HU186475B

HU186475B - Coating material soluble or swelling in gastric fluids further process for coating pharmaceutical compositions

Info

Publication number: HU186475B
Application number: HU82520A
Authority: HU
Inventors: Gerhard Markert; Dieter Dreher; Klaus Lehmann; Werner Siol; Hubert Rauch
Original assignee: Roehm Gmbh
Priority date: 1981-02-20
Filing date: 1982-02-19
Publication date: 1985-08-28
Also published as: EP0058765A2; DK544981A; DK157350B; JPH0419209B2; DE3106449A1; EP0058765A3; EP0058765B1; JPS57150621A; US4452862A; DE3169096D1; ATE11867T1; DK157350C

Description

A találmány tárgya gyomornedvekben oldódó vagy duzzadó olyan bevonóanyag gyógyszerkészítmények számára, amely filmképző anyagként akril- vagy metakrilsav-amino-alkil-észterekből és adott esetben további komonomerekből álló emulziós polimerizálumot, valamint adott esetben gyógyszerbevonatokhoz szokásos folyékony vagy szilárd adalékanyagot tartalmaz.

Ilyen fajta filmképzó anyagok ismerlek a 2 135 073 számú NSZK-beli szabadalmi leírásból. Az emulziós polimerizátumok előállításához alkalmazott amino-alkilészterek általában két szénatomot tartalmaznak az aminocsoport nitrogénatomja és az észter szénatomja között. Ettől a szerkezettől eltérő egyetlen komonomerkénl a 4-(dimetilamino)-butil-észtert említik meg. Emulziós polimerizátumoknak ezekkel a monomerekkel történő előállításánál olyan nehézségek jelentkezhetnek, amelyek a monomerek, különösen a leggyakrabban alkalmazott dimetilamino-etílmetakrilát vízben való könnyű oldhatóságából erednek. E monomerek egy része a vizes fázisban önmagában vízoldható homopolimerizátumokká polimerizálódhat, amelyek aztán, ha azok a polimerizáció folyamán latexréezekhez kötődnek vagy ezekbe bezáródnak, jelentős mértékben befolyásolják a velük előállított gyógyszerbevonalok oldhatóságbeli viselkedését. Ezek a monomerek, amelyek rövid vagy elágazatlan alkiléncsoportokat tartalmaznak az aminoalkil-részben hajlamosak hidrolízisre, amely olyan hosszú ideig fennállhat, ameddig a monomerbe nem épül az emulziós polimerizatumba. A hidrolízisnél akril- vagy metakrilsav keletkezik, amely ugyancsak bepolimerizálódik és megváltoztatja az oldódási tulajdonságokat. E hátrányok miatt az olyan emulziós polimerizátumok, amelyek több mint 55 súly%-ban ilyen fajta aminoalkilészterekböl vannak felépítve, egyáltalán nem, olyanok pedig, amelyek több mint 30 8Úly%-ban tartalmaznak aminoalkilészlert, csak nagy nehézségek árán voltak előállíthatók.

Azt találtuk, hogy az alábbiakban megadott szerkezeti képletű aminoalkilészlerek kevésbé vízoldhatók, mint a fentiekben említettek, monomer formában kevésbé hajlamosak hidrolízisre, mint azok, és jóval könnyebben alakíthatók át emulziós polimerizátumokká. Ez mindenek előtt abban mutatkozik meg, hogy több mint 55 súly%-nyi ilyen észter-egységgel rendelkező emulziós polimerizátumok, sőt ezek tiszta homopolimerizátumai is előállíthatók emulziós polimerizációval.

A találmány tehát gyógyszerkészítmények bevonására alkalmas olyan bevonóanyagokra vonatkozik, amelyek filmképző anyagként az említett emulziós polimerizátumokat, valamint gyógyszerbevonóanyagokhoz szokásos további folyékony vagy szilárd adalékanyagokat tartalmazzák; a találmány szerinti bevonóanyagot az jellemzi, hogy

5-98 súlyX-ban az (I) általános képletű monomerből - a képletben

Ri jelentése hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

Rí jelentése az aminocsoport nilrogénatomja ée az észter oxigénatomja közötti egyenes láncban legalább 3 olyan szénatomot tartalmazó, alikléncsoport amelyek közül legalább egy tercier vagy kvaterner,

Rs és Rí jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy Rj és R« az aminocsoport nilrogénatomjával együtt heleroalifás gyűrűt képeznek - származtatható egységekből,

2-95 súly%-ban vízben oldhatatlan, telítetlen polimerizálható monomer egységekből és 2-20 súly%-ban vízoldható, telítetlen polimerizálható monomer egységekből van felépítve.

Az aminocsoport nitrogénatomja és az észter oxigénatomja közötti legalább 3 szénatomos egyenes láncon belül azokat tekintjük tercier- vagy kvaterner-szénatomnak, amelyek egy, illetve két további szénatomhoz kapcsolódnak. Ilyen szerkezetű monomerek előnyös képviselője például a 3-dialkilamino-2,2-dimetilpropilakrilát és a -metakrilát. Az emulziós polimerizátum felépítésében az aminoalkilészlerek - mint említettük legalább 5 súly% mennyiségben vesznek részt, ekkor azonban általában gyomornedvekben nem oldódó, hanem csak duzzadó bevonóanyagot kapunk, amennyiben a felépítésben nem vesz részt jelentős mennyiségű hidrofil komonomer. Az amino-alkilészterek homopolimerizátumai részben már oldhatók a gyomornedv pH-ja feletti értékeken. Az emulziós polimerizátumok felépítésében résztvevő aminoészterek előnyös mennyiségi aránya 10 súly% és 90 súly% közötti.

Komonomerekként az aminoészterek mellett mindenekelőtt vízoldhatallan monomerek jönnek számításba, ezek közül előnyösek az akril- és metakrilsav észterei. Az akrilsavésztereknek az észteralkilrészei előnyösen 1-8 szénatomosak, mig a metakrilsavészterek 1-18 szénatomos alkilcsoportokal tartalmazhatnak. Az emulziós polimerizátumok ezek mellett az előnyös monomerek mellett egyéb vízoldhalatlan, telítetlen polimerizálható vegyületeket, így sztirolt vagy szerves karbonsavak vinilésztereit, valamint malein-, fumár- vagy ilakonsavésztereket, is tartalmazhatnak. Vízoldható komonomerek, igy a vinilp.rrolidon, telítetlen polimerizálható karbonsavak hidroxiészterei vagy az akril- vagy metakrilamid vagy ezek N-alkil-szubsztituált származékai, amennyiben részt vesznek az emulziós polimerizátum felépítésében, általában 20 súly% részarány alatt vannak jelen. Telítetlen karbonsavak, így akril-, metakril-, malein- vagy itakonsav vagy ezek vízoldható sói rendszerint legfeljebb 3% mennyiségben vannak jelen. A monomer alkotók fajtáját és

-2186475 mennyiségét alapjában véve úgy választjuk meg, hogy az emulziós polímerizátum a gyomornedvek pH-tartományában, azaz 2-es és 4-es pH között oldódjon vagy legalább duzzadjon. A duzzadóképességnek olyannak kell lennie, hogy a hatóanyagok legalább át tudjanak diffundálni a gyógyszerbevonaton.

Mint ismeretes, valamely emulziós polimerizátumból előállított film keménysége és rugalmassága függ a polímerizátum összetételétől és a mindenkori alkalmazástechnikai szükségleteknek megfelelően, keményítő monomereknek, így a metilmelakrilatnak, és lágyító monomereknek - amelyekhez például a butilakrilát, valamint a találmány szerint alkalmazott aminoalkilészlerek többsége tartozik - a megfelelő kombinációjával ismert módon beállítható.

Az emulziós polímerizátum molekulasúlya általában 10 000 felett van és abban az esetben, ha az emulziós polimerizátumot poralakban vagy szerves oldatként dolgozzuk fel, a molekulasúlynak nem szabad 1 millió fölé emelkednie. Az emulziós polímerizátum latexformában szokásos részecskenagyságú és a részecskék mérete 0,03-3 pm tartományban van, poralakban jóval nagyobb részecskeátmérőjű aggregátumokat alkothat. Előnyös azonban, ha az ilyen aggregátumok nem üvegesednek el, hanem lazán aggregálódott finom részecskékből állnak és vízbe vagy más folyékony közegbe való bekeveréskor lényegében finom részekké esnek szét. Ezáltal a por gyorsan feloldható szerves oldószerekben.

Az emulziós polimerizátumok a vizes emulziós polimerizáció ismert módszerei szerint állíthatók elő és az ezekhez az eljárásokhoz szükséges jellegzetes segédanyagokat tartalmazzák, a szokásos mennyiségekben. Az emulziós polimerizátumok előnyösen anionos vagy nemionos emulgeálószereket, vagy ezek elegyeit tartalmazzák, alkalmazhatók azonban ismert eljárásokkal emulgeálószer mentesen előállított emulziós polimerizátumok is. Az emulgeálószer mennyisége, a vizes fázisra vonatkoztatva, 0,1-10 súly% tartományban van. Az anionos emulgeálószerek mennyisége előnyösen 0,01-2 súly%, a nemionos emulgeálószerek mennyisége pedig 0,1-5 súly% tartományban lehet, utóbbiakat az emulziós polimerizátum előállítása után is hozzátehetjük a készítményhez. A diszperzió szilárdanyagtartalma előnyösen 20-50 súly% tartományban változik. Különösen előnyösek azok az emulziós polimerizátumok, amelyeket a monomerhozzáfolyatásos vagy az emulzióhozzáfolyalásoB eljárással állítunk elő. A vizes polimerizátumdiszperzió pH-értéke általában 7 és 12, előnyösen 8 és 10 között van.

Az emulziós polímerizátum vizes diszperzióját kötőanyagként dolgozhatjuk be valamely vizes bevonóanyagba. Az emulziós polimerizátumot azonban ismert módszerekkel, például kicsapással, porlasztva szárítással vagy fagyasztva szárítással, poralakban is előállíthatjuk és közvetlenül vagy szerves oldószer alakjában kötőanyagként használhatjuk bevonóanyagokban.

Jóllehet vannak olyan esetek, amelyeknél a vizes polimerdiszperziól mint olyat használjuk fel gyógyszerbevonatok előállításához, a gyógyezerformák számára gyakorlatilag alkalmazásra kerülő bevonóanyagok legtöbbje azonban kisebb-nagyobb számban tartalmaz folyékony vagy szilárd adalékokat, amelyek a találmány szerint is használhatók. Ilyen adalékanyagokon különösen pigmenteket, töltőanyagokat, oldható színezékeket, a kötőanyagok lágyítószereit, fényesítő és polírozó szereket, ízjavító anyagokat, fényvédő szereket, habzásgátló szereket és folyósító szereket értünk. Ezeket az adalékokat bedolgozhatjuk a vizes diszperzióba vagy hozzáadhatjuk a poralakü emulziós polimerizátumhoz, illetve ennek valamely szerves oldószerrel készitett oldatához.

A gyógyszerformáknak az emulziós polimerizátumokkal vagy a belőlük készített bevonóanyagokkal való bevonására a találmány szerint különböző eljárások alkalmazhatók, igy az emulziós polímerizátum vizes diszperzióját vagy a diszperzióból megfelelő adalékokkal készitett vizes bevonóanyagot például forgódobos drazsirozó eljárással vagy fluidizációs készülékben önmagában ismert módon vihetjük rá a gyógyszerformákra. így például a 2 135 073 számú NSZK-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon járunk el. Kis mennyiségű illékony szerves folyadékot, így rövidszénláncú alifás alkoholokat, ketonokat, észtereket, amelyek átmenetileg lágyítószerként szolgálnak és megkönnyítik a filmképzést, együtt alkalmazhatunk a polimerizatummal.

Más bevonóeljárások a vizes fázisból elkülönített emulziós polimerizátumból indulnak ki. Az emulziós polímerizátum finom eloszlású poralakban egyedül vagy a szokásos szilárd adalékanyagokkal keverve alkalmazható gyógyszerformák bevonására. Gyógyszerformáknak tekintjük például azokat a hatóanyagkristályokat is, amelyeket a poralakú emulziós polimerizátummal vagy valamely szilárd adalékanyaggal való elkeverés útján előállított poralakú bevonóanyaggal váztablettákká sajtolunk. Ilyen hatóanyagtartalmú porkeverékkel granulálási is végezhetünk. A poralakú bevonóanyagot is felvihetjük a gyógyszerformákra, fluidizációs módszer keretében, megnövelt hőmérsékleten, ennek Borán a részecskék zárt réteggé összezsugorodnak, illetve összeolvadnak.

Egy előnyös bevonóeljárás a tennogélesítés. A termogélesítési eljárásnál a poralakú bevonóanyagoi valamely lágyitószer vizes oldatában szuszpendáljuk, mimellett a lágyítószert úgy választjuk meg, hogy az emulziós polímerizátum szobahőmérsékleten abban nem oldódik, de melegítéskor a víz elpárolgása

-3186475 utón célszerű szilárd massza képződik. A szuszpenziói forgódobos drazsirozóban vagy fluidizációs berendezésben felvihetjük a gyógyszerformára és azok felületén melegítéssel szilárd bevonóréteggé géleBi'thetjük. E 5 módszer más változatánál a gyógyszerformákat a lagyitószer vizes oldatával megnedvesítjük és a poralakú bevonóanyaggal beszórjuk. Ebben az esetben is lermogélesités történik és a gyógyszerforma felületén zárt ré- 10 teg alakul ki. Alkalmas lágyitószerek például a nehezen illő polihidroxi-származékok, igy a polietilénglikolok, cukoralkoholok vagy a citromsavészterek. A lagyitószer mennyiségét úgy választjuk meg, hogy az emulziós poli- 15 merizátum oldási, illetve gélesítési folyamatához elegendő legyen és lehűlés után a bevonóréteg szilárd és ne ragacsos legyen.

A találmány szerinti bevonóanyagok egy további előnyős alkalmazási formájánál úgy 20 járunk el, hogy a poralakú emulziós polimerizátumból szerves oldószeres oldatot készítünk, amelyhez önmagában ismert módon további szokásos adalékokat adunk. Annak érdekében, hogy az emulziós polimerizátum 25 oldhatóságát a szerves oldószerben biztosítsuk, a 2 512 238 számú NSZK-beli szabadalmi leírás szerint előnyös, ha az emulziós polimerizátum vizes diszperziójából porlasztva szárítással kapott bevonószer port alkal- 30 mázunk. A feloldáshoz erre a célra szokásos szerves oldószereket, így rövidszénláncú alkoholokat és ketonkat vagy ezek elegyeit használhatjuk. A szerves oldószerben oldott bevonóanyagokat önmagában ismert módon, 35 minden szokásos eljárással felhasználhatjuk a gyógyszerkészítmények bevonására. A számításba jövő módszerek között a forgódobos drazsirozó módszerrel és a fluidizációs eljárással való bevonáe a leghasználatosabb. 40

Ahogy az ismert bevonóeljárásoknál lehetséges vagy szokásos gyógyszer-bevonatnak számos rétegből való fokozatos felvitele, ugyanúgy elvégezhető a bevonatok kialakítása a találmány szerinti bevonóanyagokkal is. 45 A találmány szerinti bevonóanyagok az egész bevonatot vagy adott esetben az alapréteget, a közbenső réteget vagy a fedőréteget alkothatják, és emellett más oldhatósági tulajdonságokkal rendelkező további rétegek is 50 alkalmazhatók. Ilyen egyedi rétegek a többrétegű bevonatokban a tiszta emulziós polimerizálumból minden további adalék nélkül felépíthetők. A különböző oldhatósági tulajdonságokkal rendelkező rétegek célzott soj— 55 rendje ólján előre meghatározott oldódási és hatóanyagleadási jellemzőknek a gyomor-bél-rendszerben való elérésére szolgáló számos módszer ismertetésére ezen a helyen szükségtelen kitérni. Különböző rétegeket 60 különböző eljárásokkal is felvihetűnk. igy például egy matrixtablettát, amelynek a magja a találmány szerinti bevonóanyaggal ellátott egyedi részecskékből van felépítve, más fajta anyagból, például cukordrazsírozó- 65

-masszából, álló külső burokkal láthatunk el vagy megfordítva.

A lehetséges alkalmazási eljárások nagy számának megfelelően a bevonandó gyógyszerformafajták száma is nagy. Hatóanyagkristályokat vagy -granulátumokat, pilulákat, drazsé- és tablettamagokat vagy töltött gyógyszerkapszulákat egyaránt bevonhatunk a találmány szerinti bevonóanyaggal. Az egyedüli bevonatként vagy a több rétegű gyoinorned-vek által oldható - bevonatként felvitt rétegek vastagsága 5-20 pm lehet. A találmány szerinti bevonóanyagokat kötőanyagokként is felhasználhatjuk gyógyszeranyagok granulálásánál vagy agglomerálásánól.

1-17. példák: Kötőanyagok előállítása

1. példa

Keverővei és fűtő ill. hűtőköpennyel ellátott polimerizáló edényben feloldunk 0,4 g nátrium-lauril-szulfatot 580 g vízben és az oldatot 80 ’C-ra melegítjük. Ezután 0,7 g 4,4-azobisz-4-cianovalerián8av/-nátriumsó 25 g vízzel készített oldatát adjuk hozzá.

Ebbe az elegybe 4 óra leforgása alatt belecsepegtetünk egy emulziót, amely a következő anyagokból áll:

180 g N,N-dimelilaniino-2,2-dimetil-propilmetakrilát

210 g metilmelakrilát

210 g etilakrilát g nátriumlaurilszulfál g 4,4-azobisz-(4-cianovaleriánsav)-nátriumsó

800 g víz.

A reakcióedény hőmérsékletét eközben 30 ’C-on tartjuk. A hozzáadás befejezése utón a hőmérsékletet még további 2 órán keresztül 80 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékletre hűtjük és így kis viszkozitású, koagulálummentes diszperziót kapunk.

Szilárdanyagtartalom: 30 súly% pH-érték: 9,0 minimális filmképzőhömérséklet: 24 ’C fehérponl: 19 ’C

2. példa

Az 1. példában leirt módon járunk el, a diszperziót azonban a polimerizáció befejeződése és 30 ’C-ra való hűtés után izononilfenolból és 100 mól etilénoxid hói képezett addíciós termék 14 g mennyiségének 33 g vízzel készített oldatával konfekcionáljuk olymódon, hogy ezt az oldatot hozzácsepegtetjük.

Ily módon kis viszkozitású diszperziót kapunk.

Szilárdanyagtartalom 30 súly%

-4:)

196475

Ο pH-érték 8,9 minimális filmképzőhómérséklet 24 ’C fehérpont 18 ’C

3. példa

A 2. példában leírt módon konfekcionálunk, de 21 g ugyanazon addíciós termék 50 g vízzel készített oldatát alkalmazzuk.

Ily módon kis viszkozitású diszperziót kapunk.

Szilárdanyagtartalom 30 súlyX pH-érték 8,8 minimális filmképzőhómérséklet 24 ’C fehérpont 18 ’C

4. példa

Keverővei és fűtő- ill. hűtőköpennyel ellátott polimerizáló edényben feloldunk 0,4 g nátriumlaurilszulfátot 580 g vízben ée az oldatot 80 ’C-ra melegítjük. Ezután 0,7 g 4,4-azobisz-(4-cianovaleriánsav)-nátriumsó 25 g vízzel készített oldatát adjuk hozzá.

Ebbe az elegybe 4 óra leforgása alatt belecsepegtetünk olyan emulziót, amely a következő anyagokból áll:

120 g 3-diinetilamino-benzilmetakrilát

270 g etilakrilál

210 g metibnetakrilát g nátriumlaurilszulfát 2 g 4,4-azobisz-(4-cíanovaleriánsav)nátriumsó

800 g teljesen ionmentesített víz.

A hőmérsékletet a reakcióedényben ’C-on tartjuk. A hozzáadás befejezése után a hőmérsékletet még további 2 óra hosszat 80 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűljük és így kis viszkozitású, koaguláluinmentes diszperziót kapunk.

Szilárdanyagtartalom 30 súlyX pH-érték 7,5 minimális filmképzőhómérséklet 22 ’C fehérpont 17 ’C

5. példa

Az l. példában leírt módon járunk el és a következő anyagokat használjuk fel:

g polioxietilén-szorbilán-monooleát 0,7 g 4,4-azobisz-(4-cianovaleriánsav)-nálriumsó

600 g teljesen sómenlesítelt víz Emulzió:

300 g N,N-<iiinelilauiino-2,2-diiiietilpropilmetakrilát

180 g etilakrilat 120 g metibnetakrilát g polioxietilén-szor bitán-nionooleát 2 g 4,4-azobisz-(4-cianovaleriánsav)nálriumsó

800 g teljesen sómentesiletl víz

Ily módon koagulációtól mentes kis viszkozitású diszperziót kapunk.

Szilárdanyagtartalom 29 súlyX minimális filmképzőhómérséklet 15 ’C fehérpont 5 ’C

Összehasonlítás céljából azonos módon két emulziós polimerizátumot állítottunk elő, amelyek az N,N-dimetilamino-2,2-dimetilpropil-metakrilát helyett ugyanolyan mennyiségű 1-dimetilamino-izopropil-metakrilátot, illetve 3-dimetilamino-propil-metakrilálot tartalmaztak. Stabilizációs okokból ezekhez valamivel nagyobb mennyiségű polioxietilén-szorbitánmonooleátot alkalmaztunk.

A találmány szerinti diszperzió és a két, összehasonlítás céljaira szolgáló diszperzió mintáiban meghatároztuk az aminoészterek hidrolízisével keletkezett szabad aminoalkoholok mennyiségét. Erre a célra b diszperziók vizsgálandó mintáját acetonban oldottuk, a polimerizátumot hexánnal lecsaptuk és a szűrletben gázkromatográfiásán meghatároztuk az aminoalkohol-tartalmat.

Az aminoalkohol-tartalom a következő volt:

5. példa szerinti termék: 74 ppm

1. jelű, összehasonlítás céljára szolgáló diszperzió: 3400 ppm

2. jelű, összehasonlítás céljára szolgáló diszperzió: 2300 ppm

A fenti adatokból egyértelműen kitűnik, hogy a találmány szerinti emulziós polimerizátum hidrolízis-érzékenysége 30-50-szer kisebb, mint az egyéb aminoészterek emulziós polimer izáluináé.

A szag vizsgálatára 250 g, 5 mm átmérőjű üveggyöngyöt három összehasonlítandó diszperzió 12,5-12,5 g mennyiségével vonluk be. Erre a célra az üveggyöngyöket drazsírozó üstben mozgattuk, hozzáadtuk a diszperzió megfelelő mennyiségét és meleg levegő befúvalásával szárítottuk. Ennek során a 2. jelű, összehasonlítás céljára szolgáló diszperzió nehezen feidolgozhatónak bizonyult, mivel a bevonatok ragacsossá váltak. A szagot zárt edényben 37 ’C-on való egynapos tárolás után határoztuk meg. A vizsgálat azt eredményezte, hogy a találmány szerinti dszperzióval bevont gyöngyök szaga gyenge és nem aminszerű volt, míg az összehasonlítás céljára alkalmazott diszperziókkal bevontak jól érzékelhetőtől erős aminszagig terjedő szaggal rendelkeztek.

6. példa

Az 1. példában leírt módon járunk el és az olt megadott anyagokat alkalmazzuk. A hozzáadott emulzió a következő összetételű:

180 g N,N-dimetilamirio-2,2-dimetilpropil -metakrilát

-511 g metakrileav (szabad savként meg adva, felhasználás nátriumsó alak jában)

210 g etilakrilát 204 g metilmetakrilát 3 g nálriumlaurilszulfál 2 g 4,4-azobisz-(4-cianovaleriánsav)-nátriumsó

Ily módon koagulációtól mentes kis viszkozitású diszperziót kapunk.

Szilárdanyagtartalom 30 eúly% pH-érték 9,1 minimális filmképzőhőmérséklet 25 ’C fehérpont 18 °C

7. példa

A 6. példában leírt módon járunk el és a diszperziót a polimerizáció befejeződése 20 után úgy konfekcionáljuk, hogy 30’C-on hozzácsepegtetjük 100 mól etilénoxid és izononilfenol addíciós termékének 30 g-nyi mennyiségét 70 ml vízben oldva.

A diszperzió jellemzői:

Szilárdanyagtartalom 30 súly% pH-érték 8,7 viszkozitás 8 mPa.sec

8. példa

A 3. példa szerint készített diszperzióból 100 súlyrészt és etilakrilátból ée metilmetakrilátból készített keverékpolimerizátum 35 30%-os vizes diszperziójából 100 súlyrészt 30%-os stabilis diszperzióeleggyé keverünk össze.

pH-érték 8,5 minimális filmképzőhőmérséklet 12 ’C fehérpont 0 ’C

9. példa

A 3. példa szerint készített diszperzióból 100 súlyrészt, etilakrilátból és metilmetakrilálból készült keverékpolimerizátum 30%-os vizes diszperziójából pedig 200 súlyrészt diszperzióelegyé alakítunk. Ily mó- 50 dón 30%-os stabilis diszperzióelegyet kapunk.

pH-érték 8,3 minimális filmképzőhőmérséklet 9 ’C fehérpont 0 ’C

10. példa 5

Egy polimerizáló edénybe (ahogy az 1. példában) beviszünk

1,8 g nátriumlaurilszulfátot

1,8 g 4,4-azobisz-(4-cianovalerián

-sav)-nátriumsöt

1500 g vizet

Ehhez az elegyhez 4 óra leforgása alatt 80 °C-on hozzáadunk olyan emulziót, amelynek az összetétele a következő:

1600 g N,N-dimetilamino-2,2-dimetilpropil-metakrilát 720 g metilmetakrilát 24 g 2-etilhexiltioglikolát 16 g nátriumlaurilszulfát 5 g 4,4-azobisz-(4-cianovaleriánsav)-nátriumsó

2350 g víz

Az elegyet 2 óra hosszat 80 ’C-on melegítjük és utána szobahőmérsékletre hütjük.

Ily módon jól szűrhető, körülbelül 40%-os kis viszkozitású diszperziót kapunk. Kis mennyiségű (körülbelül 10 g) koagulátumot szűréssel eltávolítunk és a diszperziót porlasztva szárítjuk. Ily módon, port kapunk, amely 30 fehér színű, körülbelül 30 μm szemcseátmérőjű, nem üvegeseden szemcsékből áll.

Térfogatsúly: 410 g/liter

Maradéknedvesség: 0,1%

11-17. példa

Az 1. és 5. példában leírt munkamód szerint további diszperziókat állítunk elő 40 megváltoztatott összetételű monomerelegyekből. A monomerelegyeket és a diszperziók tulajdonságait az 1. táblázatban foglaljuk öszsze. Az 1. és 5. példa szerinti diszperziókat összehasonlítás céljából feltüntetjük az 1. 45 táblázatban.

A táblázatban szereplő betűjelek a következő jelentésűek:

M = N,N-dimetilamino-2,2-dimetilpropilmetakrilát

EA = etilakrilát MMA = metilmetakrilát MFT = minimális filmképzőhőmérséklet WP = fehérpont

1. táblázat

Példa száma	Előállítási módszer	Monomerösszelétel (súly%)	MFT CC)	WP CC)
M	EA	MMA
11	1. példa	30	45	25	9	2
1	-	30	35	35	24	18
12	1. példa	30	25	45	43	35
13	5. példa	50	40	10	0	0
5	-	50	30	20	15	5

-613

1. táblázat

Példa száma	Előállítási módszer	Monomerösszetétel (sűly%)	L	WP (’C)
M	EA	MMA
14	5. példa	50	25	25	26	19
15	5. példa	50	20	30	35	25
16	1. példa	90	10	-	25	16
17	1. példa	100	-	-	49	37

18-20. példák: Gyógyszerbevonatok előállítása

18. példa g 4. példa szerinti vizes diszperziót, amely 22,5 g lakkszárazanyagot tartalmaz, színezópigmenlekkel, talkummal, fehérpigmenttel és Polywachs 6000-el 20,6%-os szuszpenzióvá alakítunk keverés útján és a szuszpenziót egy 35 cm átmérőjű drazsírozó üstben 3 kg tablettára rápermetezzük. Szóróeszközként egy 1,00 mm fúvókaátraérójű légnyomással működő szórópisztolyt használunk. A szórandó szuszpenziót egy tömlős szivattyú {lömlóátmérő 3 inni) segítségével szállítjuk a szórópisztolyhoz és 0,5 bar szórónyomással szórjuk. A szórósebesség a folyamatos szórás folyamán 2,1 g szórandó szuszpenzió percenként és tabletta-kilogrammonként. A felszórás idején a forgó tablettákra körülbelül 70 °C-os meleg levegőt fúvatunk be (körülbelül 2in³/perc sebességgel) úgy, hogy a tablettahömérséklet körülbelül 35 ’C legyen.

Ily módon egyenletes és fényló bevonattal rendelkező sima felületű filmmel bevont tablettákat kapunk, amelyeknek a bevonata mesterséges gyomornedvben legfeljebb 5 perc alatt feloldódik, illetve a tabletta szétesik. A törőszilárdság 8 kp-ról 10 kp-ra növekedett. A tablettafelületre 0,7 ing/cm’ lakkszárazanyagot szórtunk rá, amely a tablettamennyiségre vonatkoztatva 0,75%-nak felel meg. A tablettainennyiségre összesen 2,75% szárazanyagot vittünk fel a tablettatömegre számítva, amely körülbelül 20 μηι film vastagságnak felel meg.

Az 1-3. példák szerinti diszperziókat hasonló módon dolgoztuk fel és ezek is egyenértékű bevonatokat adlak.

19. példa g 6. példa szerinti diszperziót, amely 22,5 g lakkszárazanyagot tartalmaz, színezőpigmentekkel, talkummal, fehérpiginentlel és Polywachs 6000-rel drazsírozó szuszpenzióvá alakítunk és a szuszpenziót az 1. példában megadott módon 3 kg tablettára rápermetezzük. A permetezési sebesség 2,3 g szórandó szuszpenzió percenként és tabletta-kilogrammonként.

Ily módon sima, egyenletes és fényes filmbevonatokat kapunk, amelyek vízben és mesterséges gyomornedvben 3 perc alatt fel20 oldódnak, illetve szétesnek. A tabletta törőszilárdsága 8 kp-ról 9 kp-ra növekedett.

A lakkszárazanyagot, valamint az összes szárazanyagot az előző példában megadott mennyiségben vittük fel a tablettákra.

A 7-9. példák szerinti diszperziókat hasonló módon dolgoztuk fel és ezek is egyenértékű bevonatokat adtak.

20. példa

522 g izopropanolból és 348 g acetonból álló oldószerelegyben 25 perc leforgása alatt szobahőmérsékleten feloldunk 130 g 10. példa szerinti porlasztva szárított emulziós polinierizátumol. Ily módon átlátszó, színtelen oldatot kapunk. Ezután 265 g 33 g lakkszárazanyagtartalommal rendelkező ilyen oldatot talkummal, Mg-sztearáttal, fehérpigmeriltel szinezópigmenttel és Polywachs 6000-rel együtt egy 35 cm átmérőjű drazsírozó üstben 3 kg tablettára folyamatosan felpermetezünk. A permetezendő szuezpenzió 9,85% szilárdanyagot tartalmaz. Permetező vagy szóróesz45 közként egy 1,00 mm fúvókaálmérójű légnyomással működő szórópisztolyt használunk. A szórandó szuszpenziót egy tömlős szivattyú (tömlőátmérő 3 mm) segítségével szállítjuk a szórópisztolyhoz és ezt kővetően 0,5 bar szórónyomással szórjuk fel a drazsírozó üstben forgó tablettákra. A szórási folyamat alatt körülbelül 45 ’C-os meleg levegőt fúvatunk be a tablottaágyba (2 m’/perc sebességgel) úgy, hogy a tablettahömérséklet kö55 riilbelül 33 ’C legyen. A szórósebesség 7 g szórandó szuszpenzió percenként és tablettakilogrammonként.

Ily módon egyenletes és fénylő bevonattal rendelkező sima felületű filmmel bevont tablettákat kapunk, amelyeknek a bevonata mesterséges gyomornedvben legfeljebb 5 perc alaLt feloldódik. A tabletták törőszilárdsága változatlan maradt.

A tablettafelűletre 1 mg/cin* lakkszá65 razanyagot vittünk fel, amely a tabletta-7j J lítG-m mennyiségre vonatkoztatva 1,1%-nak felel meg. A lablettamennyiségre összesen 4,4% szárazanyagot vittünk fel a Labletlatömegre számítva, amely körülbelül 30 pm rétegvastagságnak felel meg.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Gyomornedvben oldódó vagy duzzadó olyan bevonóanyag gyógyszerkészítmények számára, amely filinképző anyagként akrilvagy nieakrilsav-aminoalkil-észterekből és további komonomerekböl álló emulziós polimerizátumol, valamint adott esetben gyógyszerbevonatokhoz szokásos folyékony vagy szilárd adalékanyagot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy az emulziós polimerizátum

5-98 súly%-ban az (1) általános képletű monomerből -a képletben

Rí jelentése hidrogénatom vagy rővidszénláncú alkilcsoport,

R2 jelentése az aminocsoport nitrogénatomja és az észter oxigénatomja közötti egyenes láncban legalább 3 olyan szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, amelyek közül legalább egy tercier vagy kvaterner,

Rj és R« jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy Rj és R< az aminocsoport nilrogénalomjával együtt heteroalifás gyűrűt képeznek - származtatható egységekből,
2-95 súly%-ban vízben oldhatatlan telítetlen polimerizálható monomer egységekből és 2-20 8uly%-ban vízoídható, telítetlen polimerizálható monomer egységekből van felépítve.

2. Az 1. igénypont szerinti bevonóanyag azzal jellemezve, hogy az egy 7-es pH-érték feletti vizes fázist tartalmaz, amelyben az emulziós polimerizátum diszpergált formában van jelen.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti bevonóanyag azzal jellemezve, hogy további szokásos adalékanyagokként egy vagy több, a pigmentek, töltőanyagok, oldható színezékek, lágyítószerek, fényesítő- és polírozó szerek, ízjavítószerek, fényvédőadalékok, habzésgállók, csúsztatószerek közül kikerülő anyagot tartalmaz.