HU185798B - Process for preparing 4-hydroxy-1,2-benzisothiazol-3/2h/-one-1,1-dioxyde derivatives and salts thereof - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás I általános képletű új

4-hidroxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidszármazékok - a képletben R_t jelentése hidrogénatom vagy hídroxilcsoport valamint szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett, fiziológiailag elviselhető sóik előállítására. A találmány tárgyát képezik a fenti vegyületeket tartalmazó édesítőszerek is.

A 4-hidroxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1dioxid-származékok sói szervetlen és szerves bázisokkal alkotott fiziológiásán elviselhető sók lehetnek. Elsősorban az alkálifémsók, így a nátrium-, kálium- vagy ammóniumsó, főleg a nátriumsó, az alkáliföldfémsók, így a kálciumsó, de más olyan sók is lehetnek, amelyek vízoldhatók és nem toxikusak.

Az édesítőszerekkel szemben általában a következő követelményeket támasztják:

a) az édesítőszernek, mint élelmiszerekhez hozzáadott adaléknak abszolút biztonságosnak· kell lennie, semmilyen toxikus vagy farmakológiai hatást nem mutathat;

b) az édesítőszernek kifogástalan ízminőségünek kell lennie, amire példaként a szacharóz tulajdonságai szolgálnak; az édesítőszernek tehát semmilyen mellékízének vagy utóízének nem szabad lenni, édes ízének azonnal jelentkeznie kell és gyorsan ismét meg kell szűnnie;

c) az édesítőszernek vízben kielégítően oldhatónak kell lennie, forró italokban hőmérsékletállónak és savanyú gyümölcslevekben savval szemben ellenállónak kell lennie.

Egyetlen ma ismert édesítőszer sem elégíti ki teljesen az említett követelményeket; így a ciklamát és szacharin édesítőszerként való alkalmazása meggondolandó, ahogy ezen édesítőszerek magasabb dózisainál kapott néhány toxikológiai adat mutatja. A 4 057 555 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 4- és 6-helyzetben szubsztituált benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidokat ismertet; édesítő hatásuk nincs, illetve keserű mellékízük van. A dipeptid-szerkezetű édesítőszerek nem eléggé hőmérséklet- és savállók, míg az oxatiazinonszármazékok íze nem teljesen kielégítő. Nagy molekulájú természetes anyagok nem eléggé stabilak, emellett hosszú ideig megmaradó utóízük miatt csak feltételesen alkalmazhatók.

Azt tapasztaltuk, hogy az I általános képletű 4-hidroxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidok és szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett, fiziológiásán elviselhető sóik az eddig alkalmazott édesítőszerekkel ízerő szempontjából legalább egyenértékűek, mellék- vagy utóíz nélküli kifogástalan ízminőségük van, vízben nagyon jól oldódnak, és ezenkívül hőmérséklet- és savállók. Továbbá ezen vegyületeknek semmilyen toxikus és farmakológai hatásuk nincs, úgyhogy használatuk abszolút biztonságos.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek a következőképp állíthatók elő:

1. II általános képletű 3-amino-l,2-benzizotiazol-1,1-dioxidok amelyek képletében

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy benzil- vagy fenil-etilcsoport;

R₂₁ jelentése hidrogénatom, hidroxil-, alkoxicsoport, ahol az alkoxicsoport 1-5 szénatomot tartalmaz, benziloxi- vagy fenil-etoxicsoport lúgos elszappanosításával.

Ha R₂ jelentése hidrogénatom és R₂₁ jelentése hidrogénatom vagy hídroxilcsoport, úgy ezen

3-amino-vegyület elszappanosításával azonnal az I általános képletű végtermék illetve sója keletkezik; ellenben, ha R₂ jelentése a fenti alkil- vagy aralkil-csoport, és/vagy R₂₎ jelentése a fenti alkoxivagy aralkoxi-csoport, akkor ezeket az alkil- illetve aralkil-csoportokat végül éterhasítással kell eltávolítani.

Egy II általános képletű vegyület elszappanosítását bázisokkal végezzük. így valamely II általános képletü vegyület vizes oldatát valamilyen szervetlen bázissal, például valamilyen alkálifém-hidroxiddal, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal reagáltatjuk 50 °C és az oldat forráspontja közötti hőmérsékleten. Ha a II általános képletű vegyületben R₂ jelentése hidrogénatom vagy R₂₁ jelentése hidroxilcsoport, akkor legalább két ekvivalens bázis szükséges, ha viszont R₂ jelentése hidrogénatom és R₂, jelentése hídroxilcsoport, akkor legalább három ekvivalens bázis szükséges, egyébként egy ekvivalens bázis vagy kis felesleg elegendő. Az elszappanosítás után savanyítunk, és ha a termék magától nem válik ki, akkor a vizes közeget valamilyen extrahálószerrel, például etil-acetáttal kirázzuk.

A végső éterhasítás egy így kapott olyan vegyületnél, amely 4- és/vagy 6-helyzetben még egy alkoxi- vagy aralkoxi-csoportot tartalmaz, savas vagy lúgos módszerekkel történik. A savas módszer Lewis-savak, például bór-halogenidek, alumíniumhalogenidek vagy piridinium-klorid alkalmazását jelenti. Ha bór-halogenideket, például bór-tribromidot vagy bór-trikloridot használunk, akkor aprotikus oldószerekben, például halogénezett szénhidrogénekben dolgozunk a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleteken. A bör-halogenidet előnyösen moláris feleslegben reagáltatjuk. Ha alumínium-halogenidekkel dolgozunk, például vízmentes alumínium-trikloriddal, akkor aprotikus oldószerekként előnyösen szén-diszulfidot, nitrobenzolt vagy toluolt használunk. Az éterhasítást piridinium-kloriddal előnyösen oldószer nélkül olvadékban végezzük.

Az alkálikus módszer poláros aprotikus oldószereket igényel, különösen alkalmas erre dimetilszulfoxid, emellett ez a módszer halogenidek illetve pszeudohalogenidek alkalmazását is felöleli, amelyeket moláris mennyiségekben vagy 5-10-szeres moláris feleslegben reagáltatunk. A szükséges reakcióhőmérsékletek 120 °C és 200 °C közötti tartományba esnek, előnyösen 150 “C és 180 °C közé. Halogenidekként előnyösen alkálifém-halogenideket, például lítium-jodidot, -bromidot, -kloridot, nátrium-kloridot, -bromidot, -jodidot, káliumkloridot, -bromidot, -jodidot, főként azonban kálium-bromidot használunk, alkálifém-pszeudohalogenidekként a megfelelő cianidokat vagy rodanidokat, főként azonban nátrium- és kálium-cianidot vagy kálium-rodanidot.

185 798 .

2. III általános képletü o-szulfamoil-toluolok amelyek képletében

R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy benzil- vagy fenil-etil-csoport;

R₃₁ jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-csoport, ahol az alkoxi-csoport 1-4 szénatomot tartalmaz, benziloxi- vagy fenil-etoxi-csoport oxidációjával és ezt követő fenol-éter hasítással. Oxidálószerként szokásos szervetlen oxidálószerek, például kálium-permanganát, kálium-kromát illetve kálium-dikromát megfelelők. Például lúgos permanganát oldatot, így kálium-permanganát és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatát vagy kálium-dikromát valamilyen vizes savoldattal, például kénsavval készült oldatát használjuk.

Az oxidáció szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten történik; kálium-permanganáttal például 60 °C és 90 ’C között.

A végső éterhasítás, tehát az R₃ csoport lehasítása, és az R₃₁ csoport hasítása, ha ez alkoxi-vagy aralkoxi-csoportot jelent, az 1. eljárásban említett módszerekkel történik; így egy I általános képletü vegyület keletkezik.

3. A IV általános képletü 1,2-benzizotiazol3(2H)-on-l,l-dioxidokban ahol R₃₁ jelentése az előbb megadottakkal azonos;

és R₄ jelentése valamilyen nukleofil ágenssel helyettesíthető lehasadó csoport lévő R₄ csoport nukleofil szubsztitúciójával, és végül, ha R₃₁ jelentése a fenti alkoxi- vagy aralkoxicsoport, az R₃₁ fenol-éter-csoport hasításával. Nukleofil ágensekkel helyettesíthető lehasadó csoportként mindenekelőtt halogénatomok, pszeudohalogén csoportok vagy diazónium-kation jön számításba.

Amíg a IV általános képletü diazóniumvegyületekből az I általános képletü vegyületek egyszerű módon előállíthatok vizes vagy savas vizes oldatban, például híg kénsavban forráspontig való melegítéssel, addig a IV általános képletü vegyületekben

4-helyzetben levő halogénatom vagy pszeudohalogén-csoport cseréje csak katalizátorok jelenlétében sikerül. Katalizátornak mindenekelőtt rézpor és réz.(I)- vagy réz(II)-sók alkalmasak lúgok jelenlétében, például nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében. Előnyösen rézpor és rézsók keverékeit alkalmazzuk, például rézpor és réz(II)-klorid keverékét. Halogénatom vagy pszeudohalogén-csoport, például ciano- vagy tiocianáto- (rodanid-)csoport cseréje víz jelenlétében 120 ’C és 160 ’C közötti hőmérsékleten történik. A reakciót nyomásálló autoklávban végezzük. A reakció után a reakcióelegyből kiszűrjük a katalizátort, a szűrletet bepároljuk, megsavanyítjuk, és extraháljuk, például dietil-éterrel.

Ha olyan I általános képletü anyagokat akarunk előállítani, amelyek képletében Rjelentése hidroxilcsoport, akkor még egy fenol-éter-hasítást kell végrehajtani az 1. eljárásban leírt módszerek szerint.

4. Egy V általános képletü 2-szulfamoil-3karbonsav-származékot amelynek képletében

R₂ ésR₂, jelentése az előbb megadottakkal azonos;

R₆ jelentése hidrogénatom vagy 4-8 szénaíomos terc-alkil-csoport; és

R₅ jelentése valamilyen nukleofil szubsztituenssél kicserélhető csoport, például a hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, ariloxi-csoport, amelyben az arilcsoporl fenilvagy naftil-csoport, fenil- vagy naftil-alkoxicsoport, amelynek alkilén-része 1-3 szénatomot tartalmaz, vagy valamilyen halogénatom 0 ’C és 100 ’C, előnyösen 50-70 ’C közötti hőmérsékleten savakkal, például foszforsavval, polifoszforsavval, kénsavval vagy ilyen savak elegyével reagáltatunk, ekkor ciklizálódás megy végbe. Az ekJcor keletkező végterméket szokásos módon, például jég hozzáadásával és az így keletkező csapadék tisztításával különítjük el. A reakció végrehajtható ásványi sav nélkül, pusztán 100’C és250°C közötti hőmérsékleten való melegítéssel, például valamilyen oldószer, így o-diklór-benzol vagy toluol jelenlétében is. Lúgos reakciókörülmények, például nátrium-metanolát jelenlétében való reagáltatás is ugyanúgy megfelelőnek bizonyultak. Ha R₂ csoport jelentése a kiindulási vegyületben a fenti alkilvagy aralkil-csoport, vagy R₂₁ jelentése a fenti alkoxi- vagy aralkoxi-csoport, akkor az így keletkező vegyületet még végül éterhasításnak is alá kell vetni, hogy így I általános képletü terméket kapjunk. Az éter-hasítás az 1. példában leírt feltételek szerint történik

A II általános képletü kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy adott esetben 4-helyzetben valamilyen alkoxi- vagy aralkoxi-csoporttal szubsztituált 6-alkoxi-(vagy 6-aralkoxi-)-2-nitrobenzonitrilt ónnal és sósavval ón(11)-klorid jelenlétében visszafolyó hűtő alatt melegítve megfelelő, adott esetben 4-helyzetben alkoxi- vagy aralkoxicsoporttal szubsztituált 2-amino-6-alkoxi-(vagy

6-aralkoxi-) benzonitrillé redukálunk, és ezt utána ecetsav és sósav jelenlétében nátríum-nítríttel diazotáljuk; a reakeióelegyet ezt követően 20 ’C-on ecetsavas ken-dioxid oldatba öntjük, és lassan hozzácsepegtetjük réz(Il)-klorid vizes oldatát. Egy szulfoklorid-származék válik ki, amelyet dioxánban oldunk, és etanollal és tömény vizes ammóniaoldattal elegyítjük. Az adott esetben 4-helyzetben valamilyen alkoxi- vagy aralkoxi-csoporttal szubsztituált 3-amino-4-alkoxi-(vagy 4-aralkoxi-)l,2-benzizotiazol-l,l-dioxiddá való eiklizálódás 40°C -ra való melegítéssel befejeződik. Ha az utolsó lépés után valamilyen alkálifém-halogenidet vagy pszeudohalogenidet adunk hozzá dimetil-szulfoxidban, akkor közvetlenül kapjuk a 3-amino-4hidroxi-l,2-benzizotiazol-l,l-dioxidot illetve a 3-amino-4,6-dihidroxi-1,2-benzizotiazol-1,1 -dioxi dót.

A 111 általános képletü kiindulási vegyület amelynek képletében

R₃₁ jelentése hidrogénatom a megfelelő o-alkoxi-(vagy o-aralkoxi-) o’-nitrotoluolból állítható elő úgy, hogy ezt a vegyületet valamilyen alkoholban, például etanolban oldva Raney-nikkellel 100 bar nyomáson az elméleti hidrogénmennyiség felvételéig hidrogénezzük, amikor a megfelelő 3-alkoxi- (vagy 3-aralkoxi-)2-metil3

-3. 185 798 .

anilin keletkezik; utóbbi vegyületet ezt követően sósavgázzal telített 50%-os ecetsavban oldjuk, és nátrium-nitrittel diazotáljuk. A keletkezett diazóniumsó-oldatot magnézium-szulfáttal elegyítjük, és végül kén-dioxiddal telített ecetsavba öntjük, amelyhez előzőleg kevés réz(I)-kloridot adtunk. Szobahőmérsékleten 4 órát kevertetjük, utána vizet adunk hozzá, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot az extrahálószer eltávolítása után vákuumban desztilláljuk, és az így tisztán kapott szulfonsav-kloridot etanolban oldva tömény vizes ammóniaoldattal reagáltatjuk; ekkor a megfelelő ΙΠ általános képletű 3-alkoxi- (vagy 3-aralkoxi)-2metil-benzil-szulfonamid keletkezik. Az olyan III általános képletű kiindulási vegyületek előállítását, amelyek képletében R₃₁ alkoxi- vagy aralkoxicsoportot jelent, hasonló módon végezzük a megfelelő p-alkoxi- (vagy p-aralkoxi-)o-alkoxi-(vagy o-aralkoxi-)o’-nitro-toluolokból.

A IV általános képletű kiindulási vegyületeket például 6-helyzetben valamilyen nukleofil ágenssel szubsztituálható csoporttal (például klóratommal) szubsztituált 2-nitro-toluolból kapjuk ennek Raney-nikkellel valamilyen oldószer, például alkohol jelenlétében végzett hidrogénezésével. így a megfelelő, 3-helyzetben szubsztituált 2-metil-anilin keletkezik, amelyet végül tömény sósavoldatban nátrium-nitrittel - 7 ’C és - 3 ’C közötti hőmérsékleten diazotálunk. A szűrletet vékony sugárban réz(II)klorid ecetsavas 30%-os kéndioxid oldattal készült szuszpenziójába öntjük. Ekkor erős gázfejlődés közben körülbelül 40 °C-ra melegszik a reakcióelegy. Még körülbelül 1 órát kevertetjük 20 °C-on, és további 1 órán át 35 °C-on, és keverés közben jéggel elegyítjük. A kapott, 3-helyzetben megfelelően szubsztituált 2-metil-benzolszulfonsav-kloridot végül dioxánban oldjuk, és etanolos ammóniaoldattal 50 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten megfelelő 3-helyzetben szubsztituált 2-metil-benzolszulfonamiddá reagáltatjuk. Ezt a szulfonamidot kálium-karbonáttal és kálium-permanganáttal vízben 1 órán át forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A reakcióelegyet forrón szűrjük, és a szűrőn maradó anyagot forró vízzel mossuk. Az egyesített szűrleteket sósavval megsavanyítjuk, és lehűtjük. így a megfelelő IV általános képletű 4-helyzetben szubsztituált l,2-benziotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot kapjuk.

Az V általános képletű kiindulási vegyületek például a következőképpen állíthatók elő: egy m-alkoxi- (vagy m-aralkoxi-)anilint valamilyen poláros oldószerben, például ecetsavban oldva sósavoldat és nátrium-nitrit hozzáadásával diazotálunk, a reakcióelegyet lassan beleöntjük réz(II)-klorid és réz(I)-klorid 30% kén-dioxidot tartalmazó ecetsavval készített elegyébe; a reakcióelegy hőmérséklete gázfejlődés közben körülbelül 40 ’C-ra emelkedik. Még 1 órát ezen a hőmérsékleten melegítjük, és végül jeges vízzel hígítjuk. A szerves fázisból elkülönítjük a 3-helyzetben megfelelően szubsztituált benzol-szulfonsav-kloridot, feloldjuk tetrahidrofuránban, és (terc-butil)-aminnal reagáltatjuk (körülbelül 7 órát 60 ’C-on). A reakcióelegyből elkülönítjük az N-(terc-butil)-3-alkoxi- (vagy 3-aralkoxi-) benzol-szulfonamidot. Más R_e csoportokat tartal4 mazó vegyületek más R₆-NH₂ általános képletű aminokkal való reagáltatással hasonló módon állíthatók elő. Az így kapott benzol-szulfonamidokat ezután vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és -80 ’C és -50 ’C közötti hőmérsékleten lítiumdiizopropil-amiddal vagy n-butil-lítiummal reagáltatjuk. Végül a reakcióelegyet 0 ’C-on még körülbelül 1 órát kevertetjük, —70 ’C és -50 ’C közé hűtjük, és szén-dioxid gázzal reagáltatjuk. Hagyjuk szobahőmérsékleten végig elreagálni, és a reakcióelegyből elkülönítjük az V általános képletű 2-[(Nterc-butil)-szulfamoil]-6-alkoxi- (vagy aralkoxi-) benzoesavat ahol a képletben ebben az esetben

R₅ jelentése hidroxilcsoport; és

R₆ jelentése terc-butilcsoport.

Más R₆-NH₂ általános képletű aminok alkalmazása esetén a megfelelő 2-helyzetben szubsztituált szulfamoil-benzoesavakat kapjuk; ezek a benzoesavak ezután önmagában ismert módon észteresíthetők.

Amint már említettük, az I általános képletű vegyületek és ezek fiziológiásán elviselhető sói édesítőszer-tulajdonságokkal rendelkeznek.

Erre vonatkozólag például a

4-hidroxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot = A

4-hidroxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1dioxid-nátriumsót = B

4,6-dihidroxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1dioxid = C vizsgáltuk az ismert édesítőszerekkel, ciklamáttal és = X szacharinnal = Y és az irodalomból ismert vegyülettel, a

6-hidroxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1dioxiddal = Z összehasonlítva

A) Az édesítő tulajdonságok meghatározása.

I. A határkoncentráció (threshold concentration) meghatározása.

Az A, B és C anyagokból és az X, Y és Z összehasonlító vegyületekből 1:12 500, 1:25 000, : 50 000, 1 : 100 000 és 1 : 200 000 koncentrációjú vizes oldatokat készítünk, és 5 ízvizsgálóval a következő jellemzők szerint értékeltetjük: nagyon édes ( = 3 pont), közepesen édes ( = 2 pont), gyengén édes (= 1 pont) és nem édes (= 0 pont). A vizsgálat további menete H. G. Schutz és F. J. Pilgrim [Food Research 22,206 (1957)] adatai szerint történik. Az édesnek értékelhető hígítást azon koncentrációként határozzuk meg, amelynél az értékelési pontok átlaga 1,0 vagy több.

A következő 1. táblázatban az elért eredményeket foglaljuk össze:

. 185 798

I. táblázat

Anyag	Koncentráció	Az értékelési pontok átlaga	Édesnek értékelhető hígítás
A	1 : 25 000	2,4	1 :50 000
	1 : 50 000	1,0
	1 : 100000	0,2
B	1 : 25 000	2,6	1 : 50 000
	1 : 50 000	1,2
	1 : 100 000	0,0
C	1 : 25 000	1,8	1 :50 000

1.-50 000 1,0

1:100 000 ' 0,0 összehasonlító anyagok:

X	1 : 12 500 1 : 25 000 1 : 50 000	0,6 0,2 0,0	> 1 : 12 500
Y	1 :25 000	2,4	1 :50 000
	1 : 50 000	1,2
	1 : 100 000	0,4
z	1 : 25 000	1,4	1 :25 000
	1 :50 000	0,6
	1 : 100 000	0,0

2. A relatív édesítő erősség meghatározása szacharózhoz viszonyítva.

Édesítőszerek szacharózhoz (répacukor) viszonyított relatív édesítő erőssége (amelyet gyakran édesítési fokként is definiálnak) a koncentrációkkal széles határok között változik. így a használatos koncentrációkban (2-10%-os szacharóz oldatnak megfelelően) a szacharin relatív édesítő erőssége 200 és 700 között változik. Ezért a fent említett vegyüíetek relatív édesítő erősségének meghatározásánál mindig 3%-os vizes szacharóz oldatra hivatkozhatunk összehasonlításként.

A relatív édesítő erősség meghatározásának további kivitelezése messzemenőleg R. Pauli [Chemiker-Zeitung 44. 744 (1920)] és T. Paul [ChemikerZeitung 45, 38 (1921)] adatai szerint történt. Minden vizsgálati sorozatot 5 ízvizsgáló vizsgált.

Az A, B és C anyagokkal és az X és Z összehasonlító anyagokkal elért eredményeket a következő

2. táblázatban foglaljuk össze:

2. táblázat

Anyag	Relatív édesítő erősség szacharóz=1
A	210
B	210
C	180
Összehasonlító anyag X	45
7.	140

3. A: ízminőség meghatározása

Az abszolút édesítő erő mellett egy édesítőszer ízminősége is nagy jelentőséggel bír.

Szacharin és ciklamát a szacharózt abszolút édesítő erejükben sokszorosan felülmúlják, azonban messze nem érik el a szacharóz ízminőségét. így ízlelési vizsgálatoknál a szacharin ismert fémeskeserű, utóíze és keserű mellékíze tisztán kimutatható. Mivel egy édesítőszerrel szemben támasztott fő követelmények egyike szacharózzal összehasonlítható íz, elvégeztük az ízminőség meghatározását is.

A vizsgálat DuBois, G. A. Crosby, R. A. Stephanson és R. E. Wingard jr. [J. Agric. Food Chem. 25, 763 (1977)] módszere alapján történt. Az anyagmintákat olyan koncentrációjú vizes oldatokban alkalmaztuk, ami körülbelül 5%-os szacharózoldatnak felelt meg. összehasonlításként szacharózt használtunk. A vizsgálatokat meghatározott külső körülmények között végeztük. Csak az íz jellemzésével foglalkoztunk, mivel az intenzitást előzetes kísérletekben már meghatároztuk. Minden egyes vizsgáló személy a következő ismérveket határozta meg: édes íz, keserű íz és egyéb íz százalékos aránya és utóíz jelenléte vagy megállapíthatatlansága az egyes mintákban. Minden egyes anyagra kétszer öt meghatározást végeztünk, és az eredményeket a következő 3. táblázatban soroljuk fel.

3. táblázat ízarányok

Koncent- Meghatá- százalékos Anyag _rácjó rozások megoszlása Utóíz száma édes keserű egyéb

A 1	: 10 000	10	94	2	4	3
Β 1	: 10 000	10	96	2	2	5
C 1	: 10 000	10	86	3	11	8
összehasonlító anyagok
Y 1	: 10000	10	72	21	7	80
Z 1	: 10 000	10	81	7	12	29
Szít- |	: 20	10	98	0	2	4
charóz

A táblázatból megállapíthatók a következők: A szacharóz ideális jellemzőit az Y és Z összehasonlító anyagok messze nem érik el. Ezzel szemben az A-C anyagok messzemenően utóízmentesek, ami édesítőszereknél meglepő. Éppígy az íz tisztasága (94-96%) az A és B anyagok esetében és a 86% a C anyag esetében édesítőszerekre valószínütlenül jó.

Az oldhatóság és a savállóság meghatározása.

További követelmény egy édesítőszerrel szemben a jó vízoldhatóság és stabilitás savas közegben. Tájékozódásképp megállapítottuk, hogy a B anyag vízben könnyen oldódik (oldhatóság: 1 g/10 ml víz).

Tájékozódó stabilitásvizsgálat során a B anyagot 1%-os koncentrációban 0,1 n sósavoldatban oldottuk, és 27 napig hagytuk szobahőmérsékleten állni. Semmiféle változás nem történt. Ezenkívül a szilárd anyagot napfényen és 60 °C-on fényen és fény kizárásával 4 hétig vizsgáltuk. Ekkor sem történt semmiféle változás.

185^98

B) Vizsgálat esetleges farmakológiai hatásra.

A B anyagot mélyrehatóan megvizsgáltuk esetleges farmakológiai és toxikus hatásokra. A következőkben röviden leírjuk az egyes vizsgálatokat és eredményeiket:

I. Nyugtató vagy élénkítő hatás:

Egerek mozgékonyságának befolyásolása.

Módszerek:

Nyolc darab 20-26 g súlyú Chob: NMRI (SPF) nőstény egeret az illető vizsgált anyag 1%-os tilózos szuszpenziójának szájon át való beadása után egyenként fénysorompós mozgásvizsgáló ketrecbe helyezünk, és mozgékonyságukat az anyag beadása után 30, 90 és 150 perccel 5-5 percig mértük, és a mozgékonyságot egy szuszpendálószer (tilóz: karboximetil-cellulóz) kontrollcsoporthoz viszonyítva százalékosan értékeltük.

Eredmény:

I. táblázat

Egerek mozgékonysága, érintkezés/állat ± SD

Kezelés	N	beadástól eltelt perc
30-35	90-95	150-155
Kontroll	8	9O±35	83 ±22	68 ±23
B anyag 200 mg/kg szájon át	8	92±21	84 ±28	49± 17
B anyag % mozgékonyság		102	101	72

N = állatok száma.

A B anyag 200 mg/kg-os szájon át beadott dózisban egerek mozgékonyságát nem befolyásolta.

2. Nyugtató vagy élénkítő hatás:

Patkányok mozgékonyságának befolyásolása.

Módszer:

FÜHRER és FELDHOFEN [Arzneim.-Forsch, 11, 1027 (1961)] nyomán a B anyagot szájon át 100 mg/kg mennyiségben 1%-os tilózos szuszpenzióban adtuk be 6 darab 160-190 g súlyú nőstény Chob: THOM (SPF) patkánynak, a kísérletben részt vevő egyes állatok mozgékonyságát az anyag beadása után 1 órával 30 percig mértük, és egy tilóz-kontrollcsoport mozgékonyságához viszonyítva százalékosan értékeltük.

Eredmény:

2. táblázat:

Patkányok mozgékonysága, érintkezés/állat ± SD

Kezelés	N	a beadástól eltelt perc 60-90
Kontroll	6	208 ±49
B anyag	6	235 ±58
100 mg/kg szájon át
B anyag		113
% mozgékonyság

N = állatok száma.

A B anyag 100 mg/kg mennyiségben szájon át beadva a patkányok mozgékonyságát nem befolyásolta.

3. Izomlazító ésjvagy ataxia hatás.

Egerek állóképességének befolyásolása forgó dróthengerekben.

Módszer:

YOUNG és LEW1S [Science 105, 368 (1947)] nyomán 10 darab 20-26 g súlyú nőstény Chbb: NMRI (SPF) egérnek szájon át 400 mg/kg anyagot adtunk be desztillált vízben oldva. A beadás után 30-60,90-120, 210-240 és 270-300 perccel vizsgáltuk állóképességüket lassan forgó, ferdén állított dróthengerekben.

Eredmény:

3. táblázat

Egerek állóképességének befolyásolása

Kiesen állatok; beadás utáni percek Kezelés N 30-60 90-120 210-240 270-300

B anyag 10

100 mg/kg szájon át 2 2 10

N = állatok száma.

A B anyagnak 400 mg/kg dózisban szájon át gyakorlatilag semmilyen befolyása nem volt egerek állóképességére. Az A anyag nem hatott izomlazítólag és/vagy tájékozódásgátlólag.

4. Barbiturát-erősítő hatás:

A hexobarbital-narkózis tartamának befolyásolása egereknél.

Módszer:

WINTER [J. Pharmacol. exp. Ther. 94. 7 (1948)] szerint 10 darab 20-26 g súlyú hím Chbb: NMRI (SPF) egérnek 100 mg/kg vizsgálandó B anyagot adtunk szájon át 1%-os tilózos szuszpenzióban. Egy kontrollcsoport csak a szuszpendálószert kapta. 1 órával később az összes állatnak 80 mg/kg hexobarbitalt adtunk intraperitoneálisan injekcióban. Az egereket 37 °C meleg fémlapra tettük, és mértük az időt a felállást reflex elvesztésének kezdetétől ennek újbóli fellépéséig, amit a narkózis időtartamának tekintettünk. Ezt a szuszpendálószerkcntrollhoz viszonyítva százalékosan értékeltük.

Eredmény:

4. táblázat

A hexobarbital-narkózis időtartamának befolyásolása egereknél

Kezelés	Narkózis időtartama
perc±SD	%
B anyag
100 mg/kg szájon át	15,65 ±6,32	106
Kontroll	I4,7O±3,62	100

. 185 798

A B anyagnak szájon át beadva 100 mg/kg dózisban egereknél semmilyen befolyása nem volt a hexobarbital-narkózis időtartamára.

5. Görcsellenes hatás:

A maximális elektrosokk befolyásolása egereknél.

Módszer:

SWINYARD, BROWN és GOODMAN [J. Pharmacol. exp. Ther. 106, 319 (1952)] szerint a B anyagot 10 darab 20-26 g súlyú hím Chbb: NMRI (SPF) egérnek adtuk be szájon át desztillált vizes oldatban 200 mg/kg-os dózisban. A beadás után 30,150 és 300 perccel az állatoknál fejre helyezett elektródokon át váltóárammal (50 mA, 50 Hz, 2 másodperc időtartam) tonikus extenzorsokkokat váltottunk ki. Görcsellenes hatású anyagok nem hagyják, hogy végletes tonikus extenzorsokkok lépjenek fel.

Eredmény:

5. táblázat

A maximális elektrosokk befolyásolása egereknél

A védett állatok száma; Kezelés N ^{a beadás ut}áⁿⁱ percek

150 300

B anyag

200 mg/kg szájon át 10 0 0 0

N = állatok száma.

A B anyagnak szájon át 200 mg/kg adagban beadva egereknél semmilyen görcsellenes hatása nem volt.

6. Depressziógátló hatás:

Befolyás a reserpin-hipotermiára egereknél.

Módszer:

ASK.EW [Life Sci. 2, 275 (1963)] nyomán 20-26 g súlyú hím Chbb: NMRI (SPF) egereknél 3 mg kg bőr alá beadott reserpinnel hipotermiát idéztünk elő. 17 órával később minden egyes állatnál megmértük a csökkent testhőmérsékletet, és utána 40 és 100 mg/kg B anyagot adunk be desztillált vizes oldatban szájon át 10-10 állatnak. Egy kontrollcsoport csak az oldószert kapta szájon át. Az anyag beadása után 1-4 órával óránként mértük a hőmérsékletet. A táblában felsorolt értékek hőmérséklet középértékek ±SD.

Eredmény:

6. táblázat

A testhőmérséklet alakulása a kontroli-állatokkal összehasonlítva; °C tSD

Kezelés	N	Az anyag beadása - elölt	Óra 1	az anyag beadása után
2	3	• 4
Kontroll	10	22,6	24,6	25,7	26,2	26,5
		±0,2	±1.3	±1.9	±2,1	±1,9
B anyag	10	22,7	24,0	24.7	25,3	25,9
40 mg/kg		±0.2	± 1,4	± 1,7	±1,7	±1,4
szájon át
B anyag	10	23,3	26,0	26.7	26,6	26,8
100 mg kg		±0,5	± 1,7	±1,4	±1,2	±1,4

N = állatok száma.

A B anyag szájon át beadva 40 és 100 mg/kg mennyiségben gyakorlatilag semmilyen befolyással nem volt a reserpin-hipotermiára egereknél.

7. Antiexsttdativ hatás:

A kaolinödémára való befolyás patkányoknál.

Módszer:

HILLEBRECHT [Arzneim.-Forsch. 4. 607 (1954)] szerint mindkét nembéli 125-150 g súlyú Chbb: THOM (SPF) patkányoknál talp alá adott injekcióval 0,05 ml 10_o-os kaolinszuszpenzióval az egyik hátsólábon ödémát idézünk elő. Ezelőtt 30 perccel 10 kísérleti állatnak szájon át beadunk 100 mg/kg-os adag B anyagot desztillált vizes oldatban. A 10 kontrollállat csak az oldószert kapja. Az anyag beadása előtt és utána 5 órával lemérjük a talp vastagságát. Az ödéma-változtató hatást a kontrollállatok közepes duzzadtsági fokának százalékában.

Eredt nénv:

7. táblázat

Kaolin-ödéma elleni hatás patkányoknál

Kezelés	N	Átlagos duzzadtsági érték	Gátlás ,,-ban
B iin\ag mg kg s/újon át	10	239.0	13.7
Kontroll	10	277.1)

N = állatot száma.

A B anyagnak szájon át 100 mg kg adagban beadva patkányoknál gyakorlatilag nem volt semmilyen a itiexsudativ hatása.

<S\ Fekélykeltő hatás patkányoknál.

Módszer:

Tíz nőstény és hím (1 : 1), körülbelül 200 g súlyú Chbb: THOM (SPF) patkánynak adtunk be szájon át 200 mg/kg B anyagot Γ’,,-os tilóz-szuszpenzióban. Egy kontrollcsoport csak szuszpendálószert kapott. 4 órával később valamennyi állatot leöltük.

. 185 798 a gyomrot kipreparáltuk, és nyálkahártya-sérülésekre megvizsgáltuk.

Eredmény:

8. táblázat

Fckélykcltő hatás patkányoknál

Kezelés	N	Gyomorsérült állatok
B anyag
200 mg/kg szájon ál	10	ö
Kontroll	10	0
N = állatok száma.

A B anyagnak szájon át 200 mg/kg adagban patkányoknál semmilyen fekélykeltő hatása nem volt.

9. Epek [választásra gyakorolt befolyás patkányoknál.

Módszer:

Éheztetett 180-220 g súlyú hím Chbb: THOM (SPF) patkányoknál uretán-narkózisban kanült csatlakoztattunk a közös epevezetékre (ductus choledochus), és az epefolyadékot cseppszámlálóval mértük. Egy kontroli-csoport csak az oldószert kapta. A kezelés előtt 1 órával mért cseppszámot viszonyítottuk a kezelés után 1-5 órával mért cseppszámhoz.

Eredmény:

9. táblázat

Epekíválasztás patkányoknál; átlagos cseppszám/óra±SD

Kezelés		Óra a kezelés után
N
érték	1	2	3	4	5
Kontroll	10	62,6	57,1	55,8	56,3	56,6	58,1
		±4,8	±4,8	±5,1	±6,0	±6,9	± 10,0
B anyag	10	55,1	53,3	51,7	50.7	49,9	49.5
100 mg/kg intraduodenalisan		±9,1	± 10,1	±9,2	±9,3	±9,2	±9,1
B anyag	10	47,1	44,1	43,1	43,1	43,5	44,4
200 mg/kg intraduodenalisan		±11.5	±9,8	±10,3	±8,2	±8,2	±8,0

N = állatok száma.

A 10. táblázatban az átlagos cseppszámot a kezelés után 1-5 órával a mindenkori előző érték százalékában adjuk meg.

tt). táblázat

Epekiválasztás patkányoknál a kezelés előtti érték százalékában

Kezelés	N	Előző érték	Óra a kezelés után
1 2	3	4	5
Kontroll	10	100	91	89	90	90	93
B anyag 100 mg/kg intraduodenalisan	10	100	97	94	92	91	90
B anyag	10	100	94	92	92	92	94

200 mg/kg intraduodenalisan

N = állatok száma.

Amint a 9. és 10. táblázatok mutatják, a B anyagnak intraduodenalisan 100 mg/kg és 200 mg/kg adagban semmilyen befolyása nem volt az epekiválasztásra patkányoknál.

10. Vérkeringésre gyakorolt hatás: Narkotizált macskák vérkeringésére gyakorolt hatás.

Módszer:

kifejlett macskánál nembutal-narkózisban a következő paramétereket mértük;

az arteriális vérnyomást az artéria carotisban Statham nyomásátalakító segítségével;

a szívfrekvenciát Grass tachográf segítségével; a légzés ütemét Fleisch-féle pneumotachográf segítségével.

A B anyagot desztillált vizes oldatban 10 mg/kgos dózisban intravénásán adtuk be.

Eredmény:

il. táblázat

Narkotizált macskák vérnyomása, szivfrekvcnciája és légzési üteme; százalékos változás az anyag beadása előtti értékekhez viszonyítva

Kezelés	N	Százalékos változások:
vér- nyomás	szív- frekvencia	légzési ütem
B anyag 10 mg/kg intravénásán	3	+ 1	- 1	_ 2

N = állatok száma.

A B anyagnak 10 mg/kg dózisban intravénásán adva semmilyen befolyása sem volt narkotizált macskák arteriális vérnyomására, szívfrekvenciájára és légzési ütemére.

11. Trombocita-aggregációra gyakorolt befolyás. Módszer:

A trombocita-aggregációt BORN és CROSS [J. Physiol. 170, 397 (1964)] szerint emberi citrátvér centrifugálásával nyert, vérlemezkében gazdag plazmában mértük. Paraméterek voltak: a maximális aggregációs sebesség százalékos változása egy kontrolihoz képest és az „optikai sűrűség” százalékos változása.

Az aggregációt kollagénnel váltottuk ki. Eredmény:

12. táblázat

A kollagcn-függő trombocita-aggregációra gyakorolt hatás

	Változás ,,-ban
Kezelés	max. aggrcgáció- ... . ..... sebesség °P,lltal suruses
B anyag 10 4 mól/lit.	±0 ±0

.185 798

A B anyagnak 1 x 10 ”* mól/liter dózisban semmilyen befolyása nem volt a kollagén-függő trombocita-aggregációra.

12. Baktériumok és gombák fejlődését gátló hatás.

Módszerek:

A B anyagot sorozathígításos vizsgálatban és agar-diffúziós vizsgálatban baktérium- és gombafejlődést gátló hatásra vizsgáltuk.

Eredmény:

Sorozathígításos vizsgálatban a B anyag 320 /zg/ml koncentrációban semmilyen hatással nem volt Staphylococcus aureus SG 511-re, Streptococcus Aronson-ra, Se. pyogenes ATCC 8668-ra, Escherichia coli ATCC 9637-re, Pseudomonas aeruginosa Hbg.-re, Serratia marcescens ATCC 13 880ra, Candida albicans ATCC 10 231-re, Trychophyton mentagrophytes ATCC 9129-re és Aspergillus nigerre.

A B anyag 16 000 /zg/ml koncentrációban agardiffúziós vizsgálatban is hatástalan volt ugyanezen csírákkal szemben.

13. Vizelethajtó hatás:

Patkányok vizeletkiválasztására gyakorolt hatás

Módszer:

180-210 g súlyú hím ChBB: THOM (SPF) patkányoktól a kísérlet előtt 24 órával az élelmet megvontuk a vízhez való hozzáférhetőség mellett. A B anyagot 6-6 állatnak 50, 100 és 200 mg/kg dózisban desztillált vizes oldatban 1 ml/100 g testsúly adagban szájon át adtuk be. Emellett 4 ml/100 g testsúly vizet adtunk szájon át. Egy kontrollcsoport csak az oldószert és a vízterhelési kapja szájon ál.

A kezelés után 5 órával minden kezelési csoportnál mértük a vizelettérfogatot, és a Na⁺, K⁺ és Cl“ koncentrációt fotometriásan és komplexometriásan meghatároztuk.

Eredmény:

13. táblázat

Vi/elclkiválasztás vizterheléses patkányoknál

Kezelés	N	Mikroval/kg	Vizelet ml/kg
Na*	K*	cr
B anyug 50 mg kg	6	456,6	456,6	616,4	45,7
szájon ál 100 mg kg	6	401,9	321,5	325,5	40,2
200 mg/kg	6	467,6	425,1	535,7	42,5
Konlroll	6	274,9	471,2	353,4	39,3

N = állatok száma.

A B anyagnak 50, 100 és 200 mg/kg dózisban szájon át adva semmilyen befolyása nem volt a vizeletkiválasztásra patkányoknál. Minden észlelt kiválasztási érték a tűrési tartományon belül (p <0,05) volt 50 kontrollközépértéknél:

Na⁺ : 154,3-660,9 /zVaí/kg,

K? : 146,3-550,0 /zVal/kg,

Cl· : 189,9-673,1 /zVal/kg.

Térfogat: 37,1—49,3 ml/kg.

14. Nyálkahártya-tűrőképesség:

Helyi tűrőképesség nyúlszemen

Módszer:

nyúlnak (nőstény, hím) 1 cseppet cseppentettünk az egyik szem kötőhártyazsákjába a B anyag 1%-os desztillált vizes oldatából, és a szemet 13, 30, 60,90, 120 perc, valamint 24 óra múlva megvizsgáltuk kötőhártya-izgalom (vörösödés, váladékozás stb.) valamint pupillaelvákozás szempontjából. Az állatok másik szeme szolgált kontrollként.

Eredmény:

14. táblázat

Hely; elviselhetöség nyúlszemen

Kezelés	N	Észlelet
B anyag
1%-os	4	semmi kötőhártya-izgaiom, semmilyen pupillaelváltozás;
10% os	4	semmi kötőhártya-izgalom, semmilyen pupillaelváltozás.

N = altatok száma.

A B anyagot nyulak oldatban szembe cseppentve jól elviselték.

C) Esetleges akut, szubakut, toxikus és mutagén hatások vizsgálata

1. Akut toxieitás vizsgálata.

A B anyag akut toxieitását szájon át való beadás után hím és nőstény egereken, patkányokon és kutyákon állapítottuk meg. Egerek és patkányok esetében az anyagot tilózban szuszpendálva és kutyák esetében vízben oldva adtuk be. Az alábbi táblázatban a beadott dózisok után 1, 7 és 14 napon belül elhullott állatok számát adjuk meg.

Állal fajta	Dózis	Állatok száma	Elhullott állatok a megfigyelés során l.nap 7.nap 14.nap
Egér	10 g/kg	10	0 0 0
Patkány	10 g/kg	6	0 0 0
Kutya	5 g/kg	2	0 0 0

A megfigyelési idő alatt nem hogy egyetlen állat sem hullott el, hanem az állatokon semmilyen toxikus tünet nem volt észlelhető. Minden állat túlélte teljesen normális viselkedéssel a 10 g/kg-os rendkívül nagy dózist is.

3. Sziibnkiit toxieitás vizsgálata

A B anyag szubakut toxieitását patkányokon és kutyákon vizsgáltuk.

185 798

Vizsgálat patkányokon:

hím és 10 nőstény Chbb: THOM patkányt vetettünk alá a vizsgálatnak. 5 héten át az állatok naponta 750 mg/kg B anyagot kaptak. A vizsgálati idő alatt az állatok feltűnésmentesen viselkedtek. Spontán elhullások nem fordultak elő. Az 5 hét kezelés eltelte után az állatokat leöltük, és a szívet, tüdőt, májat, lépet, mellékveséket, agyat, vesét és hasnyálmirigyet szövettani vizsgálatra kipreparáltuk.

Ezen szervek szövettani vizsgálata semmiféle olyan patologikus leletet nem eredményezett, amely az anyag beadásával összefüggésbe hozható lett volna.

Vizsgálat kutyákon:

3-3 hím és nőstény Beagle-kutyát vontunk be a vizsgálatba. Ezek az állatok ugyancsak 5 hetes időtartamon át kapták a B anyagot szájon át 750 mg/kg dózisban. Az általános észlelésben semmilyen zavart nem figyeltünk meg. Spontán elhullások nem fordultak elő.

Az alkalmazott 5 hetes megfigyelési idő eltelte után az állatokat leöltük, és a patkányoknál már felsorolt szerveket szövettani vizsgálatra kipreparáltuk.

Az említett szerveken semmiféle olyan lelet nem volt észlelhető, amely az anyag adagolásával kapcsolatba hozható lett volna.

3. Mutagén hatás vizsgálata

Egy édesítőszerrel szembeni legfontosabb követelmény ezen anyag egészségi szempontból közömbös volta. Ennek a követelménynek azonban a legtöbb édesítőszer nem tesz eleget. így például a szacharin mutagén hatást mutat [R. P. Batzinger,

S.-Y. L. On és E. Bueding; Science 198, 944 (1977)], ami édesítőszerként való alkalmazhatóságát kérdésessé teszi.

A B anyagot AMES-rendszerben [Mutation Research 31, 347-364 (1975)] mutagén tulajdonságaira megvizsgáltuk. Azon célból, hogy az indukált molekuláris DNS-károsodások (bázis-szubsztitúciók, részlet-eltolódás mutációk, törlések) teljes spektrumát kimutathassuk, genetikai indikátorokként a Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 és TA 1538 auxotrof baktériumtörzseket alkalmaztuk.

Minden baktérium részére úgy építettük fel a teszteket, hogy egy megfelelő kofaktorokkal rendelkező mikroszomális enzimrendszer befolyása a vizsgálandó anyagra és az enzimindukcióban lévő eltérések vizsgálhatók voltak. A tesztelés aktiváló rendszer hozzáadásával és anélkül történt. Az in vitro aktiválásra normális, azaz előzetesen nem kezelt patkányok és Aroclor 1254-gyel (500 mg/kg) indukált patkányok S-9 kiugrásait (az endoplazmatikus retikulum töredékei) használtuk. Az indukált S-9 frakcióból 3 különböző koncentrációfokozatot vizsgáltunk.

Az anyag koncentrációja lemezenként 0,25; 2,5; 5 és 10 mg volt. Egy előzetes sorozathígítási vizsgálatban a legmagasabb adag még semmilyen gátlást nem mutatott a sejtnövekedésre.

A vizsgált törzsek egyikének esetében sem okozott a B anyag spontán mutáció-gyakoriság növekedést. Az enzimindukciónak és az aktiválási frakciónak a visszamutálásokra való befolyása nem volt kimutatható. A megszámolt telepek a lapokon a mindenkori vizsgálatok spontán tartományain belül voltak.

A kísérletek azt mutatták ki, hogy a B anyag semmilyen bázisszubsztitúciót [S. typhimurium TA 1535, TA 100] és semmilyen részlet-eltolódási mutációt [S. typhimurium TA 1537, TA 1538, TA 98] nem vált ki, és így semmilyen jel nem mutat a B anyag esetleges mutagén voltára.

A következő példák az édesítőszerek előállítását szemléltetik:

1. példa

4-Hidroxi-l ,2-benzizotiazol-3 (2H) -on-l ,1 -dioxid g (25,2 mmól) 3-amino-4-hidroxi-l,2-benzizotiazol-l,l-dioxidot és 2,02 g (50,5 mmól) nátriumhidroxidot 15 ml vízben 6,5 órát forralunk visszafolyó hűtő alatt. Utána az oldatot 60 °C-on aktív szénnel derítjük, és szűrjük. A szűrletet 60 ’C-on tömény vizes sósavoldattal (körülbelül 5 ml, körülbelül 0,06 mól) megsavanyítjuk. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, megszárítjuk, és vízből átkristályosítjuk. így 4,62 g (az elméleti 92%-a) 4-hidroxi1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 228 ’C.

Az infravörös spektrum jellemző adatai (diklórmetánban): 3320 (NH, OH asszoc.); 1720 (CO); 1335 és 1140 cm' (SO₂).

A tömegspektrum adatai: 199 (M ⁺ ), 136, 119 és 108 m/e.

Az elemanalízis eredményei a C₇H₅NO₄S (199,19) összegképletre:

számított: C% 42,20; H% 2,53; N% 7,03; S₍₎ 16,10;

mért: C% 42,23; H% 2,60; N% 6,97; S°_(>

16,10.

A 3-amino-4-hidroxi-1,2-benzizotiazol-1,1dioxid kiindulási anyagot a következő módon állítottuk elő 2-nitro-6-metoxi-benzonitrilből kiindulva [A. Russel and W. G. Tebbens, Org. Synthesis, Coll. Vol. III, 293. old.]:

2-Amino-6~metoxi-benzonitril g (56,1 mmól) 2-nitro-6-metoxi-benzonitrilt,

26,6 g (220 mmól) ónt és 12,7 g (56,1 mmól) ón(11)kloridot 160 ml 1: 1 arányban hígított tömény sósavoldatban 1,5 órán át forralunk visszafolyó hűtő alatt. Utána a reakcióelegyet 60 ’C-ra lehűtjük, és ezen a hőmérsékleten 40 g nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá. A nátrium-hidroxid oldat egész mennyiségének hozzáadása után (pH körülbelül 4) a pH-t nátrium-karbonát adagolásával 9-re állítjuk, és a keletkező csapadékot kiszűrjük. A szűrőn maradó anyagot 200 ml etanollal 20 percig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, így 9 g nyersterméket kapunk. Az ón-hidroxid és a termék keve-101 . 185 798 rékének extrakcióját megismételjük, és még körülbelül 0,5 g nyersterméket kapunk.

A nyersterméket etanolból aktívszénnel derítve átkristályosítjuk. A bepárolt anyalúeból hasonló tisztaságú második frakciót kapunk. így 7,5 g (az elméleti 90%-a) 2-amino-6-metoxi-benzonitrilt kapunk, amelynek olvadáspontja 145 ’C.

3-Amino-4-metoxi-1,2-benzizotiazol-l ,1-dioxid g (67,5 mmól) 2-amino-6-metoxi-benzonitrilt 80 ml ecetsavban oldunk 60 ’C-on, és 80 ml tömény vizes sósavoldattal ömledékké alakítjuk. Utána a reakcióelegyet -5 °C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 4 g nátrium-nitrit 18,5 ml vízzel készült oldatával diazotáljuk. A reakcióelegyet 'Λ órán át utókevertetjük (a hőmérséklet körülbelül 0 °C-ra emelkedik), és apránként hozzáadjuk 94 ml 30%-os ecetsavas kén-dioxid oldat és 1,7 g réz(II)-klorid 4 ml vízzel készült oldatának előre elkészített elegyéhez. Az előkészített elegy hőmérséklete 20 ’C-ra emelkedik, és ezt a hőmérsékletet a diazóniumsó oldat hozzáadása alatt fenn is tartjuk.

Végül a reakcióelegyet még 3 órát kevertetjük, mialatt a szín vörösből sárgászöldbe csap át, és a szulfoklorid egy része kiválik. A szulfokloridot kiszűrjük, jeges vízzel alaposan kimossuk, és megszárítjuk. (Szulfoklorid 1. frakciója). A szűrletet térfogatának egynegyedére bepároljuk, és ötszörös mennyiségű jeges vízzel elegyítjük. A kikristályosodó szulfokloridot kiszűrjük, jeges vízzel mossuk, és megszárítjuk (2. frakció). A két szulfoklorid-frakciót 40 ml dioxánban oldjuk, és 40 ’C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten cseppenként elegyítjük 20 ml etanol és 20 ml tömény vizes ammóniumhidroxid oldat elegyével. Az adagolás befejezése után 1 órán át 40 ’C-on kevertetjük, és utána 2 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk.

Lehűtés után a termék első részletét (1. frakció) kiszűrjük, ezt vízzel mossuk, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk, szűrjük, és vízzel és kevés hideg etanollal mossuk (2. frakció). A végső szárítás után összesen 10 g (az elméleti 70%-a) 3-amino-4-metoxi-l,2benzizotiazol-1,1-dioxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 273-276 ’C.

3-Amino-4-hidroxi-1,2-benzizotiazol-l ,1-dioxid g 3-amino-4-metoxi-l,2-benzizotiazol-l,ldioxidot és 1,63 g kálium-cianidot 15 ml dimetilszulfoxidban keverés közben 130-140 ’C-ra (fürdőhőmérséklet: 160 ’C) melegítünk, és 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk az elegyet. A lehűtött reakcióelegyet keverés közben 250 ml diklórmetánba öntjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük, szárítjuk, és 30 ml vízben oldjuk. Az oldatot 60 ’C-on aktívszénnel kezeljük, és forrón szűrjük. A forró szűrletet tömény vizes sósavoldattal pH

1-re savanyítjuk. Lehűtés után a kikristályosodott terméket kiszűrjük, kevés jeges vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 43 g (az elméleti 92°₍,-a)

3-amino-4-hidroxi-1,2-benzizo tiazol-1,1 -dioxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 305 ’C (bomlás).

2. példa

- Hidroxi 1 ,2-benzizotiazol-3 (2H)-on-l,l -<lioxidnátriumsó g 4-hidroxi-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,ldíoxidot izopropanolban oldunk 60 ’C-on, és ezen a hőmérsékleten sztöchiometrikus mennyiségű nátrium-hidroxid oldattal (2,0 g 6 ml vízben oldva) elegyítjük. Lehűlés után a 4-hidroxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid nátriumsóját kiszűrjük, izopropanollal és dietil-éterrel mossuk, és megszárítjuk. így 10,8 g (az elméleti 96%-a) anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja > 350 ’C.

Az infravörös spektrum adatai (KBr): 3320 (NH és OH asszoc.), 1730 (CO), 1330 és 1140 cm^-1 (SO₂).

A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (d_e-DMSO): <5=10,6 (s, 1, OH, cserélhető CD₃OD-val); 7,55 (dd, IH, J = 4 Hz, 6-H); 7,20 és 7,05 (két d, 1-1H, J = 4 Hz, 5-fj és 7-H).

Az elemanalízis eredményei a C₇H₄NNaO₄S* x H₂O (239,19) összegképletre:

számított: C% 35,15; H% 2,52; N% 5,85;

S% 13 41* mért: C% 35,36; H% 2,40; N% 5,88;

S% 13,45.

3. példa

4,6-Dihidroxi-l,2-benzizotiazol-3 ( 2H) -on-1,1dioxid ml 60 ’C-ra melegített polifoszforsavba 1,5 g (4,7 mmól) 2-(N-terc-butil-szulfamoiI)-4,6-dimetoxi-benzoesavat adagolunk, és 1 órán át 80 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, és a keletkezett csapadékot kiszűrjük. A szűrletet háromszor extraháljuk etil-acetáttal, majd a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot az előbb kapott csapadékkal együtt átkristályosítjuk metanolból, és így 0,74 g (az elméleti 65%-a) 4,6-dimetoxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 258 ’C.

Az elemanalízis eredményei a C₉H₉NO₅S (243,25) összegképletre:

számított: C% 44,44; H% 3,93; N% 5,76;

S% 13 18' mért: C% 44,70; H% 3,75; N% 5,97;

S% 13,32.

A kapott 4,6-dimetoxi-származékot 25 ml diklór-etánban oldjuk, és 3,05 g (12,2 mmól) bór-tribromiddal elegyítjük. Az elegyet 3 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk, utána még 3,05 g bór-tribromidot adunk hozzá, és további 3 órát forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A reakcióelegyet metanolba öntjük, és többször szárazra pároljuk ismételt metanol-hozzáadás után. A maradékot vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal oldjuk. Ezt az oldatot etil-acetáttal mossuk, sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó mail

-11,185 798 radékot diklór-etánból átkristályosítva 0,31 g (az elméleti 48%-a) 4,6-dihidroxi-l,2-benzizotiazol3(2H)-on-l,l-dioxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 286 ’C.

Az infravörös spektrum adatai (KBr): 3420,3260 (OH, NH), 1700 (CO), 1330 és 1145 cm'¹ (SO₂).

A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj+ CD₃OD): <5 = 6,8 (d, 1H, J= 1,5 Hz) és 6,57 (d, I-1H, J= 1,5 HZ, 3-H és 5-H).

Az elemanalízis eredményei a C₇H₅NO₅S (215,19) összegképletre;

számított: C% 39,07; H% 2,34; N% 6,51;

S% 14,90;

mért: C% 39,15; H% 2,60; N% 6,58;

S% 14,95.

A 2-(N-terc-butil-szulfamoil)-4,6-dimetoxi-1,2benzoesav kiindulási anyag előállítása 3,5-dimetoxi-anilinböl kiindulva a következő úton történik:

3,5-dimetoxi-benzolszulfonsav-klorid

26,6 g (0,174 mól) 3,5-dimetoxi-anilin 100 ml ecetsavval készült oldatához hűtés közben (szobahőmérséklet, legfeljebb + 20 ’C) 50 ml tömény vizes sósavoldatot adunk. Hűtés közben, -8 ’C és -3 °C közötti hőmérsékleten 35 perc alatt hozzácsepegtetjük 12 g (0,174 mól) nátrium-nitrit 25 ml vízzel készült oldatát. Utána még I órát kevertetjük a hütöfürdőben, majd szűrjük, és a sötétbarnára színeződött szűrletet 20-25 ’C hőmérséklet 10,2 g (60 mmól) réz(II)-klorid és 2 g (20 mmól) réz(I)klórid 120 ml 30%-os ecetsavas kén-dioxid oldattal készített szuszpenziójába öntjük keverés közben. A reakcióelegy hőmérséklete azonnal 40 ’C-ra emelkedik, és a hőmérséklet csökkenése után az elegyet még 90 percig 40 ’C-on melegítjük. Végül a reakcióelegyet bepároljuk, és 2 liter jeges vízbe öntjük. Háromszor extraháljuk dietil-éterrel, majd a szerves extraktumokat vízzel, nátrium-hidrogénkarbonát oldatta] és újból vízzel mossuk.

A dietil-éteres fázist szárítás és aktívszenes kezelés után bepároljuk, és így 19,8 g (48,5%) 3,5-dimetoxi-benzolszulfonsav-kloridot kapunk. Egy mintát ciklohexánból végzett átkristályosítással tisztítottunk, ennek olvadáspontja 74 ’C.

N- (terc-butil) -3,5-dimetoxi-benzolszulfonamid.

10,0 g (42 mmól) 3,5-dimetoxi-benzolszulfonsavklorid 100 ml dioxánnal készített oldatába 40 ’C hőmérsékleten 10 perc alatt becsepegtetjük 7,3 g (0,1 mól) terc-butil-amin 20 ml dioxánnal készített oldatát. Amint a reakcióelegy hőmérséklete csökkenni kezd, az elegyet 1,5 órán át 45 ’C-on és 2 órán át 60 ’C-on melegítjük. Lehűtés után szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot ciklohexánból kristályosítjuk, így 7,5 g (az elméleti 64%-a) N-(terc-butil)-3,5-dimetoxi-benzolszulfonamidot kapunk, amelynek olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 140 ’C.

Az elemanalízis eredményei a Ci₂H!<,NO₄S (273,36) összegképletre:

számított: C% 52,73; H% 7,01; N% 5,12;

S% 11 73· mért: C% 53,00; H% 6,93; N% 5,05;

S% 11,70.

2-[ N-( terc-butiljszulfamoil]-4,6-dimetoxi-benzoesav

15,3 ml (25 mmól) 15%-os hexános n-butil-lítium oldatot - 10 ’C és - 3 ’C közötti hőmérsékleten 10 perc alatt becsepegtetünk 2,5 g (25 mmól) frissen desztillált diizopropil-amin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába. A reakcióelegyet még 20 percig kevertetjük, utána lehűtjük -70 ’C-ra, és ezen a hőmérsékleten 40 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,7 g (6,2 mmól) N-(terc-butil)-3,5dimetoxi-benzolszulfonamid 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és még 1 órát kevertetjük.

Utána ismét lehűtjük —70 ’C-ra, és ezen a hőmérsékleten szén-dioxid gázáramot vezetünk át a reakcióelegyen. A reakció befejeződése után (hőfejlődés) további szén-dioxid gázáramban hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a szilárd maradékot víz és dietil-éter elegyével rázzuk. A szerves fázis vízzel való mosása és bepárlása után 1,1 g kiindulási vegyületet kapunk, amelyet újból reakcióba viszünk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk. A keletkező csapadékot benzolból átkristályosítjuk, így 0,5 g

2-[N-(terc-butil)-szulfamoil]-4,6-dimetoxi-benzoesavat kapunk (86% kitermelés elreagált kiindulási anyagra számítva), amelynek olvadáspontja 209 °C (bomlás közben).

Az infravörös spektrum jellemző adatai (KBr): 1730, 1710 (CO), 1320 és 1140 cm~' (SO,).

A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (d₆-DMSO + CD₃OD): <5 = 7,15 (d, 1H, J = 1,5 Hz) és 6,90 (d, 1H, J= 1,5 Hz, 3-H és 5-H); 4,05 (s. 3H) és 4,08 (s, 3H; 4-OCH₃ és 6-OCH,); 1,18 (s, 9H, C(CH₃)₃).

Az elemanalízis eredménye a C_I3H,„NO₆S (317,37) összegképletre:

számított: C% 49,20; H% 6,04; N% 4,41;

S% 10,10;

mért: C% 48,96; H% 6,07; 19% 4,35;

S% 9,95.

4. példa

4-Hidroxi-1,2-benzizotia:ol-3 (2H)-on-l ,l-dioxid.

2,5 g (11,8 mmól) 3-amino-4-metoxi-1,2-benzizotiazol-l,l-dioxidot 3 órán át melegítünk visszafolyó hűtő alatt 0,47 g (11,8 mmól) nátrium-hidroxid 300 ml vízzel készült oldatával. A reakcióelegyet forrón szűrjük, és sósavval megsavanyítjuk. A keletkező csapadékot kiszűrjük, megszárítjuk, és benzol/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. így 2,0 g (9,4 mmól) 4-metoxi-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on1 1-dioxidot kapunk (olvadáspont: 224 ’C), amelyet 500 ml 1,2-diklór-etánban oldunk, és 0 °C-on 10 g (40 mmól) bór-tribromiddal elegyítünk. A re12

-121 . 185 798 akcióelegyet lassan megmelegítjük, és 1 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Utána vákuumban bepároljuk, és etanol hozzáadásával vákuumban többször bepároljuk. A kapott terméket vízből átkristályosítjuk, így 1,6 g (az elméleti 68%-a) 4-hidroxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 228 ’C.

Az elemanalizis eredménye a C₇H₅NO₄S (199,19) összegképletre:

számított: C% 42,20; H% 2,53; N% 7,03;

S% 16,10;

mért: C% 41,95; H% 2,50; N% 7,04;

S% 16,08.

5. példa

4-Hidroxi-1,2-benzizotiazol-3 (2H) -on-l ,1-dioxid.

2,5 g (11,8 mmól) 3-amino-4-metoxi-l,2-benzizotiazol-1,1-dioxidot reagáltatunk a 4. példában leírtakhoz hasonlóan nátrium-hidroxid oldattal, és ezt követő savanyítással 4-metoxi-1,2-benzizotiazol3(2H)-on-l,l-dioxiddá alakítjuk, amelyet végül 20 g piridinium-kloriddal 200-205 ’C-ra melegítünk. A reakcióelegyet lehűtés után benzollal többször forralva oldjuk. Az egyesített benzolos fázisokat szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízből átkristályosítjuk, így 1,35 g 4-hidroxi1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot kapunk (az elméleti 57,5%-a) amelynek olvadáspontja 228 ’C.

Az elemanalízis eredménye a C₇H₅NO₄S (199,19) összegképletre:

számított: C% 42,20; H% 2,53; N% 7,03;

S% 16,10;

mért: C% 41,90; H% 2,45; N% 7,18;

S% 16,30.

6. példa

- H idroxi-1,2-benzizotiazol-3 ( 2H) -on-1,1 -dioxid.

2,5 g (11,8 mmól) 3-amino-4-metoxi-l,2-benzizotiazol-1,1-dioxidot reagáltatunk az 5. példában leírtak szerint nátrium-hidroxid oldattal, és ezt követően savanyítással 4-metoxi-1,2-benzizotiazol3(2H)-on-l,l-dioxiddá alakítjuk. Utána ezt a vegyületet 650 mg (10 mmól) kálium-cianiddal együtt dimetil-szulfoxidban 3 órán át 180 ’C-on melegítjük. Petroléter hozzáadásával kicsapjuk a tennék káliumsóját, és ezt vízben oldjuk. Vizes sósavoldattal végzett savanyítás, szűrés és átkristályosítás után 1,46 g 4-hidroxi-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on1,1 -dioxidot kapunk (az elméleti 62%-a), amelynek olvadáspontja 228 ’C (vízből átkristályosítva).

Az elemanalízis eredménye a C₇H₅NO₄S (199,19) összegképletre:

számított: C% 42,20; H% 2,53; N% 7,03;

S% 16,10;

mért: C% 42,18; H% 2,58; N% 7,06;

S% 16,18.

7. példa

4~hidroxi~l ,2-ben;i:otia:ot-3( 2H )-on-/ ,1 -díoxid.

2,5 g (11,8 mmól) 3-amino-4-metoxi-l,2-benzizotiazol-1,1-dioxidot a 6. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk. Kálium-cianid helyett káliumbromidot használunk. így 1,05 g 4-hidroxi-I,2benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot (az eméleti 45%-a) kapunk, amelynek olvadáspontja 228 ’C (vízből átkristályosítva).

Az elemanalízis eredménye a C₇H₅NO₄S (199,19) összegképletre:

számított: C% 42,20; H% 2,53; N% 7,03;

S% 16,10;

mért: C% 42,00; H% 2,61; N% 7,09;

S% 16,21.

8. példa

4-Hidroxí- 1,2-benzizoiiazol-3( 2H j-on-1,1-dioxid.

8,1 g (40 mmól) 2-metil-3-metoxi-benzolszulfonamidot és 5,5 g (52 mmól) vízmentes nátriumkarbonátot 300 ml vízzel elegyítünk, és utána 70-80 ’C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk

15,9 g (500 mmól) kálium-permanganát 400 ml vízzel készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet elszíntelenedésig (körülbelül 1-2 óra) melegítjük visszafolyó hütő alatt, és még forrón szűrjük. A szűrletet vákuumban fele térfogatra bepároljuk, és tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. Először kevés kiindulási anyag kristályosodik ki, és éjszakán át való állás után a kikristályosodott terméktől megszűrhető.

A vizes anyalúg dietil-éteres extrahálásával további termékmennyiség különíthető el. Benzol, etilacetát elegyből végzett átkristályosítás után 4,8 g 4-metoxi-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l ,1-dioxidot (az elméleti 56_o-a) kapunk (olvadáspont: 225 °C). amelyet 1000 ml 1,2-diklór-etánban oldunk, és - 10 ’C-on 11,3 g (45 mmól) bór-tribromiddal elegyítünk. A reakcióelegyet utána 30 percig kevertetjük szobahőmérsékleten, és I órát melegítjük viszszafolyó hűtő alatt. Végül vákuumban bepároljuk, a maradékot 150 ml 70„-os etanollal 15 percig melegítjük, és vákuumban etanol hozzáadásával többször bepároljuk. így 3.4 g 4-hidroxi-l,2-benzizot azol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot (az elméleti 75%-a) kapunk, amelynek olvadáspontja 228 ’C (vízből kristályosítva).

Az elemanalízis eredménye a C-H,N0₄S (199,19) összegképletre:

számított: C% 42,20; H% 2,53; N% 7,03·

S% 16,10;

mért: C% 42,10; H% 2,59; N% 7,06’

S% 16,20.

A 4-metoxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1dioxid kiindulási vegyületet 2-metoxi-6-nitro-toluolból állítjuk elő az alábbi módon.

2-MetH-3-metoxi-anilin.

200 g (1,19 mól) 2-metoxi-6-nitro-toluolt 2,5 liter etanolban 25 g Raney-nikkel jelenlétében 100 Bar

-131

185 798 nyomáson az elméleti hidrogénmennyiség felvételéig hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az ezt követő desztillációval

158,3 g 2-metil-3-metoxi-anilint (az elméleti 97%-a) kapunk, amelynek forráspontja 126 ’C, 16,25 mBar nyomáson.

2-MetU-3-metoxi-benzolszulfonamid.

10,0 g (73 mmól) 2-metil-3-metoxi-anilint oldunk 50 ml sósavgázzal telített 50%-os vizes ecetsavban, és 5,5 g (80 mmól) nátrium-nitrit 10 ml vízzel készített oldatával diazotáljuk. A csekély nitrit-felesleget karbamiddal elbontjuk. A diazóniumsó oldatát még 6 g magnézium-szulfáttal elegyítjük, és végül 60 ml kén-dioxiddal telített ecetsavba öntjük, amelyhez előzőleg 3 g réz(I)-kloridot adtunk.

A reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, és 4 órát keverjük. Hozzáadunk 500 ml vizet, és utána a nyersterméket diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk. A 19,5 mBar nyomáson és 110-135 ’C közötti forrásponton kapott desztillátumot (szulfonsav-klorid) 50 ml etanolban oldjuk, és tömény vizes ammóniaoldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanol/víz elegyből átkristályosítjuk, így 4,6 g 2-metil-3-metoxi-benzolszulfonamidot (az elméleti 31%-a) kapunk, amelynek olvadáspontja 193 ’C.

9. példa

4-Hidroxi-1,2-benzizotiazol-3 (2H)-on-l ,1-dioxid.

6,6 g (30 mmól) 4-klór-l,2-benzizotiazol-3(2H)on-l,l-díoxidot, 12,3 g (90 mmól) kálium-karbonátot, 0,6 g rézport és 1,5 g réz(II)-kloridot 110 ml vízben 12 órán át melegítünk 150 ’C-on üvegautoklávban. Utána a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, megmelegítjük, és forrón szűrjük. A szűrletet sósavval megsavanyítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres extraktumokat bepároljuk, és a kapott csapadékot vízből átkrístályosítjuk. így 4,3 g (az elméleti 72%-a) 4-hidroxi-1,2-benzizotiazol3(2H)-on-l,l-díoxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 228 ’C.

Az elemanalízis eredményei a C₇H₅NO₄S (199,19) összegképletre:

számított: C% 42,20; H% 2,53; N% 7,03;

S% 16,10;

mért: C% 42,10; H% 2,59; N% 7,06;

S% 16,20.

A 4-klór-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxid kiindulási anyagot 2-klór-6-nitro-toluolból kiindulva állítjuk elő a következő eljárások egyike szerint.

„A eljárás:

3-Klór~2-metil-anilin.

100 g (0,583 rtiól) 2-klór-6-nitro-toluolt hidrogénezünk 10 g Raney-nikkel 1 liter etanollal készült szuszpenziójában. Miután a számított mennyiségű hidrogéngázt felvette, a reakcióelegyet megszűrjük, ás a szűrletet vákuumban bepároljuk.

A maradékot 14 mBar nyomáson desztilláljuk. A 134-140 ’C között átdesztilláló anyag a 3-klór-2metil-anilin. Kitermelés 72 g (az elméleti 87%-a). Forráspont: 140 °C/14,3 mBar.

3-Klór~2-metil-benzolszulfonsav-klorid.

g (0,212 mól) 3-klór-2-metil-anilint elegyítünk 50 ml tömény vizes sósavoldattal. Az oldatot lehűtjük -7 ’C és -3°C közé, és ilyen hőmérsékleten 1 óra alatt becsepegtetjük 14,6 g (0,212 mól) nátrium-rtitrit 50 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet további 1 órán át 0 ’C-on kevertetjük, utána

20,3 g (0,1 mól) magnézium-diklorid-hexahidrátot adunk hozzá, 10 percig keverjük, és szűrjük a reakcióelegyet. A szűrletet vékony sugárban belecsurgatjuk 12 g (71 mmól) réz(II)-klorid 250 ml 30%-os ecetsavas kén-dioxid oldatba. A reakcióelegy az adagolás alatt 20 ’C-ról 40 ’C-ra melegszik erős gázfejlődés közben. Még 60 percig kevertetjük szobahőmérsékleten és 60 percig 35 ’C-on. Végül 500 g jéggel elegyítjük, a jég megolvadásáig keverjük, és szűrjük. így 38,2 g (az elméleti 80%-a) 3-klór-2metil-benzolszulfonsav-kloridot kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő reakcióban.

3-Klór-2-metil-benzolszulfonamid.

38,2 g (0,17 mól) 3-klór-2-metil-benzolszuIfonsav-kloridot oldunk 200 ml dioxánban, és 40 ’C-ra melegítjük. Az oldatba 15 perc alatt belecsepegtetjük 100 ml tömény vizes ammóniaoldat és 100 ml etanol elegyét. Eközben a reakcióelegy hőmérséklete 55 ’C-ra emelkedik.

Utána még 2 órát 70 °C-on melegítjük, majd lehűtjük, és szűrjük. (A maradék 3,3’-diklór-2,2'dimetil-difenil-diszulfid.) A szűrletet vákuumban bepároljuk, és jeges vízzel elegyítjük. A csapadékot kiszűrjük, és jeges vízzel mossuk. így etanol/víz elegyből végzett átkristályosítás után 24 g 3-klór-2metil-benzolszulfonamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 179 ’C.

Az elemanalízis eredménye a C₇H₈C1NO₂S (205,67) összegképletre:

számított: C% 40,88; H% 3,92; Cl% 17,24;

N% 6,81; S% 15,59;

mért: C% 40,90; H% 3,85; Cl% 17,33;

N% 6,71; S% 15,63.

A szürletböl tömény vizes sósavoldattal végzett savanyítással 3-klór-2-metil-benzolszulfinsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 112 ’C; kitermelés 7,0 g (az elméleti 22%-a). Ez a szulfinsav réz(ll)kloriddal hangyasavban 88%-os kitermeléssel

3-klór-2-metiI-benzolszulfonsav-kloriddá alakítható (40 ’C, 1 óra, feldolgozás tömény vizes sósavol14

-141 . 185 798 dattal és jéggel elegyítve), és utána ugyancsak 3klór-2-metil-benzolszulfonamiddá. Az összkitermelés így az elméleti 85%-ára nő.

4-Klór-l ,2-benzizotiazol-3( 2H )-on-1,1-dioxid.

16,4 g (80 mmól) 3-klór-2-metil-benzolszulfonamidot 14 g (100 mmól) kálium-karbonáttal és 33,2 g (210 mmól) kálium-permanganáttal 350 ml vízben 1 órán át forralunk visszafolyó hűtő alatt. A reakcióelegyet forrón szűrjük, és a szűrőn maradt anyagot forró vízzel mossuk. Az egyesített szűrleteket tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és lehűtjük. A kikristályosodott anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. így 12,6 g (az elméleti 72,5%-a) 4-klór-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l, 1 dioxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 210 ’C (vízből átkristályosítva).

Az infravörös spektrum (KBr) jellemző adatai: 3420 (NH), 1730 (CO), 1330 és 1180 cm’¹ (SO₂).

Az elemanalízis eredményei a C₇H₄C1NO₃S (217,64) összegképletre:

számított: C% 38,63; H% 1,85; Cl % 16,29;

N% 6,44; S% 14,74;

mért: C% 38,70; H% 1,80; Cl% 15,90;

N% 6,70; S% 14,85.

„B” eljárás:

2-Klór-6-nitro-benzoesav.

77,7 g (0,453 mól) 2-klór-6-nitro-toluol, 190 g (1,2 mól) kálium-permanganát, 500 ml 1 n káliumhidroxid oldat és 4 liter víz elegyét 8,5 órán át 100 ’C-on melegítjük. Éjszakán át állni hagyjuk, utána 25 g (0,16 mól) kálium-permanganátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet további 2,5 órán át 100 ’C-on melegítjük. Utána az elreagálatlan kiindulási anyagot vízgőzzel kidesztilláljuk. A viszszamaradó reakcióoldatot szűrjük, a szűrőn maradó anyagot forró vízzel mossuk, és a szűrletet körülbelül 750 ml-re bepároljuk. Sósavval végzett savanyítás után csapadékot kapunk, amelyet kiszűrünk, és megszántunk. így 45,9 g (az elméleti 50%a) 2-klór-6-nitro-benzoesavhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 166 ’C (1,2-diklór-etánból kristályosítva).

2-Klór-6-nitro-benzoesav-klorid.

20,1 g (0,1 mól) 2-klór-6-nitro-benzoesav 150 ml vízmentes benzollal készített szuszpenziójához 1 ml dimetil-formamidot és 17,9 g (0,15 mól) tionilkloridot adunk. Az elegyet 30 perc keverés után visszafolyó hűtő alatt felforraljuk, és 3 óra múlva további 17,9 g (0,15 mól) tioral-kloridot adunk hozzá. További 3 órát forraljuk visszafolyó hűtő alatt, majd lehűtés után szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 18,9 g (az elméleti 85,9%-a)

2-klór-6-nitro-benzoesav-kloridot kapunk olajként.

2- Klór-6-nitro-benzoesav-metil-észler.

perc alatt becsepegtetünk 18,9 g (86 mmól) 2-klór-6-nitro-benzoesav-kloridot 100 ml metanolba. Az elegyet 4 órán át visszafolyó hütő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés jéghideg metanollal kezeljük, és szűrjük. így 12,3 g (az elméleti 66,,-a) 2-klór-6-nitrobenzoesav-metil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 98 °C (ciklohexánból kristályosítva).

6-Klór-antranilsav-metil-észter.

' 4,5 g (0,212 mól) 6-klór-2-nitro-benzoesav-metiIésztert 1,8 liter metanolban Raney-nikkellel a számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezünk. A megszűrt reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk, így 34,6 g (az elméleti 88%-a) 6-klór-antranilsavmetil-észtert kapunk, amelynek forráspontja 158 ’C 14,3 mBar nyomáson.

6-Klór-2-(klór-s:ulfonil)-benzoesa\'-metil-észler.

34,6 g (0,186 mól) 6-klór-antranilsav-metilésztert adunk hűtés és keverés közben 70 ml tömény vizes sósavoldathoz, és 0 ’C és + 10 °C közötti hőmérsékleten 12,8 g (0,186 mmól) nátrium-nitrit 30 ml vízzel készült oldatával diazotáljuk. A reakcióelegyet 45 percig kevertetjük 0 °C-on, és utána 2 g réz(I)-klorid és 17 g réz(11 )-klorid 160 ml 30%os kén-dioxidos ecetsavoldattal készített szuszpenziójába öntjük keverés közben. A nitrogéngázfejlődés befejeződése után még 2 órát keverjük szobahőmérsékleten. Dietil-éterrel extraháljuk, és a szerves extraktumokat mossuk, megszárítjuk, és bepároljuk. így 38,2 g (az elméleti 76%-a) 6-klór-2(klór-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert kapunk.

4-Klór- í ,2-benzizotiazol-3I2H) -on-1,1 -dioxid.

38,2 g (0,141 mól) 6-klór-2-(klór-szuIfonil)benzoesav-metil-észter 150 ml dioxánnal készült oldatához 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 30 °C és 50 ’C közötti hőmérsékleten 150 ml ammóniával telített etanolt. Utána 2 órát 40 ’C-on és további 2 órát 60 ’C-on melegítjük. Lehűtés után bepároljuk, dietil-éterrel eldörzsöljük, és megszűrjük. A szűrőn maradt anyagot vízzel forrón oldjuk. Forrón szűrjük, és a szürletet sósavval megsavanyítjuk. így 19,8 g (az elméleti 64,5%-a) 4-klór-1,2benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 210 ’C.

Az elemanalízis eredménye a C₇H₄C1NO₃S (217,64) összegképletre:

számított: C% 38,63; H% 1,85; Cl% 16,29;

N% 6,44; S% 14,73;

mért: C% 38,65; H% 1,98; Cl% 16,20;

N% 6,41; S% 14,75.

-151 . 185 798

10. példa

4-Hidroxi-1,2~benzizotiazol~3 (2H)-on-l ,1 -dioxid.

g 60 ’C-ra melegített polifoszforsavba 5 perc alatt beadagolunk 3,4 g (12 mmól) 2-[N-(tercbutil)-szulfamoil]-6-metoxi-benzoesavat. Utána még 20 percig 70 ’C-on melegítjük, és a még meleg reakcióelegybe jeget szórunk. A keletkező csapadékot kiszűrjük, és vízből átkristályosítjuk. (1,6 g; olvadáspont: 224 ’C; C₈H₇NO₄S; 4-metoxi-l,2benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxid),

A kristályos anyagot 400 ml 1,2-diklór-etánban 24 ml (25 mmól) bór-tribromiddal egy órát reagáltatjuk szobahőmérsékleten és 2 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Utána a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot metanollal elegyítve többször bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk, így 1,4 g (az elméleti 58%-a) 4-hidroxi- 1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 224 ’C.

Az elemanalízis eredménye a C₇H₅NO₄S (199,19) összegképletre:

számított: C% 42,20; H% 2,53; N% 7,09;

S% 16,10;

mért: C% 42,16; H% 2,57; N% 6,99;

S% 16,01.

A 2-[N-(terc-butil)-szulfamoil]-6-metoxi-benzoesav kiindulási anyag előállítása m-anizidinből kiindulva a következő módon történik:

3-Metoxi-benzolszulfonsav-klorid.

61,6 g (0,5 mól) m-anizidint oldunk 50 ml ecetsavban, és cseppenként elegyítjük 110 ml tömény vizes sósavoldattal. Az elegyet lehűtjük 0 ’C-ra, és 38 g (0,551 mól) nátrium-nitrit 75 ml vízzel készült oldatával diazotáljuk. Ezt az elegyet még 10-15 percig keverjük, majd lassan beleöntjük 24 g (0,14 mól) réz(II)-klorid és 5 g réz(I)-klorid 300 ml 30% ecetsavas kén-dioxid oldattal és 450 ml benzollal készült elegyébe, miközben erős gázfejlődés figyelhető meg, és a hőmérséklet 40 ’C-ra emelkedik. Amint a reakcióelegy hőmérséklete csökkenni kezd, még 1 órán át 40 °C-on melegítjük. Lehűtés után 2,5 liter jeges vízzel hígítjuk, és szűrés után a szerves fázist elválasztjuk. Ezt vízzel és nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, és bepároljuk, így 84,5 g (az elméleti 82%-a) 3-metoxi-benzol-szulfonsav-kloridot kapunk.

N- (tere-Butil) -3-metoxi-benzolszulfonamid.

49,5 g (0,24 mól) 3-metoxi-benzolszulfonsavkloridot oldunk 50 ml tetrahidrofuránban, és 25 perc alatt becsepegtetjük 40 g (0,55 mól) terc-butilamin 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatába. Szobahőmérsékleten 1 órát és 60 ’C-on 7 órát keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot ciklohexánnal eldörzsöljük, így 54,1 g (az elméleti 92,6%-a) N-(tercbutil)-3-metoxi-benzolszuIfonamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 100 ’C.

2-[N-( tere-Butil) -szulfamoil] -6-metoxi-benzoesav.

.3,3 g (14 mmól) N-(terc-butil)-3-metoxi-benzolszulfonamid 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogéngáz alatt - 60 ’C és - 50 ’C közötti hőmérsékleten 15 perc alatt elegyítjük cseppenként 19 ml 15%-os hexános n-butil-litium oldattal (31 mmól). Utána a reakcióelegyet 1 órán át 0 ’C-on keverjük, és újbóli - 70 ’C és — 50 ’C közé való lehűtés után szén-dioxid gázáramot vezetünk át a reakcióelegyen. A szén-dioxid gázbevezetést a befejeződött exoterm reakció után még 1 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. Utána a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot jeges víz és dietil-éter elegyével rázzuk. A vizes fázist dietil-éterrel mossuk, és sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot kiszűrjük, így 3,5 g (az elméleti 87%-a) 2-[N-(terc-butil)-szulfamoil]-6-metoxibenzoesavat kapunk.

11. példa

4-Hidroxi-l ,2-benzizotiazol-3 (2H)-on-l,l-dioxid.

1,98 g (10 mmól) 4-amino-l,2-benzízotiazol3(2H)-on-1,1-dioxid nátrium-nitrittel híg sósavoldatban végzett diazotálásával előállított 1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxid-4-diazónium-klorid oldatát 150 ml 10%-os vizes kénsavoldattal elegyítjük, és vízfürdőn a nitrogéngáz fejlődés befejeződéséig melegítjük. Lehűtés után még tömény vizes sósavoldattal erősen megsavanyítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot kevés híg nátrium-hidroxid oldatban oldjuk, és szűrés után újból megsavanyítjuk sósavval. A kiváló kristályokat vízből átkristályosítjuk, így 98 g (az elméleti 40%-a) 4-hidroxi-1,2-benzizotiazol3(2H)-on-1,1 -dioxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 228 ’C.

Az elemanalízis eredménye a C₇H₅NO₄S (199,19) összegképletre:

számított: C% 42,20; H% 2,53; N% 7,03;

S% 16,10;

mért: C% 42,14; H% 2,57; N% 7,09;

S% 15,98.

Az l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő;

2~Metil-3-nitro-benzolszulffínamid.

7,5 g (49 mmól) 2-amino-6-nitro-toluolt oldunk

27.5 g tömény kénsav és 250 ml víz elegyében, és 0 ’C és 5 ’C közötti hőmérsékleten diazotáljuk

3,75 g (54 mmól) nátrium-nitrit 7,5 ml vízzel készült oldatával. A reakcióelegyet 2 óra múlva apránként beleöntjük 90 ml 30% ecetsavas kén-dioxid oldat és

1.5 g réz(II)-klorid 4 ml vízzel készült oldatának előre elkészített elegyébe. A hőmérséklet a beadagolás közben 20 ’C-ra emelkedik. A további feldolgozást és ammóniával való reagáltatást a 2-metil-3metoxi-benzolszulfonamid leírása szerint (8. példa) végezzük. így 8,2 g (az elméleti 77%-a) 2-metil-3nitro-benzolszulfonamidot kapunk.

-161 , 185 798

14. példa

2,1 g (5 mmól) 3 amino-4,6-difenetiloxi-l,2benzizotiazol-1,1-dioxidot a 4. példában leírtakkal analóg módon reagáltatva 0,79 g (74%) 4,6-dihidroxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxidót kapunk. Olvadáspontja 258 ’C.

Az elemanalízis eredménye a C₇H₈N₂O₄S (216,21) összegképletre:

számított: C% 38,89; H% 3,73; N% 12,95;

S% 14,83;

mért; C% 38,67; H% 3,79; N% 12,72;

S% 14,81.

4-Nitro-1,2-benzizotiazol-3 (2H )-on-l ,l-dioxid.

8,0 g (37 mmól) 2-metil-3-nitro-benzolszulfonamidot kálium-permanganáttal vízben oxidálunk a

8. példában leírtakhoz hasonlóan. A dietil-éteres extrakció után bepárlással és vízből végzett átkristályosítással 3,8 g (az elméleti 48%-a) nitrovegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 239 °C.

15. példa

0,3 g (1 mmól) 3-amino-4,6-di(n-propiloxi)-l,2benzizotiazol-1,1-dioxidot a 4. példában leírtakkal analóg módon reagáltatva 0,131 g (61%) 4,6-díhidroxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot kapunk. Olvadáspontja 258 °C.

4-Amino-1,2-benzizotiazol-3( 2H)-on-l ,1-dioxid.

3,0 g (13 mmól) 4-nitro-l,2-benzizotiazol-3(2H)on-l,l-dioxidot oldunk 100 ml etanolban, és palládium csontszén katalizátor alkalmazása mellett hidrogéngázzal hidrogénezzük. Szűrés, bepárlás és etanolból végzett átkristályosítás után 2,3 g (az elméleti 89,5%-a) aminovegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 244 245 ’C.

Az elemanalízis eredménye a C₇H₆N₂O₃S (198,19) összegképletre;

számított: C% 42,42; H% 3,05; N% 14,13;

S% 16,18;

mért: C% 42,31; H% 3,12; N% 14,01;

S% 16,18.

/ ,2-Benzizotiazol-3(2H)-on-l ,I-dioxid-4-diazónium-klorid.

1,98 g (10 mmól) 4-amino-l,2-benzizotiazol3(2H)-on-1,1-dioxidot nátrium-karbonát hozzáadásával oldunk vízben, és tömény vizes sósavoldattal kicsapjuk. Ehhez a szuszpenzióhoz 0 ’C és 5 ’C között hozzácsepegtetjük 700 mg nátrium-nitrit 3 ml vízzel készült oldatát, és 2 órán át 5 ’C-on keverjük. Az ily módon kapott diazóniumsó oldatot a további reakciókhoz a diazóniumsó elkülönítése nélkül közvetlenül használjuk fel.

12. példa

2,89 g (10 mmól) 3-amino-4-benziloxi-l,2-benzizotiazolt a 4. példában leírtakkal analóg módon reagáltatva 1,3 g (65%) 4-hidroxi-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 228 ’C.

16. példa

2,8 g (10 mmól) 3-amino-4-benziloxi-l,2-benzizotiazol-1,1-dioxidot az 5. példában leírtakkal analóg módon reagáltatva 0,96 g (48%) 4-hidroxi-l,2benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 228 ’C.

17. példa

2,0 g (5 mmól) 3-amino-4,6-dibenziloxi-1,2benzizotiazol-1,1-dioxidot az 5. példában leírtakkal analóg módon reagáltatva 0,39 g (36%) 4,6-dihidroxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot kapunk. Olvadáspontja 258 ’C.

18. példa

Az 5. példában leírtakkal analóg módon

3-amino-4-etoxi-1,2-benzizotiazol-1,1 -dioxidot,

3-amino-4-(n-propiloxi)-1,2-benzizotiazol-1,1dioxidot,

3-amino-4-(n-butiloxi)-1,2-benzizotiazol-1,1dioxidot, és

3-amino-4-(n-pentiloxi)-1,2-benzizotiazol-1,1dioxidot reagáltatva állítjuk elő a 4-hidroxi-l,2benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot;

3-amino-4,6-di(n-propiIoxi)-1,2-benzizotiazol1,1-dioxidból,

3-amino-4,6-di(n-butiloxi)-1,2-benzizotiazol1.1- dioxidból,

3-amino-4,6-di(n-pentiloxi)-1,2-benzizotiazol1.1- dioxidból a 4,6-dihidroxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1dioxidot.

A kitermelés 30-48%.

13. példa

3,95 g (10 mmól) 3-amino-4,6-dibenziloxi-l,2benzizotiazol-1,1-dioxidot a 4. példában leírtakkal analóg módon reagáltatva 0,9 g (42%) 4,6-dihidroxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 258 ’C.

19. példa

0,42 g (1 mmól) 3-amino-4,6-difenetiloxi-l,2benzizotiazol-1,1-dioxidot az 5. példában leírtakkal analóg módon reagáltatva 0,12 g (56%) 4,6-dih idroxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot kapunk. Olvadáspontja 258 ’C.

-171 . 185 798

20. példa

2,8 g (10 mmól) 3-amino-4-benziloxi-l,2-benzizotiazol-l,l-dioxidot a 6. példában leírtakkal analóg módon reagáltatva 1,56 g (78%) 4-hidroxi-1,2benzizotiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 228 ’C.

21. példa

0,24 g (1 mmól) 3-amino-4-etoxi-l,2-benzizotiazol-l,l-dioxidot a 6. példában leírtakkal analóg módon reagáltatva 0,165 g (83%) 4-hidrpxi-l,2benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot kapunk. Olvadáspontja 228 ’C.

2-metil-benzolszulfonamidot és 3,5-di(fenetil)-2metil-benzolszulfonamidot 4,6-díhidroxi-l ,2benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxiddá alakítunk.

₅ A kitermelés 41, 39, 48, 34, 52, 43, illetve 40%.

27. példa ₁₀ A 9. példában leírtakkal analóg módon eljárva

4-klór-6-metoxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1dioxidból, 4-klór-6-propoxi-1,2-benzizotiazol3(2H)-on-l,l-dioxidból és 4-klór-6-benziloxi-l,2benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidból a 4-hidroxi. származékot állítjuk elő, a 6-helyzetű étercsoportot lehasítjuk, és így 4,6-dihidroxi-l,2-benzizotiazol3(2H)-on-1,1-dioxidot kapunk. Kitermelés 28, 36, illetve 29%.

22. példa

0,39 g (1 mmól) 3-amino-4,6-dibenziloxi-l,2benzjzotiazol-l,l-dioxidot a 6. példában leírtakkal analóg módon reagáltatva 0,17 g (82%) 4,6-dihidroxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot kapunk. Olvadáspontja 258 ’C.

23. példa

0,42 g (1 mmól) 3-amino-4,6-difeniletoxi-l,2benzizotiazol-1,1-dioxidot a 6. példában leírtakkal analóg módon reagáltatva 0,168 g (78%) 4,6-dihidroxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 258 ’C.

28. példa

A 27. példában leírtakkal analóg módon 4-bróm1.2- benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidból 4-hidroxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot; 4bróm-6-metoxi-l ,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1dioxidból, 4-bróm-6-(n-propoxi)-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidból, 4-bróm-6-benziloxi1.2- benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidból és 4bróm-6-fenetiloxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1dioxidból 4,6-dihidroxi-l,2-benzizotiazoi-3(2H)on-1,1-dioxidot állítunk elő. Kitermelés 36, 29, 24, 26, illetve 35%.

29. példa

24. példa

A 6. példában leírtakkal analóg módon 3-amino4-(n-propiloxi)-1,2-benzizotiazol-1,1 -dioxidot és 3- 40 amino-4-(n-butiloxi)-1,2-benzizotiazol-1,1 -dioxidot 4-hidroxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1dioxiddá, 3-amino-4,6-di(n-propiloxi)-1,2-benzizotiazol- 1,1 -dioxidot 4,6-dihidroxi-1,2-benzizotiazol3(2H)-on-1,1-dioxiddá alakítunk. A kitermelés 38, 45 39 és 43%.

25. példa

3,8 g (10 mmól) 3,5-dibenziloxi-2-metil-benzolszulfonamidot a 8. példában leírtakkal analóg módon reagáltatva 1,65 g (77%) 4,6-dihidroxi-l,2benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 258 ’C. 55

26. példa

A 8. példában leírtakkal analóg módon eljárva θθ 3-(n-propiloxi)-2-metil-benzolszulfonamidot, 3benziloxi-2-metil-benzolszulfonamidot és 3-fenetiloxi-2-metil-benzolszulfonamidot 4-hidroxi-1,2benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxiddá; 3,5-dimetoxi-2-metil-benzolszulfonamidot, 3,5-di-(n-butoxi)- _g5

A 11. példában leírtakkal analóg módon 6-metoxi-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-4-diazóniumkloridból, 6-(n-propoxi)-1,2-benzizoliazol3(2H)-on-1,1 -dioxid-4-diazóniumkloridból, 6-benziloxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on -1,1-d i ox id-4diazóniumkloridból és 6-fenetiloxi-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-4-diazóniumkloridból a megfelelő 4-hidroxi-származékot, majd éterhasítással a 4,6-dihidroxi-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,ldioxidot állítjuk elő. Kitermelés 42, 37, 39, illetve 28%.

30. példa

3,77 g (10 mmól) 2-[N-(terc-butil)-szulfamoil]-6metoxi-benzoesav-benzilésztert a 10. példában leírtakkal analóg módon reagáltatva 1,79 g (90%) 4hidroxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot kapunk. Olvadáspontja 228 ’C.

31. példa

A 10. példában leírtakkal analóg módon 2-[N(terc-butil)-szulfamoil]-4,6-dimetoxi-benzoesavat,

2-[N-(terc-butil)-szulfamoil]-4,6-dimetoxi-benzoesav-etilésztert, 2-[N-(terc-butil)-szulfamoil]-4,6dibenziloxi-benzoesavat, 2-[N-(terc-butil)-szulfa18

-181 , 185 798 moil]-4,6-dibenziloxi-benzoesav-etilésztert és 2-[N(terc-butil)-szulfamoil]-4,6-difenetiloxi-berlzoesavat 4,6-dihidroxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1dioxiddá alakítunk. Kitermelés 85, 68, 72, 69, illetve 70%.

> Az I általános képletü vegyületek vagy sóik önmagában ismert módon készítményekké, például tablettákká, porokká vagy oldatokká feldolgozhatok.

A következő példák ezt szemléltetik.

'32. példa ml oldatban 50 mg 4-hidroxi-l,2-benzizotiazol3(2H)-on-I,l-dioxid-nátriumsót tartalmazó édesítőszer oldat

100 ml desztillált vízben 60 'C-on keverés közben egymásután oldjuk a következő anyagokat:

0,1 g szorbinsav,

1,2 g citromsav,

1,5 g dinátrium-hidrogén-foszfát,

5,0 g édesítőszer-nátnumsó.

ml (megfelel körülbelül 50 cseppnek) oldat mg fenti édesítőszert tartalmaz, ami körülbelül 3 kockacukor édesítő erejének felel meg.

33. példa mg 4-hidroxi-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l ,1dioxidot tartalmazó tabletták édesitésére.

Egy tabletta összetétele:

Édesítőszer 20 mg,

Nátrium-hidrogén-karbonát 5 mg,

Szorbit porított 25 mg.

Az édesítőszert a nátrium-hidrogén-karbonáttal és szorbittal jól összekeverjük, és legfeljebb 60% relatív nedvességtartalomnál tablettákká préseljük.

tabletta megfelel körülbelül egy kockacukor édesítő erejének.

34. példa mg 4-hidroxi-l ,2-benzizotia:o!-3( 2H)-on-1,1dioxid-nátriumsát tartalmazó tabletta édesltésre.

Egy tabletta összetétele:

Az édesítőszer nátriumsója 20 mg,

Szorbit 30 mg.

Az édesítőszert a szorbittal jól összekeverjük, és tablettákká préseljük. Egy tabletta édesítő ereje megfelel körülbelül egy kockacukorénak.

Claims (8)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az I általános képletü 4-hidroxi-1,2benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxid-származékok a képletben

   R] jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport valamint szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) II általános képletü 3-amino-l,2-benzizotiazol-l,l-dioxidot - a képletben R₂ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, benzil- vagy fenil-etilcsoport; és ⁵ R21 jelentése ^hidrogénatom, hidroxilcsoport,

   1-5 szénatomos alkoxiesoport, benziloxivagy fenil-etoxicsoport vizes oldatban 50 ’C és az oldat forráspontja közötti hőmérsékleten bázissal elszappanosítunk, és ha ¹⁰ R₂ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, benzilvagy fenil-csoport és/vagy R₂₁ jelentése 1-5 szénatomos alkoxiesoport, benziloxi- vagy fenil-etoxicsoport, a kapott terméket éterhasításnak vetjük alá; vagy ¹⁵ b) III általános képletü o-szulfamoil-o’-alkoxi(vagy o’aralkoxi)-toluolt - a képletben R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilvagy fenil-etilcsoport, és

   R₃₁ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos al²⁰ koxiesoport, benziloxi- vagy fenil-etiloxicsoport oxidálószerrel oxidálunk, és a kapott terméket éterhasításnak vetjük alá; vagy

   c) IV általános képletü 1,2-benzizotiazol-3(2H)25 on-l,l-dioxidban - a képletben

   R₃₁ jelentése az előbb megadottakkal azonos, és R₄ jelentése nukleofil úton helyettesíthető csoport, előnyösen klór- vagy brómatom vagy diazóniumcsoport 30 az R₄ csoportot a hidroxilcsoporttal nukleofil reakcióban kicseréljük, amikor is a diazónium-kation cseréjét savas vizes oldatban az oldat forráshőmérsékletén és más kicserélhető csoportok cseréjét alkáli-bázisokkal katalizátor és víz jelenlétében

   35 120 ’C és 200 ’C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg, és a kapott terméket éter-hasításnak vetjük alá; vagy

   d) V általános képletü 2-szulfamoil-3-karbonsav-származékot - a képletben

   40 R₂ ésR₂! a fenti jelentésűek,

   R₆ jelentése hidrogénatom vagy 4-8 szénatomos terc-alkilcsoport, előnyösen terc-butilcsoport, és

   R₅ jelentése hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos al45 koxiesoport, benziloxi- vagy fenil-etoxicsoport sav jelenlétében 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, sav távollétében 100 ’C és 250 ’C közötti hőmérsékleten, adott esetben bázis jelenlétében cikli50 zálunk, és egy így kapott vegyületet, amelyben R₂ 1-5 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenil-etilcsoport és/vagy R₂₁ 1-5 szénatomos alkoxi-, benziloxivagy fenil-etoxicsoportot jelent, éter-hasításnak vetünk alá, és kívánt esetben az így kapott I általános

   55 képletü vegyületet szervetlen vagy szerves bázissal a megfelelő sójává alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve. hogy az elszappanosítást vizes nátriumvagy kálium-hidroxid-oldattal végezzük, és az éterqq hasítást, ha R₂ 1-5 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenil-etiícsoportot és/vagy R₂, 1-5 szénatomos alkoxi-, benziloxi- vagy fenil-etoxicsoportot jelent, Lewis-sav\al aprotikus oldószerben a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, piridiniumgg kloriddal olvadékban, vagy bázissal poláros aproti19

   -19185 798 kus oldószerben alkálifém- vagy alkáliföldfémhalogenid vagy -pszeudohalogenid jelenlétében 120 °C és 200 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás azzal jellemezve, hogy a III általános képletű vegyület oxidálását vizes, lúgos kálium-permanganát oldattal vagy vizes, savas kálium-dikromát oldattal 60 ’C és 90 ’C közötti hőmérsékleten végezzük, és az ezt követő éter-hasítást Lewis-sawal aprotikus oldószerben a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, piridínium-kloriddal olvadékban vagy bázissal poláros, aprotikus oldószerben alkálifém- vagy alkáliföldfém-halogenid vagy -pszeudohalogenid jelenlétében 120 ’C és 200 ’C közötti hőmérsékleten.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás azzal jellemezve, hogy olyan IV általános képletű vegyületek esetében, amelyek képletében R₄ jelentése halogénatom vagy pszeudohalogén-csoport, ezt a nukleofil-helyettesíthető csoportot a vegyület nyomásálló edényben víz jelenlétében, alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal és katalizátor jelenlétében 140 ’C és 180 ’C közötti hőmérsékleten való melegítésével hidroxilcsoportra cseréljük, és katalizátorként előnyösen rézport, valamilyen réz(I)- vagy réz(II)-sót vagy keveréküket használjuk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás azzal jellemezve, hogy az V általános képletű vegyületet foszforsavval, polifoszforsavval, kénsawal vagy ezen savak elegyével 50 ’C-tól 70 ’C-ig terjedő hőmérsékleten vagy oldószer jelenlétében 100 ’C és 250 ‘C közötti hőmérsékleten melegítve ciklizáljuk, vagy ⁵ alkálifém-alkoholáttal reagáltatjuk, és az ezt követő éter-hasítást Lewis-sawal aprotikus oldószerben a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, piridínium-kloriddal olvadékban vagy bázissal poláros aprotikus oldószerben alkálifém- vagy al⁰ kálifőldfém-halogenid vagy -pszeudohalogenid jelenlétében 120 ’C és 200 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
6. 6. Édesítőszer azzal jellemezve, hogy hatóanyagként I általános képletű 4-hidroxi-1,2-benzizotia⁵ zol-3(2H)-on-l,l-dioxid-származékot - R, jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport - vagy szervetlen vagy szerves bázissal alkotott sóját tartalmazza 1 ml oldatra vagy 50 mg-os tablettára vonatkoztatva 10-50 mg mennyiségben szilárd vagy fo⁰ lyékony hordozó-, illetve hígítóanyaggal - előnyösen szorbittal, keményítővel vagy vízzel - együtt.
7. 7. A 6. igénypont szerinti édesítőszer azzal jellemezve, hogy 4-hidroxi-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on1,1-dioxidot vagy nátrium- vagy kalciumsóját tar^t5 talmazza.
8. 8. A 6. igénypont szerinti édesítőszer azzal jellemezve, hogy 4,6-dihidroxi-l,2-benzizotiazol-3(2H)on-l,l-dioxid-kalciumsót tartalmaz.