Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1,1-dwutlenku penicyla- nianu 6,-[2-amino-2-(4-acyloksyfenylo)acetamido]pe- nicylanoiloksymetylu, które maja cenne wlasnosci antybakteryjne. Zwiazki te stanowia dwuestry metanodiolu, w którym jedna grupa hydroksylowa zostala zestryfikowana grupa karboksylowa kwasu 6-[2-amino-2-(4-acyloksyfenylo)aoetamido]penicyla- nowego a druga grupa hydroksylowa zostala ze¬ stryfikowana grupa karboksylowa inhibitora beta- -laktamazy.Wymieniony inhibitor beta-laktamazy nalezy do zwiazków typu zawierajacego pierscien beta-lak- tamowy jak równiez grupe hydroksylowa.W opisie patentowym Stanów Zjedn. Am. nr 4 244 £51, w belgijskim opisie patentowym nr 887173 i w brytyjskim opisie patentowym nr 2 044 255 opisano wiele dwuestrów metanodiolu o wzorze ogólnym 1, i ich farmaceutycznie do¬ puszczalnych soli, w których R1 oznacza pewne grupy acylowe a rodnik o wzorze W—C(=0)—O— oznacza rodnik inhibitora beta-laktamazy W-^C (=0)—OH, który zawiera pierscien beta-laktamo- wy oraz grupe karboksylowa. Zwiazki te stoso¬ wane 6a w osrodkach antybakteryjnych. 10 15 20 25 W, szczególnosci, w powyzszych zwiazkach R1 moze oznaczac grupe 2-amino-2^(4-hydroksyfenylo) acetylowa. Obecnie stwierdzono, ze zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1, w których R1 oznacza pewne gru¬ py 2-amino-2-<4-acyloksyfenylo)acetylowe stanowia nowy rodzaj dwuestrów metanodiolu o wybitnie pozytywnych wlasciwosciach w leczeniu infekcji bakteryjnych u ssaków. Ponadto, zwiazki o wzorze ogólnym 1, w których R1 oznacza pewne grupy 2-(zabezpieczone amino)-2-(4-acylofcsyfenylo)acety- lowe stosuje sie jako produkty posrednie do wy¬ twarzania srodków antybakteryjnych.Srodki antybakteryjne zawierajace zwiazki wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku sa wydaj¬ nie absorbowane z (przewodu pokarmowego ssa¬ ków, i po zaabsorbowaniu sa one przeksztalcane do kwasu 6-[2-amino-2-(4-hydroiksyfenylo)acetami- do]penicylanowego (amoksycylany) i inhibitora beta laktamazy.Kwas 6n[2-amino-2-(4-hydroksyfenylo)acetamido] penicylanowy i kwasy 6-[2-amino-2-(4-acyloksyfe- nylo)acetamido]penicylanowe sa znane — np. z opi¬ sów patentowych Stanów Zjedn. Am. nr nr 2 985 648, 3 520 876 i 4 053 360. 1,1-dwutlenek kwasu 136 2373 186 237 4 penicylanowego znany jest z opisu patentowego Stanów Zjedn. Am. nr 4 234 579.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla lub grupe o wzorze 3, w którym R* oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub grupe cyjanowa, ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami lub soli z zasadami, przez usuniecie grup ochronnych ze zwiazku o wzorze 4, w któ¬ rym X oznacza grupe ochraniajaca grupe amino¬ wa taka jak 1-metylo-2-alkoksykarbonylowinyIowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkoksylowej, benzyloksykarbonylowa lub 4-nitrobenzyloksykar^ bonyIowa, a R2 ma wyzej podane znaczenie.Korzystne wlasciwosci przeciwbakteryjne spo¬ sród zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku maja zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza grupe alkilowa, zas najko¬ rzystniejszym zwiazkiem jest zwiazek, w którym R2 oznacza grupe propylowa.Wymienione zwiazki o wzorze ogólnym 4 sta¬ nowia zwiazki posrednie do wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 2.Szczególnie korzystna grupa ochronna jest gru¬ pa l-metylo-2-metoksykarbonylowinylowa.W przypadku, gdy X oznacza grupe 1-metylo- -2-alkoksykarbonylowinylowa, usuwa sie ja w rozpuszczalniku wodnym lub czesciowo wodnym' w pH kwasowym.Wynalazek dotyczy pochodnych kwasu penicy¬ lanowego przedstawionego wzorem strukturalnym 5.We wzorze tym polaczenie podstawriika linia prze¬ rywana z dwucyklicznym pierscieniem wskazuje, ze podstawnik znajduje sie pod plaszczyzna dwu- cyklicznego pierscienia i podstawnik taki ma kon¬ figuracje alfa. Natomiast polaczenie podstawnika z dwucyklicznym pierscieniem przedstawione linia ciagla wskazuje, ze podstawnik znajduje sie nad plaszczyzna pierscienia i konfiguracja ta oznacza¬ na jest konfiguracja beta. Ponadto polaczenia przedstawione wezykiem wskazuja, ze podstawnik przy dwucyklicznym pierscieniu jest w konfigu¬ racji alfa lub w konfiguracji beta lub tez wyste¬ puje mieszanina obu tych konfiguracji.Tak wiec w tym systemie zwiazki o wzorach 2 ltib 4, nazywane sa pochodnymi penicylanianu penicylanoiloksyrnetylu i przedstawione sa wzo¬ rem 6, w którym oznaczenia pozycji z apostrofem i bez apostrofu stosowane sa w celu rozróznienia pomiedzy dwoma ukladami pierscienia.Ponadto, gdziekolwiek w niniejszym opisie mó¬ wi sie o zwiazku, której ma grupe 2-amino-2-(poó% stawionajacetamidowa lub -2-Cpodstawiona amino)- -2- nej kwasu penicylanowego, nalezy rozumiec, ze chodzi o zwiazek, w którym wymieniona grupa 2-amino-2- stawiona amino)-2- konfiguracje D.Zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie sporzadza sie z odpowied¬ niego zwiazku o wzorze 7, w którym X oznacza grupe zabezpieczajaca grupe aminowa acylujac fenolowa grupe hydroksylowa badz za pomoca reaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze R2-^C(=0)^OH, w którym R2 ma wyzej 5 podane znaczenie. Po reakcji acylowania usuwa sie grupe zabezpieczajaca X.Mozna stosowac rózne grupy zabezpieczajace X.Jednakze grupa X musi byc usuwana w takich warunkach, które nie wywieraja niekorzystnego 10 dzialania na grupe penicylanowa. W tym przy¬ padku, szczególnie korzystna jest grupa 1-metylo- ^2-metoksykarbonylowinylowa.Acylowanie zwiazku o wzorze 7 mozna przepro- . wadzic poddajac reakcji zwiazek o wzorze 7 z 15 chlorkiem kwasowym o wzorze R2—CO—Cl, lub bezwodnikiem o wzorze (R2—CO)20. Reakcje acy¬ lowania prowadzi sie zazwyczaj w ukladzie roz¬ puszczalników obojetnych w stosunku do reakcji.Zazwyczaj srodek acylujacy o wzorze R2—CO—Cl, 20 lub (R2—CO20, stosowany w ilosci 0,5—2,0 molo¬ wych równowazników, korzystnie w ilosci i mo¬ lowego równowaznika, kontaktuje sie ze zwiaz¬ kiem o wzorze 7 w rozpuszczalniku obojetnym wobec srodowiska reakcji, w obecnosci aminy 25 trzeciorzedowej w temperaturze od —10° do 30°C.Jako rozpuszczalniki obojetne w stosunku do srodowiska reakcji stosuje sie przy acylowaniu 'weglowodory chlorowane takie jak chloroform i dwuchlorometan, etery takie jak eter etylowy 30 i tetranydrofuran, estry niskoczasteczkowe takie jak octan etylu i octan butylu, niskoczasteczkowe ketony alifatyczne takie jak aceton i keton me- tylowo-etylowy, trzeciorzedowe amidy takie jak N,N^dwumetylofosformamid i N-metylopirolidon, 35 acetonitryl i ich mieszaniny. Trzeciorzedowa ami¬ ne zazwyczaj stosuje sie w ilosci równowaznej ilosci zwiazku o wzorze R2—CO—Cl lub (R2—CO)20.Typowymi stosowanymi aminami trzeciorzedowy¬ mi sa trójetyloamina, trójbutyloamina, dwuizopro- 40 pyloetyloamina, pirydyna i 4-dwumetyloaminopi- rydyna.Zwiazki o wzorze 4 wyodrebnia sie sposobami tradycyjnymi na przyklad przez odparowanie roz¬ puszczalnika. Moga one byc oczyszczane ewentu- 45 alnie metodami tradycyjnymi takimi jak rekry¬ stalizacja lub chromatografia. Mozna ewentualnie usuwac grupy zabezpieczajace X z produktu su¬ rowego po acylowaniu.Grupy zabezpieczajace X usuwa sie ze zwiazku 53 o wzorze 4 sposobem tradycyjnym dla danej gru¬ py zabezpieczajacej, ale nalezy miec na uwadze labilnosc wiazan betaJaktamowych i wiazania metylenodioksy., Grupy l-metylo-2Halkoksy/karbonylowinylowe mo- 55 zna usuwac po prostu przez zadzialanie wodnym lub czesciowo wodnym rozpuszczalnikiem o kwas¬ nym pH np. w zakresie 0,5—3. Dogodnie przepro¬ wadza sie rekacje traktujac produkt acylowania woda ii molowym równowaznikiem mocnego 60 kwasu w temperaturze pokojowej, ewentualnie w obecnosci drugiego wspólrozpuszczalnika.Przykladowymi mocnymi kwasami stosowanymi do tego celu sa kwas solny, bromowodór, kwas nadchlorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwa- 65 sy sulfonowe takie jak kwas metanosulfonowy.136 287 5 6 Szczególnie cenne sa siarczan, chlorowodorek, bromowodorek, azotan, fosforan, cytrynian, winian, jablczan, nadchloran, sulfosalicylan, benzenosulfo- nian, 4-tolueinosulfonian i 2-naftalenosulfonian. 5 W celach terapeutycznych, jako srodka anty- bakteryjne stosuje sie sole farmaceutycznie do¬ puszczalne, ale w innych celach mozna stosowac inne sole. Do takich zastosowan nalezy izolowa¬ nie i oczyszczanie poszczególnych zwiazków i na- io stepne przeksztalcenie ich w sole farmaceutycznie dopuszczalne.Zwiazki o wzorze 2 i ich sole oczyszcza sie tra¬ dycyjnie metodami oczyszczania penicylin np. przez rekrystalizacje, lub chromatografie, z tym, ze na- 15 lezy miec na uwadze labilnosc pierscienia beta- -laktamowego oraz wiazania metylenowego.Znane zwiazki o wzorze 7 sporzadza sie znanym sposobem, te zas sposród zwiazków o wzorze 7, które sa analogami zwiazków znanych sporzadza 20 sie sposobem analogicznym. Na ogól, zwiazki o wzorze 7 sporzadza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 8, w którym X oznacza grupe zabezpie¬ czajaca grupe aminowa a M oznacza kation two¬ rzacy sól karboksylowa, z odpowiednim zwiazkiem 25 o wzorze W1—C(=0)—O—CHz—Z, w którym W1 oznacza grupe o wzorze 9 a Z oznacza grupe lat¬ wo odszczepialna np. atom chloru lub bromu.Przykladowo M oznacza atom sodu lub potasu lub grupe tetra-n^butyloamoniowa. (Patrz opis pa- 30 tentowy Stanów Zjedn. Ameryki nr 4 244 951, opis patentowy brytyjski nr 2 044 255 i belgijski nr 887173 oraz holenderskie publikowane zgloszenie patentowe nr 81(00209).Sposoby wytwarzania zwiazków o wzorze & po- 35 dano w opasach patentowych Stanów Zjedn. Ame¬ ryki nr nr 4 244 951 i 3 325 479.Niektóre sposród zwiazków o wzorze W1—C (=0)—O—CHj—Z sa znane a pozostale sa ana¬ logami zwiazków znanych. Zwiazki znane wytwa- 40 rza sie sposobami podanymi w literaturze a zwiaz¬ ki analogowe wytwarza sie sposobami analogicz¬ nymi. Na ogól sól odpowiadajacego wolnego kwa¬ su W1—C{=0)—OH poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze Z-^CHr^Z1, w którym Z1 oznacza 45 grupe tak samo lub latwiej odszczepialna niz Z.(Patrz na przyklad opis patentowy Stanów Zjedn.Ameryki nr 4 244 951, opis patentowy brytyjski nr 2 044 255 i belgijski nr 887173 oraz opubliko¬ wane holenderskie zgloszenie patentowe nr M 81(00209).Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze W1—C (=0)—OH i ich soli podaja na przyklad opisy patentowe Stanów Zjedn. Ameryki nr nr 4 234 579, 4 287181, 4 256 733 i 4110165, belgijski opis pa- 55 tentowyi nr 887173 oraz opublikowane zgloszenie patentowe holenderskie nr 81(00209). kwas benzenosulfonowy, kwasy toluenosulfonowe, i kwasy naftalenosulfonowe. Mozna stosowac róz¬ ne wspólrozpuszczalriiki co do których glównym wymogiem jest, aby co najmniej mieszaly sie z woda i nie wywieraly niekorzystnego dzialania na surowce i na produkt. Typowymi wspólrozpusz- czalnikamri sa niskoczasteczkowe ketony takie jak aceton i niskoczasteczkowe etery takie jak tetra¬ nydrofuran oraz 1,2-dwumetoksyetan.Na ogól reakcja przebiega w ciagu godziny, po czym izoluje sie produkt metodami tradycyjnymi.W wielu przypadkach wystarczy proste usuniecie wspólrozpuszczalnika przez odparowanie pod próz¬ nia, usuniecie acetooetanu alkilu przez ekstrakcje rozpuszczalnikiem mieszajacym sie z woda takim jak eter etylowy i nastepne liofilizowanie pozo¬ stalego roztworu wodnego. W rezultacie otrzymu¬ je sie pozadany zwiazek o wzorze 2 w postaci soli odpowiadajacego kwasu zastosowanego na po¬ czatku.Grupy benzyloksykarbonylowe i 4-nitrobenzylo- ksykarbonylowe usuwa sie ze zwiazku o wzorze 4 droga katalicznego uwodornienia. W przypadku tym, zwiazek o wzorze 4, w którym X oznacza grupe benzyloksykarfoonylowa lub 4-nitrobenzylo- ksykarbonylowa miesza sie lub wytrzasa w atmo¬ sferze wodoru lub wodoru zmieszanego z obojet¬ nym rozcienczalnikiem takim jak azot lub argon, w obecnosci katalicznej ilosci katalizatora uwodor¬ niania.Dogodnymi rozpuszczalnikami podczas uwodor¬ niania sa nizsze alkohole takie jak metanol i izo- propanol, etery takie jak tetrahydrofuran i dioksan, estry o nizszym ciezarze czasteczkowym takie jak octan etylu i octan butylu, chlorowane weglowo¬ dory takie jak dwuchlorooctan i chloroform, wo¬ da z mieszanina tych rozpuszczalników. Normal¬ nie, dobiera sie takie warunki, w jakich material wyjsciowy jest rozpuszczalny. Zazwyczaj uwodor¬ nianie prowadzi sie w temperaturze w zakresie 0—60°C, pod cisnieniem 135—700 kPa, korzystnie okolo 350 kPa. Do uwodorniania stosuje sie kata¬ lizatory normalnie stosowane dla tego typu re¬ akcji takie jak metale szlachetne np. nikiel, pallad, platyna lub rod.Czesto katalizator nanosi sie na obojetny nos¬ nik, szczególnie dogodnym katalizatorem jest pallad zawieszony na obojetnym nosniku takim jak we¬ giel, np. 10°/o pallad na weglu. Gdy stosuje sie 10°/o pallad na weglu, zazwyczaj uzywa sie go w ilosci wagowej 0,5—5,0, korzystnie okolo 1,0 krot¬ nie wiekszej od ilosci zwiazku o wzorze 4.Zwiazek o wzorze 2 tworzy sole addycyjne z kwasami i sole te wchodza w zakres wynalazku.Sole addycyjne z kwasami sporzadza sie tak jak sole penicylin na przyklad przez laczenie roztwo¬ ru zwiazku o wzorze 2 w odpowiednim rozpusz¬ czalniku np. wodzie, octanie etylu, acetonie, me¬ tanolu, etanolu lub butanolu z roztworem zawie¬ rajacym równowaznik stechiometryczny odpowied¬ niego kwasu. Jesli sól wytraca sie to oddziela sie ja przez filtracje, jesli nie to przez odparowanie rozpuszczalnika, lub w przypadku roztworu wod¬ nego, przez liofilizacje.Zwiazki o wzorze 2 maja in vivo dzialanie anty- bakteryjne u ssaków. Aktywnosc te mozna wyka¬ zac za pomoca standardowych oznaczen dla zwiaz¬ ków penicylinowych. Na przyklad zwiazek o wzo¬ rze 2 poddaje sie myszom, u których wywolano ostra infekcje przez dootrzewnowe wszczepienie standaryzowanej hodowli bakterii chorobotwór¬ czych. Ostrosc zakazenia jest tak regulowana, aby myszy otrzymywaly 1—10 krotna dawke LDim 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60136 237 8 (LDioo minimalne wszczepienie potrzebne do zabi¬ cia 100°/o badanych myszy).Pod koniec próby, aktywnosc zwiazku ocenia sie przez policzenie ilosci osobników, które prze¬ zyly a które byly zakazone bakteriami i otrzy¬ mywaly równiez zwiazek o wzorze 2. Zwiazki o wzorze 2 mozna podawac zarówno doustnie (p.o.) jak i podskórnie (sjc.).Aktywnosc bakteryjna in vivo zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku czyni ze nadaja sia one do zwalczania zakazen u ssaków, w tym u ludzi, przy podawaniu zarówno doustnym jak i pozajelitowym. Zwiazki te przydatne do zwalczania u ludzi infekcji powodowanych wraz¬ liwymi bakteriami.Zwiazki o wzorze 2 rozkladaja sie na kwas 6-<[2^amino-2^(4^hydToksyfenylo)acetamido]penicyla¬ nowy (amoksycylina) i zwiazek o wzorze W1—C (=0)—OH mp. 1,1-dwutlenek kwasu penicylano- wego (sulbaktaim) po podawaniu ssakom zarówno droga doustna jak i pozajelitowa. Zwiazek o wzorze W1—C(—O)—OH dziala wówczas jako inhibitor betarlaktamowy i zwieksza antybakteryjna sku¬ tecznosc amoksycyliny. Tak wiec zwiazki o wzo¬ rze 2 znajda zastosowanie w zwalczaniu bakterii wrazliwych na mieszanine 1:1 amoksycyliny i zwiazku o wzorze W1—C(=0)—OH np. wrazli¬ wych szczepów Escherichia coli i Staphylococcus aureus.Do oznaczen czy dany szczep Escherichia coli lub Staphylococcus aureus jest wrazliwy na po¬ szczególne zwiazki o wzorze 2 mozna przeprowa¬ dzic próbe in vivo sposobem opisanym powyzej.Mozna ewentualnie oznaczyc minimalne stezenie inhibitujace (MIC) mieszaniny 1:1 amoksycyliny i zwiazku o wzorze W1—C<=0)—OH. MIC mozna oznaczac sposobem zalecanym przez International Collaiborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing [Ericcoson i Sherrds, Acta, Pathalogica et Microbiologia Scandimav. Supp. 217, Section B: 64^68 (1971)] przy uzyciu agaru z naparem móz- gowo-sercowym (BHJ) i wyposazenia do repliko¬ wania materialu zakaznego.Zawartosc probówek, które pozostawiono na noc do wzrastania rozcienczono 100 krotnie w celu uzycia jako inokulum standartowe (20 000—10 000 komórek w okolo 0,002 ml umieszczona na po¬ wierzchni agaru; 20 ml agaru z naparem mózgo- wonsercowym na plytke). Stosowano 12-krotne rozcienczenie badanego zwiazku, którego poczat¬ kowe stezenie wynosilo 200 mcg/ml. Przy odczy¬ cie danych z plytek po 18 godzinach w tempe¬ raturze 37ÓC nie brano pod uwage pojedynczych kolonii Wrazliwosc (MIC) badanego organizmu przyjeto jako najnizsze stezenie zwiazku zdolne do spowodowania calkowitego zahamowania wzro¬ stu przy ocenie golym okiem. v Przy stosowaniu zwiazku antybakteryjnego wy¬ tworzonego sposobem wedlug wynalazku, lub jego soli u ssaków, zwlaszcza u ludzi, zwiazek mozna podawac sam lub mozna go zmieszac z innymi antybiotykami i/lub farmaceutycznie dopuszczal¬ nymi nosnikami lub rozcienczalnikami, które do¬ biera sie odpowiednio do zamierzonego sposobu podawania. Na przyklad, przy zamierzonym poda¬ waniu doustnym zwiazek antybakteryjny otrzy¬ many sposobem wedlug wynalazku mozna stoso¬ wac w postaci tabletek, kapsulek, drazetek, pasty¬ lek, proszków, syrdpów, eliksirów, roztworów oraz 5 zawiesin wodnych i podobnych, zgodnie z prakty¬ ka farmaceutyczna.Stosunek 'ilosciowy substancji czynnej do nosni¬ ka bedzie naturalnie zalezal od charakteru che¬ micznego, rozpuszczalnosci i trwalosci substancji io czynnej oraz od zakladanej dawki. W przypadku tabletek do podawania doustnego powszechnie sto¬ sowanymi nosnikami sa laktoza, cytrynian sodo¬ wy i sole kwasu fosforowego.W tabletkach powszechnie stosuje sie rózne 15 srodki dezintegrujace takie jak skrobia i srodki smarujace takie jak stearynian magnezu, siarczan sodowo-lauryIowy i talk. Do podawania doustne¬ go w tabletkach przydatnymi rozcienczalnikami sa laktoza i wysoko czasteczkowe glikole polietyle- 20 nowe np. glikole polietylenowe o ciezarze cza¬ steczkowym 2000—4000.W przypadku wodnych zawiesin do podawania doustnego substancje czynna laczy sie ze srodka¬ mi emulgujacymi lub suspendujacymi. Mozna 25 ewentualnie dodac niektóre srodki slodzace i/lub aromatyzujace. W przypadku podawania pozajelito¬ wego, które obejmuje podawanie domiesniowe, doostrzewnowe, podskórne i dozylne zazwyczaj sporzadza sie roztwory sterylne substancji czyn- 30 nej, których pH odpowiednio nastawia sie i bu¬ foruje. Trzy stosowaniu dozylnym nalezy regulo¬ wac calkowite stezenie substancji rozpuszczalnych, aby uzyskac preparat izotoniczny.Jak podano powyzej, zwiazki antybakteryjne 35 otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie u ludzi w dawkach dziennych, które nie beda sie znacznie róznily od dawek przy podawaniu innych antybiotyków penicylinowych stosowanych klinicznie. Lekarz przepisujac lek pacjentom ustali 40 odpowiednia dawke w zaleznosci od wieku, wagi, reakcji poszczególnych pacjentów jak równiez w zaleznosci od charakteru i ostrosci objawów.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku normalnie przy podawaniu doustnym stosowane 45 beda w dawkach okolo 20—100 mg/kg wagi cia¬ la/dzien a przy podawaniu pozajelitowym okolo 10-^100 mg/kg wagi ciala/dzien. W niektórych przypadkach stosowane moga byc dawki poza tym zakresem. 50 w celu zilustrowania wynalazku ponizej podano przyklady wykonania wynalazku i preparatów.Widma magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) mierzono w roztworach w deuterowanym chloroformie (GDClj) lub w deuterowanym sulfo- 55 tlenku dwumetylu (DMSO-d6), pozycje pików po¬ dano w czesciach na milion wzgledem tetramety- losilanu. Stosowano nastepujace skróty do ozna¬ czania ksztaltu pików: bs — szeroki singlet, s — sdnglet, d — dublet, t — tripel, q — kwartet, m — 60 multiplet.Przyklad I. Chlorowodorek 1,1-dwutlenku penicylanianu 6,-[2-amino-2-(4^izobutynyloksyfeny- lo)acetairiido]penicylanoiloksymetylu.Do mieszanego roztworu 1,5 g 1,1-dwutlenku pe- 65 nicylanianu 6,-[2-(l-metylo-2-me'toksykarbonylo-136 9 winyloamino)-2^(4-dzobutynyloksyfenylo)aceta- mido]penicylanoiloksymetylu w 30 ml acetonu do¬ dano 20 ml 0,1 n kwasu solnego. Mieszanie kon¬ tynuowano przez 5 minut, po czym odparowano aceton pod obnizonym cisnieniem. Pozostaly roz¬ twór wodny dwukrotnie wyekstrahowano porcjami po 30 ml eteru etylowego. Ekstrakty odrzucono a warstwy wodne przesaczone przez celite (ziemia okrzemkowa — krzemionka). Przesacz zliofilizo- wano otrzymujac 1,09 g tytulowego zwiazku w postaci ciala stalego.Widmo NMR produktu (DMSO-a6) ppm: 1,20— 1,60 2H), 4,40 (S, 1H),4,50 (s, 1H), 5,05^5,30 (m, 2H), 5,32—5,60 (m, 2H) 5,85 (s, 2H), 7,10 (d, 2H).Przyklad II. Hydroliza produktów otrzyma¬ nych w przykladach V ii VII—IX 0,1 n kwasem R2 metyl etyl t-butyl t-butylome- tyl etoksy izobutoksy Wydajnosc 75 71 83 82 36 67 NMR; DMSO-A; ppm 1,20—1,64 (m, 12H), 2,28 (s,3H), 3,00—3,90 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 5,03—5,30 (m, 2H), 5,30—5,60 (m, 2H), 5,30—5,60 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,18 (d, 2H) i 7,55 (d, 2H) 1,19 (t, 3H), 1,42 (s, 6H), 1,52 (s, 6H), 2,62 (q, 2H), 3,08—3,92 (m, 2H), 4,42 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,08— —5,18 (m, 2H), 5,35— —5,60 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,52 (d, 2H) 1,15—1,60 (m, 21H), 3,05— —3,90 (m, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 5,05— —5,30 (m, 2H), 5,40— —5,70 (m, 2H), 5,92 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,60—9,30 (bs, 3H), 9,50 (s, 1H) 1,08 (s, 9H), 1,38 (s, 6H), 1,44 (s, 6H), 2,44 (s, 2H), 3,00—3,90 (m, 2H), 4,40 (s, 1H), 4,52 (s,lH), 5,05— —5,30 (m, 2H), 5,32— —5,60 (m, 2H), 5,88 (bs, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,58 (d, 2H) 1,22—1,60 (m, 15H), 3,02— -3,90 (m, 2H), 4,24 (q, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 5,00—5,30 (m, 2H), 5,35—5,60 (m, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,55 (d, 2H) 0,90 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,25—1,5 (m, 12H), 1,60— —1,20 (m, 1H), 3,04— | 237 10 c.d. tablicy 3 1 R2 1 fenyl 1 4-metoksy- fenyl 4-cyjanofe- nyl Wydajnosc % 49 77 60 NMR (w ppm) 3,88 (m, 2H), 4,00 (d, 2»H), 4,45 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 5,00—5,28 (m, 2H), 5,30— —5,60 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,862 (d, 2H) 1,30 (s, 6H), 1,52 (s, 6H), 3,00—3,82 (m, 2H), 4,30, (s, 1H), 4,40 (s,3H), 5,00— —5,25 (m, 2H), 5,25— —5,60 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,38—7,64 (m, 5H), 7,9—8,1 (m, 2H). 1,48 (s, 6H), 1,56 (s, 6H), 3,05—3,90 (m, 2H), 3,94 s, 3H), 4,5 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 5,05—5,35 (m, 2H), 5,35—5,68 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,00—7,50 (m, 4H), 7,68 (d, 2H), 8,08 (d, 2H) 1,40 (s, 6H), 1,50 (s, 6H), 3,05—3,90 (m, 2H), 4,44 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 5,05— —5,32 (m, 2H), 5,32—5,62 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,28 (d, 2H) solnym sposobem takim jak w przykladzie I dala nastepujace zwiazki o wzorze 10.Przyklad III. 1,1-dwutlenek penicylanianu 6,-[2Hamino(4-acetoksyfenylo)acetamiido]penicyla- 40 noiloksymetylu.Mieszanine 1,9 g 1,1-dwutlenku penicylanianu 6'-[2-benzyloksykarlbonyloamino-2-(4-acetoksy- fenylo)acetamido]penJicylanoiloksymetylo, 50 ml dwucholorometanu, 50 ml izopropanolu i 2,0 g 45 10°/o palladu na weglu wytrzasano w atmosferze wodoru o cisnieniu 0,3 MPa przez 20 minut. W tym czasie dodano dalsze 2,0 g palladu na weglu i mie¬ szanine wytrzasano przez 20 minut w atmosferze wodoru o cisnieniu 0,3 MPa. Dodawanie dalszych 50 2,0 g palladu na weglu i wytrzasanie w atmosfe¬ rze wodoru o cisnieniu 0,3 MPa powtórzono na¬ stepnie jeszcze czterokrotnie. Nastepnie mieszani¬ ne reakcyjna przesaczono przez Celite (ziemia okrzemkowa — krzemionka) i pozostalosc w po- 55 staci placka filtracyjnego dobrze przemyto mie¬ szanine 1:1 dwuchlorornetanu i izopropanolu. Po¬ laczono przesacze d plaszczyzny odparowano pod obnizonym cisnieniem otrzymujac (biale cialo sta¬ le, które roztarto w eterze etylowym. Dalo to 60 pierwszy rzut zwiazku tytulowego w ilosci 0,3 g.Powyzszy placek filtracyjny przemyto kolejno 100 ml porcjami acetonu, dwuchlorometanu i izo- propanolu. Polaczone plaszczyzny zatezono pod obnizonym cisnieniem do otrzymania szarego cia- «5 la stalego. Cialo stale roztarto w eterze etylowym.136237 ii 12 Dalo to 0,2 g drugiego rzutu zwiazku tytulowego.Widmo NMR pierwszego rzutu zwiazku tytulo- 2,28 (s, 3H), 3,00—3,90 (m, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,50 (a 1H), 5,00 (bs, 1H), 5,05^5,20 (m, 1H), 5,34^5,58 -wego (DMSO-dfl) ppm: 1,35 (s, 6H), 1,48 (s, 6H), Przyklad IV. Chlorowodorek 1,1- dwutlenku penicylanianu 6'-,[2-aminó(4-acetoksyfenylo)aceta- mido]penicylanoiloksymetylu.Dwa rzuty 1,1-dwutlenku penicylanianu 6'-[2- -amino-2-(4-acetoksyfenylo)acetamido]penicyla- noiloksymetylu z przykladu III polaczono i doda¬ no do zimnej (0°C) mieszanej mieszaniny sporza¬ dzonej z 20 ml wody i 6,7 ml 0,1 n kwasu solnego.Kontynuowano mieszanie przez 15 minut, po czym mieszanine przesaczono. Przesacz zliofilizowano otrzymujac 0,34 g soli tytulowej.Przyklad V. 1,1-dwutlenek penicylanianu 6'-[2-(l-metylo-2-metoksykarbonylowinyloamino)- -2-{4-acetoksyfenylo)-acetamidb]penicylanoiloksy- metylu.Do mieszanego roztworu 0,3 g 1,1-dwutlenku penicylanianu 6'-[2-(l^metylo-2-metoksykarbony- lowinyloamino)-2-(4-hydroksyfenylo)acetamido] penicylanoiloksymetylu i 0,61 g 4-dwumetyloami- nopirydyny w 30 ml dwuchlorometanu dodano 0,47 ml bezwodnika octowego. Mieszanie konty¬ nuowano przez 30 minut a nastepnie mieszanine (reakcyjna zatezono do polowy objetosci. Roztwór ten rozcienczono równa objetoscia octanu etylu i chloromatografowano na 100 g zelu krzemionko¬ wego stosujac jako element mieszanine 1 :1 octa¬ nu etylu i dwuchlorometanu. Odpowiednie frakcje polaczono i odparowano pod obnizonym cisnie¬ niem otrzymujac 2,7 g tytulowego zwiazku w po¬ staci jasno pomaranczowej pianki.Przyklad VI. 1,1-dwutlenek penicylanianu 6'-[2- -2-(4-izobutynyloksyfenylo)acetarnido]penicyla- ndiloksymetylu.Do mieszanego roztworu 2,12 g 1,1-dwutlenku penicylanianu 6,-[2^metylo-2-metoksykarbonylo- winylo-2-(4-hydfoksyfenylo)acetamiido]penicyla- noiloksymetylu i 0,366 g 4-dwumetyloaminopirydy- ny w 30 ml dwuchlorometanu dodano 0,314 ml chlorku izobutyrylu. Mieszanie kontynuowano przez 30 minut a nastepnie dodano dalsze 75 ml dwu¬ chlorometanu. Mieszanine przemyto kolejno woda i nasyconym roztworem chlorku sodu, a nastep¬ nie osuszono przy uzyciu siarczanu sodu. Roz¬ puszczalnik odparowano pod obnizonym cisnie¬ niem a pozostalosc chromatógrafowano na 150 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent mie¬ szanine 60:40 dwuchlorometanu i octanu etylu.Otrzymano 1,5 g tytulowego zwiazku w postaci bezbarwnej pianki.Przyklad VII. 1,1-dwutlenek penicylanianu 6'-[2- <4-hydroksyfenylo)acetamido]penicylanodl6ksyme- tylu acylowano za pomoca chlorku propionylu, chlorku piwaloilu, chlorku t^butyloacetyIu,x chlorku benzoilu, chlorku 4-metoksybenzoilu i chlorku 4- -cyjanobenzollu, odpowiednio, sposobem wedlug przykladu VI. Dalo to nastepujace zwiazki o wzo¬ rze 11. 10 15 20 25 30 35 40 Ra 1 etyl t-butyl t-butylome- tyl • 1 fenyl 4-metoksy- fenyl 1 4-cyjanofe- nyl Wydajnosc % 52* 91 56 75 79 96 ' NMR (w ppm) 1,18—1,56 (m, 21H), 1,78 (s, 3H), 3,00—3,90 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 4,43 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 5,08—5,23 (m, 1H), 5,30—5,65 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 5,07 (d, 2H), 7,40 (d, 2H) w (DMSO-dJ 1,17 (s, 9H), 1,44 (s, 3H)J 1,48 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 2,46 (s, 2H), 3,47 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,40 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,50-^1,68 (m, 2H), 5,10 (d, 2H), 5,35—5,60 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,77 (d, 1H), 7,06 (d, 2H) i 7,40 (d, 2H), w (CDC13) 1,47 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 3,44 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,42 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,54—4,68 (m,2H) 5,18 (d,lH), 5,40— —5,56 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,15— —7,70 (m, 7H), 8,00—8,28 (m, 2H), 9,40 (d, 1H), w (CDCI3) * produktu tego nie chromatógrafowano Przyklad VIII. 1,1-dwutlenek penicylanianu 45 6,-[2-(l-metylo-2Hmetoksykarbonylowinyloamino)- -2-(4-etoksykarbonyloksy-fenyloacetamido]peni- cylanoiloksymetylu.Do mieszanego roztworu 2,12 g 1,1-dwutlenku penicylanianu 6'-[2-(lHmetylo-2-metoksylkarbony- 50 lowinyloaimino)-2-(4-hydroksyfenylo)acetamido)pe- nicylanoiloksymetylu i 0,366 g 4-dwumetyloamino- pirydyny w 30 ml dwuchlorometanu dodano 0,28 (ml. chloromrówczanu etylu. Mieszanie kontynuo¬ wano przez 45 minut, po czyin mieszanine reak- 55 cyjna rozcienczono 100 ml dwuchlorometanu.Otrzymana mieszanine przemyto woda, nastep¬ nie nasyconym roztworem solanki, osuszono Otrzymano 2,1 g pianki. Pianke te rozpuszczono 60 w 50 ml dwuchlorometanu i 0,52 ml dwuizopro- pyloetyloaminy, po czym dodano 0,28 ml chloro- mrówczanu etylu. Po okolo 10 minutacji rozpusz¬ czalnik odparowano pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu. Koz- w twór octanu etylu przemyto kolejno woda, 0,05 n136 13 kwasem solnym, woda i nasyconym chlorkiem sodu. Osuszony (Na2S04) roztwór odparowano pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 2,0 g tytulowe¬ go zwiazku w postaci piany.P r z'y k l a d IX. 1,1-dwutlenek penicylanianu 6'-12-(l-metylo-2-metoksykarbonylowinyloamdno)- -2-(4-izobutoksykarbonyloksyfenylo)acetamido]pe- nicylanoiloksymetylu.Do mieszanego roztworu 2,12 g 1,1-dwutlenku penicylanianu 6'-[2- lowinyloaminp)-2-(4-hydroksyfenylo)acetamido]pe- nicylanoiloksymetylu i 0,52 ml dwuizopropylo- etyloaminy w 30 ml dwuchlorometanu dodano 0,388 ml chloromrówczanu izobutylu. Mieszanie kontynuowano przez nastepne 10 minut, po czym dodano okolo 20 mg 4-dwumetyloaminopirydyny.Dalej mieszano przez 30 minut i nastepnie odpa¬ rowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu i prze¬ myto roztwór woda a nastepnie nasyconym roz¬ tworem solanki. Roztwór osuszono nad Na2S04 (i odparowano pod obnizonym cisnieniem otrzy¬ mujac 2,2 g piany. Piane te oczyszczono za po¬ moca chromatografii na 75 g zelu krzemionkowe¬ go stosujac jako eluent mieszanine 60:40 dwu- chlorometanu i octanu eylu. Otrzymano 1,4 g ty¬ tulowego zwiazku w postaci piany.Przyklad X. 1,1-dwiitlenek penicylanianu 6,-[2-(benzyloksykarbonyloamino)-2-(4^acetoksyfe- nylo)acetamido]penicylanoiloksymetylu.Do mieszanego roztworu 2,23 g 1,1-dwutlenku penicylanianu 6'-[2-(benzyloksykarbonyloamino-2- -(4-hydroksyfenylo)acetamido]penicylanoiloksy- metylu w 50 ml dwuchlorometanu dodano 0,28 ml bezwodnika octowego a nastepnie 0,366 g 4-dwu- etyloaminopirydyny. Mieszanie kontynuowano przez 10 minut, po czym odparowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpusz¬ czono w octanie etylu i przemyto otrzymany roz¬ twór woda, po czym osuszono go nad siarczanem sodu i zateiono pod obnizonym cisnieniem otrzy¬ mujac 2,0 g tytulowego zwiazku w postaci piany.Widmo NMR (w CDCli) ppm:' 1,35—1,80 (m, 12H), 2,25 (s, 3H), 3,40 (d, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,56 (t, 1H), 5,04 (s, 2H), 5,20—5,60 (m, 3H), 5,80 (s. 2H), 6,12 (d, 1H), 6,48 (d 2H), 7,24 (s, 5H) i 7,30 (d, 2H).Przyklad XI. 4-toluenosulfonian 1,1-dwu¬ tlenku penicylanianu 6,-[2-amino-2^(4^butynyloksy- fenylo)acetamido]penicylanoiloksymetylu.Do mieszanego roztworu 7,1 g 1,1-dwutlenku penicylanianu 6,-[2-(l-metylo-2-metoksykarbony- loaindno)-2-<4-hydroksyfenylo)acetamido]penicy- lanoiloksymetylu w 75 ml octanu etylu dodano 1,22 g 4-dwumetyloaminopirydyny a nastepnie 1,63 ml bezwodnika maslowego.Mieszanie kontynuowano przez 20 minut a na¬ stepnie srodowisku reakcji rozcienczono octanem etylu do 125 nil i przemyto woda i nasyconym roztworem solanki. Otrzymany roztwór osuszono za pomoca siarczanu sodu, po czym, mieszajac, dodano w ciagu 2 minut roztwór 1,9 g jednowo- dzianu kwasu 4-toluenosuLfonowego w 35 ml octa¬ nu etylu i 1 ml wody. Po 30 minutach wytracony osad odsaczono, przemyto octanem etylu i osuszo- 237 14 no na powietnzu. Produkt roztarto w eterze ety¬ lowym i dalej suszono. Otrzymano 6,2 g tytulo¬ wego zwiazku.Widmo NMR produktu (DMSO-de) ppm: 1,03 5 (t, 3H), 1,3—1,5 (m, 14H), 2,33 (s, 3H), 2,4—2,8 (m, 2H), 3,1—3,9 (m, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,56 (s. 1H), 5,06—5,3 (m, 2H), 5,4—5,66 (m, 2H), 5,93 (bs, 2H), 7,07—7,36 m, 4H) i 7,4—7,56 (m, 4H).Widmo produktu w podczerwieni (mujol) wy- 10 kazuje pasmo absorpcji 1790 cm-1.Przyklad XII. Chlorowodorek 1,1-dwutlenku penicylanianu 6,-[2-amino-2-(4-)N-n-butylokarba- moiloksy(fenylo)-acetamido]penicylanoiloksymetylu. 15 Do mieszanego roztworu 1,2 g 1,1-dwutlenku penicylanianu 6'-[2-(l-metylo-2-metoksykarbonylo- winyloamino)-2-(4-)N-n-butylokarbamoiloksy(fenylo) acetamido]penicylanoiloksymetylu w 30 ml octanu dodano 15 ml 0,1 n kwasu solnego. Mieszanie kon- ^ tynuowano przez 20 minut, po czym octan odpa¬ rowano pod obnizonym cisnieniem. Pozostala faze wodna przemyto eterem etylowym i nastepnie zliofilizowano. Otrzymano 0,97 g tytulowego zwiazku. 25 Widmo NMR 1,1—1,6 (m, 16H), 2,8—3,9, (m, 4H), 4,13 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 5,0—5,3 (m, 2H), 5,36—5,6 (m, 2H), 5,9 (bs, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,6—9,3 (m, 3H) i 9,4 (d, 1H). 30 Przyklad XIII. 1,1-dwutlenek penicylanianu 6'-[2-(l-metylo-2-metoksykarbonylowinyloamino)-2- -(4-)N-n-butylokarbamoiloksy(fenylo)acetamido]pe- nicylanoiloksymetylu.Mieszanine 7,1 g 1,1-dwutlenku penicylanianu 35 6'-[2-(l-metylo-2-metoksykarbonylowinyloamino)-2- -(4-hydroksyfenylo)acetamido]penicylanoiloksyme- tylu, 1,46 g dwumetyloaminopirydyny i 50 ml di¬ chlorometanu mieszano do uzyskania klarownego roztworu. Do roztworu tego dodano 2,2 ml izocy- *o janianu n-butylu i kontynuowano mieszanie przez 20 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod obnizo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc chromatografowano na 500 g zelu krzemionkowego, ellujac mieszanina 6:40 dwuchlorometanu i octanu etylu. Frakcje 45 zawierajace produkt polaczono i odparowano pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 1,2 g tytulowe¬ go zwiazku w postaci bialej piany.Widmo NMR (CDC18) ppm: 0,7—1,1 (m, 3H), 1,2—1,65 (m, 16H), 3,6 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 4,5—4,7 50 (m, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,3—5,65 (m, 2H), 5,9 (bs, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,33 (d, 2H) i 9,4 (d, 2H).Preparat I. 1,1-dwutlenek penicylanianu 6'-[2-(l- -metylo-2-metoksykarbonylowinyloamino)-2-(4-hy- droksyfenylo)-acetamido]penicylanoiloksymetylu. 55 Do 300 ml dwuchlorometanu dodano 41,9 g trój- wodzianu kwasu 6-[2-amino-2-(4-hydroksyfenylo) acetamid o]penicylanowego i 50 ml wody, po czym doprowadzono pH do 8,5 za pomoca 40°/o •wodne¬ go roztworu wodorotlenku cztero-n-butyloamono- *° wego. Otrzymano trzy warstwowy.Górna warstwe usunieto, nasycono siarczanem sodu, po czym wyekstrahowano dwuchrornetanem.Ekstrakty polaczono z warstwa srodkowa i war¬ stwa wodna, otrzymana mieszanine odparowano 65 pod obnizonym cisnieniem otrzymujac olej, który136 15 krystalizowano przez roztarcie w acetonie. Dalo to w rezultacie 44,6 g 6-[2-amino-2-(4-hydroksyfeny- lo)-acetamido]penicylanu cztero-n-butyloamonowego.Powyzsza sól dodano do 150 ml acetooctanu metylu i zawiesine ogrzewano w temperaturze okolo 65°C, az do otrzymania klarownego roztwo¬ ru (8 minut). Mieszanine pozostawiono do ochlo¬ dzenia po czym odsaczono cialo stale, które prze¬ myto acetooctanem metylu, nastepnie eterem ety¬ lowym otrzymujac 49,25 g 6-[2-(l-metylo-2-meto- ksykarbonyloamino)-2-(4-hydroksyfenylo)acetami- do]penicylanianu cztero-n-butyloamonu.Do 47,5 g powyzszego produktu w 250 ml dwu- metyloformamidu w temperaturze 0°C w trakcie mieszania dodano 18,26 g 1,1-dwutlenku penicyla¬ niami jodometylu w 50 ml tego samego rozpusz¬ czalnika przez okres ponad 20 minut. 10 minut po skonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna przelano do 3 litrów octanu etylu i wytracony osad odsaczono, przemyto octanem etylu (100 ml), po czym polaczone roztwory w octanie etylu prze¬ myto kolejno solanka (4X500 ml), woda (4X500 ml) i solanka (2X500 ml) i osuszono nad siarczanem sodu. Pozostalosc po usunieciu rozpuszczalnika chromatografowano na 750 g zelu krzemionkowe¬ go stosujac jako eluent octan etylu. Polaczono 250 ml frakcje 2—5 i zatezono otrzymujac 31,2 g zwiazku tytulowego.Widmo NMR (DMSO-d6, *H 100, 1 MHz/ppm: 1,37 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,14^3,82 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 4,42 (s, IH), 4,44 (s, IH), 4,54 (s, IH), 5,51—5,22 (m, IH), 5,3—5,64 (m, 3H), 5,9 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 9,2 (d, IH), 9,24 (d, IH) i 9,34—9,54 (bs, IH).Preparat II. 1,1-dwutlenek penicylanianu 6'-[2- -benzyloksykarbonyloamino-2-(4-hydroksyfenylo) acetamido]penicylanoiloksymetylu.Do 9,5 g 6-[2-benzyloksykarbonyloamino-2-(4-hy- droksyfenylo)acetamido]penicylanianu cztero-n-bu- tyloamonu w 50 ml suchego acetonu dodano 4,78 g 1,1-dwutlenku penicylanianu jodometylu i mie¬ szano calosc w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszanine reakcyjna zatezono pod obni¬ zonym cisnieniem i pozostalosc chromatografowa¬ no na 200 g zelu krzemionkowego mieszanina 1 :1 objetosciowo octanem etylu i dwuchlorometanu odbierajac 25 ml frakcji. Frakcje 29—49 polaczono i zatezono otrzymujac 6,5 g pozadanego produktu w postaci zóltej pianki.Widmo NMR (DMSO-d6) ppm: 1,42 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,1—3,9 (m, 2H), 4,45 (s, IH), 4,58 (s, IH), 5,08 (s, 2H), 4,98—5,7 (m, 4H), 5,95 (s, 2H), 6,68 (d, 2H), 7,2 (d, 2H) i 7,35 (s, 5H).Preparat III. 6-[2-benzyloksykarbonyloamino-2- -<4-hydroksyfenylo)acetamido]penicylanu cztero-n- -butyloamonowy.Do szybko mieszanej mieszaniny 1,0 g 6-[2-ben- zyloksykarbonyloamino-2-(4-hydroksyfenylo)aceta- mido]penicylanowego, 30 ml dwuchlorometanu i 20 ml wody dodano 40% wodnego roztworu wo¬ dorotlenku cztero-n-butyloamonowego do uzyska¬ nia pH 8,0 i przy tym pH kontynuowano miesza¬ nie przez 30 minut, po czym rozdzielono warstwy.Warstwe wodna wyekstrahowano dwuchlorometa- nem a nastepnie polaczone warstwy dwuchloro- 2S7 16 metanowe osuszono nad Na2S04 i odparowano pod obnizonym cisnieniem. Dalo to 1,1 g zwiazku ty¬ tulowego.Widmo NMR (w DMSO-d6) ppm: 0,70—1,80 (m, 5 34H), 2,90—3,50 (m, 8H), 3,93 (s, IH), 5,10 (s, 2H), 5,23—5,50 (m, 3H), 6,76 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,40 (s, 5H), 7,76 (d, IH) i 8,6 (d, IH).Preparat IV. 1,1-dwutlenek penicylanianu chlo- rometylu. 10 Mieszanine 4,66 g 1,1-dwutlenku kwasu penicy- lanowego, 50 ml dwuchlorometanu i 35 ml wody zadano 40% wodnym roztworem wodorotlenku cztero-n-butyloamonowego do uzyskania pH 6,0.Warstwe dwuchlorometanowa oddzielono i faze 15 wodna wyekstrahowano swiezym dwuchlorometa- nem (2X50 ml). Warstwy organiczne polaczono, osuszono nad siarczanem sodu i zatezono otrzy¬ mujac 10,1 g soli cztero-n-butyloamonowej 1,1-dwu¬ tlenku kwasu penicylanowego. 20 Powyzszy 1,1-dwutlenek penicylanianu cztero-n- -butyloamoniowego dodano do 50 ml chlorojodo- metanu i mieszano calosc przez cala noc w tem¬ peraturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna zate¬ zono do polowy objetosci pod obnizonym cisnie¬ niem i chromatografowano na 200 g zelu krzemion¬ kowego stosujac jako eluent mieszanine octan ety¬ lu i heksanu. Co 30 sekund odbierano 12 ml frak¬ cje. Frakcje 41—73 polaczono i zatezono do sucha otrzymujac 3,2 g zwiazku tytulowego.Widmo NMR (CDC1,) ppm: 1,5 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 4,38 (s, IH), 4,6 (t, IH) i 5,7 (dd, 2H).Preparat V. 1,1-dwutlenek penicylanianu jodo- 35 metylu.Do roztworu 7,9 g 1,1-dwutlenku penicylanianu chlorometylu w 100 ml suchego acetonu utrzymy¬ wanego w atmosferze azotu dodano 21,0 g jodku sodu i mieszano calosc przez noc w temperaturze 40 pokojowej. Mieszanine reakcyjna zatezono pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszczono w 150 ml octanu etylu i 150 ml wody. Warstwe organiczna oddzielono i warstwe wodna wyekstra¬ howano swiezym octanem etylu. Ekstrakty orga- 45 niczne polaczono, przemyto woda (1X500 ml) i so¬ lanka (1X1500 ml) i osuszono nad siarczanem so¬ du. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymano 10,5 g produktu tytulowego o temperaturze topnienia 100—102°C. 50 Widmo NMR (CDC18) ppm: 1,55 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 4,4 (s, IH), 4,63 (t, IH) i 6,0 (dd, 2H).Preparat VI. Ester monobenzylowy monokwaso- wy chlorku kwasu dwumetylomalonowego. 55 Mieszanine 1,0 g estru monobenzylowego kwasu dwumetylomalonowego, 1,0 g chlorku tionylu i 15 ml dwuchlorometanu i mieszano w tempera¬ turze pokojowej przsz 1 godzine a nastepnie ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny. 60 Skladniki lotne usunieto nastepnie przez odparo¬ wanie pod obnizonym cisnieniem do otrzymania zwiazku tytulowego, który stosowano bezposrednio do acylowania zwiazków o wzorze 7.Preparat VII. Ester monobenzylowy kwasu dwu- w metylomalonowego.186 237 lf Roztwór 3,12 g (4,8 m mola) 85^/i wodorotlenku potasu w 75 ml alkoholu benzylowego dodano do 15,0 g dwumetyiomalóiuanu dwubenzylu w 75 ml alkoholu benzylowego. Otrzymany roztwór mie¬ szano przez 60 godzin, dodano 1,5 litra eteru ety¬ lowego i powstala mieszanine ekstrahowano dwu¬ krotnie 100 ml porcjami wody. Polaczone warstwy wodne przemyto 100 ml eteru etylowego i miesza¬ nine zakwaszono do pH 2,5 za pomoca 6 n kwa¬ su solnego. Warstwe eterowa oddzielono i faze wodna ponowrfie wyekstrahowano eterem. Eks¬ trakty eterowe osuszono nad Na^O* i odparowa¬ no rozpuszczalnik otrzymujac produkt w postaci bezbarwnego oleju w ilosci 8,6 g (Sl^/o).Preparat VIII. Dwumetylomalonian dwubenzylu.Do 75 ml wody zawierajacej 4,0 g wodorotlen¬ ku sodu dodano w temperaturze 0°C 17,0 g (0,05 mola) wodorosiarczanu czterobutyloamonowego, mieszanine mieszano przez 15 minut, odstawiono do ogrzania sie i dodano 100 ml chloroformu za¬ wierajacego 14,2 g (0,05 mola) malonianu dwu¬ benzylu oraz 6,6 ml (0,10 mola) jodku metylu.Mieszanine, która poczatkowo miala pH ponizej 12 mieszano przez 30 minut i w tym czasie pH mie¬ szaniny wynosilo w przyblizeniu 8.Kontynuowano mieszanie przez 10 minut i od¬ dzielono faze organiczna. Do warstwy organicznej dodano nastepna porcje 4,0 g wodorotlenku sodu, 17,0 g wodorosiarczanu czterobutyloamonowego w 75 ml wody i 6,6 jodku metylu. Otrzymana mie¬ szanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 30 minut, warstwe chloroformowa oddzielono, osu¬ szono nad NajSOi i zatezono pod obnizonym cis¬ nieniem. Pozostalosc w postaci oleju roztarto w 500 ml eteru etylowego, otrzymane cialo stale od¬ saczono, przemyto dobrze eterem i przesacz oraz popluczyny odparowano otrzymujac 15,0 g (96°/o) produktu. 10 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,1- -dwutlenku penicylanianu 6'-[2-amino-(4-acyloksy- fenylo)acetamido]penicylanoiloksymetylu o wzorze 15 ogólnym 2, w którym R* oznacza grupy alkilowa lub alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, lub grupe o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub gru¬ pe cyjanowa, ewentualnie w postaci jego farma- 20 ceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze usuwa sie grupy ochron¬ ne ze zwiazku o wzorze 4, w którym X oznacza grupe ochraniajaca grupe aminowa taka jak 1-me- tylo-2-alkoksykarbonylowinylowa o 1—3 atomach 25 wegla w czesci alkoksylowej, benzyloksykarbony- lowa lub 4-nitrobenzyloksykarbonylowa, 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku, gdy X oznacza grupe l-metylo-2- -alkoksykarbonylowinylowa, grupe ochronna usu- 30 wa sie w rozpuszczalniku wodnym lub czesciowo wodnym w kwasowym pH.RLNH e HH (f L-N— ,CH3 XCH3 'C-0 0 CH2 W-C-0 u 0 Wzór} CH3 0 V HH R*-C-0 PL