R²—CO—Cl általános képletű savklorid vagy valamely (R²—CO)2O általános képletű savanhidrid reakciójával végezhető el. Az acilezési reakciót szokásosan a reakcióra inért oldószerben folytatjuk le. Egy jellemző eljárásban, 0,5-2,0 mólekvivalens, előnyösebben mintegy 1 mólekvivalens R²—CO—Cl vagy (R²—CO)2O általános képletű acilezőszert reagáltatunk az említett (X) általános képletű vegyülettel a reakcióra inért oldószerben, valamely tercier amin jelenlétében, és -10 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten. Ehhez az acilezéshez használható inért oldószerek például a klórozott szénhidrogének, mint a kloroform és a diklórmetán ; az éterek, mint a dietil-éter és a tetrahidrofurán; a kis molekulasúlyú észterek, mint az etilacetát és a butil-acetát; a kis molekulasúlyú alifás ketonok, mint az aceton és a metil-etil-keton; a tercier amidok, mint az Ν,Ν-dimetil-formamid és az N-metil-pirrolidon; az acetonitril ; és ezek keverékei. A tercier aminokat szokásosan az R²—CO—Cl vagy (R²—CO)₂O általános képletű vegyületekre ekvivalens mennyiségben használjuk. Ilyen tercier amin például a trietil-amin, a tributilamin, a diizopropil-etil-amin, a piridin és a 4-dimetil-amino-piridin.

A (VII) általános képletű vegyületek szokásos módon, például az oldószer bepárlásával preparálhatok ki. Ezek a vegyületek, kívánt esetben, szokásos módszerekkel, mint átkristályosítással vagy kromatográfiás úton tisztíthatok.

A (VII) általános képletű vegyületekböl az X védőcsoport, az ilyen különleges védőcsoportokra szokásosan alkalmazott módszerekkel távolítható el, de tekintettel kell lenni a béta-laktám-gyürü, és a metilén-dioxi-oldallánc labilitására.

Az 1 -metil-2-(alkoxi-karbonil)-vinil-csoportok egyszerűen eltávolíthatók a (VII) általános képletű vegyület vizes vagy részben vizes oldószerben savas pH-η, vagyis 0,5-3 pH-η történő kezelésével. Ez a reakció szokásosan az acilezett termék vízzel és 1 mólekvivalens erős savval szobahőmérsékleten, kívánt esetben társöldószer jelenlétében végzett keverésével folytatható le. A felhasználható erős savakra jellemző példa a hidrogén-klorid, a hidrogénbromid, és a perklórsav, továbbá a kénsav, a salétromsav és a szulfonsavak, mint a metánszulfonsav, benzolszulfonsav, toluolszuífonsav és a naftalinszulfonsavak. A reakcióhoz különböző társoldószer használható, melynél azonban a fő követelmény az, hogy az oldószer vízzel legalább részben elegyedjen, és a kiindulási anyagra, vagy a termékre számottevő hatással ne legyen. Jellemző társoldószerek például a kis molekulasúlyú ketonok, mint az aceton és a kis molekulasúlyú éterek, mint a tetrahidrofurán és az 1,2-dimetoxi-etán. A reakció szokásosan 1 órán belül végbemegy és a termék szokásos módszerekkel különíthető el. Számos esetben egyszerűen elegendő a társoldószer vákuumban történő eltávolítása, az alkil-aceto-acetát vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint dietil-éterrel végzett extrahálása, és ezután a visszamaradt vizes oldat liofilizálása. Ezzel a művelettel a kívánt (II) általános képletű vegyületet a reakcióhoz használt savnak megfelelő sójának formájában kapjuk.

A benzil-oxi-karbonil- és a 4-nitro-benzil-oxikarbonil-csoportok a (VII) általános képletű vegyület katalitikus hidrogenolízisével távolíthatók el. Ebben az esetben, a (VII) általános képletű vegyületet, melyben X benzil-oxi-karbonil- vagy 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport, hidrogénatmoszférában, vagy inért hígítógázzal, mint nitrogénnel vagy argonnal kevert hidrogénatmoszférában katalitikus mennyiségű hidrogenizáló Icatalizátor jelenlétében keverjük vagy rázzuk. Ehhez a hidrogenolizishez szokásos oldószerek a rövidszénláncú alkoholok, mint a metanol és az izopropanol; éterek, mint a tetrahidrofurán és a dioxán; kis molekulasúlyú észterek, mint az etil-acetát és a butil-acetát; klórozott szénhidrogének, mint a diklór-metán és a kloroform; a víz; és ezen oldószerek keverékei. Következésképpen, szokásosan olyan körülményeket választunk, melyben a kiindulási anyag oldódik. A hidrogenolízist rendszerint 0 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten, és 1,5-7 bar közötti, előnyösen 3,5 bar nyomáson folytatjuk le. A hidrogenolízishez használt katalizátorok jól ismertek az ilyen típusú átalakításoknál, melyekre jellemző példa a nemesfémek, mint a nikkel, palládium, platina és a rádium. Gyakran szokásos az, hogy a katalizátort inért hordozóanyagra lecsapják ; különösen megfelelő katalizátor az inért hordozóanyagra, mint a szénre lecsapott palládium, például a 10%-os palládium-csontszén. Ha 10%-os palládium-csontszén katalizátort használunk, akkor a (VII) általános képletű vegyület súlyára számítva 0,5-6-szoros, előnyösen 1,0-szeres mennyiséget használunk.

A (II) általános képletű vegyületek, melyekben R² jelentése a fentiekben megadott úgy is előállíthatok, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet, melyben

M jelentése karboxilát sót képező kation, és X jelentése az előzőekben megadott típusú amino-védőcsoport, valamely R²—CO—OH általános képletű karbonsav aktivált származékával acilezzük, így (XII) általános képletű vegyületet kapunk, mely képletben R², X és M jelentése a fentiekben megadott.

Ezt az acilezést az előzőekben, a (X) általános képletű vegyület valamely R²—CO—OH általános képletű karbonsav aktivált származékával végzett acilezésre leírt eljárással azonos módon folytatjuk le Például M nátrium-, kálium atom vagy tetra-n-butil-ammónium-csoport.

187 574

Másodszor, a (XII) általános képletű vegyületet (XIII) általános képletű észterré alakítjuk, melyben

Z jelentése könnyen eltávolítható csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom.

Ezt az eljárást szokásos módon folytatjuk le, melyekre példákat ad meg a 3 850 908 és a 4 244 951 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a 2 044 255 számú közzétett angol szabadalmi bejelentés, a 81/00209 számú közzétett holland szabadalmi bejelentés és a 887 173 számú belga szabadalmi leírás.

Harmadszor, a (XIII) általános képletű vegyületet egy W—C—OM általános képletnek megfelelő vegyülettel, melyben

W¹ jelentése penám-l,l-dioxid-3-il-csoport.

M jelentése a fentiekben megadott, eltávolításával a kapott vegyületet az előzőekben leírt módon (II) általános képletű vegyületté alakítjuk.

A (II) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képeznek, és ezek a savaddíciós sók szintén a találmány tárgykörébe tartoznak. Ezek a savaddíciós sók a penicillinvegyületeknél ismert standard módszerekkel állíthatók elő, például a (II) általános képletű vegyület valamely megfelelő oldószeres oldatának (például víz, etil-acetát, aceton, metanol, etanol vagy butanol) sztöchiometrikus mennyiségű megfelelő sav oldatával történő egyesítésével. Ha a só kicsapódik, akkor .azt szűréssel nyerhetjük ki. Más módszer szerint, a só az oldat bepárlásával, vagy vizes oldat esetén, az oldat liofilizálásával nyerhető ki. Különösen értékesek a szulfát-, hidroklorid-, hidrobromid-, nitrát-, foszfát-, citrát-, tartarát-, pamoát-, perklorát-, szulfoszalicilát-, benzolszulfonát-, 4-toluolszulfonát- és 2-naftalinszulfonát-sók.

Amennyiben a találmány szerinti antibakteriális vegyületek sóit gyógyászati célra kívánjuk felhasználni, akkor gyógyászatilag alkalmas sókat szükséges alkalmazni, bár más sók különböző célokra is felhasználhatók. Az ilyen célok magukba foglalják a találmány szerinti vegyületek kinyerését és tisztítását, valamint a gyógyászatilag alkalmas só és a megfelelő nem sószármazék egymásba történő át alakítását.

A találmány szerinti (II) általános képletű vegyü letek és sói a penicillinvegyületekre ismert szokásos módszerekkel tisztíthatok, például átkristályosítással vagy kromatográfiásan, azonban a béta-laktám gyűrűrendszer és a metilén-dioxi oldallánc labilitására tekintettel kell lenni.

Azok a (X) általános képletű vegyületek, melyek ismertek, ismert módszerekkel állíthatók elő, és azok a (X) általános képletű vegyületek, melyek az ismert vegyületek analógjai, az ismert eljárásokkal analóg módszerekkel állíthatók elő. Általában a (X) általános képletű vegyületek a (XI) általános képletű vegyületek, mely képletben

X jelentése amino-védőcsoport, és

M jelentése karboxilát sót képező kation, és megfelelő W¹—CO—O—CH₂—Z általános képletű vegyületek, mely képletben Z jelentése könnyen lehasítható csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom,

W¹ jelentése penám-l,l-dioxid-3-il-csoport, reakciójával állíthatók elő. M kation például a nátrium-, kálium- és a tetra-(n-butil)-ammónium-kation. Lásd még a 4 244 951 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, a 2 044 255 számú közzétett angol szabadalmi leírást, a 81/00209 számú közzétett holland szabadalmi bejelentést, és a 887 173 számú belga szabadalmi leírást.

A (XI) általános képletű vegyületek előállítási módszerét a 4 244 951 számú és a 3 325 479 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.

A W¹—CO—O—CH2—Z általános képletű vegyületek némelyike ismert és a többi az ismert vegyületek analógja. Az ismert vegyületek a közzétett eljárásokkal állíthatók elő, és az ismert vegyületek analógjai pedig az ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. Általában a W¹—CO—OH általános képletű megfelelő szabad sav sóit Z—CH2—Z¹ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, melyben Z¹ egy lehasítható csoport, és hasonlóan, vagy jobban lehasítható csoport mint a Z. Lásd például a 4 244951 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, a 2 044 255 számú közzétett angol szabadalmi bejelentést, a 81/00209 számú közzétett holland szabadalmi bejelentést és a 887 173 számú belga szabadalmi leírást.

A W¹—CO—OH általános képletű vegyületek és sóinak előállítására lásd például a 4 234 579, 4 287 181, 4256 733 és a 4 110 165 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, a 81/ 00209 számú közzétett holland szabadalmi bejelentést, a 887 173 számú belga szabadalmi leírást és a 13 517 számú közzétett európai szabadalmi bejelentést.

A (II) általános képletű vegyületek emlősöknél in vivő antibakteriális aktivitással rendelkeznek, és ez az aktivitás a penicillinvegyületekre használt standard technikával bizonyítható. Például a (II) általános képletű vegyületeket olyan egereknek adagoljuk, melyeknél patogén baktérium standardizált kultúrájával történő intraperitoneális beoltással akut fertőzést idéztünk elő. A fertőzés súlyosságát úgy standardizáljuk, hogy az egerek 1-10-szer LD_J00-at kapnak (LD_IOO: a minimális fertőzési adag, mely szükséges a kontroli-egerek 100%-ának biztos elpusztításához). A teszt végén a vegyületek aktivitását a túlélők számában állapítjuk meg, melyek baktériummal lettek megfertőzve és a (II) általános képletű vegyületeket is kapták. A (II) általános képletű vegyületek mind orálisan (p.o.), mind szubkután (s.c.) adagolhatok.

A találmány szerinti antibakteriális vegyületek in vivő aktivitása a vegyületeket alkalmassá teszi emlősöknél, beleértve az embert, baktériumos fertőzések leküzdésére, mind orális, mind parenterális adagolással. A vegyületek felhasználhatók embereknél baktérium okozta fertőzések kezelésére.

A (II) általános képletű vegyületek, emlősöknél mind orális, mind parenterális úton történő beadása után, amíno-2-[(4-hidroxi-fenil)-acetamido]penam-3-karbonsawá (amoxicillin) és W¹—CO—OH általános képletű vegyületekké, penam-3-karbonsav-l,l-dioxiddá hasadnak szét. A W¹—CO—OH általános képletű vegyület ez-4, 187 574 után mint béta-laktamáz inhibitor működik, és az amoxicillin antibakteriális hatékonyságát növeli. Ezek szerint a (II) általános képletű vegyületek olyan baktériumok elpusztításánál kerülnek felhasználásra, melyek érzékenyek az amoxicillin és a W¹—CO—OH általános képletű vegyület 1 : 1 arányú keverékére, mint amilyen például az Escherichia coli és a Staphylococcus aureus érzékeny törzsei.

Annak a meghatározására, hogy az Escherichia coli vagy a Staphylococcus aureus különleges törzse érzékeny-e a speciális (II) általános képletű vegyületekre, az előzőekben leírt in vivő teszt alkalmazható. Másképpen, az amoxicillin és a W’—CO—OH általános képletű vegyület 1 : 1 arányú keverékének minimális gátlási koncentrációja mérhető. A minimális gátlási koncentráció az International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericsson and Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav., Supp. 217, Section B: 64-68 (1971)) által javasolt eljárással mérhető, mely agy-szív infúziós agart és oltást ismétlő szerkezetet alkalmaz. Az egy éjszakán át növekedő tenyészetet 100-szorosra hígítjuk, és ezt mint standard oltóanyagot alkalmazzuk (20 000-10 000 sejtet közel 0,002 ml-ben teszünk az agar felületére; tálanként 20 ml agy-szív infúziós agart használunk). A tesztvegyület tizenkétszeres hígítású mintáját használjuk, 200 pg/ml kezdeti tesztvegyület koncentrációval. Amikor a tálcákat 18 óra hosszat 37 °C hőmérsékleten történő tartása után megnézzük, az egyes kolóniákat nem vesszük figyelembe. A tesztorganizmusok érzékenységének (minimális gátlási koncentráció) a vegyület azon legalacsonyabb koncentrációját tekintjük, mely a baktériumfejlődés teljes gátlását eredményezi és melyet szemrevételezéssel ítélünk meg.

A találmány szerinti antibakteriális vegyületeket vagy ezek savaddíciós sóit emlősöknél, különösen embernél alkalmazva, a vegyületeket önmagukban vagy más antibakteriális anyaggal keverve, és/vagy gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal kombinálva adagolhatjuk. Ezek a hordozó- vagy hígítóanyagok az adagolás módjától függően választhatók meg. Például, orális adagolásra számítva, a találmány szerinti antibakteriális vegyületek tabletták, kapszulák, pasztillák, pirulák, porok, szirupok, elixírek, vizes oldatok és szuszpenziók, és hasonlók formájában alkalmazhatók a standard gyógyászati gyakorlatnak megfelelően. Az aktív alkotórész hordozóanyaghoz viszonyított aránya természetesen az aktív alkotórész kémiai tulajdonságától, oldhatóságától és stabilitásától, valamint a kívánt dózistól függ. Orális felhasználású tabletták esetén szokásosan alkalmazható hordozóanyag például a laktóz, nátrium-citrát és a foszforsav sói. A tablettákhoz rendszerint különböző szétesést elősegítő anyag, mint keményítő, és síkosítóanyagok, mint magnézium-sztearát, nátrium-laurilszulfát és talkum használhatók. Orálisan adagolható kapszulákhoz hígítószerként laktóz, és nagy molekulasúlyú glikolok, például 2000-4000 közötti mólsúlyú polietilénglikolok használhatók. Orális adagolásra, amennyiben vizes szuszpenzió használata szükséges, akkor az aktív alkotórész emulgeálószerekkel és szuszpendálószerekkel kombinálhatok, és kívánság szerint bizonyos édesítő és/vagy ízesítőszerek is hozzáadhatok. Perenterális adagoláshoz, mely magába foglalja az intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás alkalmazást, rendszerint az aktív alkotórész steril oldatát készítjük el, és az oldat pH-ját megfelelően beállítjuk és pufferezzük. Intravénás felhasználáshoz az összes oldott anyag koncentrációját ellenőrizni kell, hogy izotóniás oldatokat készítsünk.

Mint ahogy az előzőekben jeleztük, a találmány szerinti antibakteriális vegyületek embergyógyászati alkalmazása és napi dózisa jellemzően nem különbözik más, klinikailag használt penicillinantibiotikumok alkalmazásától. Embergyógyászatban végeredményben, a kezelőorvos határozza meg a megfelelő dózist, melyet a páciens kora, testsúlya és egyedi érzékenysége, valamint a betegség természete és súlyossága szerint változtat. A találmány szerinti vegyületeket rendszerint orálisan 20-100 mg/kg testsúly/nap dózisban, és parenterálisan 10—100 mg/kg testsúly/nap dózisban, szokásosan osztott dózisban alkalmazzák. Bizonyos esetekben szükséges lehet a dózisok ezen határainak a túllépése.

A találmány szerinti vegyületekkel 20 mg/kg dózisban patkányokat kezeltünk orálisan, majd négy órán keresztül vizsgáltuk a hatóanyagnak a vérben való felhalmozódását. A kapott értékeket diagramon ábrázoltuk és a görbe alatti terület (AUC) jelzi az adott hatóanyag biológiai hasznosulását mg/ml óra egységben. Minden hatóanyag esetén a hatóanyag felezési idejét is meghatároztuk.

A találmány szerint előállított konjugált vegyületek in vivő 6-(2-amino-l-[4-hidroxi-fenil]-acetamido)-penám-3-karbonsawá (amoxicillinné) és egy β-latamáz-inhibitorrá jelen esetben penám-3karbonsav-l,l,-dioxiddá (P.A.D.) alakulnak.

Az alábbi vizsgálatokban a biológiailag aktív frakciók, amelyeket a szérumban vizsgáltunk, az amoxicillin és penám-3-karbonsav-1,1-dioxid és a biológiai vizsgálatok eredményeit ezzel a két anyaggal fejezzük ki.

Az 1. táblázat a következő, találmány szerint előállított új vegyületek farmakokinetikai értékeit tartalmazza patkányoknak való orális adagolás után:

I. sz. vegyület: 6'-(2-amino-2-[4-izobutiroiloxifenil]-acetamido)-(penám-3-karbonil-oxi-metil)penám-3-karboxilát-1,1 -dioxid.

II. sz. vegyület: 6'-(2-amino-2-[4-(benzoiloxifenil)]-acetamido-(penám-3-karbonil-oxi-metil)penám-3-karboxilát-1,1 -dioxid.

III. vegyület: 6'-(2-amino-2-[4-(4-metoxi-benzoiloxi)-fenil]-acetamido-(penám-3-karbonil-oxi-metil)-penám-3-karboxilát-1,1 -dioxid.

A 2. táblázat analóg farmakokinetikai adatokat tartalmaz az amoxicillinre és penám-3-karbonsav1,1-dioxidra.

-5187 574

1. táblázat

Farmakokinetikai értékek patkányokba való orális adagolás után (10 patkányon mért átlageredmény)

Mintavételi idő,	I. vegyület	II. vegyület	III. vegyület
óra	Amox.	P.A.D.	Amox.	P.A.D.	Amox	P.A.D.
0,25	l,70±0,16	2,00 ±0,30	0,75 ±0,16	1,28 ±0,34	0,46 ±0,06	0,37 ±0,05
0,5	2,10±0,12	1,84 ±0,22	l,17±O,15	0,98 ±0,29	0,60 ±0,08	0,50 ±0,06
1	2,03 ±0,09	l,07±0,12	1,31 ±0,12	0,84 ±0,27	0,79 ±0,10	0,50 ±0,10
1,5	1,66 ±0,07	0,76 ±0,08	1,20±0,12	0,62 ±0,25	0,79 ±0,10	0,49 ±0,09
2	1,38 ±0,07	0,57 ±0,05	l,14±0,ll	0,41 ±0,10	0,74±0,10	0,31 ±0,04
3	0,77 ±0,09	0,41 ±0,06	0,67 ±0,11	0,40 ±0,19	0,51 ±0,07	0,34 ±0,07
4	0,48 ±0,07	0,22 ±0,08	0,54 ±0,06	0,23 ±0,09	0,46 ±0,07	0,24 ±0,11
AUC, pg/ml
óra	6,19	3,43	5,37	2,78	4,39	2,48
T Vi, β-fázis
óra	! 1,56	1,20	2,18	1,63	2,96	3,21

2. táblázat

Farmakológiai értékek patkányokba való orális adagolás után (Amoxicillin, penám-3-karbonsav-1,1 -dioxid és konjugált vegyületek)

Mintavételi idő, óra	A hatóanyagokat 1 : 1 (10 mg± 10 mg) arányban tartalmazó keverék	Konjugált IV. vegyület 20 mg/kg dózisban
Amoxicillin	P.A.D.	Amoxicillin	P.A.D.
0,25	1,68 ±0,11	1,71 ±0,16	1,32 ±0,26	0,22 ±0,04
0,5	2,95 ±0,17	1,92±O,16	2,35 ±0,33	0,28 ±0,05
1,0	3,48 ±0,10	l,12±0,07	4,00 ±0,33	0,21 ±0,04
1,5	2,86 ±0,17	0,64 ±0,06	3,55 ±0,41	0,16 ±0,02
2	2,21 ±0,18	0,33 ±0,05	2,66 ±0,17	0,11 ±0,02
3	1,06 ±0,14	0,15 ±0,03	1,37 ±0,25	0,07 ±0,02
4	0,40 ±0,06	0,06 ±0,02	0,62 ±0,16	0,01 ±0,01
A szérum görbe
alatti területe pg/ml óra	7,61	2,45	8,66	0,55
T Vi β-fázis, óra	0,95	0,70	1,09	1,25

vonatkozóan, melyeket az irodalomból korábban ismert amoxicillin-karboxilát-l,l-dioxiddal (IV. vegyület) 1 : (10 +10 mg) arányú keverékben adagoltunk.

A táblázatban feltüntetett értékek azt bizonyítják, hogy az irodalomból ismert (IV) vegyület hidroxil-csoportjának acil-csoporttal való helyettesítésével kapott vegyületek lényegesen megkönnyítik a penám-3-karbonsav-1,1-dioxid abszorpcióját és szérumba való eljutását az acilezetlen vegyülethez képest.

A találmányt a következő példákkal illusztráljuk anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. A mágneses rezonanciaspektrumot (NMR) deuterokloroformos (CDC1₃), vagy deuterodimetilszulfoxidos (DMSO-de) oldatban mértük, és a sávok helyzetét tetrametil-szilánra vonatkoztatva ppm-ben adtuk meg. A sávok jellemzésére a következő rövidítéseket használjuk: sz. s. = széles szingulett; d. = dublett; t. = triplett; q. = kvartett; m. = multiplett.

I. példa

6'-[2-Amino-2-(4-izobutiril-oxi-fenil)-acetamido)-penam-3-karbonil-oxi-metil-penam-3-karboxilát-1,1 -dixod-hidro-klorid

1,5 g 6'-[2-(l-metiI-2-metoxi-karbonil-vinilamino)-2-(4-izobutiril-oxi-fenil)-acetamido]penam-3-karbonil-oxi-metil-penam-3-karboxilát1,1-dioxid és 30 ml aceton oldatához keverés közben 20 ml 0,1 N sósavat adunk. A reakcióelegyet 2 percig keveijük és ezután az acetont vákuumban ledesztilláljuk. A maradék vizes oldatot kétszer 30 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat elválasztjuk, és a vizes fázist Celiten (diatoma-szilikát termék) szűrjük. A szűrletet liofilizálva 1,09 g címben megadott vegyületet kapunk, mely szilárd anyag.

A termék NMR-spektruma (DMSO-d_e-ban) a következő abszorpciót mutatja: 1,20-1,60 (m, 18H), 2.64-3,00 (m, IH), 3,05-3,92 (m, 2H), 4,40 (s, IH), 4,50 (s, IH), 5,05-5,30 (m, 2H), 2,32-5,60 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,10 (d, 2H) és 7,50 (d, 2H) ppm.

187 574

2. példa

Az 5. és 7-9. példák termékeinek hidrolízisét 0,1 N sósavval lényegében az 1. példa eljárása szerint folytatjuk le, így a következő (XIV) általános képletű vegyületeket kapjuk.

R²

Kitermelés (%)

NMR; DMSO-d₆; ppm metiletilterc-butilterc-butilmetiletoxiizobutoxifenil75 1,20-1,64 (m, 12H), 2,28 (s, 3H), 3,00-3,90 (m, 2H), 4,43 (s, IH), 4,50 (s, IH), 5,03-5,30 (m, 2H), 5,30-5,60 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,18 (d, 2H) és

7,55 (d,2H)

1,19 (t, 3H), 1,42 (s,6H),

1,52 (s, 6H), 2,62 (q, 2H), 3,08-3,92 (m, 2H), 4,42 (s, IH), 5,52 (s, IH), 5,08-5,18 (m, 2H),

5,35-5,60 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,52 (d, 2H)

1,15-1,60 (m, 21H),

3,05-3,90 (m, 2H), 4,48 (s, IH), 4,55 (s, IH), 5,05-5,30 - (m, 2H),

5,40-5,70 (m, 2H), 5,92 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,60-9,30 (sz.s, 3H), 9,50 (s, IH)

1,08 (s,9H), 1,38 (s,6H),

1,44 (s, 6H), 2,44 (s, 2H), 3,00-3,90 (m, 2H), 4,40 (s, IH), 4,52 (s, IH), 5,05-5,30 (m, 2H),

5,32-5,60 (m, 2H), 5,88 (sz.s, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,58 (d, 2H),

1,22-1,60 (m, 15H),

3,02-3,90 (m, 2H), 4,24 (q, 2H), 4,42 (s, IH), 4,52 (s, IH), 5,00-5,30 (m, 2H), 5,35-5,60 (m, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,22 (d, 2H).

7,55 (d, 2H),

0,90 (s, 3H), 1,04 (s, 3H),

1.25- 1,5 (m, 12H),

1,60-1,20 (m, IH),

3,04-3,88 (m, 2H), 4,00 (d, 2H), 4,45 (s, IH), 4,54 (s, IH), 5,00-5,28 (m, 2H), 5,30-5,60 (m, 2H), 5,90 (s,2H), 7,24 (d, 2H), 7,62 (d, 2H),

1,30 (s, 6H), 1,52 (s, 6H),

3,00-3,82 (m, 2H), 4,30 (s, IH), 4,40 (s, 3H), 5,00-5,25 (m, 2H),

5.25- 5,60 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,38-7,64 (m, 5H),

7,9-8,1 (m, 2H)

R²

Kitermelés (%)

NMR; DMSO-de; ppm

4-metoxi5 fenil77

4-ciano-fenil- 60

1,48 (s, 6H), 1,56 (s, 6H), 3,05-3,90 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,5 (s, IH), 4,57 (s, IH), 5,05-5,35 (m, 2H), 5,35-5,68 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,00-7,50 (m, 4H), 7,68 (d, 2H), 8,08 (d, 2H),

1,40 (s, 6H), 1,50 (s, 6H), 3,05-3,90 (m, 2H), 4,44 (s, IH), 4,55 (s, IH), 5,05-5,32 (m, 2H),

5,32-5,62 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,28 (d, 2H).

3. példa

6-[2~Amino-2~ ( 4-acetoxi-fenil) -acetamido] penam-3-karbonil~oxi-metil-penam-3-karboxilát₂₅ 1,1-dioxid

1,9 g 6'-[2-benziI-oxi-karbonil-amino-2-(4-acetoxi-fenil)-acetamido]-penam-3-karbonil-oxi-metilpenam-3-karboxilát-1,1-dioxid, 50 ml diklór_3θ metán, 50 ml izopropanol és 2,0 g 10%-os palládium-csontszén elegyét hidrogénatmoszférában 20 percig 2,1 bar nyomáson rázzuk. Ekkor az elegyhez újabb 2,0 g palládium-csontszenet adunk és 2,1 bar hidrogénnyomáson 20 percig rázzuk. További 2,0 ₃₅ g palládium-csontszén beadását és 2,1 bar hidrogénnyomáson történő rázását még négyszer megismételjük. A reakcióelegyet ezután Celiten szüljük (diatoma-szüikát-termék) és a szűrőn maradt anyagot 1 : 1 diklór-metán/izopropanol eleggyel jól kimossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepároljuk, és a kapott fehér szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük. Az eljárással első termékként 0,3 g címben megadott vegyületet kapunk.

A Celiten maradt anyagot egymást követően ⁴⁵ 100-100 ml acetonnal, diklór-metánnal és izopropanollal mossuk. Az egyesített mosóoldatokat vákuumban betöményítjük, ás a kapott szürke szilárd anyagot dietil-éterrel eldőrzsöljük. A művelettel második termékként 0,2 g címben megadott vegyü⁵⁰ letet kapunk.

Az első tennék NMR-spektruma (DMSO-de) a következő abszorpciót mutatja: 1,35 (s, 6H), 1,48 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,00-3,90 (m, 2H), 4,42 (s, 1H), 450(s, IH), 5,00(sz.s., IH), 5,05-5,20 (m, IH), ⁵⁵ 5,34-5,58 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), T, 10 (d, 2H) és 7,54 (d, 2H) ppm.

4. példa

6'~l 2-Amino-2- ( 4-acetoxi-fenil)-acetamido]θθ penam-3~karbonil-oxi-metil-penam-3-karboxilát~

1,1-dioxid-hidroklorid

A 3. példa szerinti 6'-[2-amino-2-(4-acetoxi-feniI)-acetamido]-penam-3-karbonil-oxi-metil65 penam-3-karboxilát-1,1 -dioxid két termékét egye-7sítjük, és keverés közben 0 ’C hőmérsékleten 20 ml víz és 6,7 ml 0,1 N sósav elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd szűrjük és a szűrletet liofilizáljuk. Az eljárással 0,34 g címben megadott sót kapunk.

137 574

5. példa

6' ~[2~( l-Metil-2-metoxi-karboml-vinil-amino)~2~ i (4-acetoxi-fenil) -acetamidoJ-penam-3-karboniloxi-metil-penam-3~karboxi!át-1,1 -dioxid

3,5 g 6'-[2-(l-metil-2-metoxi-karbonil-vinilamino)-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penam-3karbonil-oxi-metil-penam-3-karboxilát-1,1-dioxid, 0,61 g 4-dimetil-amino-piridin és 30 ml diklórmetán oldatához keverés közben 0,47 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, és ezután fele térfogatra betöményítjük. Ezt az= oldatot azonos térfogatú etil-acetáttal hígítjuk, és 100 g szilikagélen 1 : 1 etil-acetát/diklór-metán eluálóeleggyel kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban betöményítjük, így

2,7 g címben megadott vegyületet kapunk, mely világos narancsszínű hab.

6. példa

6'-[ 2-( l-metil-2-metoxi-karbonil-vinil-amino)-2( 4-izobutiril-oxi-fenil) -acetamido J-penam-3karbonil-oxi-metil-penam-3-karboxilát-1,1-dioxid

2,12 g 6'-[2-(l-metil-2-metoxi-karbonil-vinil)-2(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penam-3-karboniloxi-metil-penam-3-karboxilát-1,1 -dioxid, 0,366 g

4-dimetil-amino-piridin és 30 ml diklór-metán oldatához keverés közben 0,314 ml izobutiril-kloridot adunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, és ezután további 75 ml diklór-metánt adunk hozzá, majd egymás után vízzel és telített nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot 150 g szilikagélen 60 : 40 diklór-metán/etil-acetát eluálóeleggyel kromatografáljuk. Az eljárással 1,3 g címben megadott vegyületet kapunk, mely színtelen hab.

7. példa

6'-[2-( 1 -metil-2-metoxi-karbonil-vinil-amino)-2(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penam-3-karboniloxi-metil-penam-3-karboxiIát-1,1 -dioxidot lényegében a 6. példa szerinti eljárással propionil-kloriddal, pivaloil-kloriddal, terc-butil-acetil-kloriddal, benzoil-kloriddal, 4-metoxi-benzoil-kloriddal, illetve 4-ciano-benzoil-kloriddal acilezünk. Ezzel az eljárással a következő (XV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

RJ	Kitermelés (%)	NMR; ppm
etil-	52*
terc-butil-	91	1,18-1,56 (m, 21H), 1,78 (s, 3H), 3,00-3,90 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 4,43 (s, IH), 4,48 (s, IH), 4,52 (s, IH), 5,08-5,23 (m, IH), 5,30-5,65 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 5,07 (d, 2H) és 7,40 (d, 2H) ppm
terc-butil-metil-	56	(DMSO-dJ 1,17 (s, 9H), 1,44 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 2,46 (s, 2H), 3,47 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,40 (s, IH), 4,42 (s, IH), 4,50-4,68 (m, 2H), 5,10 (d, 2H), 5,35-5,60 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,77 (d, 1H), 7,06 (d, 2H) és 7,40 (d, 2H) ppm (CDClj)
fenil-	75	1,47 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 3,44 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,42 (s, IH), 4,46 (s, IH), 4,54-4,68 (m, 2H), 5,18 (d, IH), 5,40-5,65 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,85 (d, IH), 7,15-7,70 (m, 7H), 8,00-8,28 (m, 2H), 9,40 (d, IH) (CDClj)
4-metoxi-fenil-	79
4-ciano-fenil-	96

♦Nem kromatografált tennék

8. példa

6' -[2- (1 -Mctil-2-metoxi-karbonil- vinil-amino )-2( 4-etoxi-karbonil-oxi-fenil) -acetamido )-penam3-karbonil-oxi-metil-penam-3-karboxilát-l,ldioxid

2,12 g 6'-[2-(l-metil-2-metoxi-karbonil-vinilamino)-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penam-3karbonil-oxi-metil-penam-3-karboxilát-1,1 -dioxid, 0,366 g 4-dimetil-amino-piridin és 30 ml diklórmetán oldatához keverés közben 0,28 ml etil-(klórformiát)-ot adunk. A reakcióelegyet 45 percig keverjük, majd 100 ml diklór-metánnal hígítjuk. A kapott elegyet vízzel, ezután telített nátriumklorid-oldattal mossuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 2,1 g habos anyagot 50 ml diklór-metánban újból oldjuk, és az oldathoz 0,52 ml diizopropil-etil-amint, majd 0,28 ml etil-(klór-formiát)-ot adunk. Körülbelül 10 perc után az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot egymást kővetően vízzel, 0,05 N sósavval, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 2,0 g címben megadott vegyületet kapunk, mely habos anyag.

9. példa

6'-[2-( TMetil-2~metoxi-karbonil~vinil-amino)-2(4-izobutoxi-karbonil-oxi-fenil) -acetamido ]penam-3~karbonil-oxi-metil-penam-3-karboxilát1,1-dioxid

2,12 g 6'-[2-(l-metil-2-metoxi-karbonil-vinilamino)-2-(4-hidroxi-feni!)-acetamido]-penam-3-81 .187 574 karbonil-oxi-metil-penam-3-karboxilát-1,1 -dioxid, 2,52 ml diizopropil-etil-amin és 30 ml diklór-metán oldatához keverés közben 0,388 ml izobutil-(klórformiát)-ot adunk. A reakeióelegyhez 10 perc keverés után mintegy 20 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk, a keverést 30 percig folytatjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, és az oldatot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A nátrium-szulfáton szárított oldatot vákuumban bepárolva 2,2 g habos anyagot kapunk. Ezt a terméket 75 g szilikagélen, 60 : 40 diklór-metán/etil-acetát eluálóelegy alkalmazásával kromatografálva tisztítjuk. Az eljárással 1,4 g címben megadott vegyületet kapunk, mely habos anyag.

10. példa

6'-[2-( Benzil-oxi-karbonil-amino) -2-(4-acetoxifenil) -acetamido J-penam-3-karbonil-oxi-metilpenam-3-karboxilát-1,1 -dioxid ml diklór-metán és 2,23 g 6'-[2-(benzil-oxikarbonil-amino)-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penam-3-karbonil-oxi-metil-penam-3-karboxilát-1,1-dioxid oldatához keverés közben 0,28 ml ecetsavanhidridet, tnajf 0,366 g 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Az eljárással 2,0 g címben megadott vegyületet kapunk, mely habos anyag.

A termék NMR-spektruma (CDC1₃) a következő abszorpciókat mutatja: 1,35-1,60 (m, 12H), 2,25 (s, 3H), 3,40 (d, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,56 (t, IH), 5,04 (s, 2H), 5,20-5,60 (m, 3H), 5,80 (s, 2H), 6,12 (d, IH), 6,48 (d, 2H), 7,24 (s, 4H) és 7,30 (d, 2H) ppm.

11. példa

6'-[2-Amino-2-(4-butiriI-oxi-fenil)-acetamido]~ penam-3-karbonil-oxi-metil-penam-3-karboxilát1 ,l-dioxid-4-toluolszulfonát ml etil-acetátban oldott 7,1 g 6'-[2-(l-metil-2metoxi-karbonil-vinil-amino)-2-(4-hidroxi-fenil)acetamido]-penam-3-karbonil-oxi-metil-penam-3karboxilát-l,l-dioxidhoz keverés közben 1,22 g 4-dimetil-amino-piridint, majd 1,63 ml vajsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, és azután etil-acetáttal 125 ml-re hígítjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A kapott oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd keverés közben 2 perc alatt 1,9 g 4-toluolszulfonsav-monohidrátból, 35 ml etil-acetátból és 1 ml vízből készített oldatot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük, majd a csapadékot szűrjük, etilacetáttal mossuk, és levegőn szárítjuk. A terméket dietil-éterreí eldörzsöljük, és tovább szárítjuk. Az eljárással 6,2 g címben megadott vegyületet kapunk.

A termék NMR-spektruma (DMSO-d₆) a következő abszorpciót mutatja: 1,03 (t, 2H), 1,3-1,9 (m, 14H), 2,33 (s, 3H), 2,4-2,8 (m, 2H), 3,1-3,9 (m,

2H), 4,46 (s, IH), 4,56 (s, IH), 5,06-5,3 (m, 2H), 5,4-5,66 (m, 2H), 5,93 (sz.s., 2H), 7,0-7,36 (m, 4H) és 7,4-7,66 (m, 4H) ppm.

A termék IR-spektruma (nujol) 1790 cm^_1-nél mutat abszorpciót.

1. előállítási példa

6'-[ 2-( l-Metil-2~metoxi-karbonil-viniI-amino)~2~ ( 4-hidroxi-fenil) -acetamido ]-penam-3-karboniloxi-metil-penam-S-karboxilát-1,1-dioxid

300 ml diklór-metánba 41,9 g 6-[2-amino-2-(4hidroxi-fenil)-acetamido]-penam-3-karbonsavtrihidrátot és 50 ml vizet adunk, és ezután a pH-t 40%-os vizes tetra-(n-butil)-ammónium-hidroxiddal 8,5 pH-ra beállítjuk. Ekkor három réteg képződik. A felső fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáttal telítjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot a középső és alsó fázissal egyesítjük, és a kapott elegyet vákuumban bepároljuk. A maradék olajos anyagot acetonnal eldörzsölve kristályosítjuk. Az eljárással 44,6 g tetra-(n-butil)-ammónium6-[2-amino-2-(4-hidroxi-feniI)-acetamido]-penam3-karboxilátot kapunk.

Ezt a sót 150 ml metíl-aceto-acetáthoz adjuk, és a szuszpenziót 65 °C körüli hőmérsékleten addig melegítjük, míg tiszta oldatot nem kapunk. (8 perc). Az elegyet lehűlni hagyjuk és a kivált szilárd anyagot szűrjük, a kristályos anyagot metil-acetoacetáttal, majd dietil-éterreí mossuk. így 49,25 g tetra-(n-butil)-ammónium-6-[2-( 1 -metil-2-metoxíkarbonil-vmil-amino)-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penam-3-karboxiíátot kapunk.

Ez utóbbi 47,5 g termék és 250 ml dimetil-formamid elegyéhez 0 °C hőmérsékleten keverés közben, 20 perc alatt, 50 ml dimetil-formamidban oldott 18,26 g jód-metíl-penam-3-karboxilát-l,l-dioxidot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 liter etil-acetátra öntjük, és a kivált csapadékot szűrjük, 100 ml etil-acetáttal mossuk, az egyesített etil-acetátos oldatot egymás után 4 x 500 ml sóoldattal, 4 x 500 ml vízzel és 2 x 500 ml sóoldíttal mossuk. A nátrium-szulfáton szárított oldatot bepároljuk, és a maradékot 750 g szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk. A 2-5. frakciókat (mindegyik 250 ml) egyesítjük és betöményítjük, így 31,2 g címben megadott vegyületet kapunk.

A termék NMR-spektruma (DMSO-d₆, Ή 100.1 MHz) következő abszorpciót mutatja: 1,37 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,14-3,82 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 4,42 (s, IH), 4,44 (s, 1Hl, 5,54 (s, IH), 5,1-5,22 (m, IH), 5,3-5,64 (m, 3H), 5,9 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 9,02 (d, IH), 9,24 (d, IH) és. 9,34-9,54 (sz.s., IH) ppm.

2. előállítási példa

6'-[ 2-( Benzil-oxi-karbonil-amino ) -2- (4-hidroxifenil) -acetamido ]-penam-3~karbonil~oxi-metilpenam-3-karboxilát-1,1-dioxid

9,5 g tetra-(n-butil)-ammónium-6-[2-(benzil-oxikarbonil-amino)-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]9

187 574 penam-3-karboxilát és 50 ml vízmentes aceton elegyéhez 4,78 g jód-metil-penam-3-karboxilát-l,ldioxidot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keveijük. A reakcióelegyet ez után vákuumban betöményítjük és a maradékot 200 g szilikagélen etil-acetát/diklór-metán(l : 1 térfogat) eluálóelegy alkalmazásával, 25 ml-es frakciókat véve, kromatografáljuk. A 29-49. frakciókat egyesítve, és betöményitve, 6,5 g címben megadott vegyületet kapunk, mely sárga hab.

A termék NMR-spektruma (DMSO-de) a következő abszorpciót mutatja: 1,42 (s, 3H), 1,52 (s, 3H),

1,6 (s, 3H), 3,1-3,9 (m, 2H), 4,45 (s, IH), 4,58 (s, IH), 5,08 (s, 2H), 4,98-5,7 (m, 4H), 5,95 (s, 2H), 6,68 (d, 2H), 7,2 (d, 2H) és 7,35 (s, 5H) ppm.

3. előállítási példa

Tetra-( n-butil) -ammóniwn~6-[2- ( benzil-oxikarbonil-amino )-2-( 4-hidroxi-fenil)~acetamido]penam-3-karboxilát.

Gyors keverés közben 1,0 g 6-[2-benzil-oxikarbonil-amino)-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]penam-3-karbonsav, 30 ml diklór-metán és 20 ml víz elegyéhez 40%-os vizes tetra-(n-butil)-ammónium-hidroxidot adunk, míg a 8,0 pH-t el nem érjük. A reakcióelegyet 30 percig 8,0 pH-η keveijük, majd a rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az eljárással 1,1 g címben megadott vegyületet kapunk.

A tennék NMR-spektruma (DMSO-d_ft) a következő abszorpciót mutatja: 0,70-1,80 (m, 34H), 2,90-3,50 (m, 8H), 3,93 (s, IH), 5,10 (s, 2H), 5,23-5,50 (m, 3H), 6,76 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,40 (s, 5H), 7,76 (d, IH) és 8,6 (d, IH) ppm.

4. előállítási példa

KlÓT-metil-penam-3-karboxilát-l,l-áioxid

4,66 g penam-3-karbonsav-l,l-dioxid, 50 ml diklór-metán és 35 ml víz elegyéhez elegendő mennyiségű 40%-os vizes tetra-(n-butil)-ammóniumhidroxidot adunk, míg a 6,0 pH-t el nem éljük A diklór-metános fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2 x 50 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítva és betőményítve 10,1 g tetra-(n-butil)-ammónium penam-3-karboxilát-1, 1-dioxídot kapunk.

Ezt a tetra-(n-butil)-ammónium-penam-3karboxilát-l,l-dioxidot 50 ml klór-jód-metánhoz adjuk, és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet másnap vákuumban fele térfogatra betöményítjük, és 200 g szilikagélen etil-acetát/hexán eluálóelegy alkalmazásával kromatografáljuk; minden 30 másodpercben 12 ml-es frakciókat veszünk. A 41-73. frakciókat egyesítve és szárazra bepárolva 30,2 g címben megadott vegyületet kapunk.

Az NMR-spektrum (CDClj) a következő abszorpciót mutatja: 1,5 (d, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 4,38 (s, IH), 4,6 (t, IH) és 5,7 (dd, 2H) ppm.

5. előállítási példa

Jód-metil-penam-3-karboxilát-l,l-dioxid

7,9 g klór-metil-penam-3-karboxilát-l,l,-dioxid és 100 ml szárított aceton oldatához nitrogénatmoszférában 21,0 g nátrium-jodidot adunk, és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet másnap vákuumban betöményitjük, és a maradékot 150 ml etil-acetát és 150 ml víz elegyében oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 500 ml vízzel, majd 50 ml sóoldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolításával 10,5 g címben megadott vegyületet kapunk: olvadáspont: 100-102 ’C.

Az NMR-spektrum (CDCl₃) a kővetkező abszorpciót mutatja: 1,55 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 4,4 (s, IH), 4,65 (t, IH) és 6,0 (dd, 2H) ppm.

6. előállítási példa

Dimetil-malonsav monobenzil-észter-savkloridja

1,0 g dimetil-malonsav-monobenzil-észter, 1,0 ml tionil-klorid és 15 ml diklór-metán elegyét 1 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítve keveijük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradék címben megadott vegyületet a (X) általános képletű vegyület acilezéséhez közvetlenül felhasználjuk.

7. előállítási példa

Dimetil-malonsav monobenzil-észtere

3,12 g (4,8 mmól) 85%-os kálium-hidroxid és 75 ml benzil-alkohol oldatához 15,0 g dibenzil-dimetil-malonát és 75 ml benzil-alkohol oldatát adjuk. A reakcióelegyet 60 óra hosszat keveijük, majd 1,5 liter etil-étert adunk hozzá, és az elegyet 2 x 100 ml vízzel kirázzuk. Az egyesített vizes fázist ezután 100 ml éterrel mossuk, a vizes fázishoz 100 ml etil-étert adunk, és az elegyet 6 N sósavval 2,5 pH-ra savanyítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk és a vizes fázist ismét éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldatot bepároljuk, így színtelen olajként 8,6 g (81%) terméket kapunk.

8. előállítási példa Dibenzil-dimetil-malonát ml viz és 4,0 g nátrium-hidroxid oldatához 0 °C hőmérsékleten 17,0 g (0,05 mól) tetrabutilammónium-hídrogén-szulfátot adunk, az elegyet 15 percig keveijük, majd felmelegedni hagyjuk, és 100 ml kloroformot, 14,2 g (0,05 mól) dibenzilmalonátot és 6,6 ml (0,10 mól) metil-jodidot tartalmazó oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet (kezdeti pH >12) 30 percig keverjük, amikor a pH körülbelül 8 lesz. A reakcióelegyet még 10 percig

-101

187 574, keverjük és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázishoz 75 ml vízben 4,8 g nátrium-hidroxidot és 17,0 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, majd ezután 6,6 g metil-jodidot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a kloroformos fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradék olajos anyagot 500 ml éterrel elkeverjük, a kapott szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk, majd az éteres szűrletet és a mosóoldatot bepároljuk. Az eljárással 15,0 g (96%) terméket kapunk.

Claims (3)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás (II) általános képletű biológiailag aktív vegyületek, mely képletben R² jelentése 1-6 szénatomos alkilesoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy (1) általános képletű csoport, mely képletben

   R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy cianocsoport;

   és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a (VII) általános képletű vegyületről, mely képletben

   R² jelentése a fentiekben megadott,

   X jelentése amino-védőcsoport, előnyösen 1-3 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó 1 -metil-2-alkoxi-karbonil-viniI-csoport, benziloxi-karbonil- vagy 1 nitro-benziloxi-karbonil-csoport, az X védőcsoportot előnyösen hidrogenolizissel vagy savval való kezeléssel eltávolítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletű vegyületről, mely képletben

   R^: jelentése az 1. igénypontban megadott,

   X jelentése l-metil-2-(l-3 szénatomos alkoxi)karbonil-vinil-csoport az X védőcsoportot vizes vagy részben vizes rendszerben savas pH-η távolítjuk el.
3. 3. Eljárás baktériumellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (II) általános képletű vegyületet - R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját egy vagy több gyógyászatilag alkalmas inért, szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.