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"Cephaloglycin-phthalidester, Verfahren zu seiner Herstellung und
diese Verbindung enthaltende Arzneipräparate Die erfindung betrifft 3-Acetoxymethyl-7-[D-α-aminophenylacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidester
und dessen pharmakologisch verträgliche Salze, ein Verfahren zu dessen Herstellung
sowie Arzneipräparate, die diese Verbindung enthalten.
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)-Acetoxymethyl-7-nD aminophenylacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure,
die im allgemeinen als '!Cephaloglycin" bekannt ist (von der Weltgesundheitsorganisation
als nicht wortgeschützter iame vorgeschiagerer internationaler Freiname ) ist eine
antibakteriell wirksame Verbindung, die für die Therapie von bakteriellen Infektionen,
die durch gram-positive und gram-negative Bakterien hervorgerufen weiden, verwendet
wird. Diese Verbindung hat jedoch den Nachteil, da3 man sie subkutan oder intramuskulär
injizieren muß, da sie nch oraler Verabreichung nur sehr schlecht absorbiert wird.
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Es wurde nun festgestellt, daß der Cephaloglycin-Phthalidesters im
allgemeinen in Form eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes, nach
oraler Verabreichung sehr gut absorbiert wird, im Körper zu Cepha]o;rlcin verseift
wird und einen hohen Serumspiegel an dieser Verbindung verursacht.
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Gegenstand der Erfindung ist somit der Cephaloglycin-phthalidester
der Formel I und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
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Bevorzugtes Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I ist das
Hydrochlorid; man kann jedoch auch Salze mit anderen anorganischen oder organischen
Säuren verwenden, insbesondere Säuren, die mit Cephaloglycin selbst Salze bilden.
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In Formel I ist das mit einem Sternchen markierte Kohlenstoffatom
asymmetrisch. Die Verbindung der Formel I kann an diesem Kohlenstoffatom entweder
D- oder L-Konfiguration haben, sie liegt daher auch manchmal als Gemisch vor, bei
dem die D- und die L-Form nicht voneinander getrennt sind.
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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindung
der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 7-Amino-5-ace toxyrriethyl
ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidester oder dessen Silylderivat mit einem N-acylierenden
Derivat eines D-Isomeren einer Verbindung der Formel II umsetzt,
in der X eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe uder eine n eine Aminogruppe
umwandelbare Gruppe ist, einen gegebenenfalls vorhandenen Silylrest durch Hydrolyse
oder Alkoholyse abspaltet und gegebenenfalls den Rest X ineine Aminogruppe umwandelt.
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Unter "Silylderivat" des 7-Amino-)-acetoxymethyl-ceph-)-em-4-carbonsäure-phthalidesters,
auch 7-Aminocephalosporansäure-phtha genannt lidester/, versteht man das Reaktionsprodukt
zwischen dem 7-Aminocephalosporansäure-phthalidester und einem Silylierungsmittel,
wie einem Halogentrialkylsilan, Dihalogendialkylsilan, Halogentrialkoxysilan, Dihalogendialkoxysilan
oder einem entsprechenden Aryl- oder Arylalkylsilan und Verbindungen, wie Hexamethyldisilazan.
Im allgemeinen werden Halogentrialkylsilane bevorzugt, insbesondere Trimethylchlorsilan.
Die Silylderivate des 7-Aminocephalosporansäure-phthalidesters sind gegenüber Feuchtigkeit
und Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindungen extrem empfindlich; der Silylrest
des Zwischenprodukts kann daher durch Hydrolyse oder Alkoholyse abgespalten werden.
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Beispiele für geschützte Aminogruppen X sind die protonierte Aminogruppe
(X = Nu3), die nach der Acylierungsreaktion durch einfache Neutralisation in die
freie Aminogruppe umgewandelt werden kann, die Benzyloxycarbonylaminogruppe (X =
NHC02CH2Ph) oder eine substituierte Benzylearbonylaminogruppe, die durch katalytische
Hydrierung in die Aminogruppe umgewandelt werden kann, und Gruppen, die durch milde
saure Hydrolyse die Aminogruppe liefern.
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Eine alkalische Hydrolyse ist im allgemeinen nicht angebracht, da
der Phthalidester unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert.
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3eispiele für Reste X, die durch saure Hydrolyse in eine Aminogruppe
umgewandelt werden können, sind der tert.-Butoxycarbonyl aminorest und Enaminreste
der allgemeinen Formel III oder deren Modifikationen tautomere / sowie i-Hydroxyarylidenreste
der allgemeinen Formel IV oder deren tautomere Modifikationen
in denen die gestrichelten Linien Wasserstoffbindungen sind, R1 ein niedererABylrestist,
R2 entweder ein Wasserstoffatom ist oder zusammen mit dem Rest R1 einen carbocyclischen
Ring bildet, R5 einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder einen Arylrest darstellt
und Z in Formel IV einen gegebenenfalls substituierten Benzol- oder Naphthalinring
bedeutet.
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Für X in Formel II kann man auch einen Azidorest verwenden. Nach der
Acylierung wird dieser Rest dann entweder durch katalytische Hydrierung oder elektrolytische
Reduktion in eine Aminogruppe umgewandelt.
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Die Wahl des N-acylierenden Derivats der Säure der Formel II hängt
von der chemischen Natur des i-Substituenten X ab. Ist X ein säurestabiler Rest,
wie die protonierte Aminogruppe NH3+ oder der Azidorest, so ist es angebracht, die
Säure der Formel II in ein Säurehalogenid umzuwandeln, z.B. durch Umsetzen mit Thionylchlorid
oder Phosphorpentachlorid zum Säurechlorid.
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Ist X jedoch ein säurelabiler Rest der Formel In oder IV, so verwendet
man vorteilhafterweise ein gemischtes Anhydrid. Für diesen Zweck besonders geeignet
sind Alkoxyameisensäureanhydride, die man durch Umsetzen eines Alkalimetallsalzes
oder eines tertiaren Aminsalzes der Säure der Formel II mit dem entsprechenden Chlorameisensäure-alkylester
in einem wasserfreien Medium bei oder unterhalb Raumtemperatur erhält.
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Der im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete 7-Aminocephalosporansäure-phthalidester
kann durch Abspalten der 7-AcylÆeitenkette aus einem 7-Acylamino-)-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidester,
im cemeinen den 7-(2-Thienylacetamido)-)-acetoxymethyl-ceph-)-em-4-carbonsäure-phthalidester
oder einem N-geschützten Cephalosporin-C-diphthalidester, hergestellt werden.
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Verfahren zur Abspaltung des 7-Acyl-Restes aus Cephalosporinen sind
an sich bekannt, z.B. kann man den entsprechenden 7-Acylaminocephalosporin-phthalidester
mit Phosphorpentachlorid umsetzen;
man erhält eine Iminochloridbindung
an dem 7-Amidostickstoff.
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Dann wird dieses Iminochlorid mit einem Alkohol zu einem Iminoäther
umgesetzt und die Iminobindung zum 7-Aminocephalosporansäurephthalidester hydrolysiert
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird der 7-Aminocephalosporansäurephthalidester zum
Cephaloglycin-phthalidester acyliert. Man kann aber den Cepnaloglycin-phthalidester
auch direkt durch Veresterung der 4-Carbonsäure-Gruppe herstellen. Nach diesem Verfahren
erhält man jedoch im allgemeinen ein Gemisch der gewünschten Verbindung und ihres
#²-Isomeren. Auch die direkte Veresterung von 7-Aminocephalosporansäure oder anderer
Cephalosporine liefert ein Gemisch von #²- und #³-Isomeren. Es sind jedoch Verfahren
zur Umwandlung von #²-Cephalosporinestem in #³-Cephalosporinester bekannt, mit denen
man das #²-Isomere oder das #²/#³-Gemisch mit einet Persäure, z.B. 3-Chlorperoxybenzoesäure,
zu einem Sulfoxid oxidiert und dieses dann zur gewünschten t3-Verbindung reduziert.
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Demnach kann man im erfindungsgemäßen Verfahren 1) ein Salz einer
geeigneten 7-Acylamino-3-acetoxymethyl-ceph-5-em-4-carbonsäure mit 3-Bromphthalid
oder die Ceph-3-emcarbonsäure selbst mit einem Kupplungsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid,
und o-Phthalaldehydsäure umsetzen, 2) gegebenenfalls eventuell gebildeten A2-Phthalidester
durch Oxydation und anschließende Reduktion in das -Isomere umwandeln, 5) die 7-AcylaminoSeitenkette
in bekannter Weise abspalten, 4) den erhaltenen 7-Aminocephalosporansäure-phthalidester
mit
einem N-geschützten Derivat von D-Phenylglycin acylieren, 5)
die N-schützende Gruppe abspalten.
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Dieses allgemeine Schema kann man natürlich variieren. So kann man
z.B. die 7-Aminocephalosporansäure direkt verestern und den entstandenen Ester,
im allgemeinen ein Gemisch von #²- und #³-Isomeren, mit einem N-geschützten Derivat
von D-Phenylglycin acylieren. Das gebildete N-geschützte A2/Zb)-Isomerengemisch
wird oxidiert und dann zum reinen A)-Isomeren reduziert. Durch die Abspaltung der
ST-schützenden Gruppe erhält man den gewünschten Cephaloglycin-phthalidester.
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Dementsprechend kann man die Veresterung z.B. dadurch durchführen,
daß man eine Verbindung der Formel V
in der X wie in Formel II definiert ist und A ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes
Ion oder ein Acylrest ist, mit einer Verbindung der Formel VI umsetzt,
in der B ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe , ein Alkylsulfo-AB
entstet, nyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest ist, wobei dann eine Verblndung/ gegebenenfalls
eventuell gebildeten A2-Phthalidester in das t Isomere umwandelt und gegebenenfalls
X in eine Aminogruppe umwandelt. In Formel VI ist B vorzugsweise ein Jodatom, d.h.
die Verbindung der Formel VI ist Jodphthalid, da die Doppelbindung während der Veresterung
weniger wandert.
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Die Verbindungen der Formel VIII
in der R ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel IX
ist, in der X eine N-geschützte Aminogruppe ist, sind wertvolle Zwischenprodukte
für das erfindungsgemäße Verfahren.
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Die N-schützende Gruppe kann unter neutralen oder sauren Bedingungen
abgespalten werden, ohne daß der ß-Lactamring geöffnet
wird. In
Formel VIII bedeutet die gestrichelte Linie, daß sich die Doppelbindung entweder
in 2- oder in 5-Stellung befinden kann; das Sternchen bedeutet ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom, das D-L- oder DL-Konfiguration haben kann.
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Einige N-geschützte Derivate von Cephaloglycin, z.B. N-tert.-Butyloxyearbonyl-cephaloglycinat,
können direkt ohne oder nur mit geringer Bildung von A2-Isomeren verestert werden,
z.B. durch Umsetzen mit 3-Bromphthalid oder o-Phthalaldehydsäure und einem Kupplungsmittel,
wie Dicyclohexylcarbodiimid. Die N-Schutzgruppe wird abgespalten, man erhält den
gewünschten Cephaloglycinester.
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Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt
an einer Verbindung der Formel I oder deren Säureadditionssalz als Wirkstoff in
Kombination mit üblichen Trägerstoffen undWoir Verdünnungsmitteln gekennzeichnet
sind.
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Die erfindungsgemäße Verbindung ist gut verträglich und wird vorzugsweise
oral verabreicht, gegebenenfalls in Form eines Säureadditionssalzes.
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In dem erfindungsgemäßen Arzneipräparat beträgt der Anteil an Verbindung
der Formel I oder deren Salz 1 bis 95 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht
des Arzneipräparats. Die bevorzugten Arzneipräparate liegen entweder als Pulver
zur Herstellung eines Sirups oder als Tablette, Kapsel oder Pille vor. Die erfindungsgemäßen
Arzneipräparate enthalten den Wirkstoff in einer Menge, die 0,025 bis 1,0 g, vorzugsweise
0,1 bis 0,7 g, insbesondere 0,25 bis 0,50 g, [D-(-)-α-Aminophenylacetamido]-cephalosporansäure
entsprechen.
Die tägliche Dosierung hängt vom Zustand des Patienten ab, im allgemeinen wird der
Wirkstoff in einer Menge von 1 bis 3 g, bezogen auf die entsprechende Cephalosporansäure,
verabreicht.
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Der erfindungsgemäße Cephaloglycin-phthalidester der Formel I wird
nach oraler Verabreichung von Menschen und Tieren gut absorbiert. In Serum erhält
man hohe Spiegel der entsprechenden 6-£D- (-) Aminophenylacetamidq7cephalosporansäure.
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nie Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 A) 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure-phthalidester
(#³/#²-Isomerengemisch) Verfahren 1 Eine gerührte Suspension von 10,45 g (0,025
Mol) 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure-natriumsalz und 100 ml Dimethylformamid
wird bei 0°C mit 5,37 g (0,025 ol) 5-Bromphthalid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Es entsteht eine klare braune Lösung, die in etwa 1500 ml eiskaltes Wasser
gegossen und 20 Minuten gerührt wird. Der ausgefallene weißliche Feststoff wird
gesammelt, gut mit kaltem Wasser gewaschen und gefriergetrocknet. Man erhält 10,5
g eXes amorphen Pulvers, dessen Biochromatogramm 2 Hemmzonen zeigt, eine größere
bei Rf 0,90 (Ester) und eine kleinere bei Rf 0,59 (nicht umgesetztes Cephalothin).
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Die nicht umgesetzte 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure wird
aus dem Gemisch durch Lösen des Feststoffes in einem Minimum
an
Athylacetat und zweimaliges Waschen mit einer 2prozentigen Natriumbicarbonatlösung
und wasser entfernt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält
einen klebrigen Feststoff, der sich nach der Behandlung mit einem Jemisch von Diäthyläther
und Ligroin (Siedebereich 40 bis 60°C) verfestigt. Ausbeute 70 Prozent. Man kann
aber auch eine konzentrierte Athylacetatlösung des Esters zu einem großen ftberschuß
an Ligroin zugeben. Das Produkt fällt als cremefarbener amorpher Feststoff aus.
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Das NMR-Spektrum zeigt, daß das Produkt aus einem Gemisch der #³-
und #²-Isomeren in einem Mengenverhältnis von etwa 3 : 2 besteht.
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Verfahren 2 Eine Suspension von 2,C9 g (5 mMol) 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure-natriumsalz
in 50 ml Dichlormethan wird mit 1 bis 2 Tropfen trockenem Dimethylformamid versetzt
und in einem wird Eis-Salzbad auf -5 bis 0°C abgekühlt. Das Gemisch / im Verlauf
von 2 bis 5 Minuten tropfenweise mit 0,6 g (5 mMol) Thionylchlorid in 5 ml Dichlormethan
versetzt und 1 Stunde bei 0°C gerührt.
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Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, man erhält
7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäurechlorid als gelbes viskoses Öl, das mit
einer geringen Menge Benzol versetzt wird. Die Lösung wird wieder unter vermindertem
Druck eingedampft, um die letzten Spuren an nicht umgesetztem Thionylchlorid zu
entfernen. Das Säurechlorid wird in 50 ml trockenem Dichlormethan, das 1 Äquivalent
Diisopropyläthylamin enthält, gelöst und
mit einer feinen Suspension
von 0,75 g (5 mMol) o-Phthalaldehydsäure in 25 ml trockenem Dichlormethan 1,5 bis
2 Stunden umgesetzt. Nach dieser Zeit hat sich eine fast klare braune Lösung gebildet,
die zweimal mit je 75 ml 2prozentiger STatriumbicarbonatlösung und zweimal mit je
100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und auf etwa 5 ml unter vermindertem Druck eingeengt wird. Nach der Zugabe dieser
Lösung zu einem Überschuß an Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°C) fällt der 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure-phthalidester
aus.
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Das NMR-Spektrum zeigt, daß das Produkt aus einem Gemisch von ß )-
und 22-Isomeren im Verhältnis von 1 : 1 besteht.
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B) 7-t2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure-phthalidestersulfoxid
(reines iN3-Isomeres) Ein Gemisch von A2/ A)-Isomeren im Verhältnis 1 : 1 von 124
g 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure-phthalidester wird bei 0 0C in 2 Liter
trockenem alkoholfreien Chloroform gelöst und im Verlauf von 10 Minuten mit einer
Lösung von 42 g 3-Chlorperoxybenzoesäure, die einen aktiven Sauerstoffgehalt von
89 Prozent hat (jodometrisch), in 800 ml Chloroform versetzt. Nach 5 Stunden bei
Raumtemperatur wird die Lösung nacheinander mit gleichen Volumina gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen.
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Die organische Phase wird abgetrennt, ber wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Schaum, der einige Kristalle enthält,
eingedampft. Der Feststoff wird in 1,5 Liter Aceton gelöst und bei 5 bis 100C einige
Stunden gerührt.
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Es entstehen 40 g des Sulfoxids als schwach rosafarbener kristalliner
Feststoff.
Nach dem Einengen der Mutterlauge erhält man weitere 13 g kristallinen Feststoff.
Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man ein farbloses kristallines
Produkt.
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0,55 g 7- (2-Thienylacetamido) -cephalosporansäure-phthalidestersulfoxid
und 0,5 g Natriumdithionit werden in 6 ml Dimethylform amid suspendiert und unter
Rühren auf 3 bis 5°C abgekühlt. Das Gemisch wird im Verlauf von 10 Minuten bei einer
Temperatur von 3 bis 5°C mit 3 ml Acetylchlorid versetzt und weitere 30 Minuten
bei 3 bis SOG gerührt. Das Gemisch wird auf einmal zu 50 ml loprozentiger Natriumbicarbonatlösung
gegeben, wobei sich ein brauner Niederschlag bildet, der gesammelt, mit Wasser gewaschen,in
20 ml Xthylacetat gelost, mit Kohle behandelt und filtriert wird. Das Filtrat wird
unter vermindertem Druck eingedampft, man erhält einen schwachbraunen kristallinen
Feststoff, der mit Acetonitril behandelt wird. wan erhält 0,19 g eines fast farblosen
kristallinen Feststoffes, Fp. 18500 (zersetzung, Kofler).
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W (äthanol) A 234 nm (C= 21000); 267 nm (g= 8800); 280 nm (£= 7700)
(Schulter) Biochromatogramm: Zone bei Rf = 0,90 IR µ (Nujol): starke Banden u.a.
bei 3270, 1797, 1769, 1748, 1661 cm-1.
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NMR #(CDCl3): 2,1 (3H, s, OCOCH3);~3,9 (#-CH2- und Thienyl-CH2,m);
5,33 - 4,77 (3H, m, C3-CH2- und C-H); 5,8 (1H, q, C7-H; J = 5,4, 9,0 Hz); 6,37 (1H,
d, N-H; J = 9,0 Hz).
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C) 7-Amino-cephalosporansäurephthalides ter-hydro chlorid 1,73 g (3,5
mol) nach (B) hergestellter 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure-phthalidester
in 20 ml trockenem Methylendichlorid werden auf -10°C abgekühlt und tropfenweise
zu einer gerührten Lösung von 0,96 g Phosphorpentachlorid und 0,6 ml (6,6 mMol)
Pyridin in 30 ml trockenem Methylendichlorid zugegeben. Das Gemisch erwärmt sich
auf Raumtemperatur, wird weitere 2 Stunden gerührt, dann auf -100C abgekühlt und
auf einmal mit 5 ml Methanol versetzt. Das Gemisch erwärmt sich auf Raumtemperatur
und wird weitere 1,5 Stunden gerührt, dann in 100 ml Wasser gegossen und mit Natriumbicarbonat
alkalisch gemacht. Die organische Phase wird einige Male mit Wasser und gesättigter
Natriumehloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende gelbe öl wird in 50 ml Äthylacetat
gelöst. Bei der langsauren Zugabe unter starkem Rühren einer stöchiometrischen Menge
von In Salzsäure in Propan-2-ol fällt ein weißer amorpher Feststoff aus, der gesammelt,
mit tockenem Äther gut gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck
über Nacht gelagert wird. Ausbeute: 0,6 g (42 Prozent).
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D) 7-(D«A-Aminophenylacetamido)-cephalosporansäure~phthalid~ ester-hydrochlorid
2,2 g (5 mMol) gemäß (C) hergestelltes 7-Aminocephalosporansäurephthalidester-hydrochlorid
werden in einem Gemisch von 50 ml Äthylacetat und 50 ml 1n Natriumbicarbonatlösung
10 Minuten lang stark geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit
50 ml frisch hergestellter 1n Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Je 100 ml
Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet,
filtriert und auf etwa 20 ml unter vermindertem Druck eingeengt.
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1,5 g (5 mMol) gemischtes Anhydrid von D-(-)-N-(1-Methoxyearbonylpropen-2-yl)-α-aminophenylacetat-natriumsalz
in 20 ml Äthyl acetat werden durch die Zugabe von 0,5 ml (5 mMol) Chlorameisensäure-äthylester
und 2 Tropfen N-Methylmorpholin bei -150C und 15 Minuten Rühren des Gemisches bei
-15 bis -200C hergestellt.
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Die Äthylacetatlösung des 7-Aminocephalosporansäure-phthalidesters
wird mit dieser Lösung des gemischten Anhydrids versetzt und und 20 Minuten bei
-15 C/dann eine weitere halbe Stunde ohne Kühlung gerührt. Das Gemisch wird zweimal
mit je 50 ml 0,5n Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit je 50 ml Wasser und einmal
mit 100ru gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird
unter vermindertem Druck eingeengt. Der zurückbleibende Schaum wird in 100 ml Aceton/Wasser
im Verhältnis 1 : 1 gelöst und 40 Minuten bei pH 2,0 gerührt, um die Enamin-Schutzgruppe
abzuspalten. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abgedampft, in der wässrigen
Phase bleibt ein gelbes öl zurück.
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Die wässrige Phase wird mit Natriumchlorid versetzt, um das zurückbleibende
organische Material auszusalzen, das dann in etwa 100 ml Äthylacetat gelöst wird.
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Diese Lösung wird mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf etwa ein Fünftel eingeengt,
wobei ein Feststoff aus der Lösung ausfällt. Das Gemisch wird mit einigen ml Äther
versetzt, die Lösung wird bei 0 0C ber Nacht stehengelassen. Man erhält in 56prozentiger
Ausbeute einen schwach cremefarbenen Feststoff, der
gut mit trockenem
Äther gewaschen und über Nacht unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid gelagert
wird. Die IR- und NMR-Spektren bestätigen, daß das Produkt 7-(D«/-Aminophenylacetamido)-cephalosporansäure-phthalidester
ist.
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Beispiel 2 7-(D<t-Aminophenylacetamido)-cephalosporansäure-phthalidestorhydrochlorid
( 5/2-Isomerengemisch) Ein gemischtes Anhydrid von 5,4 g (0,02 Mol) D(-)-N-(1-Methoxy
carbonylpropen-2-yl)-«-aminophenylacetat-natriumsalz in 120 ml trockenem Aceton
wird durch Zugabe von 1,0 ml (0,02 Mol) Chlorameisensäure-äthylester und 2 bis 3
Tropfen N-Methylmorpholin bei -150C und 20 Minuten Rühren des Gemisches bei -100C
hergestellt. Das Gemisch wird dann auf -150C abgekühlt und tropfenweise zu einer
gerührten Lösung von 5,2 g (0,02 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 2,76 ml (0,02
Mol) Triäthylamin in 400 ml einer 75prozentigen wässrigen Acetonlösung zugegeben.
Die Temperatur des Gemisches steigt auf Raumtemperatur, das Gemisch wird weitere
90 Minuten gerührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abgedampft, die wässrige
Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt. Das aus der wässrigen Phase ausfallende
organische Material wird in 500 ml ethylacetat gelöst, diese organische Phase wird
abgetrennt, nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Stehen bei OOC kristallisiert
das Produkt als weißer Feststoff, Fp. 165 bis 1660C (Zersetzung).
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Ausbeute: 6,5 g (66 Prozent).
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IR µ (KBr): starke Banden u.a. bei 1760, 1660, 1595, 1380, 1265, 1230,
1170, 1130 cm-1 UV (Äthanol)# max 207 nm (#= 15040), 222 nm (#= 9520), 284 nm (#=
20350).
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NMR # [(CD3)2S0] Signale bei: 7,25-7,55 (m); 5,45-5,70 (m); 4,95 (m);
4,50 (s); 3,55 (s); 3,48 (s); 5,57 (m); 2,0 (s); 1,78 (s).
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0,213 g (1 mMol) 3-Bromphthalid in 10 ml Äthylasetat werden auf einmal
zu einer gerührten Lösung von 0,49 g (1,0 Mol) Enamingeschützter 7-(D-α-Aminophenylacetamido)-cephalosporansäure
in 30 ml Äthylacetat, die 0,1 ml Triäthylamin und 10 ml Dimethylformamid enthält,
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann
wird das Äthylacetat unter vermindertem Druck abgezogen, die Dimethylformamidlösung
wird in 500 ml Eiswasser gegossen. Das ausfallende Material wird in Äthylacetat
gelöst, zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck und Behandeln des zurückbleibenden gummiartigen Produkts mit Äther erhält
man 0,34 mg (60 Prozent) eines Feststoffes.
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Die St!R-Spektren zeigen, daß der Enamin-geschützte 7-(D-X-Aminophenylacetamido)-cephalosporansäure-phthalidester
als ein Gemisch von #³/#²-Isomeren im Verhältnis von 3 : 2 vorliegt.
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Die Enamin-Schutzgruppe wird gemäß Beispiel 1 abgespalten, man
erhält
ein A3/ZE2-Isomerengemisch des 7-(D-9-Aminophenylacetamido)-cephalosporansäure-phthalidesters
in 45prozentiger Ausbeute.
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Beispiel 5 (A) 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure-phthalidester
(Epimere A und B) Verfahren (a) 53,2 g (0,25 Mol) 3-Bromphthalid werden zu einer
gerührten Suspension von 104,5 g (0,25 Mol) 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure-natriumsalz
in 850 ml trockenem Dimethylformamid bei 0 bis 5 0C zugegeben. Nach 65 Minuten bei
20 0C wird die fast klare Lösung zu 12 Liter Eiswasser gegeben, der ausfallende
Feststoff wird gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird in Äthylacetat
gelöst, mit einer 2prozentigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Das Rohprodukt wird aus- wässrigem Methanol ausgefällt, dann in
Methanol 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen erhält man 1930 g (15
Prozent) des unlöslichen Epimeren A, Fp. 172 bis 1750C.
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Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol Fp. 175 bis 1780C,
[α]D25: -40,8° (c = 0,72 in Aceton).
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IRµmaxKBr 1780 (b), 1735, 1670, 1550, 1230, 975 cm-1.
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UV#maxDioxan : 272,5 nm (#= 8150) und 280 nm (#= 7600) (Schulter).
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NMR#(CDCl3): 2,10 (s, 3H, CH3); 3,51 und 3,56 (Hauptgipfel von ABq,
2H, -S-CH2); 3,88 (s, 2H, -CH2C0); 4,96 (d, J=4,7 Hz, C6-H) und 5,03, 5,12 (Hauptgipfel
von
ABq, -CH2-0) (3H bei allen); 5,85 (q, J6,7# 4,7 Hz, J7,NH # 9 Hz, 1H, C7-H); 6,52
(d, 1H, NH); 7,0-8,1 (m, 8R, Ar-H und 0-CH-O-).
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C24H20N2S2O8: C H N % % % ber.: 54,54 3,81 5,30 gef.: 54,62 3,91 5,13
Verfahren (b) Die Mutterlaugen enthalten weitere Mengen des Phthalidesters als #³/#²-Isomerengemisch.
Weitere Mengen des #³-Isomeren werden nach Oxydation-Reduktion gewonnen: (1) 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure-phthalidester
sulfoxid Ein Gemisch von 14,4 g des 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure-phthalidesters
und seines E2-Isomeren wird bei 0 bis 5°C in 230 ml alkoholfreiem Chloroform gelöst
und mit einer Lösung von 5,09 g 3-Chlorperbenzoesäure in 97 ml Chloroform im Verlauf
von 15 Minuten versetzt. Nach 5 Stunden bei 25 0C wird die Lösung mit in Natriumbicarbonat
und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird in 100 ml
Methanol 1 Stunde am RUckfluß erhitzt. Man erhält 10,3 g (70 Prozent) des gewünschten
Sulfoxids.
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UV#maxKBr : 1790 (b), 1740, 1680, 1515, 1230, 1050, 975 cm-1.
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#maxDioxan : 275 nm (#= 8220) NMR #[(CD3)2SO] : 2,04 (s, 3H, CH3);
3,8 und 3,93 (Hauptgipfel
von ABq, C3-H) und ),87 (s, CH2C0) (4H
bei allen); 4,8 und 5,1 (Hauptgipfel von ABq, CH20) und 4,87, 4,96 (d, J=4, C6-H)
(3H bei allen); 5,9 (m, 4 Linien, J7 NH-8J J6,7=4, 1H, C7-H); 7,0-8,0 (m, 8H, Ar-H
und 0-CH-0) und 8,4 (d, J=8, NH).
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C24H20N209S2: C H N ber.: 52,9 3,7 5,1 gef.. 52,6 3,7 5,0 (2) Reduktion
des Sulfoxids 7,5 g (13,8 mMol) Sulfoxid werden in 60 ml Dimethylformamid gelöst
und bei 0 bis 5°C mit 7,2 g Triphenylphosphin und 3,4 ml Acetylchlorid versetzt.
Nach 1,5 Stunden wird die schwachgelbe Lösung mit weiteren 1,8 g Triphenylphosphin
versetzt und eine weitere halbe Stunde gerührt. Die Lösung wird dann mit 300 ml
Eiswasser und 100 ml 1n Natriumbicarbonatlösung versetzt und dreimal mit Athylacetat
extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der braune Rückstand wird einige Male mit Äther behandelt, um überschüssiges Triphenylphosphin
zu entfernen. Der unlösliche Rückstand wird in Methanol aufgenommen und mit Aktivkohle
entfärbt. Aus dem Filtrat erhält man nach dem Abkühlen 5,1 g unlöslichen Feststoff.
Nach der Zugabe von Wasser zu der Mutterlauge erhält man weitere 4,4 g Feststoff.
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Beide Feststoffe werden mit Äther behandelt, um weiteres Triphe nylphosphin
zu entfernen. Man erhält 4,2 g (58 Prozent) des gewünschten Esters als Gemisch von
Epimer A und B.
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Verfahren (c) Eine Lösung von 2,1 g (5 mYlol) 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure-natriumsalz,
0,75 g Phthalaldehydsäure und 1,03 g Dicyclohexylcarbodiimid in 90 ml Methylendichlorid
wird 4 Stunden bei 0 bis 5 0C stehengelassen. Dann werden die unlöslichen Feststoffe
abfiltriert, das Filtrat wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Bei der Chromatographie des Rückstandes erhält man 0,54
g (20 Prozent) des Epimeren B, Fp. 169 bis 171°C, [α]D25: +43,4° (c = 0,94
in Aceton) nach dem Umkristallisieren aus Methanol.
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NMR # (CDCl3) : 2,06 (s, 3H, CH3); 3,47 und 3,53 (Hauptgipfel von
ABq, 2H, S-CH2); 3,87 (s, 2H, CH2C0); 4,7-5,3 (d und ABq, 3H, C6-H und CH20); 5,85
(dd, 1H, C7-H); 6,6 (d, NH); 7,0-8,0 (;n, 9H, ArH und 0-CH-0).
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C24H20N2S2O8: C H N % % % ber.: 54,5 3,8 5,3 gef.: 54,4 3,9 5,3 (B)
7-Aminocephalosporansäure-phthalidester-hydrochlorid Verfahren (a) 18,1 g (34 mMol)
des Epimeren A werden auf einmal bei -13°C zu einer gerührten Suspension von 10,7
g (51,3 mMol) Phosphorpentachlorid und 8,1 ml (68,4 mMol) Chinolin in 410 ml Methylenchlorid
zugegeben. Die klare Lösung wird 40 Minuten bei -100C gerührt, dann im Verlauf von
10 Minuten mit 51,9 ml n-Propanol versetzt.
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Nach weiteren 45 Minuten bei -10°C wird das Gemisch in 1 Liter Eiswasser
und 3 Liter Ligroin (Siedebereich 60 bis sOC) gegossen. Es bilden sich 4,2 g eines
unlöslichen Niederschlags, der als Ausgangsmaterial identifiziert wird, Die wässrige
Phase wird abgetrennt, zweimal mit Je 500 ml Ligroin gewaschen und dann bei 0 bis
50C mit Natriumbicarbonatlösung auf pH 8,5 eingestellt. Das ausfallende öl wird
mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung
und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die rohe
freie Base wird mit Ligroin behandelt, um sievon Chinolin zu befreien. Das Produkt
wird in 450 ml Äthylacetat gelöst und mit einer stöchiometrischen Menge an 3,95n
Salzsäure in n-Propanol bei 0 bis 50C versetzt. Aus dieser Lösung fallen 10,8 g
(72 Prozent) des Hydrochlorids aus.
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Dieses Produkt w rd mit Äthylacetat und wässriger Natriumbicarbonatlösung
wieder in die freie Base zurückverwandelt.
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NMRs (CDCl3): 1,94 (s, NH2); 2,10 (s, 3H, OH5); ; 3,54 und 3,57 (Hauptgipfel
von ABq, 2H, -S-CH2-); 4,6 -5,3 (m, 4H, C6-und C7-H und 0-CH2-); 7,3-8,o (Ar-H und
-0-CH-0).
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Die freie Base wird mit Ligroin behandelt, um weiteres Chinolin zu
entfernen, und wieder als Hydrochlorid ausgefällt. Die physikalischen Daten bestätigen
die Struktur, eine zufriedenstellende Mikroanalyse konnte nicht erreicht werden.
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IRµmaxKBr: 1780, 1740, 1620, 1390, 1230, 975 cm-1.
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UV#maxÄthanol: 272,5 nm (#= 7230) und 280 nm (#= 6870) (Schulter)
NMR#(CDCl3): 2,12 (s, 3H, CH3); 3,8 (m, 2H, S-CH2); 5,0-5,5 (m, 4H, C5-und C7-H,
-CH20); 7,5-8,2 (m, Ar-H und 0-CH-0) und 8,8-9,4 (m, NH5).
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C18H17N2O7ClS: C H N % % % ber.: 3,9 6,3 gef.: 49,7 4,3 5,7 Verfahren
(b) (1) N-Phthaloylcephalosporin-C-bisphthalidester 100 mg (0,17 mMol) N-Phthaloylcephalosporin-C-dinatriumsalz,
hergestellt als weißer amorpher Feststoff in 8lprozentiger Ausbeute gemäß Fechtig
und Mitarbeiter in "Helv.Acta" 51 (1968), S. 108, werden in 2 ml trockenem Dimethylformamid
dispergiert und in einem Eisbad auf 0 bis 500 abgekühlt. 74,5 mg (0,)5 mMol) 5-Bromphthalid
werden in 1 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und tropfenweise zu der gekühlten
Lösung des N-geschützten Cephalosporin-C. zugegeben. Nach. 5 Minuten läßt man das
Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt es weitere 2 Stunden. Die Lösung wird
in Eiswasser gegossen, man erhält einen weißen flockigen Niederschlag, der dreimal
mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert wird. Die organische Phase wird nacheinander
zweimal mit Je 10 ml 2prozentiger Natriumbicarbonatlösung, 20 ml Wasser und 20 ml
gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und auf ein geringes Volumen unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird tropfenweise zu überschüssigem Ligroin (Siedebereich 40 bis 60°C)
zugegeben. Man erhält 85 mg eines weißen amorphen Feststoffes, der weiter mit Kolonnenchromatographie
auf Kieselgel mit Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt wird. Ausbeute: 50 mg (36
Prozent). Die NMR-Spektren deuten darauf hin, daß das Produkt aus einem etwa gleichen
Gemisch von #³- und A2-Isomeren von N-Phthaloylcephalosporin-C-bisphthalidester
besteht.
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IRµmaxKBr: 1775, 1740 (Schulter), 1710, 1385, 1215 und 980 cm-1.
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NMR#(CDCl3): 8,2-7,2 (8H, m, Phthalid aromatisch: 8 2, 8 3, Phthalimid
aromatisch: 4 2, 4 3, Lacton-Protonen: 2 2, 2 3); 6,85-6,4 (3H, m, NH CO: 1 1 3,
-CH-C-CH20COCH»: 1 2); 5,9-4,5 (11H, m, ß-Lactame: 2 2, 2 3, -CH20COCH: 2 2, 2 3,
1 2, 1 3,
H: 1 2); 3,5 (2H, m,# CH2: 2 3); 2,7-2,1 (8H, m, CHCH2CH2CH2CO: 4 2, 4 3); 2,05
(6H, q, OCOCH3, 3 2, 3 2); 2,0-1,2 (4H, m, CHCH2CH2CH2CO-: 2 2, 2 3).
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C40H31N3SO14: C H N ber.: 59, 33 3,83 5,19 gef.: 58,52 4,02 4, 93
(2)
Spaltung des N-PhthalrlcQohalosporin-C-bisphthalidesters 160 mg (0,2 mMol) N-Phthaloylcephalosporin-C-bisphthalidester
werden in 10 ml trockenem Methylendichlorid gelöst und auf -200C abgekühlt. Die
gerührte Lösung wird mit 0,2 ml (2,4 mMol) trockenem Pyridin, dann tropfenweise
mit 120 mg (0,6 mMol) Phosphorpentachlorid in 4 ml Methylendichlorid versetzt. Durch
das Gemisch wird Stickstoff geleitet, es wird 10 Minuten bei -200C, dann weitere
45 Minuten bei 1200 umgesetzt. Das Gemisch wird dann mit 1,2 g (32 mMol) Methand
versetzt und 30 Minuten bei -1OOC, dann weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt.
4,4 ml 0,ln Salzsäure werden zugegeben, das Gemisch wird ohne Kühlung stark gerührt.
Der pH-Wert des Gemisches wird mit 50prozentiger Kaliumphosphatlösung auf 7,9 eingestellt.
Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird mit einem gleichen Volumen Methylendichlorid
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden nacheinander mit Wasser
und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abgedampft. Man erhält einen gelben Sirup, der mit trockenem Äthylacetat versetzt
wird. Das unlösliche Material wird abfiltriert, nach der Zugabe von 2 ml 0,01n trockener
Salzsäure in Isopropanol erhält man aus dem Filtrat einen flockigen Niederschlag,
der mit Äthylacetat und Äther gewaschen wird. Man erhält 15 mg eines gelben amorphen
Pulvers.
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Der Vergleich der NMR-, IR-Spektren, der Dünnschicht- und Biochromatogramme
zeigt, daß dieses Produkt mit dem gemäß Verfahren (a) hergestellten Produkt identisch
ist und aus einem Gemisch von
2 und b3-Isomeren besteht.
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(C) N-Butyloxycarbonylcephaloglycin-phthalidester Verfahren (a) Aus
2,76 g (11,8 mMol) tert.-Butyloxycarbonyl-D-phenylglycin, 1,65 ml (11,8 mMol) Triäthylamin
und 1,54 ml (11,8 mMol) Chlorameisensäure-isobutylester in 35 ml trockenem Tetrahydrofuran
wird bei -10 bis -150C das gemischte Anhydrid hergestellt. Nach 16minütigem Rühren
bei -10 bis 1500 wird eine Lösung von 5,2 g (11,8 mMol) 7-Aminocephalosporansäure-phthalidester-hydrochlorid
und 1,65 ml (11,8 mMol) Triäthylamin in 25 ml Tetrahydrofuran und 45 ml Methylenchlorid
im Verlauf von 9 Minuten bei einer Temperatur unter -100C zugegeben. Nach 45 Minuten
bei -10 0C und 2 Stunden bei 0 bis 500 wird die Lösung mit Eiswasser versetzt.
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Die organischen: Lösungsmittel werden abgedampft. Nach dem Extrahieren
mit 200 ml Athylacetat werden die Extrakte mit lOprozentiger Zitronensäure, Wasser,
1n Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach
dem Behandeln mit Äther erhält man 4,1 g (56 Prozent) eines Feststoffes, der aus
heißem Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält den gewünschten Ester, Fp. 182
bis 184°C, [α]D25: -62,2° (c = 0,61 in Aceton).
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C31H31N3O10S: C H N % % % ber.: 58,4 4,9 6,6 gef.: 57,5 4,9 6,5
IRµ
maxCHCl: 3400, 1790, 1745, 1690, 1495, 1220, 980 cm-1.
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UV# maxDioxan : 273,5 nm (#= 8440) und 280 nm (#= 7820) (Schulter).
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NMR#[(CD3)2SO]: 1,42 (s, 9H, Bu-H); 2,04 (s, 3H, CH3CO); 3,60 und
3,63 (Hauptgipfel von ABq, 2H, -S-CH2-); 4,7-5,5 (m, 5H, Cα-, -C6-,-CH2O und
NH); 5,8 (dd, 1H, C7-H); 7,2-8,0 (m, 10H, Ar-H und -0-OH-0) und 9,2 (d, 1H, NH).
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Verfahren (b) Durch Umsetzen von tert. Butyloxycarbcnylcephaloglycin-natriumsalz
mit Bromphthalid gemäß Beispiel 3 (A), Verfahren (a), erhält man den rohen Phthalidester
in 60prozentiger Ausbeute. Die physikalischen Daten dieses Produkts lassen vermuten,
däß es aus einem Gemisch der #²- und #³-Isomeren in einem Verhältnis von etwa 35
: 65 besteht.
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(D) Cephaloglycin-phthalidester-trifluoracetat 2,60 g des tert.-Butyloxycarbonylderivats
werden 1 Stunde bei 5 bis 100C unter Stickstoffschutz mit 98prozentiger wässriger
Trifluoressigsäure umgesetzt. Dann wird die nicht umgesetzte Trifluoressigsäure
abgedampft, derRückstand wird mit trockenem Äther behandelt. Man erhält 2,6 g des
gewünschten Esters als Trifluoracetat, Fp. 140 bis 142°C (Zersetzung), der im Chromatogramm
homogen erscheint.
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IRµ maxKBr: 1780, 1735, 1675, 1560 (s), 1530, 1200, 1140, 970 cm-1.
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UV#maxÄthanol: 227 nm (#= 13645) und 270 nm (#= 7770) NMR#[(CD3)2SO]:
2,02 (s, 3H, CH3); 3,6 (q, 2H, S-CH2); 4,6-5,3 (m, 4H, Cα-, C6- und CH2O);
5,9 (dd, lH> C7-H); 7,3-8,1 (m, lOH, Ar-H und O-CH-O); 8,9 (bs, 3H, NH5) und
9,6 (d, 1H, NH).
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C24H24N3O10F3H2O: C H N % % % ber.: 50,2 3,9 6,3 gef.: 49,4 3,8 6,5
B e i s p i e l 4 N-tert.-Butyloxycarbonylcephaloglycin-phthalidester 1,1 mMol N-tert.-Butyloxycarbonylcephaloglycin
in Dimethylsulfoxid werden mit 1 mMol Triäthylamin bei Raumtemperatur umgesetzt
und mit einer Lösung von 1,5 mMol Jodphthalid in Acetonitril versetzt. Das Gemisch
wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Der Phthalidester
fällt aus. Ausbeute: 77 Prozent. Die Dünnschicht-Chromatographie und die NMR-Spektren
deuten darauf hin, daß das Produkt aus 90 Prozent reinem Ceph-5-em-ester besteht.
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NMR#(CDCl3): 1,40 (s, 9H, Bu-H); 2,10 (d, 3H, -OCOCH3); 3,48 (breites,s,
2H, C2-H); 4,6-5,6 (m, 4H, C6 + -CH20- + O); 5,7-6,1 (m, 2H, C7 + NHBOC); 7,2-8,2
(m, 11H, d-Phenyl + Phthalid-aromatisch und -OCHO- + Amid-NH).
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IRµmax (CHCl3): 3400, 2960, 1792, 1742, 1693, 1495, 1230, 981 cm-1.
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UV#maxÄthanol: 2,70 nm (#= 7400).
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Beispiel 5 7-Aminocephalosporansäure-phthalidester (a) 7-N-(3-Methoxycarbonylprop-2-en-2-yl)-aminocephalosporansäure-natriumsalz
3,68 mol 7-Aminocephalosporansäure werden in trockenem Methanol suspendiert und
tropfenweise mit einer Lösung von ),68 mMol Natrium in trockenem Methanol, dann
mit 4 mMol Methylacetoacetat versetzt. Die Lösung wird 5 Stunden mit einem Molekularsieb
4A gerührt, dann filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen.
Ausbeute: 69 Prozent.
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NMR #(DMSO): 2,03 (s, 6H, CH3-C=CH + -OCOCH3); 3,56 (bs, 5H, -C00CH3
+ C2 - H); 4,67 (s, 1H, α=CH); 4,7-5,3 (m, 3H, -OCH2O- + C6); 5,5-5,9 (m,
1H, C7); 9,00 (d, 1H, NH); IR max (Nujol): 1762, 1665, 1620, 1280 cm 1.
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(b) 7-N-(3-Methoxycarbonylprop-2-en-2-yl)-aminocephalosporansäure-phthalidester
Das gemäß (a) hergestellte Natriumsalz wird gemäß Beispiel 4 mit Dimethylsulfoxid/Acetonitril
bei O bis 500 verestert. Ausbeute:
83 Prozent reiner Ceph-5-em-ester
NMR #(CDCl3): 2,05 (s, 3H, CH3C=CH); 2,12 (d, 3H, -OCOCH3); 3,2-4,0 (s, bei 3,68
+ m, 5H, OCH3 + C2-H); 4,6-5,8 (m, 5H,C=CH- + C6 + C7 + 7,4-8,2 (m, etwa 5H, Phthalid-aromatisch
und -OCHO-); 9,30 (d, 1H, NH) IRµmax (CHCl3): 3540, 3020, 1800, 1750, 1667, 1630,
1230, 995 cm-1.
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UV#maxÄthanol: 279 nm (#= 14800).
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Die Schutzgruppe dieses Rohprodukts wird mit Salzsäure in Aceton abgespalten.
Man erhält den 7-Aminocephalosporansäure-phthalid ester in 70prozentiger Ausbeute.
Verunreinigungen des geschützten Produkts werden nach dem Abspalten ausgewaschen.
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Beispiel 6 7-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminocephalosporansäure-phthalidester
7-p-Nitrobenzyloxycarbonylaminocephalosporansäure-natriumsalz wird gemäß Beispiel
4 verestert. Ausbeute: 48 Prozent.
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NMR #(CDCl3): 2,07 und 2,12 ( 2s, 3H, COCH3); 3,63 (breites s, 2H,
C2-H; 4,7-5,5 (m, 3H, C6 + CH2O); 5,30 (s, 2H,
5,5-6,0 (m, 2H, C7 + NH); 7,3-8,4 (m, 9H, aromatisch + Phthalid -OCHO-).
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IR/Jmax (CHCl3): 5400, 1785, 1740, 1520, 1550, 1250, 1050, 980 cm
1.
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Beispiel 7 N-(3-Methoxycarbonylprop-2-en-2-yl)-cephaloglycin-phthalidester
(a) N-(3-Methoxycarbonylprop-2-en-2-yl)-cephaloglycinnatriumsalz Dieses Salz wird
auf zwei verschiedenen Wegen hergestellt: (1) Gemäß Beispiel 5 (a), wobei die 7-Aminocephalosporansäure
durch Cephaloglycin ersetzt wird. Ausbeute: 89 Prozent.
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(2) Durch Acylierung des 7-Aminocephalosporansäure-natriumsalzes mit
einem aktivierten Derivat von D-α-N-(3-Methoxycarbonylprop-2-en-2-yl)-aminophenylessigsäure
(she "J.Med.
-
Ohemit 2 (1966), S. 749). Die wässrige Lösung wird gefrier getrocknet.Ausbeute:
50 Prozent.
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(b) N-(3-Methoxycarbonylprop-2-en-2-yl)-cephaloglycin-phthalidester
Das Natriumsalz wird gemäß Beispiel 4 verestert. Ausbeute: 55 Prozent.