HU185670B - Process for producing 2-oxo-azetidine derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új 2-oxo-azetidin-származékok előállítására; ezek az új vegyületek hasznos kiindulási anyagok az antibakteriális vagy béta-laktamáz-gátló hatású karba-2-penem vegyületek szintézisére.

Az utóbbi időben számos antibakteriális vagy béta-laktamáz-gátló aktivitású karba-2-penem vegyületet állítottak elő, amelyek különösen antibiotikus szerekként alkalmazhatók előnyösen a gyógyászatban, így fontos ipari problémát képez e vegyületek gazdaságos előállítási módjainak kidolgozása.

Minthogy már számos penicillin-származék, mint a

6-amino-penicillánsav és a G-penicillin ipari méretekben rendelkezésre áll kiindulási anyagként, ezekből lehetségesnek látszik a karba-2-penem vegyületek gazdaságos szintézisének megoldása, ha erre megfelelő eljárást sikerül kidolgozni. Beszámoltak már olyan eljárásról, amelynek során egy penicillinből előállított

4-klór-2-azetidinon vegyületet egy allil-réz-vegyülettel reagáltatnak és az így kapott 4-allil-2-azetidinon közbenső terméket körülbelül 10 további reakciólépésben alakítják át a kívánt karba-2-penem vegyületté — (Tetrahedron Letters 1979, 3867—3868). Ahhoz, hogy a penicilinekből egy karba-2-penem vegyületet állítsunk elő, elsősorban arra van szükség, hogy előnyös módszer álljon rendelkezésre a penicillin béta-Iaktán-gyűrűjének 4-helyzetében levő kénatomnak egy alkalmas szénhidrogén-csoportra való kicserélésére. Ebben a tekintetben az eddigi törekvések eredményesek voltak, amikor a klór allil-réz-vegyülettel való szubsztitúciós reakcióját alkalmazták erre a célra. Az említett eljárásban alkalmazott allil-réz-vegyületek azonban különleges körülmények között, a nedvesség teljes kizárásával történő kezelést igényelnek, ami ipari szempontból igen körülményes. Emellett az ilyen el járással a béta-laktám-gyűrű 4-helyzetébe szubsztituensként csakis allilcsoport vihető be, aminek következtében több további reakciólépésre van szükség a kívánt karba-2-penem vegyület kialakítására. így tehát, bár a penicillinek eredményesen alkalmazhatók nak bizonyultak kiindulási anyagként, az eddig ismert eljárás a további bonyolult lépések miatt távolról sem tekinthető gazdaságosnak.

A jelen találmány tárgyát az új (I) általános képletű 2-oxo-azetidin-származékok — e képletben R¹ jelentése ftálimido-csoport, benziloxi-karbonil-amino-csoport, halogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy feniltio-csoport,

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal vagy feniltio-csoporttal helyettesített 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, 1—4 szénatomos alkiltio-karbonilcsoport, cianocsoport vagy —COOR, —CO—CN₂—COOR vagy —COCH₂COOR általános képletű csoport — ahol

R jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1—6 szénatomos alkilcsoport, p-nitro-benzil-csoport, p-metoxi-benzil-csoport vagy benzhidrilcsoport — képviselnek — előállítása képezi. Ezek az új vegyületek előnyös kiindulási anyagok az antibakteriális szerekként előnycsen alkalmazható karba-2-penem-3- karbonsav-származékok szintézisénél.

Az új (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében olyan módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — e képletben R¹ jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R⁵ pedig valamely, a karboxilcsoport védelmére alkalmas védőcsoportot, előnyösen metil-, 2,2,2-triklór-etil-, pivaloiloxi-metil- vagy benzhidril-csoportot képvisel — valamely (III) általános képletű vegyülettel — e képletben R², R³ és R⁴ jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatunk valamely alkohol és valamely bázis jelenlétében. Amint a fenti meghatározásokból is kitűnik, a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületekből különféle típusú karba-2-penem-3-karbonsavak állíthatók elő gazdaságos módon.

Az (I) általános képlet fenti meghatározásában szereplő szubsztituensek közül az R¹ helyén álló, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok lehetnek; az ilyen csoportok példáiként a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoport említhető. A szubsztituensként szereplő hidroxilcsoport az említett alkilcsoportok bármely szubsztituálható helyzetében állhat; az ilyen, hidroxilesoportot tartalmazó alkilcsoportok példáiként az 1-hidroxi-etil-, 1-hidroxi-izopropil-, 2-hidroxi-etil-, 1-hidroxi-propán-l-il-csoportot említjük. Az ilyen csoportokban a hidroxilcsoport adott esetben védve is lehet; védőcsoportként például acetil-, klór-acetil-, metiltio-metil-,

2,2,2-triklór-etoxikarbonil-, 1,1, l-triklór-2-metil-2-propoxikarbonil-, p-nitro-benziloxikarbonil- vagy alliloxikarbonil-csoport alkalmazható.

Az R‘ helyén adott esetben álló halogénatom például klór-, bróm- vagy jódatom lehet.

R² helyén alkilcsoportként 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, mint metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butilcsoport állhat.

Az új (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti eljárással történő előállítására példaként valamely (II) általános képletű 2-(4-klór-2-oxo-azetidin-1 -il)-2-oxo-ecetsav-származék kiindulási anyagként való alkalmazását említjük; ezt a vegyületet a találmány értelmében valamely alkohol és valamely bázis jelenlétében reagáltatjuk valamely (III) általános képletű vegyülettel.

A fenti reakcióban alkoholként előnyösen valamely 1—4 szénatomos alkohol, például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol vagy terc-butanol alkalmazható.

Bázisként valamely szervetlen vagy szerves bázis alkalmazható; leggyakrabban valamely alkálifém-alkoholátot, például litium-metoxidot, nátrium-metoxidot vagy kálium-terc-butoxidot, valamely tercier amint, például trietil-amint, piridint, dimetil-anilint, diizobutil-etil-amint vagy l,5-diaza-biciklo[4,3,0]non-5ént, valamely szekunder amin alkálifémsóját, például nátrium-hexametil-diszilazánt vagy lítium-diizopropil-amint, valamely alkálifém-hidroxidot, például nátrium-hidroxidot vagy valamely alkálifém-karbonátot, például kálium-karbonátot alkalmazunk ilyen célra.

-2185 670

A reakció lefolytatására közegként valamely szerves oldószer alkalmazható. Oldószerként célszerűen a fent említett alkoholok, továbbá tetrahidrofurán, dioxán, dietil-éter, diklór-metán vagy ezek elegyei alkalmazhatók.

A reakció lefolytatása előnyösen az alább ismertetett módon történhet.

A reakció kiindulási anyagaiként valamely (II) általános képletü 2-(4-klór-2-oxo-azetidin-l-il)-oxo-ecetsav-származékot, valamely (III) általános képletü vegyületet, valamely alkoholt és valamely bázist alkalmazunk; az alkalmazott kiindulási anyagok ekvivalens-aránya 1:1—3:1—10:1—3 lehet (a kiindulási anyagok fenti sorrendjében); ha reakcióközegeként valamely alkoholt alkalmazunk, akkor az alkohol mennyiségi aránya a fent megadottnál tetszőlegesen nagyobb lehet. A reakcióban részt vevő fenti anyagokat külön-külön vagy tetszőleges alkalmas kombinációban oldhatjuk a megfelelően megválasztott oldószerben illetőleg oldószerekben. A kapott oldatokat megfelelő sorrendben elegyíthetjük egymással, amikoris a reakció megindul. A reakcióhőmérséklet előnyösen —78°Cés+5°C között lehet. Kívánt esetben a reakciót valamely inért gázáramban, például nitrogén-vagy argon-gázáramban folytathatjuk le. A reakció rendszerint lényegileg végbemegy, amint a (II) általános képletü vegyületet, a (III) általános képletü vegyületet, az alkoholt és a bázist elegyítjük egymással; a reakció teljes végbemenetelének biztosítására a reakcióelegyet azonban célszerűen 0,5—5 óra hosszat tovább keverjük.

A reakció befejeződése után a kapott (I) általános képletü reakcióterméket a szokásos, önmagukban ismert, módszerekkel különíthetjük el a reakcióelegyből. így például diklór-metánt és jeges vizet adhatunk a reakcióelegyhez, az elegyet megsavanyítjuk, élénken keverjük, majd a diklór-metános fázist elkülönítjük a vizes fázistól; a szerves fázist szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk, amikoris maradékként a kívánt (I) általános képletü vegyületet kapjuk.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek a szokásos, önmagukban ismert módszerekkel, például átkristályosítással, oszlop-kromatográfiásan vagy vékonyréteg-kromatográfiásan tisztíthatók.

A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletü 2-oxo-azetidinek előnyös kiindulási anyagok az antibakteriális hatású karbapenem-3-karbonsavszármazékok előállítására. Az (I) általános képletü vegyületek optikai izomerek, mint (3R, 4R)-izomer, (3S, 4S)-izomer stb. alakokban létezhetnek; ezek az izomer alakok is az (I) általános képlet alá tartoznak és így előállításuk, valamint elegyeik előállítása egyaránt a találmány körébe tartozik. Az optikailag aktív (I) általános képletü vegyületek vagy optikailag aktív (II) általános képletü kiindulási vegyületekből vagy a racem (II) általános képletü vegyületek kiindulási anyagként való alkalmazásával kapott racem (I) általános képletü vegyületek optikai rezolválása útján állíthatók elő.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazható (II) általános képletü 2-(4-klór-2-oxo-azetidin-l-il)-2-oxo-ecetsav-származékok a 3. reakcióvázlat szerinti reakciólépésekben állíthatók elő a

3. reakció vázlaton (A) általános képlettel ábrázolt penicillin-származékokból. E reakcióvázlaton az R* és R^s jelek jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletü vegyületek kiindulási anyagként való alkalmazásával kitűnő antibakteriális és béta-laktamázgátló aktivitású karba-2-penem vegyületek, mint például a tíenamicin [Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 14, 436—438 (1978)], olivánsav [Journal of Antibiotics, 33, 878—884 (1980)], PS—5 — [Journal of Antibiotics, 32, 272—279 (1979)] és C—19393 H₂ [8000628. sz. közzétett holland szabadalmi bejelentés] szintetizálhatók az 1. és 2. reakcióvázlaton szemléltetett lépésekben. Az 1. reakcióvázlaton R¹ jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R⁶

1— 4 szénatomos alkilcsoportot, halogénmetil-, metiltio-metií-, ariltio-metil-, adott esetben a karboxilcsoporton védett karboxi-metil-csoportot, a karboxilcsoporton adott esetben védett a-diazo-karboxi-metilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos halogén alkoxi-, aralkiloxi-, 1—4 szénatomos alkiltio-, 1—4 szénatomos amino-alkiltio-csoportot, 1—4 szénatomot tartalmazó amino-alkeniltio-csoportot képvisel, R⁸ valamely a karboxilcsoport védelmére alkalmas védőcsoportot, PNB p-nitro-benzil-csoportot és Ph fenilcsoportot képvisel; a 2. reakcióvázlaton R¹ jelentése a fentivel egyező, R⁸ és R⁹ a karboxilcsoportok védelmére alkalmas védőcsoportokat, R⁶' az R⁶ fenti meghatározásában szereplő csoportok közül különösen alkiltio-csoportot, az aminocsoporton védett

2- amino-etiltio-csoportot vagy az aminocsoporton védett 2-amino-etenil-csoportot, Ts p-toluolszulfonilcsoportot és Ac acetilcsoportot képvisel.

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi referencia-példák és az utánuk következő példák szemléltetik. A példákban megadott magmágneses rezonancia-színkép adatokat (NMR) „Varian HA 100” (100MHz), „EM 390” (90 MHz) vagy „T 60” (60 MHz) készülékekkel mértük és az értékeket ppm-ben fejeztük ki, tetrametil-szilán standardként való alkalmazásával. A rövidítések jelentése: s — szinguíett, sz. s —széles szinguíett, d —dublett, dd — kettős dublett, t — triplett, q — kvadruplett, m - multiplett, ABq - AB típusú kvadruplett, v— váll, J— kapcsolási állandó, DMSO — dimetil-szulfoxid, sz. — széles, ar — aromás.

Az alábbi referencia-példákban, valamint a példákban említett oszlop-kromatográfiás műveleteket vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzéssel végeztük; a vékonyréteg-kromatográfiás műveletekben Merck-féle 60F₂₅₄ vékonyréteg-kromatográfiás lemezeket használtunk; előhívószerként ugyanazokat az oldószereket alkalmaztuk, amelyeket az oszlop-kromatográfiáláshoz eluensként használtunk, ibolyántúli (UV) detektor alkalmazásával.

A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat, amelyek a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat során ugyanolyan R,-értéket mutattak, mint az oszlop-kromatográfiás elválasztásnak alávetendő reakcióelegy megfelelő komponense a vékonyréteg-kromatográfiás lemezen, a szokásos módon gyűjtöttük össze a termék kipreparálása céljából.

A reakció során történő ózon-bevezetés következtében a kiindulási vegyület folyamatosan elfogy; e folyamat teljessé válását a 6. referencia-példában ismertetett módon állapítottuk meg.

-3185 670

1. referencia-példa (3R, 4S)-2-[4-Klór-3-(l-hidroxi-izopropil)-2-oxo-azetidin-l-il]-2-izopropiiidenil-ecetsav-pivaloiloximetil-észter

a) 6/?-Formamido-penicillánsav-pivaloximetil-észter

113 g 6/?-amino-penicillánsav-pivaloiloximetil-észter-hidroklorid, 45 ml trietil-amin és 500 ml diklór-metán jéggel előzetesen lehűtött elegyéhez keverés közben cseppenként hozzáadjuk az előzetesen elkészített ecetsav-hangyasav vegyes anhidridet; e vegyes anhidrid elkészítése oly módon történik, hogy 30 ml ecetsavanhidrid és 30 ml hangyasav elegyét 15 percig melegítjük 60 °C hőmérsékleten. A vegyes anhidrid cseppenként történő hozzáadása folyamán a reakcióelegyet keverjük és ügyelünk arra, hogy hőmérséklete ne emelkedjék 20 °C fölé; utána a reakcióelegyet további jéggel való hűtés közben még 20 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 500 ml etil-acetátot adunk. A kapott oldatot 300-300 ml vízzel kétszer mossuk, majd 500 ml 10%os vizet nátrium-hidrogén-karbonát oldattal élénken összerázzuk. 30 perc múlva az elegy pH-értékét tömény sósav (körülbelül 30 ml) hozzáadásával 7-re állítjuk be, majd a szerves oldószeres réteget elkülönítjük, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 110 g fenti vegyületet kapunk olajszerű termék alakjában.

b) 6/?-Karbilamino-penicillánsav-pivaloiloximetilészter

A fenti a) bekezdésben leírt módon kapott 110 g olajszerű termék, 195 ml piridin és 300 ml diklór-metán elegyét —40 °C és — 50 °C közötti hőmérsékleten keverjük, és eközben, körülbelül 2 óra alatt, cseppenként 54 ml foszfor-oxikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten még 1 óra hosszat keverjük, majd 2 kg zúzott jeget adunk hozzá és még körülbelül 20 percig keverjük az elegyet. Ezután a szerves oldószeres réteget elkülönítjük, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, a szirupszerű maradékból kristályos termék válik ki, ezt szívatással történő szűrés útján elkülönítjük. 53 g kristályos terméket kapunk, amely 96,1 °C-on olvad.

Elemzési adatok: a C₁₅H2oN₂0₃S képlet alapján számított értékek:

C 52,93%, H 5,92%, N 8,23%; talált értékek:

C 52,36%, H 6,27%, N 7,99%.

IR (CHC1₃): v_m„ 2990, 2150, 1800, 1760, 1115 és

1000 cm^-1.

NMR (CDC1₃, 100 MHz) <5: 1,23 (s, —C(CH₃)₃), 1,54 és 1,69 (mindkettő 2-C(CH₃)2), 4,59 (s, 3-H),

5,22 (d, J-4Hz, 6-H), 5,56 (d, J-4Hz,

5—H), 5,79 és 5,88 (ABq, J-6Hz, —OCH₂O—).

[ö]d “ +153,2° (c — 0,555, metanolban).

c) 6or-l-Hidroxi-izopropil-6/?-karbilamino-penici]lánsav-pivaloiloximetil-észter

11,5 g 6/J-karbilamino-penicillánsav-pivaloiloximetil-észter, 7 g szemcsés kálium-karbonát és 100 ml aceton elegyét jéggel történő hűtés közben 7 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet azután leszívatással szűr4 jük, a szűrletet bepároljuk és a kapott olajszerű maradékot 300 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, n-hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyének eluensként való alkalmazásával. A kívánt termé5 két tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk; 10 g olajszerű terméket kapunk, amelyet hűtőszekrényben állni hagyunk kristályosodás céljából. A kikristályosodott anyagot n-hexánnal elkeverve fellazítjuk, majd a kristályokat leszívatással történő szű10 réssel elkülönítjük. A kapott cím szerinti termék

58—68 °C-on olvad.

Elemzési adatok: a képlet alapján számított értékek:

C 54,25%, H 6,58%, N 7,03%; lb talált értékek:

C 54,06%, H 6,80%, N 7,06%.

IR (CHC1₃): v_raai 3350, 3400, 3000, 2140, 1795,

1760, 1710 és 995 cm^-1.

NMR(CDC1₃, 100 MHz) «5: 1,23 (s, C(CH₃)j), 1,42 és 20 1,53 (mindkettő s, —(CH^CO—), 1,53 és 1,66 (mindkettő s, 2—CH₃)₂), 2,58 (s, —OH), 4,58 (s, 3-H), 5,54 (s, 5—H), 4,78 és 4,89 (ABq,

J-6Hz, —OCH₂O—).

[o]d — +149,2° (c — 0,53, metanolban).

d) 6β-1 -Hidroxi-izopropil-penicillánsav-pivaloiloximetil-észter

39,6 g 6o-l-hidroxi-izopropil-ó/?-karbilamino-penicillánsav-pivaloiloximetil-észter, 41 ml tri-(n-butil)-ón-halogenid, 0,82 g a,a’-azo-bisz-(izobutironitrÍl) és 200 ml toluol elegyét megfelelő edényben egy 86 °C hőmérsékletű olajfürdőbe állítjuk és az elegyet 30 percig keverjük. A reakcióelegyet azután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 250 ml n-hexánt adunk és az elegyet keverjük. Az eközben kiváló kris35 tályokat szűréssel elkülönítjük, majd n-hexán és toluol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 17,3 g kristályos terméket kapunk, amely 120,3 °C-on olvad.

Elemzési adatok: a C,₇H₂₇NO₆S képlet alapján számított értékek:

C 54,67%, H 7,29%;

talált értékek:

C 54,75%, H 7,34%.

IR (CHC1₃): v_muí 3450, 2975, 1760, 1105, 985 cm'.

NMR(CDC1₃, 100 MHz) ő: 1,23 (s, —C(CH₃)₃), 1,31, 1,44, 1,53 és 1,71 [mindegyik s, 2—C(CH₃)j), és —(CH+CO—], 3,26 (s, —OH), 3,67 (d, J - 4,5Hz, 6-H), 4,49 (s, 3— H), 5,48 (d, J - 4,5Hz, 5—H), 5,78 és 5,88 (ABq, J - 6Hz, —OCH₂O—).

[o]d^0,5 — +198,5° (c — 0,595, metanolban).

e) (3R,4S)-2-[4-klór-3-(l-hidorxi-izopropil)-2-oxo-azetidin-l-il]-2-izopropilidenil-ecetsav-pivaloiloximetil-észter

18,5 g 6/J-l-hidroxÍ-izopropil-penicillánsav-pivaloiloximetil-észter 150 ml diklór-metánnal készített oldatát —20 °C hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben, ezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 150 ml szén-tetrakloridos 1 mólos klór-oldatot.

Az elegyet —20 °C hőmérsékleten 5 percig keverjük, majd 15 percig 0 °C-on folytatjuk a keverést, azután 200 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és tovább keverjük az elegyet. A szerves oldószeres réteget ezután elválasztjuk, víz65 mentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett — ..

.· v ’.-.~5ará

-4185670 nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot egy 300 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, n-hexán és etil-acetát eluensként való alkalmazásával. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk, a kapott olajszerű maradékot ismét oszlop-kromatografáljuk a fentivel azonos körülmények között. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, aktív szénnel derítjük és bepároljuk; ily módon 14,8 g fenti vegyületet kapunk olajszerű termék alakjában.

Elemzési adatok: a C_]7H₂₆C1NO₆ képlet alapján számított értékek:

C 54,33%, H 6,97%, N 3,73%, Cl 9,43%;

C 54,11%, H 7,13%, N 3,62%, Cl 10,02%.

IR (CHClj): 3525, 2980, 1770, 1745, 1390,

1370, 1120 és 990 cm-'.

NMR(CDC1₃, 100 MHz) á: 1,24 (s, —C(CH₃)₃), 1,39 és 1,46 (mindkettő s, —(CH₃)₂CO—), 2,06 és

2,33 (mindkettő s, —C(CH₃)₂), 2,48 (s, —OH), 3,47 (d, J- 1,6Hz, 3-H), 5,77 és 1,87 (ABq, J~6Hz, —OCH₂O—), 5,83 (d, J- 1,6Hz,

4—H).

2. referencia-példa (3S,4R)-2-[4-klór-3-(l-hidroxi-izopropil)-2-oxo-azetidin-l-il)-2-izopropilideml-eceisav-p-nitrobenzü-észter

a) 27,1 g 6/5-amino-peniciilánsav-p-nitrobenzil észter-p-toluolszulfonát, 250 ml diklór-metán és 150 ml víz elegyét — 2 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük és eközben 4,49 g nátrium-nitritet, majd cseppenként, 30 perc alatt 50 ml 1 n foszforsav-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig tovább keverjük, majd a szerves oldószeres réteget elkülönítjük. A vizes réteget 100 ml diklór-metánnal extraháljuk és a diklór metános kivonatot egyesítjük a fenti szerves oldószeres réteggel. A szerves oldószeres oldatot jeges vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot 400 ml. cetonban oldjuk és az oldatot —2 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük, miközben cseppenként, 30 perc alatt 13,4 g nátrium-jodid 60 ml 1 n hidrogén-jodid-oldattal készített oldatát adjuk hozzá. A hozzáadás befejezése után az elegyet még további 30 percig keverjük, majd 13 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá és tovább keverjük az elegyet. A reakcióelegyet ezután bepároljuk csökkentett nyomáson; a kapott olajszerű maradékot 300 ml etil-acetát és 300 ml víz elegyével összerázzuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, 200 ml 1 n nátrium-tioszulfát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékként kapott olajszerű terméket szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk; eluensként n-hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ily módon 9,5 g 6a-jód-penicillánsav-p-nitrobenzil-észtert kapunk olajszerű termék alakjában. Ezt éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk, amikoris a termék részlegesen kikristályosodik. A kristályokat acélon és diklór-metán 1:1 térfogatarányú elegyével történő elkeverés útján fellazítjuk és elkülönítjük. Az így kapott analitikai tisztaságú termék 98—100 °C-on olvad.

Elemzési adatok: a ^₅Η₁₅ΙΝ₂Ο₅8 képlet alapján számított értékek:

C 38,98%, H 3,27%, N 6,06%; talált értékek:

C 39,05%, H 3,23%, N 6,29%.

IR (tiszta): v_max 2980, 1780, 1750,1610, 1520,1450,

1350, 1290 cm^-1.

NMR(CDC1₃, 100 MHz) <5: 1,43 és 1,65 (mindkettő s, -C(CH₃)₂), 4,62 (s, 3—H), 5,03 (d, J- 1,5Hz,

5— H), 5,32 (s, CH₂), 5,47 (d, J-1,5Hz,

6— H), 7,56 és 8,26 (mindkettő d, J“9Hz, ar.H₄).

b) 4?>2 mg óa-jód-peniciHánsav-p-nitrofaenzíi-észíe: 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát —73 ’C hőmérsékleten keverjük és közben 1,2 ml 1 n meűl-m&gnézium-bromid-tetrahidrofuránt adunk hozzá, majd a keveést még 10 percig folytatjuk. Azután ugyanezen a hőmérsékleten 2 ml acetont adunk az elegyhez, majd ε hőmérsékletet 20 perc alatt —50 °C-ra hagyjuk emelkedni. Ezután újból 70 °C-ra hűtjük elegyet és ezen a hőmérsékleten 3 ml telített vizes ammősium-klorid-oldatot adunk hozzá., utána 10 ml etil-acetátot adunk az elegyhez, amelyet ezt követően élénken keverünk. A' szerves oldószeres rétegei ezután elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után kapott nyers terméket szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk (diklór-metán és etil-acetát 10:1 arányú elegyével). A kivárd terméket artaimazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; maradékként 94 mg őa-l-hídroxi-izopropil-peniciUánsav-p-rhtrobenzil -észtert kapun k,

IR (KBr): v_m„ 3500, 1770, 1755, 3525 cm¹ NMR(CDÓ₃, 60 MHz) ó: 1,32 és 1,60 (mindkettő s,

2- C(CH₃)₂), 1,36 (s, —(CH₃),CO), 2,42 (sz, s, -OH), 3,40 (d, J-1,0Hz, 6-H), 4.59 (s,

3— H), 5,34 (d, J-1,0Hz, 5-H), 5,34 (s, —CH₂—), 7,5—8,4 (m, ar.H₄).

c) 98 mg őor-l-hidroxi-izopropü-penicillánsav-p-nitrobenzil-észter 2 ml diklór-metánnal készített oldatát —40 °C hőmérsékleten keverjük és eközben cseppenként hozzáadunk 1,65 ml 0,45 mólos szén-tetrakloridos klór-oldatot. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 20 percig keverjük, majd 10 ml 10%-os vizes náírium-hidrogén-karbonát-oldatot és 20 ml diklór-metánt adunk hozzá és az elegyet élénken rázzuk, Ezután a szerves oldószeres réteget elkülönítjük, vízzel mossuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékként kapott nyers terméket szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk (diklór-metán és etil-acetát 10:1 arányú elegyével), így módon 39 mg (3S,4R;-2-[4-klór-3-(l-hidroxi-izopropil)-2-oxo-azetidin-l-iÍ]-2-ÍzoporopÍlidenil-ecetsav-p-nttrobenzÍl-észtert kapunk olajszerű termék alakiában.

IR (film): v_maí 3475 (sz,.), 1770, 1726, 1520 cnT. NMR(CDC1₃, 60 MHz) ő: 1,34 és 1,44 (mindkettő s,

--(CH₃)₂CO), 1,94 (sz. s., —OH),2,06 és 2,32 (mindkettő s, — (CH₃)₂C—), 3 47 (d, J- 1,05Hz, 3—H), 5,30 (s, — CH₂—), 5,82 (d, J- 1,5Hz, 4—H), 7,44—8,32 (m, ar.HJ.

-5ί 85 670

3. referencia-példa (3S4R!2-l1-klór-3-f{á!!mido-2-oxo-Kelidin1 -ü}-2-izopropilidenil-ecetscv-metilészter

180 g 6a-ftálimido-penicillánsav-metilészter 750 m! diklór-meíánnal készített oldatát —55 °C és —45 °C hőmérsékleten keverjük és eközben eseppenként, 4C perc alatt hozzáadunk 750 ml 2 mólos szén-telrakloridos klór-oldatot. 20 perc múlva a reakcióelegy hőmérsékletét emelkedni hagyjuk oly módon, hogy az 1 óra alatt érje el a —10 °C-t. Ezutánaz oldószert csökkentett nyomáson ledesztiiiáljuk. A maradékhoz 200 ml dikíór-metánt adunk és újból bepároljuk csökkentett nyomáson. A maradékhoz ismét 200 ml diklór-metánt adunk és a bepárlási műveletet megismételjük. Az így kapott maradékhoz 200 ml metanolt adunk, majd ismét bepároljuk csökkentett nyomáson. Az ekkor kapott maradékot 400 ml metanolban melegítés közben oldjuk, azután az oldatot hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat szívatással történő szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon 140 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 122—124 ^cC-on olvad.

Elemzési adatok: a Cj₇H_1sC1N₂O₅ képié; alapján számított értékek:

C 56,29%, H 4,17%, N 7,72%; talált értékek:

C 55,88%, H 4,10%, N 7,52%.

Vékonyréteg-ki ematográfia: (Merck 60 F₂₅₄ lemezen, n-hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével): Rf —0,31.

ÍR (KBr): v„,_ix 1790, 1780, 1725, 1630, 1400 cm-^;. NMR(CDC1₃, 100 MHz) <5: 2,10 és 2,35 (mindkettő s,

-(CH₃)₂C-), 3,87 (s. CH₃0), 5,59 és 6,25 (mindkettő d, J-l,5Hz, 3—H és 4— H),

7,7—8,0 (m, ar.HJ.

[«$-+115,3° (c- l,13,CHCl₃).

4. referencia-példa (3S,4R)-2-(4-klór-3-bróm-2-oxo-azetidin-l-!l)2-izopropilidenil-ecetsav-metilészter

14,7 g őa-bróm-penicillánsav-metilészter 100 ml diklór-metánnal készített oldatát —50 °C hőmérsékleten keverjük és eközben 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 200 ml 1 mólos szén-tetrakloridos klór-oldatot. Az elegy hőmérsékletét 3 óra alatt 10 °C-ra hagyjuk emelkedni, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 30 ml dikíór-metánt adunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és ezt a művelete* újabb 30 m! diklór-metánnal megismételjük. Az így kapott nyers terméket szilikggél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk (nhexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyéve!) ily módon

14,5 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj szerű alakban, amely állás közben részlegesen kristályosodik. A kristályos termék 38—40 °C-on olvad.

Elemzési adatok: a QsHnBrClNOj képlet alapján számított értékek:

C 36,45%, H 3,74%, N 4,72%; talált értékek:

C 36,13%, H 3,64%, N 4,99%.

IR (KBr): v_raax 3010, 2960, 1790, 1730, 1630, 1440,

1385, 1374 cm-'.

NMR(CCl₄, 60 MHz) <5: 2,00 és 2,33 (mindkettő s, (CH₃)₃C-), 3,79 (s, CH₃0-), 4,82 és 5,78 (mindkettő d, J — 1Hz, 3—H és 4—H).

5. referencia-példa (3S,4R)-2-(4-klór-3-jód-2-oxo-azetidin-l-il)-2-izopropilidenil-ecetsav-p-nitrobenzil-észter ¹⁰ 2,31 g 6«-jód-penicillánsav-p-nitrobenzil-észter 15 ml diklór-metánnal készített oldatát —30 °C és — 20 °C közötti hőmérsékleten keverjük és eközben 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 30 ml 0,9 mólos szén-tetrakloridos klór-oldatot. Az elegy hőmérsékletét 1 óra alatt 0 °C-ra hagyjuk emelkedni, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 30 ml diklór-metánt és 2,8 ml trietil-amint adunk és ezt az elegyet jéggel történő hűtés közben 2 óra hosszat keverjük. Az elegyhez ezután 70 ml diklór-metánt és ²⁰ 30 ml 1 n sósavoldatot adunk és erélyesen összerázzuk. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal (30 ml) háromszor mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott nyers terméket szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk (diklór-metán és etilacetát 10:1 tf./tf. arányú elegyével) ily módon 1,264 g cím szerinti vegyületet kapunk, 119—120 °C-on olvadó kristályos termék alakjában.

3'J Elemzési adatok: a C₁₅H₁₄C1IN₂O₅ képlet alapján számított értékek:

C 38,78%, H 3,04%, N 6,03%; talált értékek:

C 38,71%, H 2,98%, N 5,88%.

IR (tisztán): v_max 3000, 1780, 1730, 1610, 1520, 1390, 1350, 1280 cm-¹.

NMR(CDC1_3> 100 MHz) 5: 2,08 és 2,35 (s, -C(CH₃)₂), 5,23 (s, -CH₂-), 5,05 (d, J~ 1,5Hz, 4—H), 5,80 (d, J- 1,5Hz, 3—H), +> 7,56 és 8,24 (mindkettő d, J — 9Hz, ar.H₄).

[«$- +8,7° (c- 1,11, CHC1₃).

6. referencia-példa •15 (3S, 4R)-2-(4-klór-3-ftálimido-2-oxo-azetidin-l-il)-2-oxo-ecetsav-metilészter

2,2 g (3S,4R)-2-(4-klór-3-ftálimido-2-oxo-azetidinl-il)-2-izopropilidenil-ecetsav-metilészter 60 ml di50 klór-metánná készített oldatát —78 °C hőmérsékleten keverjük és eközben 30 percig ózont vezetünk keresztül az oldaton. A kiindulási vegyület teljes elfogyását vékonyréteg-kromatográfiával figyeljük (Merck 60 F₂₅₄ lemezen, n-hexán és etil-acetát 2: i ará• 5 nyú elegyével, UV-detektorral), majd nitrogéngázt vezetünk 1 óra hosszat a reakcióelegyen keresztül. A reakeióelegyet azután 5 ml vízből és 0,5 g nátrium-hiposzulfitból készített oldattal rázzuk össze, a szerves oldószeres réteget elkülönítjük, telített vizes nátriumi o -klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot —40 °C és —50 °C közötti hőmérsékletre hűtött n-hexánnal keverjük és az így kapott porszerű terméket szűréssel elkülönítjük. 2,1 g cím szebb rinti vegyületet kapunk, amely 49—52 °C-on olvad.

-6185670

IR (KBr): v_max 2960, 1835, 1780, 1760, 1720, 1400, 1350, 1260 cm”¹.

NMR(CDC1₃, 60 MHz) Ő: 4,03 (s, —CH₃), 5,73 és

6,33 (mindkettő d, 3-H és 4-H), 7,88 (s, ar.H₄).

[a$·⁵--34,2° (c- 0,9, dioxán).

7. referencia-példa

2,2,2-Trikló-etil-aceton-dikarbonsav-t-butilészter g N,N’-karbodiimidazol 200 ml diklór-metánnal készített oldatát jéggel történő hűtés közben keverjük és eközben cseppenként hozzáadjuk 18,7 g malonsav-terc-butilészter 5 ml diklór-metánnal -készített oldatát, majd az elegyet 1,5 óra hosszat tovább keverjük. Az oldatot ezután cseppenként hozzáadjuk 16 g 2,2-dimetiI-4,6-dioxo-l,3-dioxán (Meidrum-féle sav), 28 g piridin és 200 ml diklór-metán jéggel hűtött elegyéhez keverés közben, 15 perc alatt. Az elegyet azután ugyancsak jéggel történő hűtés közben még 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten további 1 óra hosszat keverjük. Végül az elegyet 200 ml 5 n kénsav és 100 ml víz elegyével összerázzuk, a szerves oldószeres réteget elkülönítjük, telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerű maradékhoz 41 g 2,2-triklór-etanolt és 30 ml benzolt adunk és az így kapott oldatot 25 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, az olajszerű maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, az olajszerű maradékot 10 ml petroléterrel keverjük és hűtőszekrényben állni hagyjuk. Eközben kristályok válnak ki, az elegyhez további 10 ml hűtött petrolétert adunk, majd a kristályos terméket leszívatással leszűrjük. Ily módon 17 g cím szerinti terméket kapunk kristályos por alakjában, amely 50—52 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C_hH₁₃C1₃O₄.H₂O képlet alapján számított értékek:

C 39,37%, H 5,11%, Cl 31,69%; talált értékek:

C 39,27%, H 4,52%, Cl 31,63%.

IR (KBr): v_mM 2990, 1750, 1730, 1350, 1290, 1170,

1125, 975, 815, 715 cm¹.

NMR(CDC1₃, 60 MHz) ő: 1,48 (s, — C(CH₃)₃), 3,60 (s, C//₂CO₂t-Bu), 3,83 (s, —C//₂CO₂CH₂CC1₃), 4,87 (s, —CH₂CC1₃)

8. referencia-példa

2-(2-terc-butoxikarbonil-acetil)-2-diazo-ecetsav-2,2,2triklórecetsav-észter

1,6 g 2,2,2-triklór-etil-aceton-dikarbonsav-terc-butilészter és 0,985 g tozil-azid 10 ml éterrel készített oldatát jéggel történő hűtés közben keverjük és eközben cseppenként 0,7 ml trietil-amint adunk hozzá, majd a keverést jéggel történő hűtés közben 15 percig és ezt követően szobahőmérsékleten 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyhez 10 ml petrolétert keverünk és az elegyet jéggel történő hűtés közben 15 percig keverjük.

A kivá't toluolszulfonsav-amidot leszívatással kiszűrjük, a szűrletet 0,5 n sósavoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajszerű maradékot 3 ml szén-tetrakloridban oldjuk, a nem oldódó részt leszívatással kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Maradékként 1,52 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 88,5%-a) kapunk olajszeí ű termék alakjában.

IR (CCI₄): v_max 2990, 2150, 1730, 1670, 1370, 1330, 1140, 1050, 720 cm¹.

NMR(CC1₄, 60 MHz) δ: 1,43 (s, —C(CH₃)₃), 3,70 (s, -CH₂CO₂-), 4,90 (s, -CH₂CC1₃).

9. referencia-példa 2-Etiltiokarboml-2-fenildo-ecetsav-p-nitrobenzil-észter

435 g 2-etiltiokarbonil-ecetsav-p-nitrobenzil-észter, 377 mg N-feniltio-szukcinimid és 5 ml diklór-metán elegyét jéggel történő hűtés közben keverjük és ezalatt 0,25 mi trietil-amin 2 ml diklór-metánnal készített oldatát cspegtetjük hozzá. Az otdatot további 1 óra hosszat keverjük, majd 1 n sósavoldattal és ezt követően telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olajszerű maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással (n-hcxán és etil-acetát 3:7 arányú elegyével) tisztítjuk; a k vánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. Ily módon 504 mg cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 84%-a) kapunk oiajszerv termék alakjában.

IR (tisztán): v,_nax 1750, 1675, 1610, 1520 cm-¹. NMR(COC1₃, 60 MHz) δ: 1,22 (t, J-7Hz,

-CH₂CH₃), 2,94 (q, J-7Hz, -C/Í₂CH₃), 4,76(s, —CH”), 5,32 (s, -CH₂O—), 7,24—8,36 (m, ar.H₄).

10. referencia-példa 2-Diazo-aceton-dikarbonsav-di-terc-butilészter

2,6 g aeeton-dikarbonsav-di-terc-butilészter, 2 g tozil-azid, 1,4 ml trietil-amin és 40 ml éter elegyét szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük és 40 ml etil-acetátot keverünk hozzá. Az elegyet azután 50 ml vízzel, majd kétszer 50-50 ml telített vizes nátrium-kíorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson eredeti térfogatának felére bepároljuk. Az eközben kivált toluolszulfcnsav-amidot leszívatással kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olajszerű maradékot szilikagél-oszlopon diklór-metánnal kromatografáljuk, a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ily módon 2,6 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 96%-a) kapunk olajszerű termék alakjában,

IR (tisztán): 2990, 2140, 1740 (v), 1720, 1660,

1480, 1460, 1400 cm-^!.

NMR(CDC1₃, 60 MHz) <5: 1,46 (s, —C(CH₃)₃), 1,50 (s, -C(CH₃)₃), 3,73 (s, -CH₂CO₂).

-7i

185 670

11. referencia-példa

Aceton-dikarbonsav-bisz(p-nitrobenzil)-észter

1,0 g citromsavanhidrid és 5 ml diklór-etán elegyéhez keverés közben 1,1 ml klór-szulfonsavat csepegtetünk. Az elegyet további 1 óra hosszat keverjük, majd éjjelen át állni hagyjuk. Ezután jéggel történő hűtés és keverés közben 6 g p-nitro-benzilalkohol és 30 ml diklór-etán elegyét adjuk hozzá és ezt az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd zúzott jégre öntjük és tovább keverjük. A szerves oldószeres réteget ezután elkülönítjük, vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagél-oszlopon kétszer kromatografáljuk; először diklór-metánt és etil-acetát 19:1 arányú elegyével, másodszor diklór-metán, n-hexán és etil-acetát 17:2:1 arányú elegyével. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd szárazra pároljuk; ily módon 1,04 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 48%-a) kapunk 85—87 °C-on olvadó kristályos termék alakjában.

IR KBr): v_max 1758, 1735, 1724, 1612, 1520 cm¹. NMR(CDC1₃, 60 MHz) δ: 3,80 (s, 2CH₂), 5,36 (s,

2OCH_rar.), 7,98 (ABq, J-9 és 42 Hz, Ar.H₈)·

12. referencia-példa (3R,4S)-2-(4-klór-3-ftáiimido-2-oxo-azetidin-I-il)-2-oxo-ecetsav-metilészter

1,8 g (3R,4S)-2-(4-klór-3-ftálimido-2-oxo-azetidin-l-il)-2-izopropilidenil-ecetsav-metilészter — előállítva W. Wolfe és munkatársai, Can. J. Chem., 50, 2894 (1972) módszere szerint — 35 ml diklór-metánnal készített oldatát —78 °C hőmérsékleten keverjük és eközben 20 percig ózon-gázáramot, majd 1 óra hosszat nitrogén-gázáramot vezetünk az oldaton keresztül. A reakcióelegyet azután 0,5 g nátrium-hidrogén-szulfit 5 ml vízzel készített oldatával összerázzuk, majd a szerves oldószeres réteget elkülönítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR (KBr): v_ra„ 3450, 2975, 1840, 1780, 1720, 1400, 1350, 1250,1200, 1130, 1100, 970, 795, 770, 720 cm”¹.

NMR(CDC1₃, 100 MHz) <5: 3,98 (s, — 0CH₃), 5,70 (d, J - 2,4Hz, Hz, 3-H), 6,22 (d, J - 2,4 Hz, 4-H), 7,88 (s, aromás).

[ű]d'³· +41,8° (c — 0,685, kloroformban).

13. referencia-példa (3R,4R)-2-(3-BenziIoxikarbonilamino-4-klór2-oxo-azetidin-l-il)-2-izopropiiidenil-ecetsav-metilészter g 6/?-benziloxikarboniIamino-penicillánsav-metilészter 200 ml diklór-metánnal készített oldatát —78 °C hőmérsékleten keverjük és eközben 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 470 ml 1 mólos szén-tetrakloridos klór-oldatot. Ezután az elegy hőmérsékletét 1 óra alatt 0 °Cra hagyjuk emelkedni, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként n-hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában.

IR (tisztán): v_mw 3350, 1780, 1730, 1700 cm”¹. NMR(CDC1₃, 60 MHz) <5: 2,00 és 2,26 (mindkettő s, —C(CH₃)₂), 3,70 (s, —OCH₃), 4,85 (q, J - 2 és 9 Hz, 3-H), 5,15 (s, —OCH₂), 5,80 (d, J - 2 Hz, 4-H), 6,25 (d, J-9 Hz, —NH—), 7,30 (s, aromás H₅).

Vékonyréteg-kromatográfia: R, —0,36 (n-hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével, Merck 60 F₂₅₄ vékonyréteg-kromatográfiai lemezen).

1. példa (3S,4S)-4-Bisz-(acetil)-metil-3-(l-hidroxi-izopropil)-2-oxi-azetidin

1,5 g (4 mmól) (3R,4S)-2-[4-klór-3-(hidroxi-izopropil)-2-oxo-azetidin-l-il]-2-izopropilidenil-ecetsav-pivaloiloximetil-észter 50 ml diklór metánnal készített oldatát —78 °C hőmérsékleten keverjük és eközben 15 percig ózongázt vezetünk az oldatba. A kiindulási vegyület elfogyását vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük. A reakcióelegybe ezután nitrogén-gázáramot vezetünk 30 percig és így (3R,4S)-2- [4-klór-3-( 1 -hidroxi-izopropil)-2-oxo-azetidin-1 -il] -2oxo-ecetsav-pivaloiloximetil-észter oldatát kapjuk. Ezt az oldatot —10 °C hőmérsékleten keverjük és eközben 800 mg (8 mmól) acetil-acetont, majd 216 mg (4 mmól) nátrium-metilát 20 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyből az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 20 ml etil-acetát, 1 ml 1 n sósavoldat és 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat hozzáadásával élénken keverjük. A szerves oldószeres réteget ezután elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott reakcióterméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 1:1—1:4 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; maradékként 80 mg cím szerinti vegyületet kapunk, 109—110 °C-on olvadó kristályos termék alakjában.

Elemzési adatok: a C,,H₁₇NO₄ képlet alapján számított értékek:

C 55,91 %, H 7,68%, N 5,93%; talált értékek:

C 55,86%, H 7,37%, N 6,02%.

IR (KBr): v_max 3350, 3175, 3120, 1740, 1700, 1360,

1180, 965, 840 cm”¹.

NMR(CDC1₃, 90 MHz) δ: 1,27 és 1,30 (mindkettő s, -C(CH₃)2—), 1,7 (széles s, —OH), 2,23 és 2,30 (mindkettő s, 2 — COCH₃), 2,90 (d, J- 1,8 Hz, 3—H), 3,82 (d, J - 9Hz, —CH-), 4,41 (q, J - 1,8 és 9 Hz, 4—H) 6,20 (széles —NH—).

2—4. példa

Az 1. példában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az ott említett acetil-aceton helyett az alább az egyes példákban megadott R², R³ és R⁴

185 670 szubsztituenseket tartalmazó (III) általános képietű vegyület 8 mmól mennyiségét alkalmazzuk. Ily módon a megfelelő R², R³ és R⁴ szubsztituenseket tartalmazó (IV) általános képietű vegyületet kapjuk termékként.

2. példa

R²: H, R³: CH3CO~, R⁴: CH3OCOIR (KBr): v_max 3450, 3350, 2980, 1750, 1730, 1440, 1385, 1370, 1310 cm^-1.

NMR(CDC1₃, 60 MHz) <5: 1,28 (m, —C(CH₃)₂—), 2,27 és 2,33 (mindkettő s, CH₃CO—), 2,62 (széles _s, —OH), 3,00 (d, J- 1,6 Hz, 3—H), 3,62 (d, J - 8 Hz, -CH), 3,77 (s, CH₃O-), 4,11 (dd, J- 1,6 és 8 HZ, 4—H), 6,47 (széles s, —NH—).

3. példa

R²: H, R³: —CN, R⁴: —CN

IR (KBr): v_mix 3350, 2990, 2200, 1760, 1690, 1380, 1170 cm-*.

NMR(CD₃OD, 90 MHz) δ: 1,27 és 1,35 (mindkettő s, —C(CH₃)j—), 2,87 (s, —OH), 3,23 (d, J = 1,8 Hz, 3—H), 4,07 (d, J == 7,2 Hz, —CH=), 4,21 (dd, J- 1,8 és 7,2 Hz, 4—H), 6,68 (d, J== 1,8 Hz, — NH—).

példa

R²: CJ^S—, R³: C₂H_sSCO— R⁴:

4—O₂N—C₆H₄—CH₂OCO—

IR (KBr): v_max 3420, 1762, 1740, 1662, 1525 cm-'. NMR(CDC1₃, 60 MHz) δ: 1,26 és 1,29 (mindkettő t,

J-7 Hz, —CH₂CH₃), 1,36 (s, —C(CH₃)₂—),

2,33 és 2,65 (mindkettő széles s, —OH), 2,92 és

2,95 (mindkettő q, J - 7 Hz, — C7/₂CH₃), 3,32 és 3,59 (mindkettő d, J — 2 Hz, 4—H), 4,32 (d, J ~ 2 Hz, 3—H), 4,75 és 4,95 (mindkettő ABq, 2H, J - 13,33 és 13,23 Hz, —OCH₂—), 6,30 és 6,50 (mindkettő széles s, —NH—), 7,10—8,20 (m, Ar.H₄).

[a]_D— +8,9° (c- 0,66, kloroformban).

5. példa (3R, 4R)-4-(1 -A cetil-1 -metoxikarbonil)-metil-3-ftálimido-2-oxo-azetidin

348 mg (3 mmól) acet-ecetsav-metilészter és 5 ml 0,2 mólos metanolos nátrium-metilát-oldat elegyét ~78 °C hőmérsékleten keverjük és eközben cseppenként hozzáadjuk 333 mg (1 mmól) (3S,4R)-2-(4-klór-3-ftálimido-2-oxo-azetidin-l-il)-2-oxo-ecetsav-metilészter 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyhez ezután 60 mg ecetsavat adunk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk az elegyet. A maradékot 20 ml etil-acetát és 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat elegyével összerázzuk, majd a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott reakcióterméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, π-hexán és etil-acetát 1:1-1:4 tf./tf.-arányú elegyével, A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; ily módon 227 mg cim szerinti terméket kapunk, bomlás közben 160—160,5 °C-on olvadó kristályos termék alakjában.

Elemzési adatok: a C₁₆H_I4N₂O₅ · 0,25H₂0 képlet alapján számított értékek:

C 57,40%, H 4,37%, N 8,37%;

talált értékek:

C 57,23%, H 4,26%, N 8,23%,

IR (KBr): v_max 3300, 1790, 1770, 1740, 1710, 1400 730 cm-’.

NMR (d₆—DMSO, 90 MHz) ő: 2,23 és 2,27 (mindkettő s, CH₃CO—), 3,27 (széles s, —OH), 3,58 és 3,70 (mindkettő s, —OCH₃), 4,32 (s, 4—H),

5,23 (s, 3—H), 7,90 (s, aromás H₄), 8,67 (s, —NH—).

A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot Merck

F₂₃₄ sziíikagél-lemezen végeztük; R_f —0,12 (nhexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével).

6—14. példa

Az 5. példában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel,. hogy az ott említett acet-ecetsav-metilészter helyett az egyes példákban megadott R², R³ és R⁴ szubsztituenseket tartalmazó (III) általános képietű vegyület 3 mmól mennyiségét alkalmazzuk. Ily módon a megfelelő (V) általános képietű (3R,4R)-4-szubsztituált-3--ftálimido-2-oxo-azetidineket kapjuk termékként.

6. példa

R²: H, R³: CH3C0— R⁴: CH3CO—

IR (KBr): v_max 3275, 1780, 1770, 1750, 1710, 1400, 1360, 1280, 720 cm¹.

NMR (d₇—DMF, 90 MHz) <5: 2,30 és 2,32 (mindkettő s, — CH₃), 4,45 (dd, í - 2,4 és 9 Hz, 4-H), 4,62 (d, J-9 Hz, — CH), 5,22 (d, J “ 2,4 Hz,

3—H)7,92 (aromásHJ, 8,57 (s, —NH—).

[c]_D “ 12,3° (c — 0,43, dioxánban).

7. példa

R²: H, R³: CICH2CO— R⁴: C2H₅OCO—

IR (KBr): v_raM 3290, 2990, 2950, 1785, 1760, 1740, 17:0, 1390, 1190, 725 cm'¹.

NMR (d₆-DMSO, 90 MHz) Ó: 1,08 és 1,22 (mindkettő t, J-6 Hz, —CH₃), 3,9-4,6 (m, —CH₂CH₃, —CH—), 4,40 (s, 4-H\ 4,63 (s, CICHjCO—) 5,25 (d, J - 2,4 Hz, 3-H), 7,92 (s, aromás H₄), 8,63 és 8,72 (mindkettő s, —NH—).

ía]_D — — 45,8° (c — 0,38, dioxánban).

8. példa

R²: H, R³: CH₃CO- R⁴: (CHfíjCOCO—

ÍR (CHClj): 1785, 1730, 1400, 1375, 1300, 1145 cm'¹.

-9185 670

NMR(CDCI₃, 90 MHz) <5; 1,42 és 1,50 (mindkettő s, -C(CH₃)₃), 2,33 (s, CH₃CO-), 3,72 (q, J-2,4 és 9 Hz, —COCH—CO—), 4,51 (q, J-2,4 és 9 Hz, — COCHCO—), 4,56 (q, J — 2,4 és 9 Hz, 4—H), 5,05 és 5,18 (mindkettő d, J - 2,4 Hz, 3—H), 6,45 (széles s, -NH-), 7,65—7,95 (m, aromás H₄).

9. példa

R²: H, R³: CH₃OCO—,

R⁴: CH₃O—CO—Cf-N₂)—CO—

IR (KBr): 3350, 3970, 2150, 1795, 1765, 1725, 1710, 1660, 1390, 1340, 1200 cnT¹.

NMR(CD₃CN, 90 MHz) <5: 3,57, 3,67, 3,78 és 3,80 (mindegyik s, 2·—CH₃), 4,33—4,53 (m, 4H),

4,75 (d, J — 9 Hz, 1/2 CH a diasztereoizomerből), 4,78 (d, J-7,5 Hz, 1/2 CH a diasztereoizomerből), 5,25 és 5,32 (mindkettő d, J — 2,4 Hz, 3-H), 6,82 és 6,93 (mindkettő széles s, —NH—), 7,83 (s, aromás H₄) [a]_D “ +14,2° (c — 0,26, dioxánban).

70. példa

R²: H, R³: C₂H₃SCO—,

R⁴: 4—O₂N—C₆H₄—CH₂OCO—

IR (KBr): 3400, 1786, 1768, 1730, 1720, 1670 cm^-1.

NMR(CDC1₃ + d₆—DMSO, 60 MHz) d: 1,24 (t, J-7 Hz, —CH₂—),4,11 (d, J-9 Hz, —CH—), 4,58 (dd, J - 2 és 9 Hz, 4-H), 5,20 (széles s, 3-H és -CH₂-, PNB), 7,24-8,10 (m, aromás H₈), 8,30 (s, —NH—).

Md +35,5° (c — 1,04, dioxánban).

77. példa

R²: C6HsS— R³: t—C4H₉OCO—,

R⁴: t—C₄H₉OCOCH₂CO—

IR (KBr): v_maJ 3400, 1788, 1726, 1395 cm-'. NMR(CDC1₃, 60 MHz) <5: 1,47 és 1,54 (mindkettő s,

2·—C(CH₃)₃), 3,80 és 3,94 (ABq és t, J - 16,32 és 16 Hz, összesen 2H, —CH₂—), 4,38 és 4,55 (mindkettő d, J — 2,5 Hz, összesen 1H, 4—H), 5,67 és 5,76 (mindkettő d, J — 2,5 Hz, összesen 1H, 3—H), 6,25 és 6,53 (mindkettő széles s, 1H —NH—), 7,02—7,81 (m, 9H, aromás).

12. példa

R²: H, R³: CICH₂CO—,

R⁴: t—C₄H₉OCO—

1R (KBr): v_max 3350, 2990, 2950, 1780, 1770, 1760, 1740, 1730, 1715, 1390, 1370 cm-*.

NMR(CDC1₃, 60 MHz) <5: 1,42 (s, —C(CH₃)₃), 4,17 (d, J-9 Hz, —COCHCO—), 4,40 (s, C1CH₂CO-), 4,70 (dd, J - 2,8 és 9 Hz, 4—H),

5,33 (d, J —2,3 Hz, 3—H), 6,70 (széles s, —H—), 7,90 és 7,93 (2-s, aromás H₄).

73. példa

R²: H, R³: C6H}SCH2COR⁴: C2H_sOCO—

IR (KBr): v_mM 3350, 2990, 1785, 1720, 1390, 720 cm^-1.

NMR(CDC1₃, 60 MHz) <5: 1,17 és 1,23 (2-t, J-7,5 Hz, — CH₂C77₃), 4,02 (s, —SCH₂—), 3,9-4,3 (m, 4-H és -C77₂CH₃), 4,50 és 4,53 (2-d, J- 10 Hz, —COCHCO—), 5,23 és 5,33 (2-d, J—2,8 Hz, 3—H), 6,57 és 7,00 (2-széles s, -NH-), 7,42 (s, C_eHj-), 7,90 és 7,93 (2-s, ftálimido—H₄)..

[a]_D — +5,9° (c — 0,56, dioxánban).

14. példa

R²: C6H5S~, R³: CH3OCO—,

R⁴: Cl₃C—CH₂OCO—

IR (KBr): v_m„ 3300, 2960, 1800, 1770, 1720, 1400, 1260, 1160, 790, 760, 725 cm

NMR(CDC1₃, 90 MHz) <J: 3,67 és 3,78 (2s, —CH₃), 4,55 és 4,85 (ABq, J-12 Hz, —CH₂CC1₃), 4,72 és 4,75 (2 d, J-2,4 Hz, 4—H), 5,82 és 5,85 (2 d, J-2,4 Hz, 3-H), 6,33 (széles s, —NH—), 7,2-8,0 (m, aromás R,).

75. példa (3R,4R)-3-Bróm-4-(l-acetil-l-terc-butiloxikarbonil)-metil-2-oxo-azetidin

890 mg (3 mmól) (3S,4R)-2-(3-bróm-4-klór-2-oxo-azetídin-1 -il)-2-izopropilidenil-ecetsav-metílészter 60 ml diklór-metánnal készített oldatát —78 °C hőmérsékleten keverjük és eközben 1 óra hosszat ózon-gázáramot vezetünk az oldaton keresztül. A kiindulási anyag elfogyását vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük. Ezután nítrogén-gázáramot vezetünk 30 percig a reakcióelegyen keresztül és így (3 S, 4R) -2- (3-bróm-4-klór-2-oxo-azetidin-1 -il) -2-oxo-ecetsav-metilészter oldatát kapjuk. Ezt az oldatot —78 °C hőmérsékletre hütjük és cseppenként hozzáadjuk 0,497 ml terc-butil-acetoacetát és 15 ml 0,2 n metanolos nátrium-metilát-oldat elegyét, majd ezt az elegyet 20 percig keverjük. Ezután 0,5 ml ecetsavat adunk hozzá és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajszerű maradékot 200 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel összerázzuk, majd a szerves oldószeres réteget különválasztjuk, 20-20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, n-hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; maradékként 670 mg cim szerinti vegyületet kapunk olajos termék alakjában.

Elemzési adatok: a C_nH₁₆BrNO₄-H₂O képlet alapján számított értékek:

C 40,77%, H 5,60%, N 4,32%; talált értékek:

C 40,93%, H 5,06%, N 3,81%.

-101

IR (tisztán): v_max 3300, 2995, 1780, 1720, 1460 1375, 1260, 1150, 1100, 1040, 840 cm-'.

NMR(CDC1₃, 90 MHz) <J: 1,50 és 1,53 (mindkettő s, —C(CH₃)₃), 2,30 és 2,33 (mindkettő s, —COCH₃), 3,61 (d, J- 10 Hz, 1/2· CH a di- 5 asztereoizomerből), 3,78 (d, J — 8 Hz, 1/2·CH a diasztereoizomerből), 4,16 (dd, J— 1,5 és 10 Hz, 1/2 4—H), 4,19 (dd, J- 1,5 és 8 Hz, 1/2

4—H), 4,64 és 4,68 (mindkettő d, J — 1,5 Hz,

3—H), 6,97 (széles s, —NH-). ¹ θ

16. példa 15 (3R,4R)-4-[l,3-Bisz(terc-butiloxikarboniI)-3-diazo-2-oxo-propil]-3-bróm-2-oxo-azetidin

1,49 g (5 mmól) (3S,4R)-2-(3-bróm-4-klór-2-oxo- 20

-azetidin- l-il) -2 -izopropilidenil-ecetsav- metilészter 100 ml diklór-metánnal készített oldatát —78 °C hőmérsékleten keverjük és eközben 30 percig ózon-gázáramot vezetünk keresztül az oldaton; a kiindulási vegyület teljes elfogyását vékonyréteg-kromatográfiai ²⁵ vizsgálattal ellenőrizzük. A kiindulási vegyület elfogyása után nitrogén-gázáramot vezetünk 30 percig a reakcióelegyen keresztül és így (3S,4R)-2-(3-bróm-4-klór- 2 -oxo-azetidin-1 -il)- 2 -oxo-ecetsav-metilészter oldatát kapjuk. Ezt az oldatot —78 °C hőmérsékletre ³⁰ hűtjük, majd cseppenként 1,36 g (5 mmól) di-terc-butil-o-diazo-aceton-dikarbonsav és 25 ml (5 mmól) 0,2 n nátrium-metilát-oldat 10 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá, majd 20 percig keverjük az elegyet. Ezután 2 ml ecetsavat adunk a reakcióelegy- ³⁵ hez, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 ml metil-acetáttal és 50 ml vízzel összerázzuk, majd a szerves oldószeres réteget különválasztjuk, 50-50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfát- 40 tál szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk; n-hexán és etil-acetát 2:1-1:1 arányú elegyével eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; maradék- 45 ként 1,11 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék alakjában. Ezt a terméket hűtőszekrényben állni hagyjuk, amikoris az részlegesen kikristályosodik. A kapott kristályos termék 136—138 °C-on olvad.

Elemzési adatok: a C,₆H₂₂BrN₃O₆ képlet alapján 50 számított értékek :

C 44,46%, H 5,13%, N 9,72%; talált értékek:

C 44,40%, H 5,08%, N 9,82%.

IR (KBr): v_m„ 3400, 3220, 2990, 2150 (N₂), 1765, 55 1740, 1720, 1665, 1375, 1340, 1260, 1210, 1160, 1140, 1090 cm^-1.

NMR(CDC1₃, 90 MHz) δ: 1,45 (s, —C(CH₃)₃), 1,51 (s, —C(CH₃)₃), 4,19 (dd, J - 2 és 5 Hz, 4—H),

4,63 (d, J “ 5 Hz, —CH—), 4,90 és 4,88 (mind- θο kettő d, J — 2 Hz, 3—H), 6,28 (széles s, —NH—).

[o]d — +114,4° (c — 0,825, kloroformban).

17. példa (3R, 4R)-4-[l-terc-Butoxikarbonil-2-oxo-3-diazo3-(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-propil]-3-ftálimido-2-oxo-azetidin

1,52 g 2-(2-terc-butoxikarbonil-acetil)-2-diazo-ecetsav-2,2,3-triklór-etilészter és 20 ml 0,2 m metanolos nátrium-metilát-oldat elegyét —70 °C hőmérsékleten keverjük. Ehhez az elegyhez egy adagban hozzáadunk

1,6 g (3S,4R)-2-[4-klór-3-ftálimido-2-oxo-azetidin-1-il)]-2-oxo-ecetsav-metilésztert, majd közvetlenül ezután 10 csepp ecetsavat adunk a reakcióelegyhez. Az így kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és az olajszerű maradékot élénken összerázzuk 5 ml etil-acetáttal és 5 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves oldószeres réteget elválasztjuk és szilikagél-oszlopon kromatografáljuk; n-hexán és etilacetát 1:1 arányú elegyével eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; ily módon 2,4 g cím szerinti terméket (az elméleti hozam 85,4%-a) kapunk por alakjában.

Elemzési adatok: a C₂₂H₁₉C1₃N₄O₈-H₂O képlet alapján számított értékek:

C 44,65%, H 3,58%, N 9,47%;

talált értékek:

C 44,42%, H 3,64%, N 8,91%.

IR (KBr): v_max 3350, 2150, 1790, 1770, 1720, 1660,

1390, 1340, 1300, 1160, 720cm-^J. NMR(CDC1₃, 90 MHz) <5: 1,34 és 1,47 (mindkettő s, _C(CH₃)₃), 4,5-4,8 és 4,8-5,1 (mindegyik m,

4—H, —CH₂CC1₃ és —COCHCO), 5,25 és 5,32 (mindkettő d, J — 2,4 Hz, 3—H), 6,35 és 6,47 (mindkettő széles s, —NH—), 7,8—8,0 (m, aromás H₄).

[o]d “ + 19,5° (c-0,425, kloroformban).

18. példa (3R,4R)-4-(l-Etiltiokarbonil1-p-nitrobenziloxikarbonil-l-feniltio)-metil-3-flálimido-2-oxo-azetidin

363 mg (3S,4R)-2-(4-klór-3-ftálimído-2-oxo-azetidin-l-il)-2-izopropilidenil-ecetsav-metilészter 50 ml diklór-metánnal készített oldatát — 70 °C hőmérsékleten keverjük és eközben ózon-gázáramot vezetünk keresztül az oldaton, míg a vékonyréteg-kromatográfiai ellenőrzéssel azt nem tapasztaljuk, hogy a kiindulási vegyület teljesen elfogyott (ez körülbelül 15 percet vesz igénybe). Ezután nitrogén-gázáramot vezetünk a reakcióelegyen keresztül körülbelül 30 percig és így (3S.4R) -2- (4-klór-3-ftálimido- 2 -oxo-azetidin-l-il) -2-oxo-ecetsav-metilészter oldatát kapjuk. Ezt az oldatot — 70 °C hőmérsékleten keverjük és eközben cseppenként 2 ml metanolt, továbbá 210 mg 2-etiltiokarbonil-2-fenikio-ecetsav-p-nitrobenzil-észter, 2 ml diklór-metán és 3 ml 0,2 mólos metanolos nátrium-metilát-oldat elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd 0,5 ml 2 n sósavoldatot és 2 ml metanolt adunk hozzá. Ezt az elegyet jeges vízzel mossuk, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal folytatjuk a mosást, azután pedig csökkentett nyomáson bepároljuk a szerves oldószeres oldatot. A kapott olaj szerű maradékot szilikagél-oszlopon kromatogra11

-11185670 faljuk, majd n-hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; maradékként 69 mg cím szerinti vegyületet kapunk poralakú termék alakjában. IR (KBr): v_max 3415, 1798, 1721, 1524 cm¹. NMR(CDClj, 60 MHz) ő: 1,27 (t, J = 7 Hz, —CHzCHj), 2,97 és 3,00 (mindkettő q, J = 2 Hz, —CT/jCHj), 4,74 és 4,85 (mindkettő d, J - 2,5 Hz, 4—H), 4,98 (ABq, J - 13 és 18 Hz, —OCH₂), 5,80 és 6,00 (mindkettő d, J = 2,5 Hz, 3—H), 6,63 és 6,70 (mindkettő széles s, —NH—), 7,16—8,24 (m, J3H, aromás).

19. példa (3R,4R)-4-[l,3-8isz(-terc-butiloxikarbonil)-3-diazo-2-oxo-propil]-ftálimido-2-oxo-azetidin

725 mg (3S,4R)-2-(4-klór-3-ftálimido-2-oxo-azetidin-l-il)-2-izopropilidenil-ecetsav-meti!észter 100 ml diklór-metánnal készített oldatát —78 °C hőmérsékleten keverjük és eközben ózon-gázáramot vezetünk az oldaton keresztül mindaddig, míg vékonyrétegkromatográfiai ellenőrzéssel meg nem állapítjuk, hogy a kiindulási vegyület teljesen elfogyott (ez körülbelül 30 percet vesz igénybe). Ezután nitrogén-gázáramot vezetünk 30 percig a reakcióelegyen keresztül és így (3S,4R)-2-(4-klór-3-ftálimido-2-oxo-azetidin-i-il)-2-oxo-ecetsav metilésztert tartalmazó oldatot kapunk. Ezt az oldatot —78 °C hőmérsékleten keverjük és eközben cseppenként hozzáadjuk 545 mg 2-díazo-aceton-dikarbonsav-di-terc-butilészter 10 ml 0,2 n metanolos nátrium-metilát-oldat és 10 ml metanol elegyével készített oldatát. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd 1 ml ecetsavat adunk hozzá és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 50 ml vízzel, majd háromszor 20-20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eíuálószerként n-hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk, A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra poroljuk; maradékként 400 mg cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 41 %-a) kapunk olajos termék alakjában.

Elemzési adatok: a C^HJShO,· 2H₂O képlet alapján számított értékek:

C 55,59%, H 5,83%, N 10,81%; talált értékek:

C 55,75%, H 5,36%, N 10,02%.

IR (KBr): v,_nax 3400, 2990, 2140, 1790, 1770, 1720,

1645, 1400, 1370 cm’¹

NMR(CDC1₃, 100 MHz) «5: 1,48 és 1,56 (mindkettő s, 2—C(CH₃)₃), 4,48 és 4,56 (mindkettő d, J — 2 Hz, 4—H), 4,68 (s, enoi —OH), 5,28 és 5,34 (mindkettő d, J = 2 Hz, 3—H), 6,16 és 6,36 (mindkettő széles s, —NH—), 7,6--8,0 (m, aromás H₄).

20. példa (3S, 4S)-4-(I-A cetit-1-metoxikarbonil)-metil-3-ftálimido-2-oxo-azetidin ml 0,2 mólos metanolos nátrium-metoxid-oldatot — 78 °C hőmérsékletre hűtünk és ezen a hőmér· sékieten, keverés közben cseppenként hozzáadjuk 696 mg (6 mmól) aceto-ecetsav-metilészter és 672 mg (2 mmól) (3 R,4S)-2-(4-klór-3-ftálimido-2-oxo-azetidin-l-il)-2-oxo-ecetsav-metilészter 4,6 ml diklór-metánc nal készített oldatát. 3 perc múlva 10 csepp ecetsavat adunk hozzá. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott szilárd i j maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és szívatással leszűrjük. Ily módon 441 mg cím szerinti vegyületet kapunk (az elméleti hozam 54%-a), amely bomlás közben 158—159 °C-on olvad.

IR (KBr): v_max 3325, 1795, 1765, 1740, 1710, 1400, ’b 1300 és 730 cm¹.

NMR(CDC1₃, 90 MHz) <5: 2,23 és 2,27 (mindkettő s, —COCH₃ dublett enolizáció révén keletkezik), 3,58 és 3,70 (mindkettő s, —OCH₃), 4,33 (s,

4—H és —OH), 5,23 (s, 3—H), 7,95 (s, aro^?í) más), 8,72 (s, —NH—).

27—26. példa

A 20. példában leírthoz hasonló módon dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett acetecetsav-metilészter helyett 6 mól (III) általános képletű karbonsavat alkalmazunk; az egyes esetekben R², R³ és •^u R⁴ helyén álló szubsztituenseket az alábbi példákban adjuk meg. Ily módon, az 5. példában leírt eljárás alkalmazásával a megfelelő szubsztituenseket tartalmazó (VI) általános képletű (3S,4S)-3-ftálimido-4-heIyettesített-2-oxo-azetidineket kapjuk; e termékek kémiai-fizikai jellemzőit is megadjuk az alábbi példákban.

27. példa •i') R²: H, R³: terc—C₄H₉OCO—,

R⁴: CICH₂CO—

IR (KBr): v_raax 3330, 2990, 2950, 1780, 1740, 1720, 1390, 1160, 725 cm-».

•15 NMR(CDC1₃, 90 MHz) d: 1,43 (s, -C(CH₃)₃), 4,10 (d, J = 9,6 Hz, —COCHCO—), 4,30 (s, C1CH₂—), 4,63 (dd, J “ 3 és 9,6 Hz, 4— H), 5,25 (d, J = 3 Hz, 3—H), 6,58 (széles s, —NH—), 7,85 (m, aromás).

CO [a]_D - +70,9° (c - 0,485, CHC1₃).

22. példa

R²: H, R³: CiCH₂CO—,

R⁴: C₂H_sOCO—

IR (KBr): 3275, 2990, 2950, 1785, 1770, 1760,

1740, 1715, 1390, 1185, 720 cm-'.

NMR (d₆—DMSO, 90 MHz) 0: 1,07 és 1,22 (mindkettő tő t, CH_}CH₂~~), 4,07 és 4,18 (mindkettő t, J = 7,2 Hz, CH₃CH₂—), 4,35—4,65 (m, 4H és —COCHCO—), 4,67 (s, C1CH₂—), 5,30 (m,

3— H), 7,95 (s, aromás), 8,72 és 8,78 (mindkettő s, —NH—).

Md “ +36,7° (c — 1,115, dioxánban).

-12185670

23. példa

R²: H, R³: CH₃CO—

R⁴: tere—C₄H₉OCO—

IR (KBr): v_raa, 3250, 2980, 1775, 1720, 1470, 1400, 1375, 1140, 720 cm-'.

NMR(CDClj, 90 MHz) δ: 1,42 és 1,48 (mindkettő s, —C(CHj)j), 2,33 (s, CH₃CO—), 3,73 és 3,78 (mindkettő d, J ·“ 9,6 Hz, —COCHCO—),

4,52 és 4,57 (mindkettő dd, J — 3 es 9,6 Hz,

4—H), 5,08 és 5,20 (mindkettő d, J—3 Hz,

3— H), 6,6 (széles s, —NH—), 7,82 (m, aromás).

[a]_D — +14,3° (c — 0,91, CHCl₃-ban).

24. példa

R²: Cfí₅S—, R³: OjN—C.H^-CHfiCO—

R⁴: O,N— C₄H₄-CH₂OCO—

IR (KBr): v_raax 3270, 1790, 1735, 1720, 1525, 1400, 1350, 1260 cm’¹.

NMR(CDCI₃, 90 MHz) δ: 4,72 (d, J-2,4 Hz,

4— H), 4,93 és 5,10 (ABq, J-12,6 Hz, —C//j-C₆H₄- NO₂), 5,33 (s, C/A-CJK—NO₂), 6,67 (s, —NH—), 6,9—8,25 (m, aromás).

25. példa

R²: H, R³: terc—C₄H₉OCO~,

R⁴: Cl₃C—CH₂OCO—

IR (KBr): v_raax 3350, 2980, 2150, 1780, 1720, 1655, 1380, 1335, 1300, 1150, 720 cm¹.

NMR(CDC1_3> 90 MHz) δ: 1,37 és 1,47 (mindkettő s, —C(CH₃)₃), 4,5-4,8 (m, —COCHCO—), 4,90 és 4,95 (mindkettő s, —CH₂CC1₃), 5,30 és 5,35 (mindkettő d, J — 2,4 Hz, 3—H), 6,50 és 6,60 (mindkettő széles s, —NH—), 7,8-8,0 (m, aromás).

Ia]_D — —19,5° (c — 1,02, kloroformban).

26. példa

R²: H, R³: CH_}CO—,

R⁴: CH₃CO—

IR (nujol): 3250, 1780, 1730, 1710, 1400, 1380, 660 cm¹.

NMR(CDC1₃, 60 MHz) δ: 2,06 és 2,30 (mindkettő s, —CH_}), 3,23—3,40 (m, — COCHCO—), 4,40 (d, J - 2 Hz, 4—H), 5,15 (d, J - 2 Hz, 3—H),

7,75 (s, aromás H₄), 8,60 (s, —NH—).

[a]_D — —42,5° (c-0,975, dimetil-szulfoxidban).

27. példa (3S,4S)-4-[l-terc-Butoxikarbonil-3-diazo-2-oxo-3-(2,2,2-triklór-etoxikarbonilj-propilJ-3-(l-hidroxi-izopropil)-2-oxo-azetidin ml 0,2 mólos metanolos nátrium-metilát oldatot —78 °C hőmérsékletre hűtünk és keverés közben hozzáadjuk 3,43 g 4-terc-butiloxikarbonil-2-diazo-3-oxo-vajsav-2,2,2-triklór-etilészter 30 ml diklór-metánnal készített oldatát, majd ezt követően 10 mmól-ekvivalens (3R,4S)-2-[4-klór-3-(l-hidroxi-izopropil)-2-oxo-azetídin-;-il]-2-oxo-ecetsav-pivaloiloxi-metilészter 30 ml diklór metánnal készített oldatát (az utóbb említett pivaloiloxi-metilésztert az 1. példában leirt módszerrel áll itjuk elő). Néhány perc múlva 0,6 ml ecetsavat adunk az elegyhez és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, az eldatot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az igy kapott nyers terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk; eluálószerként n-hexán és etil-acctát 1:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A kivált terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; ily módon 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR (tisztán): v_max 3350 (széles), 2980, 2150, 1740 (széles), 1660, 1375, 1150, 1050 cm¹.

[ck]d^,5 — ~13,0° (c — 0,795, kloroformban).

28. példa (3R,4R)-4-(l-Benzhidriloxikarbonil-3-diazo-3-metoxikarbonil-2-oxo~propil)-3-ftálimido-2-oxoazetidin ml 0,2 mólos metanolos nátrium-metilát-oldatot —70 °C hőmérsékletre hűtünk és keverés közben hozzáadjuk 704 mg 4-benzhidriloxikarbonil-2-diazo-3-vajsav-metilészter 1 ml diklór-metánnal készített oldatát, majd ezt követően 672 mg (3S,4R)-2-(4-klór-3-ftálimido-2-oxo-azetidin-l-il)-2'Oxo-ecetsav-metilészter 1 ml diklór-metánnal készített oldatát. Néhány perc mú.va 3 csepp ecetsavat adunk az elegyhez és crökkeniett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott koncentrátumot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk; n-hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk; ily módon 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

ÍR (KBr): v,_nax 3350, 2960, 2150, 1790, 1770, 1720, 1650, 1390, 1210, 720 és 700 cm¹.

NMR(CDC1₃, 90 MHz) δ: 3,90 (s, —CH₃), 4,4-5,4 (m, 3—H, 4—H és —COCHCO—), 6,33 és

6,47 (mindkettő széles s, —NH—), 6,8-7,2 (m, —C//₂(C₆H₅)₂), 7,37 (s, aromás), 7,7-8,0 (m, aromás).

[o]d “ 1-20,0° (c — 0,3, kloroformban).

29—30. példa

A 28. példában leírt módon dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 4-benzhidriloxikarbonii-2-d!£,zo-3-oxo-vajsav-metilészter helyett 2 mmól (III) általános képletű karbonsavat alkalmazunk; az e képletben szereplő R², R³ és R⁴ szubsztituensek jelentését az alábbi példákban megadjuk. így a 28. példa szerinti eljárással a megfelelő szubsztituenseket tartal13

-13)85 670 mazó (V) általános képletü (3R,4R)-4-helyettesített-3-ftálimido-2-oxo-azetidineket kapjuk; az egyes példákban megadjuk e termékek fizikai-kémiai jellemzőit is.

29. példa

R²: H, R³: terc—C₄H₉OCO—,

R²: CH₃0—CO—C—CO—

II n₂

IR (KBr): v_maJ 3350, 2975, 2150, 1790, 1720, 1650, 1400, 1140, 800, 720cm~‘

NMR(CDC1₃, 60 MHz) <5: 1,4-1,7 (m, —C(CH₃)₃), 3,73, 3,83 és 3,97 (mindhárom s, — CH₃), 4,72 (q, J - 2 és 9 Hz, 4-H), 4,87 (d, J - 9 Hz, —COCHCO—), 5,3-5,5 (m, 3—H), 6,77 és

6,90 (mindkettő széles s, —H—), 7,90 (s, aromás).

[a]_D “ +19,1° (c - 0,45, kloroformban).

30. példa

R²: H, R³: terc—C₄H₉OCO—,

R²: CH₃O—C₆H₄—CH₂O— CO—C—CO—

IR (KBr): v_ma, 3350, 2970, 2150, 1790, Ϊ720, 1650, 1520, 1385, 1340, 1300, 1250, 1215, 1255, 1220, 1155, 725 cm-'.

NMR(CDC1₃, 60 MHz) J: 1,3-1,6 (m, —C(CH₃)₃), 3,90 (s, —OCH₃), 4,60 (q, J - 2,4 és 8 Hz,

4—H), 4,87 (d, J - 8 Hz, —COCHCO—), 5,33 (s, -CH,- C₆H₄_), 5,45 (d, J-2,4 Hz,

3—H), 6,45 és 6,62 (mindkettő széles s, —NH—), 7,00 és 7,45 (mindkettő d, J - 9 Hz, aromás), 7,88 (s, aromás).

NMR(CDClj, 90 MHz) <5: 1,18 és 1,28 (mindkettő t, J- 14,4 Hz, -CH₂C//₃), 1,52 és 1,53 (mindkettő s, —CH₃), 2,20 (s, —COCHj), 4,18 és 4,27 (mindkettő q, J — 14,4 Hz, —C//₂CH₃),

4,53 és 4,57 (d, J- 3 Hz, 4-H), 5,25 és 5,30 (d, J-3 Hz, 3—H), 6,25 és 6,62 (mindkettő széles s, —NH—), 7,7—8,0 (m, aromás H₄).

32. példa (3R,4R)-3-Benziloxikarbonilamino-4-(l, l-bisz-acetil)-metil-2-oxo-azetidin g (3R,4R)-2-(3-benziloxikarbonilamino-4-klór-2-oxo-azetidin-1 -il)-2-izopropilidenil-ecetsav-metilészter 200 ml diklór-metánnal készített oldatát —70 °C hőmérsékletre hűtjük és keverés közben ózon-gázáramot vezetünk az oldaton keresztül, mindaddig, míg vékonyréteg-kromatográfiával történő ellenőrzéssel nem tapasztaljuk a kiindulási vegyület teljes elfogyását (ez körülbelül 2 órát vesz igénybe). Ezután 30 percig nitrogén-gázáramot vezetünk az oldaton keresztül és így (3R,4R)-2-(3-benziloxikarbonilamino-4-klór-2-oxo-azetidin-l-il)-2-oxo-ecetsav-metilésztert tartalmazó oldatot kapunk.

Ezt az oldatot — 70 °C hőmérsékletre hűtjük és keverés közben cseppenként hozzáadjuk 35 g acetil-aceton és 4,23 nátrium-metilát 215 ml metanollal készített oldatát. 3 perc múlva 30 ml ecetsavat adunk az oldathoz, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot 200 ml etil-acetát és 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat kétfázisú elegyével rázzuk. A szerves oldószeres fázist azután elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd maradékot éter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk; ily módon 9,8 g cím szerinti vegyületet kapunk 134—136 °C-on olvadó színtelen tűkristályok alakjában.

IR (nujol): 3350, 3250, 1760, 1740, 1710, 1690 cm^-1.

NMR(CDC1₃, 60 MHz) J: 2,30 és 2,33 (mindkettő s,

31. példa (3R,4R)-4-[il-Acetil-l-etoxikarbonil)-etil]-3-ftálhnido-2-oxo-azetidin ml 0,2 mólos metanolos nátrium-metilát-oldatot — 78 °C hőmérsékletre hűíünk és cseppenként hozzáadjuk 864 mg 2-metiI-acetecetsav-etilészter és 672 mg (2 mmól) (3S,4R)-2-(4-klór-3-ftálimido-2-oxo-azetidin-l-il)-2-oxo-ecetsav-metilészter 5 ml diklór-metánnal készített oldatát. 3 perc múlva 10 csepp ecetsavat adunk a reakcióelegyhez. Az oldószert ezután elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra, pároljuk. A maradékot 30 g szilíkagéllel készített oszlopon kromatografáljuk; n-hexán és etil-acetát 1:2 arányú elegyével eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd a kapott maradékot éterrel eldörzsöljük, és leszűrjük. Ily módon 200 mg cím szerinti terméket kapunk, amely 135—145 °C-on olvad.

IR (tisztán): v„,„ 3330, 2980, 1780, 1720, 1395,

1260, 1110, 915,720 cm-'.

CO4,10 (d, J-2 Hz, 4—H), 4,50 (q, J-2 és 9 Hz,

3—H), 5,10 (s, —OCH₂—), 7,30 (s, aromás H,), 7,50 (d, J ~ 9 Hz, —NH—), 7,90 (s, -NH-).

33. példa (RS,4R)-3-Benziloxikarbonilamino-4-(l-terc-butoxikarbonil-l-acetil)-metil-2-oxo-azetidin

2,8 mmól (3R,4R)-2-(3-benziloxikarbonilamino-4-klór-2-oxo-azetidin-1 -il)-2-oxo-ecetsav-meti!észter (amelyet a 32. példában leírt eljárással állítunk elő) 10 ml diklór-metánnal készített oldatát —78 °C hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 0,5 ml acetecetsav-terc-butilészter és

2,8 ml 1 M metanolos lítium-metilát-oldat elegyét. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 1 ml ecetsavat adunk hozzá, A kapott oldatot 150 ml etil-acetát és 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat kétfázisú elegyével összrázzuk, majd a szerves oldószeres réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szá14

-14185 670 rítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagéllel készített oszlopon kromatografáljuk (9385 cikkszámú, 230—400 szitafinomságú „Silica-gel 60”, az NSZK-beli Merck cég gyártmánya, majd etil-acetát és N-hexán 1:1 arányú elegyével eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. Ily módon 433 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd termék alakjában. Vékonyréteg-kromatográfia: R, — 0,33 (Merck 60 F₂₅₄ vékonyréteg-kromatográfiai lemezen; etil-acetát és n-hexán 1:1 arányú elegyével).

IR (KBr): v_maK 3320, 2980, 1770, 1710, 1530, 1455, 1370, 1260, 1145, 1055, 840, 780, 740, 700 cm¹.

NMR(CDC1₃, 60 MHz) δ: 1,38 és 1,40 (mindkettő s, —C(CH₃)₃), 2,20 (s, CHjCO—), 3,67 (d, J = 9 Hz, —CO—CH—CO—), 3,5-4,5 (m, 4-H),

5,56 (dd, J = 2 és 8 Hz, 3—H), 6,29 és 6,25 (mindkettő d, J — 8 Hz, 3—NH—), 6,85 (s, —NH—), 7,19 (s, aromás H₅).

Claims (10)

1. Eljárás az (I) általános képletü 2-oxo-azetidinszármazékok — a képletben

R¹ jelentése ftálimido-csoport, benziloxi-karbonil-amino-csoport, halogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy feniltio-csoport,

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal vagy feniltio-csoporttal helyettesített 2—5 szénatomos alkanoil-csoport, 1—4 szénatomos alkiltio-karbonil-csoport, cianocsoport vagy —COOR, —CO—CN₂— COOR vagy —COCH₂COOR általános képletü csoport — ahol

R jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1—6 szénatomos alkilcsoport, p-nitro-benzil-csoport, p-metoxi-benzil-csoport vagy benzhidrilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen (II) általános képletü vegyületet — a képletben R¹ jelentése a már megadott és

R⁵ jelentése karboxil-védőcsoport, előnyösen metil-, 2,2,2-triklór-etil-, pivaloiloxi-metilvagy benzhidril-csoport — (III) általános képletü vegyülettel — a képletben R², R³ és R⁴ jelentése a már megadott — reagáltatunk alkohol és bázis jelenlétében.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, melyeknek képletében

R¹ jelentése ftálimido-csoport, benziloxí-karbonil-amino-csoport vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy feniltio-csoport,

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal vagy feniltio-csoporttal helyettesített 2—5 szénatomos alkanoil-csoport, 1—4 szénatomos alkiltio-karbonil-csoport, vagy —COOR, —COCN₂—COOR vagy —COCH₂COOR általános képletü csoport — ahol

R jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1—6 szénatomos alkilcsoport, pnitro-benzil-csoport, p-metoxi-benzil-csoport vagy benzhidril-csoport, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletü vegyületet — a képletben R> jelentése a tárgyi körben megadott és

R^s jelentése karboxil-védőcsoport, előnyösen metil-, 2,2,2-triklór-etil-, pivaloiloxi-metilvagy benzhidril-csoport — (III) általános képletü vegyülettel — a képletben R², R³ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja oiyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, melyeknek képletében

R¹ jelentése ftálimido-csoport, benziloxi-karbonil-amino-csoport, halogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1 —4 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy feniltio-csoport,

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal vagy feniltio-csoporttal helyettesített 2—5 szénatomos alkanoil-csoport, 1—4 szénatomos alkiltio-karbonil-csoport, vagy —COOR, —COCN₂COOR vagy —COCH₂COOR általános képletü csoport — ahol

R jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1—6 szénatomos alkilcsoport, p-nitro-benzil-csoport, p-metoxi-benzil-csoport vagy benzhidril-csoport, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletü vegyületet — a képletben R¹ jelentése a tárgyi körben megadott és

R⁵ jelentése karboxil-védőcsoport, előnyösen metil-, 2,2,2-triklór-etil-, pivaloiloxi-metilvagy benzhidril-csoport — (III) általános képletü vegyülettel — a képletben R², R³ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk.

4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, melyeknek képletében

R¹ jelentése ftálimido-csoport, benziloxi-karbonil-amino-csoport, halogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy feniltio-csoport,

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül 2—5 szénatomos alkanóil-, halogén-acetil-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-acetil-, feniltioacetil-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, halogén-(l—4 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy

2-diazo-2-(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-acetil-csoport, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletü vegyületet — a képletben R¹ jelentése a tárgyi körben megadott és

-15185 670

R⁵ jelentése karboxil-védőcsoport, előnyösen metil-, 2,2,2-triklór-etil-, pivaloiloxi-metilvagy benzhidril-csoport — (III) általános képletü vegyülettel — a képletben R², R³ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, melyeknek képletében

R¹ jelentése ftálimido-csoport, benziloxi-karbonil-amino-csoport, halogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy feniltio-csoport,

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül acetil-, klóracetil-, metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, terc-butoxikarbonil-, feniltio-acetil- vagy 2-diazo- (2, 2, 2-triklór-etoxikarbonil)-acetilcsoport, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletü vegyületet — a képletben R¹ jelentése a tárgyi körben megadott és

R⁵ jelentése karboxil-védőcsoport, előnyösen metil-, 2,2,2-triklór-etil-, pivaloiloxi-metilvagy benzhidril-csoport — (III) általános képletvű vegyülettel — a képletben R², R³ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási

Ki módja 4-(l-acetil-l-terc-butoxikarbonil)-metil-3-ftálimido-2-oxo-azetidin előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-2-(4-klór-3-ftálimido-2-oxo-azetidin-l-il)-2-oxo-acetátot terc-butilaceto-acetáttal reagáltatunk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-(l-acetil-l-terc-butoxikarbonii)-metii-3-benziloxi-karbonil-amino-2-oxo-azetidin előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-2-(3-benziloxi-karbonil-amino-4-klór-2-oxo-azetidin-1 -íl)2-oxo-acetátot terc-butil-acetáttal reagáltatunk.

8. Az 1. igénypont Szerinti eljárás foganatosítási módja 3-(benziloxi-karbonil-amino)-4-(l,l-biszacetil)-metil-2-oxo-azetidin előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-2-(3-benziloxi-karbonil-amino-4-klór-2-oxo-azetidin-1 -iI)-2-oxo-acetátot acetil-acetonnal reagáltatunk.

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-[l-terc-butoxikarbonil-3-diazo-2-oxo-3-(2,2₁2-triklór-etoxikarbonil)-propil]-3-(l-hidroxi-izopropil)2-oxo-azetidin előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-2-[4-klór-3-(l-hidroxí-izopropil)-2-oxo-azetidin-l-il]-2-oxo-acetátot 2,2,2-triklór-etil-4-terc-butiloxikarbonil-2-diazo-3-oxo-butiráttal reagáltatunk.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-(l-terc-butoxikarbonil-l-klór-acetil)-metil-3-ftáIimido-2-oxo-azetidin előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-2-(4-klór-3-ftálimido-2-oxo-azetidin-l-iI)-2-oxo-acetátot terc-butil-4-kIór-aceto-acetáttal reagáltatunk.