HU184785B - Process for producing new indole derivatives - Google Patents
Process for producing new indole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU184785B HU184785B HU801469A HU146980A HU184785B HU 184785 B HU184785 B HU 184785B HU 801469 A HU801469 A HU 801469A HU 146980 A HU146980 A HU 146980A HU 184785 B HU184785 B HU 184785B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- compound
- radical containing
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Description
A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű indol-származékok valamint savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben
R jelentése hidrogénatom 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése hidrogénatom
Y jelentése hidrogénatom
Z jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport, fenil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy Z jelenthet egy 4_7 szénatomos cikloalkil-alkilcsoportot, egy 3—6 szénatomos alkenilcsoportot és — vagy „a” és ,,b” jelentése külön-külön hidrogénatom, — vagy „a” jelentése hidrogénatom, ,,b” jelentése hidroxicsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, — vagy „a” és ,,b” együtt egy szén-szén kötést jelent. A savaddíciós sók lehetnek ásványi vagy szerves savakkal képzett sók; megfelelő savak például a következők: sósav, brómhidrogénsav, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, hangyasav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxálsav, aszparaginsav, alkán-szulfonsav, úgy mint metán-szulfonsav és aril-szulfonsavak, úgy mint benzolszulfonsav.
Ha R jelentése alkilcsoport, úgy az előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-csoport.
Ha R jelentése szubsztituált alkilcsoport, úgy a szubsztituens előnyösen fenilcsoport.
Ha Z jelentése alkil-csoport az előnyösen metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, n-pentil-csoport.
Ha Z jelentése aralkilcsoport, úgy az előnyösen benzil-, fenetil-, vagy fenil-propil-csoport.
Ha Z jelentése cikloalkil-alkil-csoport, úgy az előnyösen ciklopropil-alkil-csoport, például cíklopropil-metil-, ciklopropil-etil- vagy ciklopropil-(n-propil)-csoport.
Ha Z jelentése alkenilcsoport, úgy az előnyösen allilcsoport.
Ha „b” jelentése alkoxicsoport, úgy az előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek közül különösen jelentősek azok az (I) általános képletű indol-származékok és savaddíciós sóik, melyek képletében Y jelentése hidrogénatom, azok amelyek képletében Z jelentése hidrogénatom, és azok, melyek képletében Z jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport. Jelentősek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik is, melyek képletében „a” és ,,b” együtt egy szén-szén kettős kötést jelent, azok, amelyek képletében „a” és ,,b” jelentése külön-külön hidrogénatom, és azok, amelyek képletében „a” jelentése hidrogénatom és ,,b” jelentése hidroxi- vagy metoxicsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek közé tartoznak az alábbiak:
— 4-(l-propil-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol, — 4-(l-metil-piperid-3-il)-lH-indol, — 4-(l-metil-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol, — 4-(piperid-3-il)-lH-indol, — 4-(1,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol és — 4-(l-propil-piperid-3-il)-lH-indol, valamint e vegyületek savaddíciós sói.
A találmány szerinti vegyületek és savaddíciós sóik hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek; dopaminerg-stimulátorok és emellett némelyik az adrenerg és a szerotoninerg rendszerre is hat. A találmány szerinti vegyületeknek ezek a hatásai lehetővé teszik, hogy számos különböző betegség és rendellenesség gyógyítására használjuk fel azokat; alkalmazhatók például az extra-piramidális eredetű idegi szindrómák, Parkinson-kór és poszt-enkefalitikus Parkonson-kór kezelésében, valamint az elülső hipofízislebeny túlzott prolaktintermelés következtében fellépő betegségek, például a nőknél vagy férfiaknál fellépő hipogonadizmus kezelésében.
A találmány szerinti vegyületek és savaddíciós sóik emellett az időskori szellemi gyengeség, a csigolyaalapi elégtelenség, az artériás magas vérnyomás, a perifériális keringési zavarok, az alsó végtagok artériás bántalmainak és elhalásának kezelésére is alkalmasak.
A találmány szerinti vegyületek közül gyógyászati célokra előnyösek a korábban megnevezett vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sóik.
A találmány szerinti vegyületeket az alkalmazott konkrét vegyülettől, a kezelt egyéntől és a kezelendő betegségtől függően napi 5—100 mg dózisban adagolhatjuk orálisan, például a Parkinson-kór vagy az időskori szellemi gyengeség kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sóik így felhasználhatók gyógyszerkészítmények előállítására, melyek az említett száramzékokból legalább egyet tartalmaznak hatóanyagként, és mely készítmények például az emésztőrendszeren keresztül vagy parenterálisan a szervezetbe juttatható gyógyszerkészítmények formájában szerelhetők ki.
Ezek a gyógyászati készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak és a humán gyógyászatban szokásos formákban, például mint bevonat nélküli vagy cukormázzal bevont préselt tabletták, gélek, kapszulák, granulátumok, szuppozitóriumok vagy injekciók szerelhetők ki; ezeket a készítményeket a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. A hatóanyago(ka)t a gyógyászati készítmények előállításánál általában alkalmazott segédanyagokkal, például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nemvizes hordozókkal, állati vagy növényi zsírokkal, paraffinszármazékokkal, glikolokkal, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerekkel és konzerválóanyagokkal keverhetjük össze.
A találmány szerint úgy állítjuk elő az (I) általános képletű indol-származékokat, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet — ahol a képletben X jelentése hidrogénatom és Hal jelentése halogénatom-, egy alkilezőszerrel vagy aralkilezőszerrel reagáltatunk, és a kapott (ΠΙ) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R’ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport — a (IV) általános képletű szerves magnézium-származékká alakítjuk, majd a (IV) általános képletű vegyületet N-benziI-3-piperidonnal kondenzáljuk, így az (IA) általános képletű vegyületet kapjuk, melyet adott esetben
a) egy dehidratáló szerrel reagáltatunk, így az (IB) általános képletű vegyületet kapjuk, melyet kívánt esetben, ha R’ jelentése benzilcsoport, egy indolmagon levő benzilcsoportot szelektíven lahasító reagenssel reagáltatunk, így az (IC) általános képletű vegyületet kapjuk, vagy
184 785
b) egy a piperidilgyűrű nitrogénatomján levő benzilcsoportot lehasító reagenssel reagáltatunk, így az (IE) általános képletű vegyületet kapjuk, melyet adott esetben egy dehidratálószerrel reagáltatunk, így az (IF) általános képletű vegyületet kapjuk, vagy 5
c) ha R’ jelentése az (IA) általános képletben benzilcsoport, egy az indolmagon levő benzilcsoportot szelektíven lehasító reagenssel reagáltatunk, így az (IG) általános képletű vegyületet kapjuk, melyet adott esetben egy a piperidilgyűrűn levő benzilcsoportot lehasító reagens- ·, q sel reagáltatunk, így az (IH) általános képletű vegyületet kapjuk, és kívánt esetben bármelyik kapott (I) általános képletű vegyületet, melynek képletében Z jelentése hidrogénatom, egy olyan reagenssel reagáltatunk, mely a molekulába Z’ csoportot visz be — Z’ jelentése a jg hidrogénatomot kivéve azonos Z-ével —, így a megfelelő, a piperidilgyűrű nitrogénatomján Z’ szubsztituenst tartalmazó vegyületet kapjuk, majd adott esetben — vagy bármelyik olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, melyek képletében , ,b” jelentése hidroxicso- 20 port, egy éterezőszerrel reagáltatjuk, így a megfelelő (I) általános képletű vegyül§tet kapjuk, melynek képletében , ,b” jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport, — vagy bármelyik olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, melynek képletében ,,b” jelentése hidroxi- 25 csoport, egy dehidratálószerrel reagáltatjuk, így a megfelelő (I) Étalános képletű vegyületet kapjuk, melynek képletében ,,a” és ,,b” együtt egy szén-szén kettős kötést alkot, — vagy bármelyik olyan kapott (I) általános képletű ve- 30 gyületet, melyek képletében ,,b” jelentése hidroxicsoport, egy a hidroxicsoportot lehasító reagenssel reagáltatjuk, így a megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjuk, melynek képletében ,,a” és ,,b” jelentése külön-külön hidrogénatom, majd adott 35 esetben a leírt módon kapott (I) általános képletű vegyületek bármelyikét egy savval reagáltatjuk, így a megfelelő savaddíciós sót kapjuk.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárás számos nem kötelező lépést tartalmaz, me- 40 lyek különböző sorrendben hajthatók végre. A találmány természetesen nem korlátozódik sem bizonyos számú, sem bizonyos sorrendben végrehajtott ilyen lépésre. A találmány oltalmi körébe tehát beletartozik minden, tetszőleges számú és sorrendben végrehajtott nem kötelező lé- 45 pést tartalmazó eljárás.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja a következő:
— kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyben Hal jelentése klór- 50 vagy brómatom;
— alkilező-, illetve aralkilezőszerként alkil-, illetve aralkil-halogenidet, például alkil-, illetve aralkil-kloridot, — bromidot vagy -jodidot alkalmazunk;
— a (IV) általános képletű magnézium-származékot vagy úgy állítjuk elő, hogy egy (IH) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben, előnyösen tetrahidrofüránban magnéziummal reagáltatunk kis mennyiségű dibróm-etán jelenlétében, de a kondenzációs reakció- θθ hoz alkalmazhatjuk a (ΙΠ) általános képletű vegyületből, pl. butil-lítiummal cserebomlási reakcióval előállított lítium-származékot is; ebben az esetben az így kapott (TV) általános képletű vegyületben MgHal jelentése Li;
— dehidratálószerként valamilyen erős savat, például sósavat, oxálsavat sőt foszforsav-anhidridet is alkalmazhatunk;
— az indolgyűrűn levő benzilcsoportot nátriummal hasítjuk le ammóniában alacsony hőmérsékleten;
— ha ,,a” és ,,b” együtt nem jelent kettős kötést, akkor a piperidilgyűrűn levő benzilcsoportot hidrogénnel hasítjuk le valamilyen katalizátor, például palládium jelenlétében;
— az (IC) általános képletű vegyület benzilcsoportját előnyösen klórszénsav-etilészterrel reagáltatva hasítjuk le; a képződő etil-karbamátot hidrolizáljuk, előnyösen lúgos közegben, így a megfelelő (ID) általános képletű vegyületet kapjuk;
— a Z’ csoportot egy Z-Hal reagenssel visszük be a molekulába, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom;
. — az OH-csoportot egy alkohollal észterezzük vízmentes savas közegben;
— az OH-csoportot úgy hasítjuk le, hogy lítiummal reagáltatjuk folyékony ammóniában alacsony hőmérsékleten, például (-35)-(-60) °C-on;
— a sóképzést ismert módszerek szerint hajtjuk végre. Azok a (ΙΠ) illetve (TV) általános képletű vegyületek, melyek képletében X jelentése hidrogénatom
R’ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, új vegyületek. Ezek közül elsősorban a 4-klór-l-(fenilmetil)-lH-indolt és annak megfelelő magnéziumszármazékát emelhetjük ki.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek ismert módon, például a Gazz. Chim. Ital., 88, 1147 (1958) eljárása szerint állíthatók elő.
Az N-benzil-3-piperidon, mely szintén kiindulási vegyülete a találmány szerinti eljárásnak, a kereskedelemben kapható.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal kívánjuk szemléltetni a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
1- (Fenil-metil)-4-[l- (fenil-metil)-3-hidroxi-piperid-3-il]-IH-indol-hidroklorid előállítása
a) 4-Klór-l-(fenil-metil)-lH-indol előállítása
16,9 g 4-klór-ÍH-indol, 170 ml benzol, 85 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldat, 1,89 g N-tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát és 16,6 ml benzil-klorid elegyét erős keverés közben 4 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, dekantáljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószereket lepároljuk. 30,2 g terméket kapunk, melyet szilícium-dioxidon kromatografálunk és ciklohexánnal eluálunk. 22,8 g cím szerinti terméket kapunk, melynek 55 olvadáspontja 58—60 °C.
b) 1- (Fenil-metil)-3-fl- (fenil-metil)-lH-indol-4-il]-3-piperidinol és hidrokloridja előállítása
i) A megnézium-származék előállítása
113 g magnéziumot feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot refluxhőmérsékletre melegítjük, majd lassan hozzáadjuk 184 g 4-klór-l-(fenil-metil)-lH-indol ás 30 ml 1,2-dibróm-etán 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet refluxhőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszat, majd 30 °C-ra hűtjük. A kapott ol65 datot minden további átalakítás nélkül felhasználjuk.
184 785 ii) l-(Fentil-metil)-3-[l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-3-piperidinol-hidroklorid előállítása
Az i) pont alatt leírt módon kapott oldathoz 128 g N -benzil-3-piperidon 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk 35 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten. Az 5 elegyet refluxhőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat, majd 20 °C-ra hűtjük és lassan hozzáadunk 1 liter telített vizes ammónium-klorid-oldatot. A kapott reakcióelegyet etil-acetátban felvesszük és szűrjük, dekantáljuk, majd ismét extraháljuk etil-acetáttal, azután vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószereket lepároljuk. 330 g terméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálunk és ciklohexán: trietil-amin = 9:1 arányú elegyével eluálunk.
Az így kapott 218,4 g anyagot feloldjuk etil-acetátban, és IN sósavval extraháljuk. A vizes fázist meglúgosítjuk p; ammóniával és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és 100 ml telített etil-acetátos sósavoldatot adunk hozzá. A hidrokloridot szűrjük, etil-acetáttal és éterrel mossuk és szárítjuk. 194 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 185 °C. 10% metanolt tar- 20 talmazó etil-acetátból átkristályosítva tiszta, 190 °C-on olvadó cím szerinti terméket kapunk.
iii) A bázis felszabadítása
A megfelelő bázist úgy szabadítjuk fel, hogy a kapott hidroklorid sót nátrium-hidroxiddal kezdjük, etil- 25 -acetáttal extraháljuk és az oldószert lepároljuk; a cím szerinti terméket kapjuk.
2. példa
4-[l-(Feml-metil)-3-hidroxi-piperid-3-il]-lH-indol-hidro- 30 klorid előállítása
a) A bázis előállítása
500 ml —40 °C-os ammóniába bevezetjük 14,8 g 1-(fenil-metil)-3-[l-)fenil-metíl)-lH-indol-4-il]-3-piperidinol 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hőmér- 3!> sékletet továbbra is —40 °C-on tartva részletekben 1,5 g nátriumot adunk az elegyhez. A reakció befejezésekor addig adunk ammónium-kloridot az elegyhez, míg a korábban kialakult kék szín eltűnik. A maradékot felvesszük vízzel, dekantáljuk és etil-acetáttal extraháljuk, 40 majd vízzel mossuk, szárítjuk és lepároljuk az oldószereket. 12 g terméket kapunk, melyet minden további átalakítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
b) A hidroklorid előállítása
A példa a) részében leírt módon kapott terméket felold- 45 juk etil-acetátban, és telített etil-acetátos sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet szűrjük, a maradékot etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 12,7 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 228—230 °C.
3. példa
4-[l- (Fenil-metil)-l, 2,5,6-tetrahidropirid-3-il]-lH-indol-oxalát előállítása
a) A bázis előállítása g 3-(lH-indol-4-il)-l-(fenil-metil)-3- piperidinol-hidroklorid és 200 ml IN sósavoldat elegyét refluxhőmérsékletre hevítjük. A kapott oldatot 20—25 °C-ra hűtjük és vizes jégre öntjük, majd tömény ammóniát adunk hozzá, a szerves fázist etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk és θθ az oldószert lepároljuk. A kapott 6,35 g terméket szilícium-oxidon kromatografáljuk és ciklohexán :trietilamin=9:l arányú elegyével eluáljuk, így 4 g kívánt terméket kapunk.
b) Az oxalát előállítása
3,6 g az a) részben leírt módon előállított terméket feloldunk 200 ml izopropanolban és 1,5 g oxálsav-dihidrátot adunk hozzá. Az elegyet metanol hozzáadása után refluxhőmérsékletre hevítjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, így csapadék válik ki. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, a szilárd anyagot elválasztjuk és szárítjuk.
4,2 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 202 °C.
4. példa
4-(3-Hidroxi-piperid-3-il)-IH-indol-hidroklorid előállítása
a) A hidroklorid előállítása
12,7 g 3-(lH-indol-4-il)-l-(fenil-metil)-piperidinolt 500 ml metanolban oldunk és 3,6 g szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében 60 °C-on hidrogénezzük. Ezután az elegyet szűrjük, szárazra pároljuk és így 9 g terméket kapunk, melyet minden további átalakítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
b) A bázis előállítása
Az a) részben leírt módon előállított termékből vizes oldatban, nátrium-hidroxid hozzáadásával szabadítjuk fel a megfelelő bázist, melyet etil-acetátos extrakcióval választunk el.
5. példa
A 4-(l-Metil-3-hidroxi-piperid-3-il)-IH-indol semleges oxalátjának előállítása
a) 3-(lH-Indol-4-il)-l-metil-3-piperidinol előállítása
13,3 g 3-(lH-indol-4-il)-3-piperidinolt feloldunk
120 ml etanolban, majd az oldathoz 0 és —5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 5,8 g 40%-os vizes formaldehid oldatot. Az elegyet 15 percig keverjük, ezután 4,9 g 95%-os nátrium-bór-hidridet, majd ezt követően vizet adunk hozzá. A szerves fázist 20% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószereket lepároljuk. 11,8 g nyersterméket kapunk, melyet benzolból átkristályosítva tisztítunk. A kapott 9 g tiszta cím szerinti termék olvadáspontja 145 °C.
b) Az oxalát előállítása
4,5 g az a) részben leírt módon előállított terméket feloldunk 500 ml izopropanolban és a kapott oldathoz 1,2 g oxálsav-dihidrátot adunk. Ezt követően hozzáadunk 200 ml metanolt és az elegyet refluxhőmérsékletre hevítjük. A metanolt lepároljuk, a maradékot jéggel hűtjük, a folyékony és a szilárd fázist elválasztjuk és a kapott kristályokat szárítjuk. 4,95 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 250 °C példa
A 4-(l-metil-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol semleges oxalátjának előállítása
a) A bázis előállítása
4,8 g l-metil-3-(lH-indol-4-il)-3-piperidinol 150 ml IN sósavval készített oldatát refluxhőmérsékleten tartjuk 5 órát. Ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk, tömény ammóniát adunk hozzá és 10% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk. 4,4 g terméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálunk és ciklohexán:kloroform:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluáljuk. 2,8 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 175 °C.
184 785
b) Az oxalát előállítása
2,4 g, az a) részben leírt módon előállított terméket visszafolyatás közben forralva feloldunk 200 ml izopropanolban, majd hozzáadunk 630 mg oxálsav-dihidrátot. A kapott csapadékot metanol hozzáadásával feloldjuk. Az elegyet körülbelül 100 ml térfogatra pároljuk be, majd jéggel hűtjük és szűrjük; 2,6 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 232 °C.
7. példa
4-(l-Propil-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol-fiimarát előállítása
a) 3-(lH-indol-4-il)-l-propil-3-piperidinol előállítása
Egy 6 g 3-(lH-indol-4-il)-3-piperidinol-hidrokloridot,
120 ml dimetil-formamidot, 7,5 nátrium-karbonátot és 2,8 ml propil-jodidot tartalmazó szuszpenziót szobahőmérsékleten keverünk 4 óra hosszat. Az elegyet felveszszük vízzel és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után 5,5 g terméket kapunk, melyet kromatográfiásan tisztítunk szilícium-oxidon, ciklohexán: kloroform: trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluálva. 4,85 g kívánt terméket kapunk, melyet minden további átalakítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
b) 4-(l-Propil-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol-fumarát előállítása
i) A bázis előállítása
150 ml IN sósavoldathoz 4,8 g 3-(lH-indol-4-il)-l-propil-3-piperidinolt adunk. A kapott elegyet refluxhőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat, majd szobahőmérsékletre hűtjük, meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és eltávolítjuk az oldószert, így 4,3 g kívánt terméket kapunk, melyet kromatográfiáson tisztítunk szilícium-oxidon és ciklohexán:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluáljuk. 2,9 g terméket kapunk.
ii) A fumarát előállítása
2.7 g, az a) részben leírt módon kapott bázist feloldjuk 200 ml etanolban és hozzáadunk 1,3 g fumársavat. A sav feloldódik, majd a fumarát kikristályosodik. A szilárd és a folyékony részeket elválasztjuk és a kapott terméket etanolból átkristályosítjuk; 2,8 g 168 °C-on olvadó terméket kapunk.
& példa
4-[l-(2-Fenil-etil)-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il]-lH-indol-fumarát előállítása
a) A bázis előállítása
6,3 g 3-(lH-indol-4-il)-l-(2-fenil-etil)-3-piperidinolt adunk 150 ml IN sósavoldathoz. A kapott oldatot 2 és fél óra hosszat melegítjük, majd 20—25 °C-ra hűtjük, vízzel hígítjuk, nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. 6,2 g terméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálunk és ciklohexán:kloroform:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluálunk. 4,7 g kívánt terméket kapunk.
b) A fumarát előállítása
4.7 g, az a) részben leírt módon előállított terméket feloldunk 100 ml forró izopropanolban és hozzáadunk 1,8 g fumársavat. A kikristályosodó terméket újra feloldjuk refluxhőmérsékleten további 200 ml izopropanol hozzáadásával. Ezt követően az oldatot besűrítjük 200 ml-re, jéggel hűtjük, a szilárd és a folyékony részeket elválasztjuk és a kapott 5,4 g terméket átkristályosítjuk 60% metanolt tartalmazó etil-acetátból. 3,9 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 205 °C.
9. példa
4-(l-Metil-piperid-3-il)-lH-indol semleges fumarátjának előállítása
a) A bázis előállítása
200 ml ammóniához 40 ml tetrahidrofuránt, 20 ml vízmentes etanolt és 5 g 3-(lH-indol-4-il)-l-metil-3-piperidinolt adunk —40 °C-on tartva az elegyhez kis részletekben 2,6 g lítiumot adunk, majd fél órát keverjük ugyanszén a hőmérsékleten és a kapott reakcióelegyhez ammónium-kloridot adunk. Ezután az ammóniát hagyjuk elpárologni szobahőmérsékleten, majd a maradékot felvesszük vízzel és etil-acetáttal extraháljuk; 4,65 g terméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografa'unk és kloroform : metanol = 95:5 arányú elegyével sluálunk. 3 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 151 °C.
b) A semleges fumarát előállítása
2,7 g, az a) részben leírt módon előállított terméket feladunk 100 ml izopropanolban és hozzáadunk 800 mg funársavat. Az elegyet refluxhőmérsékletre hevítjük és metanol hozzáadásával feloldjuk a szilárd részeket. Az oldatot forrón szűrjük, a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk 40 °C hőmérsékleten; a maradékot jéggel hűtjük, szűrjük, izopropanollal mossuk és szárítjuk. 3 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 260 °C.
/0. példa
4-(Piperid-3-il)-lH-indol-hidroklorid előállítása
a) A bázis előállítása
100 ml ammóniához 1,2 g 3-(lH-indol-4-il)-3-piperidinol-hidrokloridot, 20 ml tetrahidrofuránt és 10 ml vízmentes etanolt adunk —40 °C-on. Ezután kis részletekben egy óra alatt 700 mg lítiumot adunk az elegyhez. Az ammóniát hagyjuk elpárologni szobahőmérsékleten és a maradékot felvesszük 100 ml vízzel, majd 10% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Szűrés és az oldószerek eltávolítása után 950 mg terméket kapunk, melyet szílicium-oxidon kromatografálunk és kloroform : metanol : trietil-amin = 7:2:1 arányú elegyével eluálunk. 665 mg kívánt terméket lapunk, melynek olvadáspontja 245 °C.
b) A hidroklorid előállítása
2,3 g az a) részben leírt módon előállított 4-(piperid-3-il)-lH-indolt feloldunk 50 ml etil-acetátban, majd telített etil-acetátos sósavoldatot adunk hozzá, szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk és átkristályosítjuk 20% metanolt tartalmazó acetonitrilből; 2,2 g kívánt terméket lapunk.
11. példa
4-(l,2,5,6-Tetrahidropirid-3-il)-lH-indol semleges oxalátjának előállítása
a) A bázis előállítása
7,6 g 3-(lH-indol-4-il)-3-piperidinolt 300 ml IN sósavcldatban refluxhőmérsékleten tartunk 1 óra hosszat. Ezután az elegyet 20—25 °C-ra hűtjük, ammóniát adunk hozzá, 20% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk; 7 g terméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografalunk és kloroform:aceton:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluáljuk. 3,4 g terméket kapunk, melyet acetonnal és éterrel triturálunk, éterrel mosunk és szárítunk. 3 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 156 °C.
184 785
b) A semleges oxalát előállítása g, az a) részben leírt módon előállított 4-(1,2,5,6-tetrahidro-pirid-3-il)-lH-indolt feloldunk 30 ml izopropanolban és hozzáadunk 1,9 g oxálsav-dihidrátot. 3,8 g terméket kapunk, melyet átkristályosítunk metanolból; a kapott 3,3 g tiszta anyag olvadáspontja 230 °C.
72. példa
4- (3-Metoxi-piperid-3-il)-lH-indol-oxalát előállítása
a) 4-(3-Metoxi-piperid-3-il)-lH-indol előállítása ml metanol és 10 ml telített metanolos sósavoldat elegyében feloldunk 1,5 g 3-(lH-indol-4-il)-3-piperidinol-hidrokloridot. A kapott oldatot 20—25 °C hőmérsékleten tartjuk 7 óra hosszat, majd vízbe öntjük és nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kapott csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 900 mg anyagot etil-acetétból átkristályosítva tisztítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk, melynek olvadáspontja 212 °C.
b) Az oxalát előállítása
2,55 g, az a) részben leírt módon előállított terméket feloldunk 200 ml izopropanolban 40—50 °C-on, majd hozzáadunk 1,4 g oxálsav-dihidrátot. A kapott terméket újra feloldjuk metanol hozzáadásával, majd az oldatot besűrítjük 100 ml-re, jéggel hűtjük, szűrjük, szárítjuk;
2,7 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 218 °C.
13. példa l-(Fenil-metil)-4-(1,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol-hidroklorid előállítása
a) 3-[l-(Fenil-metil)-lH-indol-4-il]-3-piperidinol előállítása
14.4 g l-(fenil-metil)-3-[l-(fenil-metil)-lH-indoI-4-il]-3-piperidinol-hidrokloridot, melyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő, 600 ml metanolban hidrogénezzük
4,3 g 10%-nátriumot tartalmazó aktívszenes katalizátor jelenlétében. A reakció után hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre hűlni, kiszűrjük a katalizátort, a maradékot metanollal mossuk és az oldószereket csökkentett nyomáson 40 °C-on lepároljuk. 10,65 g terméket kapunk; Rf = 0,35 (szilícium-oxidon, kloroform:metanol:trietilamin = 7:2:1 arányú elegyével eluálva).
b) 1- (Fenil-metil)-4- (l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lHindol előállítása
10.4 g 3-[l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-3-piperidinolt feloldunk 500 ml IN sósavoldatban, és az oldatot visszafolyatás közben forraljuk 2 óra hosszat, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk, nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk és bepároljuk. 7 g anyagot kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálunk és ciklohexán:kloroform:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluálunk. 4,7 g terméket kapunk, barna olaj alakjában.
c) A hidroklorid előállítása
4,7 g, a b) részben leírt módon előállított terméket feloldunk 200 ml etil-acetátban, majd 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten telített etil-acetátos sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet ezután szűrjük, etil-acetáttal mossuk és csökkentett nyomáson 40 °C-on szárítjuk; 4,7 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja izopropanolból való átkristályosítás után 168 °C.
14. példa
1- (Fenil-metil)-4-[l- (fenil-metil)-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il]-lH-indol-oxalát előállítása
a) l-(Fenil-metil)-4-[l-(fenil-metil)-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il]-lH-indol előállítása
Összekeverünk 53 g l-(fenil-metil)-3-[l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-3-piperidinolt, melyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő, és 2000 ml IN sósavoldatot. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 7 órán keresztül, majd egy éjszakát állni hagyjuk szobahőmérsékleten, vízzel hígítjuk, nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk, miután kálium-karbonáttal kisóztuk. A terméket vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószereket lepároljuk. 55 g kívánt nyersterméket kapunk, melyet kromatográfiásan tisztítunk szilícium-oxidon és kloroform:aceton = 9:1 arányú elegyével eluálunk. 31 g tisztított terméket kapunk, barna olaj formájában.
b) Az oxalát előállítása
3,6 g, az a) részben leírt módon kapott terméket feloldunk 200 ml etanolban 40 °C-on, majd a kapott oldathoz
1,2 g oxálsav-dihidrátot adunk. Áz elegyet forrón szűrjük, körülbelül 100 ml térfogatra bepároljuk, jéggel hűtjük, a kapott kristályokat mossuk és szárítjuk. 3,8 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 154 °C.
75. példa
4-{l-(fenil-metil)-piperid-3-il]-lH-indol semleges szukcinátjának előállítása
a) 4-[l-(fenil-metil)-piperid-3-il]-lH-indol előállítása
33,5 g, a 15. példában leírt módon kapott 1-fenilmetil-4-[l-(fenil-metil)-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il]-lHindolt feloldunk 300 ml tetrahidrofuránban és 500 ml ammóniában és az oldatot —50 °C hőmérsékleten két órát keverjük. Ezután —40 °C hőmérsékleten hozzáadunk 8,5 g nátriumot, ammónium-kloridot adagolunk, az ammóniát hagyjuk elpárologni, majd a maradékot felvesszük vízzel és etil-acetáttal extraháljuk. 26,80 g terméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálunk és ciklohexán:kloroform:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluálunk. 22,3 g terméket kapunk olaj formájában.
b) A semleges szukcinát előállítása g, az a) részben leírt módon előállított terméket feloldunk 300 ml izopropanolban visszafolyatás közben forralva. Az oldathoz 1,6 g borostyánkősavat adunk, a képződött csapadékot újra feloldjuk 200 ml izopropanol és 200 ml metanol hozzáadásával, az elegyet forrón szűrjük és körülbelül 200 ml-re bepároljuk. Jéggel hűtjük, szűrjük, a csapadékot mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 4 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 210 °C.
példa
4-(l-propil-piperid-3-il)-lH-indol semleges fumarátjának előállítása
a) 4-(l-propil-piperid-3-il)-lH-indol előállítása ml dimetil-formamidba először 3,5 g, a 11. példában leírt módon előállított 4-(piperid-3-Ú)-lH-indolt, majd
3,8 g nátrium-karbonátot és 2,2 ml propil-jodidot teszünk. 5 óra keverés után vizet adunk az elegyhez, majd etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és lehajtjuk az oldószert. 4,1 g nyersterméket kapunk, melyet kromatográfiásan tisztítunk szilícium-oxidon, ciklohexán:klorofomrtrietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével. 3,9 g anyagot kapunk.
184 785
b) A semleges jumarát előállítása A 3,9 g, az a) részben leírt módon előállított terméket feloldjuk 200 ml izopropanolban, majd az oldathoz 1 g fumársavat adunk. Az elegyet refluxhőmérsékleten tartjuk 10 percig, majd körülbelül 100 ml-re sűrítjük be, ek- 5 kor a kristályosodás megindul. A kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 3,5 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 185 °C.
17. példa 1 q l-Metil-4-[l-(fenil-metil)-3-hidroxi-piperid-3-il]-lH-indol-hidroklorid előállítása
a) A magnézium-származék előállítása g magnéziumot adunk 155 ml tetrahidrofuránhoz és az elegyet refluxhőmérsékletre hevítjük, majd néhány 15 csepp metil-jodidot csepegtetünk bele, ezután lassan hozzáadjuk 38 g l-metil-4-klór-lH-indol és 4,5 ml 1,2-bróm-etán 115 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét. A reakcióelegyet 6 órát forraljuk visszafolyatás közben, majd 45 °C-ra hűtjük, és a kapott oldatot minden további 20 kezelés nélkül használjuk fel.
b) 3-[l-metil-lH-indol-4-il]-l- (fenil-metil)-3-piperidinol előállítása
Az a) részben leírt módon kapott oldathoz cseppenként hozzáadjuk 50 g l-benzil-3-piperidon-hidroklorid 115 ml 25 tetrahidrofuránnal készített oldatát, és a kapott elegyet 2 órát forraljuk visszafolyatás közben. Ezután az oldatot hagyjuk lehűlni, 16 órát keverjük, jeges fürdővel lehűtjük, cseppenként hozzáadunk 200 ml telített ammónium-klorid oldatot, majd szűrjük, vízzel és etil-acetáttal 30 mossuk, dekantáljuk, ismét extraháljuk etil-acetáttal, sós vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot éterrel felvesszük IN sósavval extraháljuk, meglúgosítjuk, ismét extraháljuk etil-acetáttal és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 73,4 g nyerster- 35 méket kapunk, melyet szilícium-oxid oszlopon kromatografólva tisztítunk eluálószerként ciklohexán:trietil-amin = 9:1 arányú elegyét alkalmazva. A terméket felvesszük metilén-kloriddal, szűrjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; 60,5 g bázist kapunk. 40
A kapott terméket feloldjuk 300 ml etil-acetátban, cseppenként etil-acetátos sósavoldatot adunk hozzá, míg pH-ja 4 lesz, jéggel hűtjük 16 óra hosszat, a folyadékot elválasztjuk, a maradékot etil-acetáttal mossuk, csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk. 59,6 g hidrokloridsót 45 kapunk, melynek olvadáspontja 250 °C.
Analíziseredmények a C2iH25C1N2O összegképlet alapján:
számított talált:
C (%) H(%)
70,67 7,06
70,4 6,9
N (%) Cl (%) 50
7,85 9,93
7,9 10,1
A 4-klór-l-metil-indol kiindulási anyag a következő- θθ képpen állítható elő:
g 4-kíór-lH-indoI, 400 ml benzol, 200 ml 50 %-os nátrium-hidroxid oldat, 68 g N-tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulíát és 68 ml metil-jodid elegyét keverés közben 40 °C hőmérsékleten tartjuk 4 óra hosszat; ez- θθ után az elegyet lehűtjük és dekantáljuk, a vizes fázist etil-acetáttal reagáltatjuk, az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és kromatográfiásan tisztítjuk szilíciumoxidon, ciklohexán:benzol = 8:2 ele- θθ gyével eluálva. 63,85 g anyagot kapunk.
’& példa
J-Metil-4-(3-hidroxi-piperid-3-il)-lH-indol g 3-(l-metil-lH-indol-4-il)-l-(fenil-metil)-3-piperidinol-hidrokloridot 1,5 1 metanolban hidrogénezünk 15 g aktívszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében. Az elegyet hagyjuk lehűlni, kiszűrjük a katalizátort és a maradékot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 37 g anyagot kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálvaés kloroform:metanol:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluálva az Rf érték 0,3.
19. példa l-Metil-4-(l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol semleges oxalátjának előállítása
a) l-Metil-4-(l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol előállítása g 3-(l-metil-lH-indol-4-il)-3-piperidinol-hidrokloridot 360 ml IN sósavoldatban visszafolyatás közben forrnunk 4 óra hosszat. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, rátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, sós vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket szilícium-oxidon kromatografáljuk és kloroform:aceton:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluáljuk; 6 g terméket kapunk.
b) A semleges oxalát előállítása g, a példa a) részében leírt módon előállított terméket feloldunk 60 ml izopropanolban, majd hozzáadjuk 1,75 g oxálsav 35 ml izopropanollal készített oldatát. Az elegyet jéggel lehűtjük, elválasztjuk a szilárd és a folyékony fázist, a szilárd részt izopropanollal mossuk, 50 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk és metanolból átkristályosítiuk. 5,4 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 230 °C.
20. példa l-Metil-4- (l-propil-3-hidroxi-piperid-3-il)-lH-indol előállítása g 3-(l-metil-lH-indol-4-il)-hidrokloridot feloldunk 240 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 14,5 g nátrium-karbonátot és 6 ml propil-jodidot. Az elegyet 20 órát keverjük, vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, sós vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 11 g nyersterméket szilícium-oxidon kromatografálva tisztítjuk, és ciklohexán:trietil-amin = 9:1 arányú elegyével eluáljuk. A kapott 8,2 g termék Rf értéke 0,2.
27. példa
I-Metil-4-(l-propil-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol oxalátjának előállítása
a) l-Metil-4-(1-propil-l,2,5,6-tetrahidroprid-3-il)-lH-indol előállítása
8.2 g 3-(l-metil-lH-indol-4-il)-l-propil-3-piperidinol 250 ml IN sósavval készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk 4 óra hosszat. Az oldatot ezután jeges fürdőben lehűtjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, sós vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket szilícium-oxidon kromatografáljuk és ciklohexán:trietil-amin = 9:1 arányú elegyével eluáljuk. 6,2 g terméket kapunk, melynek Rf-értéke 0,2.
b) Az oxalát előállítása
6.2 g, a példa a) részében leírt módon kapott terméket feloldjuk 62 ml izopropanolban, majd hozzáadjuk 3 g
-71 184 785 oxálsav 30 ml izopropanollal készített oldatát. A kapott csapadékot forrón újra feloldjuk, megindítjuk a kristályosodást, majd 16 óra jeges hűtés után elválasztjuk a folyékony fázist, izopropanollal mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk és etanolból átkristályositjuk, 7,5 g tér- 5 méket kapunk; olvadáspont 163 °C.
22. példa l-Metil-4-(l-metil-3-hidroxi-piperid-3-il)-lH-indol előállítása J Q
16,5 g 3-(l-metil-lH-indol-4-il)-3-piperidinol-hidrokloridot feloldunk 20 térfogatrész vízben, jéggel hűtjük és nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra párol- 15 juk. A kapott maradékot feloldjuk 150 ml metanolban, az oldatot 10 °C hőmérsékletűre hűtjük, hozzáadunk 7 ml 40%-os formaiint, majd 15 perc múlva 5 °C hőmérsékletűre hűtjük és apránként hozzáadunk 5 g nátrium-bór-hidridet. Egy óra keverés után az elegyet vízzel hígítjuk, 20 metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 15 g 80 °C olvadáspontú nyersterméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálva tisztítunk és ciklohexán:trietil-amin = 9:1 arányú elegyével eluálunk. A tisztított tér- 25 mék olvadáspontja 90 °C.
23. példa l-Metil-4-(l-metil-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol oxalátjának előállítása 30
a) l-Metil-4-(l-metil-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol előállítása g l-metil-3-(l-metil-lH-indol-4-il)-3-piperidinol 500 ml IN sósavval készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk 3 órát, szobahőmérsékletre hűtjük, jeges 35 fürdőn hűtjük és nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. Ezután etil-acetáttal extraháljuk, sós vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra desztilláljuk. 13 g terméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálva tisztítunk és ciklo- 40 -hexán:kloroform:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluálunk. 8,7 g terméket kapunk.
b) Az oxalát előállítása
A példa a) részében leírt módon előállított 8,7 g terméket feloldjuk 87 ml izopropanolban, hozzáadjuk 2.4 g 45 oxálsav 48 ml izopropanollal készített oldatát, majd a kristályosodás megindítása után 16 órát jéggel hűtjük, elválasztjuk a folyékony fázist, a maradékot izopropanollal mossuk és csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk.
4,3 g 173 °C olvadáspontú terméket kapunk. 50
24. példa
4-[l-(Ciklopropil-metil)-3-hidroxi-piperid-3-il]-lH-indol előállítása
250 ml dimetil-formamidhoz 14 g 3-(lH-indol-4-il)-3- 55 -piperidinol-hidrokloridot, 17,8 g nátrium-karbonátot és
6,4 g klór-metil-ciklopropánt adunk; az elegyet közömbös atmoszférában keverjük 70 °C-on 8 órát, majd szobahőmérsékleten 15 órát, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert 50 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson lehajtjuk. 13,6 g nyersterméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálva tisztítunk és ciklohexán:kloroform:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluálunk. A kapott 10 g termék Rf értéke 0,15. 65
25. példa
4-p-(Ciklopropil-metil)-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il]-lH-indol-foszfát előállítása
a) 4-[l- (Ciklopropil-metil)-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il]-JH-indol előállítása lOg l-(ciklopropil-metil)-3-(lH-indol-4-il)-3-piperidinol 300 ml IN sósavval készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk 6 órát. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 300 ml vizet adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, sós vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson lehajtjuk az oldószert. 9,1 g terméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálunk és kloroform:metanol = 95:5 arányú elegyével eluálunk. 5,4 g terméket kapunk, melynek Rf értéke 0,10.
b) A foszfát előállítása
4,9 g, a példa a) részében leírt módon előállított terméket feloldunk 300 ml izopropanolban, majd az oldatot 10%-os izopropanolos foszforsavoldattal megsavanyítjuk. Ezután az elegyet szűrjük, a szilárd részt izopropanollal mossuk, csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk, és először etanol és metanol elegyéből, majd vízből átkristályosítjuk. 4,5 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 230 °C.
példa
4-P-(2-Propenil)-3-hidroxi-piperid-3-il]-lH-indol
350 ml dimetil-formamidhoz 18 g 3-(lH-indol-4-il)-3-piperidinol-hidrokloridot, 22,9 g nátrium-karbonátot és
7,6 g allil-bromidot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten inért atmoszférában keverjük 2 óra hosszat. Az elegyet felvesszük 1 liter vízzel és 500 ml etil-acetáttal, dekantáljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson lehajtjuk. 17 g nyersterméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálva tisztítunk és ciklohexán:kloroform:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluálunk. A 14 g tisztított termék Rf értéke 0,15.
példa
4-P-(2-Propenil)-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il]-lH-indol semleges oxalátjának előállítása
a) 4-P-(2-Propenil)-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il]-lH-indol előállítása g l-(2-propenil)-3-(lH-indol-4-il)-3-piperidinol
400 ml IN sósavval készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk 4 órát. Az elegyet lehűtjük, nátrium-hid-roxid oldattal megsavanyítjuk és kálium-karbonátot adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 12,7 g terméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálunk és kloroform:aceton = 9:1 arányú elegyével eluálunk. 6,85 g terméket kapunk, melynek Rf értéke 0,15.
b) A semleges oxalát előállítása
6,8 g az a) részben leírt módon előállított terméket visszafolyatás közben feloldunk 400 ml izopropanolban. Az oldathoz 3,6 g oxálsav-dihidrátot adunk és még 15 percig forraljuk visszafolyatás közben. Ezután jéggel hűtjük, szűrjük és a szilárd anyagot szárítjuk. 6,4 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 225 °C.
2& példa l-Metil-4- (3-piperidil)-lH-indol-hidroklorid előállítása a) A magnézium-származék előállítása 12 g magnéziumot adunk 155 ml tetrahidroftiránhoz, az elegyet visszafolyatás közben forraljuk, majd lassan hoz-8ι 1!
záadjuk 38 g l-metil-4-klór-lH-indol és 4,5 ml 1,2-dibróm-etán 115 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Miután néhány csepp metil-jodidot adtunk hozzá, az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 6 óra hosszat, majd 45 °C-ra hűtjük és a kapott oldatot további kezelés nélkül használjuk fel.
b) 3- (l-Metil-lH-indol-4-il)-l- (fenil-metil)-3-piperidinol-hidroklorid előállítása
Az a) részben leírt módon kapott oldatba belecsepegtetünk 50 g N-benzil-3-piperidon-hidrokloridból és 115 ml tetrahidrofuránból készített N-benzil-3-piperidon oldatot, majd az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 2 óra hosszat, hagyjuk lehűlni, 16 órát keverjük és jeges fürdőn lehűtjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 200 ml telített ammónium-klorid oldatot, majd szűrjük, vízzel és etil-acetáttal mossuk, dekantáljuk, etil-acetáttal újra extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot éterrel felvesszük, 1 n sósavoldattal extraháljuk, meglúgosítjuk, újra extraháljuk etil-acetáttal és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 73,4 g nyersterméket kapunk, melyet szilícium-oxid oszlopon kromatografálva tisztítunk és ciklohexán:trietil-amin = 9:1 elegyével aluálunk. A terméket felvesszük metilén-kloriddal, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 60,5 g cím szerinti bázist kapunk.
A hidroklorid előállítása
A példa b) részében leírt módon előállított terméket feloldjuk 300 ml etil-acetátban, cseppenként etil-acetátos sósavoldatot adunk hozzá a 4-es pH eléréséig, az elegyet 16 órára lehűtjük, elválasztjuk, a szilárd részt etil-acetáttal mossuk és 50 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. 59,6 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 250 °C.
c) 3-(l-Metil-lH-indol-4-il)-3-piperidinol-hidroklorid előállítása g 3-(l-metil-lH-indol-4-il)-l-(fenil-metil)-3-piperidinolt 1500 ml metanolban hidrogénezünk 40 °C hőmérsékleten 15 g csontszénhordozós palládium katalizátor jelenlétében. Az elegyet ezután hagyjuk lehűlni, a katalizátort kiszűrjük és a maradékot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 37 g cím szerinti terméket kapunk, melynek Rf értéke szilícium-oxidon kromatografálva és kloroform:metanol:trietil-amin =6:3:1 arányú elegyével eluálva 0,3.
d) l-Metil-4-(3-piperidil)-lH-indol-hidroklorid előállítása
i) a bázis előállítása
400 ml ammóniához —40 °C-on hozzáadunk 5,14 g 3-(l-metil-lH-indol-4-il)-3-piperidinolt, 80 ml tetrahidrofuránt és 40 ml vízmentes etanolt. Ezután az elegyhez
2,8 g lítiumot adunk kis részletekben, egy óra harminc perc alatt. Az ammóniát hagyjuk elpárologni szobahőmérsékleten, majd a maradékot felvesszük 400 ml vízzel. Az elegyet 10% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk és szárítjuk, majd szűrjük és lehajtjuk az oldószert. A kapott terméket minden kezelés nélkül használjuk fel.
ii) A hidroklorid előállítása
A példa d) részének i) pontjában kapott terméket feloldjuk etanolban, majd telített etanolos sósavoldatot adunk míg pH-ja el nem éri a 4-et, majd szűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. A kapott terméket etanolból át4 785 2 kristályosítva 3,0 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 270 °C.
Elemanalízis a Ci4H19C1N2 összegképlet alapján (molsúly 250,775):
5 C(%) H (%) Cl (%) N (%) számított: 67,05 7,64 14,14 11,17 talált: 67,2 7,6 14,1 11,1 10 A kiindulási anyagként használt 4-klór-l-metil-lHindolt a következőképpen állíthatjuk elő:
g 4-klór-lH-indol, 400 ml benzol, 200 ml 50%-os nátrium-hidroxid oldat, 68 g N-tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfát és 68 ml metil-jodid elegyét 40 °C hő15 mérsékletre hevítjük keverés közben 4 óra hosszat, lehűtjük, dekantáljuk, a vizes fázist újra extraháljuk etilacetáttal, az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és szilícium-oxidon kromatográfiásan tisztítjuk, ciklohexán: benzol = 8:2 elegyével eluálva. 63,85 g cím szerinti terméket kapunk.
29. pe'lda ]-Metil-4-(l-propil-3-piperidinil)-lH-indol oxalátjának
2^ előállítása g, az előző példában leírt módon előállított terméket feloldunk 50 ml dimetil-formamidban és közömbös atmoszférában keverjük, majd hozzáadunk 6,3 g nátrium-karbonátot és 2,05 ml propil-jodidot. Az elegyet 16 órát keverjük, 250 ml vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és kromatográfiásan tisztítjuk szilícium-oxidon ciklohexán:kloroform:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluálva.
4,9 g cím szerinti bázist kapunk.
Az oxalát előállítása
4,8 g leírt módon kapott terméket melegítés közben feloldunk 15 ml etanolban, hozzáadjuk 2,36 g oxálsav 10 ml etanollal készített oldatát, majd az elegyet állni u hagyjuk, megindítjuk a kristályosodást, 16 órát hideg helyen tartjuk, elválasztjuk, a szilárd részt etanollal mossuk, 50 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk. 5,68 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 167 °C.
Elemanalízis a C,9H26N2O4 összegképlet alapján (mol-
| súly 346,427): | |||
| C (%) | H(%) | N (%) | |
| számított: | 65,87 | 7,57 | 8,09 |
| talált: | 66,2 | 7,6 | 8,1 |
| 30. példa | |||
| 4-(l-Etil-3-piperidil)-lH-indol | semleges fumarátjának |
előállítására
a) 4-Klór-l-(fenil-metil)-lH-indol előállítása
16,9 g 4-Klór-lH-indol, 170 ml benzol, 85 ml 50 %-os nátrium-hidroxid oldat, 1,89 g n-tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát és 16,6 ml benzil-klorid elegyét intenzív keverés közben 60 °C hőmérsékleten tartjuk 4 óra hosszat.
Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, dekantáljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lehajtjuk. 30,2 g terméket kapunk, melyet szilí-91
184 785 cium-oxidon kromatografálunk és ciklohexánnal eluálunk. 22,8 g cím szerinti terméket választunk így le, melynek olvadáspontja 58—60 °C.
b) l-(Fenil-metil)-3-[l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-3-piperidinol és hidrokloridja előállítása
i) A magnézium-származék előállítása
200 ml tetrahidrofuránhoz 113 g magnéziumot adunk. Az elegyet refluxhőmérsékletre hevítjük, majd lassan hozzáadjuk 184 g 4-klór-l-(fenil-metil)-lH-indol és 20 ml 1,2-dibróm-etán 300 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét. A reakció-elegyet refluxhőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszat, majd 30 °C hőmérsékletre hűtjük. A kapott oldatot további kezelés nélkül használjuk fel.
ii) l-(Fenil-metil)-3-[l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-3-piperidinol-hidroklorid előállítása
Az i) részben előállított oldathoz 128 g N-benzil-3-piperidon 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, vigyázva, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 35 °C-t. Az elegyet 2 óra hosszat refluxhőmérsékleten tartjuk, majd 20 °C-ra hűtjük és lassan hozzáadunk 1 liter telített vizes ammónium-klorid oldatot. A reakcióelegyet felvesszük 2 liter etil-acetáttal és szűrjük, majd dekantáljuk, folytatjuk az etil-acetátos extrakciót, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és lehajtjuk az oldószereket. 330 g terméket kapunk, melyet' szilícium-oxidon kromatograialunk és ciklohexán:trietil-amin = = 9:1 arányú elegyével eluálunk.
Az így kapott 218,4 g anyagot feloldjuk etil-acetátban, majd az oldatot 1 n sósavoldattal extraháljuk. A vizessavas fázist ammóniával meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk.
A szerves fázist szárítjuk és 100 ml telített etil-acetátos sósavoldatot adunk hozzá. A hidrokloridot kiszűrjük, etil-acetáttal majd éterrel mossuk és szárítjuk. 194 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 185 °C. 10% metanolt tartalmazó etil-acetátból átkristályosítva a tiszta anyagot nyerjük, melynek olvadáspontja 190 °C.
iii) A bázis felszabadítása
A megfelelő bázist nátrium-hidroxidos kezeléssel szabadítjuk fel és a kívánt terméket úgy nyerjük ki, hogy etil-acetátos extrakció után az oldószert lepároljuk.
c) 3- (lH-Indol-4-il)-l-fenil-metil-3-piperidinol-hidroklorid előállítása
i) A bázis előállítása
500 ml ammóniához —40 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 14,8 g l-(fenil-metil)-3-[l-fenil-metil)-lH-indol-4-il]-3-piperidinol 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyhez fokozatosan hozzáadunk 1,5 g nátriumot a hőmérsékletet —40 °C-on tartva. A reakció végén ammónium-kloridot adunk az elegyhez, míg a kék csapadék elszíntelenedik. A maradékot vízzel felvesszük, dekantáljuk és etil-acetáttal extraháljuk, majd vízzel mossuk, szárítjuk és lehajtjuk az oldószert. 12 g terméket kapunk, melyet átalakítás nélkül használunk fel a további lépésekben.
ii) A hidroklorid előállítása
Az i) részben leírt módon kapott terméket feloldjuk etil-acetátban és telített etil-acetátos sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet szűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 12,7 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 228—230 °C.
d) 3-(lH-Indol-4-il)-3-piperidinol-hidroklorid előállítása
12,7 g 3-(lH-indol-4-il)-l-fenil-metil-3-piperidinolt 500 ml metanolban 60 °C-on hidrogénezünk 3,6 g aktívszén10 c, hordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. Az elegyet szűrjük és szárazra pároljuk, így 9 g cím szerinti terméket kapunk, melyet további átalakítás nélkül használunk fel a következő lépésekben.
e) 4-(3-Piperidil)-lH-indol-hidroklorid előállítása
i) A bázis előállítása
1.2 g 3-(lH-indoI-4-il)-3-piperidinol-hidroklorid, 20 ml tetrahidrofurán és 10 ml vízmentes etanol elegyét hozzáadjuk 100 ml —40 °C-os ammóniához. Ezután kis részletekben, 1 óra alatt 700 mg lítiumot adunk az elegyhez. Az ammóniát hagyjuk elpárologni szobahőmérsékleten, majd a maradékot felvesszük 100 ml vízzel, 10% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk és szárítjuk, majd szűrjük és lehajtjuk az oldószert. 950 mg anyagot kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálunk és kloroform: metanol Trietilamin = = 7:2:1 arányú elegyével eluálunk. 665 g cím szerinti terméket kapunk.
ii) A hidroklorid előállítása
2.3 g 4-(3-piperidil)-lH-indolt, melyet az a) részben leírt módon állítottunk elő, feloldunk 50 ml etil-acetátban és telítetett, etil-acetátos sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet szűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk, majd a kapott anyagot átkristályosítjuk 20% metanolt tartalmazó acetonitrilből. 2,2 g cím szerinti terméket kapunk.
f) A 4-(l-etil-3-piperidil)-lH-indol semleges jurarátjának előállítása
i) A bázis előállítása
4.4 g 4-(3-piperidil)-lH-indol-hidrokloridot 90 ml dimetil-formamidban keverünk 5 óra hosszat közömbös atmoszférában 5,9 g nátrium-karbonát és 1,7 ml etil-bromid jelenlétében, majd az elegyet vízzel felvesszük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson 50 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk és szilícium-oxidon kromatografálva tisztítjuk (eluálószer ciklohexán:kloroform:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegye). 4,3 g cím szerinti terméket kapunk.
ii) A semleges fumarát előállítása
A példa i) részében leírt módon kapott terméket feloldjuk 200 ml izopropanolban, hozzáadunk 2,3 g fumársavat, az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 15 percig, majd hirtelen lehűtjük, szűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk és metanolból kristályosítjuk. 4,3 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 265 °C.
Elemanalízis a C17H22N2O2 összegképlet alapján (molsúly 286, 377):
C (%) H (%) N (%) számított: 71,30 7,74 9,78 talált: 71,5 7,8 9,7
31. példa
4- (1-Etil-l, 2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-lH-indol-foszfát előállítása
a) l-Etil-3-(lH-indol-4-il)-3-piperidinol előállítása g a 31. példa d) pontjában leírt módon előállított 3-(lH-indol-4-il)-3-piperidinol-hidrokloridot 200 ml dimetil-formamidban keverünk 4 óra hosszat közömbös atmoszférában, 13,44 g nátrium-karbonát és 4,2 ml etil-bromid jelenlétében. Az elegyet felvesszük vízzel, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson 50 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk és szilícium-oxidon kromatografálva tisztítjuk (eluálószer ciklohexán:kloroform:trietil-amin = 6:3:1 ará-101
184 785 nyú elegye). A kapott 6,6 g terméket további átalakítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
b) 4- (l-Etil-I,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-lH-indölfoszfát előállítása
i) A bázis előállítása
6,6 g, az a) részben leírt módon előállított terméket 300 ml 1 n vizes sósavoldatban visszafolyatás közben forralunk 4 óra hosszat keverés közben, inért atmoszférában, majd lehűtjük, nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk pH=10-ig, etil-acetáttal extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, 50 °C-on csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és kromatográfiásan tisztítjuk szilícium-oxidon, kloroform:metanol = 9:1 arányú elegyével eluálva. A kapott anyagot izopropil-éterből átkristályosítva 3,95 g bázist kapunk két részletben, melynek olvadáspontja 123 °C.
ii) A foszfát előállítása
2,95 g, az i) részben leírt módon előállított bázist feloldunk 300 ml izopropanolban, 10%-os izopropanolos foszforsavoldatot adunk hozzá, míg pH-ja 4 nem lesz, majd visszafolyatás közben forraljuk 15 percig, hirtelen lehűtjük, szűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk és átkristályosítjuk etanol:metanol = 50:50 arányú elegyéből. 3,1 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 212 °C.
Elemanalízis a C15H21N2O4 összegképlet alapján (molsúly 324,317):
C (%) H (%) N (%) P(%) számított: 55,55 6,53 8,64 9,55 talált: 55,4 6,5 8,6 9,3
32. példa
Gyógyászati készítmények előállítása
a) A következő összetételű préselt tablettákat készítjük:
— 4-(l-metil-piperidin-3-il)-lH-indol semleges fumarátja............................. 10 mg — adalékanyagok (talkum, keményítő, magnézium-sztearát) ....................... 150 mg-ig.
b) A következő összetételű préselt tablettákat készítjük:
— 4-[l-(fenil-metil)-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil]-lH-indol semleges szukcinátja . 5 mg — adalékanyagok q. s. (laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát)............. 100 mg-ig.
c) A következő összetételű préselt tablettákat készítjük:
— 4-(l-propil-3-piperidil)-lH-indol semleges fumarátja .................................... 2 mg — adalékanyagok q. s. (keményítő, laktóz, talkum, magnézium-sztearát)............ 100 mg-ig.
d) A következő összetételű préselt tablettákat készítjük:
— 4-[l-(2-propenil)-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol semleges fumarátja...... 5 mg — adalékanyagok q. s. (laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát)............. 100 mg-ig.
e) A következő összetételű préselt tablettákat állítjuk elő:
— l-metil-4-(3-piperidil)-lH-indol-hidroklorid......................................... 10 mg — adalékanyagok (laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát) tetszés szerint ........................................ 100 mg-ig.
f) A kövtkező összetételű préselt tablettákat készítjük:
— l-metil-4-(l-propil-3-piperidil)-lH-indol-oxalát ........................................ 20 mg — adalékanyagok (laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát) tetszés szerint 100 mg-ig.
g) A következő összetételű préselt tablettákat állítjuk elő:
— 4-(l-etil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-lH-indol-foszfát ................................ 20 mg — adalékanyagok (laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát) tetszés szerint ........................................ 100 mg-ig.
33. példa
Farmakológiai vizsgálatok
a) 6-Hidroxi-dopaminnal kiváltott, a harántcsíkolt nyalábokféloldali károsodás miatt fellépő forgó mozgás elleni hatás
Körülbelül 220 g súlyú hím patkányok dopaminerg harántcsíkolt nyalábjainak egyik oldalába 8 gg 6-hidroxi-dopamint adunk be 2 gg/gl koncentrációjú injekciós oldat formájában (U. Uneerstedt, Acta Physiol. Scand. 82, suppl. 367, 69—93).
Az így kezelt állatoknál a dopaminerg kontesztánsok, mint például az apomorfin, a szokásos módon alkalmazva a sérült oldallal ellentétes oldalra mutató forgó mozgást okoznak.
A vizsgált vegyületet legalább 5 héttel a dopamin beadása után alkalmazzuk. Az állatokat automatizált rotaméterbe helyezzük, mely számlája az egyes állatok által bármelyik irányba megtett fordulatok számát.
A következő eredményeket kapjuk:
— a 7. és 10. példa termékei 2 mg/kg feletti dózisban ellenkező irányú forgást okoznak;
— a 6. és 12. példa termékei 5 mg/kg feletti dózisban ellenkező irányú forgást okoznak;
— a 11. példa terméke 10 mg/kg feletti dózisban ellenkező irányú forgást okoz;
— a 17. és 28. példa termékei 4, illetve 5 mg/kg feletti dózisban ellenirányú forgást okoznak.
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásos dopaminerg stimulátorok.
b) A 6 és 10. példák termékei hipotenzív aktivitásának vizsgálata
A hipotenzív aktivitást Sprague Dowley S.P.E törzsbe tartozó, körülbelül 300 g testsúlyú, nembutállal (50 mg/kg intravénásán beadva) anesztetizált hím patkányokon vizsgáltuk.
A vizsgálandó vegyületet intravénásán adjuk be a nyaki verőérbe.
A vizsgálandó vegyület alkalmazása előtt és ütán mérjük a verőéri artériás vérnyomást.
A 6. és 10. példa termékei 1 mg/kg adagban alkalmazva hipotenzív aktivitást mutattak.
c) A találmány szerinti vegyületek hatása egerek alacsony légnyomás következtében fellépő oxigénhiánya ellen
20—22 súlyú hím egereket, melyeket 5 órán át éheztettünk, 10-esével csoportokba osztunk. Az egereket lepecsételt edénybe helyezzük, melyben 90 Hgmm-re csökkentjük a légnyomást, és méijűk túlélési időt. A vizsgálandó vegyületeket orálisan adjuk be 30 perccel a vizsgálat előtt. A kontroll állatok semmiféle kezelést nem kapnak.
A következő adatok százalékban kifejezve mutatják a túlélési idő növekedését a kezelt állatoknál a kontrolihoz viszonyítva.
-111
184 785
| A 6. példa terméke | 50 mg/kg 10 mg/kg 2 mg/kg | 106% 67% 30% |
| A 7. példa terméke | 25 mg/kg 5 mg/kg | 108% 26% |
d) Vérlemezkék aggregációját gátló hatás vizsgálata
A vérlemezkék aggregációját gátló hatást Born módszere szerint vizsgáljuk (J. Physiol. 168, 178 (1963), Mustard-féle aggregométer alkalmazásával.
Kísérleti állatként hím New Zealand nyulakat használunk, melyek vérét szívpunkcióval kinyerjük. Miután az összegyűjtött vért lassan centrifugáljuk, vérlemezkékben gazdag plazmát kapunk, melyet 300 000 vérlemez/mm3 1 g koncentrációra állítunk be. Aggregálószerként kollagént használunk40 Mg/ml koncentrációban, 5 percig 33 °C-on inkubálva.
A vizsgálandó vegyületeket különböző koncentrációban adjuk hozzá a vérlemezkékben gazdag plazmához. 20
Mérjük a vérlemezkékben gazdag plazmát tartalmazó üvegcsövön áthaladó fénysugár transzmissziójának változását. Aggregátumok képződése esetén az átengedett fény mennyisége nagyobb és az optikai sűrűség csökken.
Mindegyik vegyületre meghatározzuk kollagén által 25 kiváltott aggregációval szembeni inhibiciós hatást, különböző dózisokban.
1. táblázat
Néhány találmány szerinti vegyület aggregációgátló hatása
| Vegyület | Végső moláris koncentráció | Aggregációcsökkentő hatás (%) |
| A 13. példa terméke | ΙΟ'3 | 100 |
| ΙΟ’4 | 42 | |
| ΙΟ’5 | 22 | |
| A 10. példa terméke | ΙΟ’3 | 100 |
| ÍO-4 | 76 | |
| ΙΟ'5 | 11 | |
| A 11. példa terméke | ÍO’3 | 100 |
| ÍO'4 | 100 | |
| io-s | 24 |
e) Az akut toxicitás vizsgálata
Egereknek intraperitoniálisan beadva megállapítjuk egyes találmány szerinti vegyületek halálos dózisait.
Azt a maximális dózist, mely még nem halálos,
LD0-val jelöljük.
A következő eredményeket kapjuk 5E
| LD0 (mg/kg) | |
| a 6. példa terméke | 60 |
| a 7. példa terméke | 80 |
| a 10. példa terméke | 80 |
| all. példa terméke | 60 |
| a 13. példa terméke | 60 |
| a 12. példa terméke | 80 |
| a 17. példa terméke | 40 |
| a 28. példa terméke | 200 |
f) Patkányok sztereotip viselkedése a találmány szerinti vegyületek hatására
A dopaminerg antagonisták, például az apomorfin, a szokásos módon alkalmazva patkányokban sztereotip viselkedést váltanak ki. A vizsgálandó vegyületet intraperitoniálisan adjuk be az 5—5 patkányból álló csoportoknak, melyekben az állatok súlya 160 ± 15 g.
Az állatokat azonnal az injekció után plexiüvegből készült 20x27x17 cm-es kalitkába helyezzük, melyekben faforgács van, és három órán keresztül minden harmincadik percben megfigyeljük a viselkedésüket. A sztereotip mozgások intenzitását O-tól 6-ig terjedő skálán értékeljük a kövtkező kritériumok szerint: az állat elaludt (0), éber, de mozdulatlan (1), körbe forog a kalitkában (2), szaglászik (3), nyaldos (4), megérinti a forgácsokat a fogaival vagy rágcsál (5), harapdálja vagy erősen rágja a forgácsokat (6). [Psychopharmacology, 68, 15—23, (1980)].
A 29. példa terméke 50 mg/testsúlykilogramm dózisban sztereotip viselkedést váltott ki.
g) A találmány szerinti vegyületek dexafetamin által kiváltott sztereotip viselkedést fokozó hatása
A vizsgálatokat 5—5, 150—180 g súlyú nőstény patkányból álló csoportokon hajtottuk végre. Minden állatot külön-külön bélelt ketrecbe (29x25x17 cm) helyezünk, melyek néhány faforgácsdarabot tartalmaznak.
Az állatoknak intraperitoniálisan beadjuk a vizsgálandó terméket, majd fél óra múlva intraperitoniális inejkció formájában 3 mg/testsúlykilogramm dexamfetamin-szulfátot. Az állatok viselkedését fél óránként figyeljük 5 órán keresztül és a Halliwell és munkatársai által javasolt skálával értékeljük [Brit. J. Pharmacol., 23, 330-350, (1964)].
Az állat elaludt (0), éber, de mozdulatlan (1), körbejár a ketrecben (2), szagolja a ketrec tetejét (3), nyaldossa a ketrec falait (4), fogaival megérinti a forgácsokat vagy a ketrec rácsait (5), harapdálja a forgácsokat vagy a ketrec rácsait (6).
A 29., 31. és 32. példák termékei 3 mg/testsúlykilogramm dózisban, míg a 30. példa terméke 0,6 mg/testsúlykilogramm dózisban fokozza a sztereotip viselkedést kiváltó hatást.
Claims (3)
1. Eljárás az (I) általános képletű indol — származékok — ahol a képletben
R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése hidrogénatom,
Y jelentése hidrogénatom,
Z jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy Z jelenthet egy 4—7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoportot, egy 3—6 szénatomos alkenilcsoportot, és — vagy ,,a” és ,,b” jelentése külön-külön hidrogénatom, — vagy ,,a” jelentése hidrogénatom, ,,b” jelentése hidroxicsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, — vagy ,,a” és ,,b” együtt egy szén-szén kötést jelent — valamint savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol a képletben X jelentése hidrogénatom és Hal jelentése halogénatom — egy alkilezőszerrel vagy aralkilezőszerrel re-12184 785 agáltatunk, és a kapott (ΠΙ) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R’ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport — a (TV) általános képletű szerves magnézium-származékká alakítjuk, majd a (IV) általános képletű vegyületet N-benzil-3-piperidonnal kondenzáljuk, majd az így kapott (IA) általános képletű vegyületet kívánt esetben.
a) egy dehidratáló szerrel reagáltatjuk, majd az így kapott (IB) általános képletű vegyületet kívánt esetben, ha R’ jelentése benzilcsoport, egy indolmagon levő benzilcsoportot szelektíven lehasító reagenssel reagáltatjuk — előnyösen nátriummal alacsony hőmérsékleten ammóniajelenlétében — így az (IC) általános képletű vegyületet kapjuk, vagy 15
b) egy a piperidilgyűrű nitrogénatomján levő benzilcsoportot lehasító reagenssel reagáltatjuk — előnyösen hidrogénnel — majd az így kapott (IE) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy dehidratálószerrel reagáltatjuk, így az (IF) általános képletű vegyületet kapjuk, 20 vagy
c) ha R’ jelentése az (IA) általános képletben benzilcsoport, egy az indolmagon levő benzilcsoportot szelektíven lehasító reagenssel reagáltatjuk — előnyösen nátriummal alacsony hőmérsékleten ammónia jelenlétében — 25 majd az így kapott (IG) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy a piperidilgyűrűn levő benzilcsoportot lehasító reagenssel reagáltatunk — előnyösen hidrogénnel — így az (IH) általános képletű vegyületet kapjuk, és kívánt esetben bármelyik kapott (I) általános képletű ve- 30 gyületet, melynek képletében Z jelentése hidrogénatom, egy olyan reagenssel reagáltatunk, mellyel a molekulába
Z’ csoportot lehet bevinni — előnyösen Z’Hal reagenssel, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, Z’ jelentése a hidrogénatomot kivéve azonos Z-ével — így a 35 megfelelő, a piperidilgyűrű nitrogénatomján Z’ szubsztituenst tartalmazó vegyületet kapjuk, majd kívánt esetben — vagy bármelyik olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, melynek képletében ,,b” jelentése hidroxicsoport, egy éterezőszerrel — előnyösen elkohollal — reagáltatjuk, így a megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjuk, melynek képletében ,,b” jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport, — vagy bármelyik olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, melynek képletében ,,b” jelentése hidroxicsoport, egy dehidratálószerrel reagáltatjuk, így a megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjuk, melynek képletében ,,a” és ,,b” együtt a szén-szén kötést alkot, — vagy bármelyik olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, melynek képletében ,,b” jelentése hidroxicsoport, egy a hidroxicsoportot lehasító reagenssel — előnyösen lítiummal folyékony ammóniában — reagáltatjuk, így a megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjuk, melynek képletében ,,a” és ,,b” jelentése külön-külön hidrogénatom, majd kívánt esetben a fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületek bármelyikét egy savval reagáltatjuk, így a megfelelő savaddíciós sót kapjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az kívánt esetben elvégezhető lépéseket tetszőleges sorrendben hajtjuk végre.
3. Eljárás hatóanyagként az (I) általános képletű indol-származékokat vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű indol-származékot vagy annak savaddíciós sóját a gyógyászatban szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és a keveréket ismert módon gyógyszerkészítményekké alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7914976A FR2458549A1 (fr) | 1979-06-12 | 1979-06-12 | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU184785B true HU184785B (en) | 1984-10-29 |
Family
ID=9226466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU801469A HU184785B (en) | 1979-06-12 | 1980-06-11 | Process for producing new indole derivatives |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0021924B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5636480A (hu) |
| AT (1) | ATE2790T1 (hu) |
| AU (1) | AU533863B2 (hu) |
| CA (1) | CA1150265A (hu) |
| DE (1) | DE3062331D1 (hu) |
| DK (1) | DK186880A (hu) |
| ES (1) | ES8102119A1 (hu) |
| FR (1) | FR2458549A1 (hu) |
| HU (1) | HU184785B (hu) |
| IE (1) | IE49906B1 (hu) |
| PT (1) | PT71372B (hu) |
| ZA (1) | ZA803217B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2486081A2 (fr) * | 1979-06-12 | 1982-01-08 | Roussel Uclaf | Le (-) 4-(3-piperidinyl) 1h-indole et ses sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| FR2492824A2 (fr) * | 1980-10-24 | 1982-04-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2510111A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-01-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du piperidin-3-yl indole, leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2510112A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-01-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 2-oxo-pyrid-3-yl ou piperidin-3-yl indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| FR2567884B1 (fr) * | 1984-07-19 | 1987-03-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| FR2578846B1 (fr) * | 1985-03-12 | 1987-05-22 | Roussel Uclaf | Derives du 7-hydroxy indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et intermediaires |
| FR2610929B1 (fr) * | 1987-02-13 | 1989-06-23 | Roussel Uclaf | Derives de la benzimidazol-2-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et intermediaires |
| EP0398413A1 (en) * | 1989-05-16 | 1990-11-22 | Duphar International Research B.V | "3,4-dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity |
| TW222631B (hu) * | 1991-07-15 | 1994-04-21 | Duphar Int Res |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1030623A (en) * | 1962-01-17 | 1966-05-25 | Upjohn Co | 3-substituted-indoles and their preparation |
| US3290332A (en) * | 1965-08-30 | 1966-12-06 | American Cyanamid Co | 6, 7-dihydroindoles and derivatives thereof |
| US3501484A (en) * | 1968-01-15 | 1970-03-17 | Miles Lab | Certain substituted 3 - (2-indolyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridines and derivatives thereof |
| FR2391211A2 (fr) * | 1977-05-18 | 1978-12-15 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de 2,3-dihydroa(4-(3-indolyl) 1-piperidinyl) methyl 1,4-benzodioxin-2-methanol, un procede de preparation, et leur application comme medicaments |
-
1979
- 1979-06-12 FR FR7914976A patent/FR2458549A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-04-30 DK DK186880A patent/DK186880A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-29 ZA ZA00803217A patent/ZA803217B/xx unknown
- 1980-06-06 DE DE8080400808T patent/DE3062331D1/de not_active Expired
- 1980-06-06 EP EP80400808A patent/EP0021924B1/fr not_active Expired
- 1980-06-06 AT AT80400808T patent/ATE2790T1/de active
- 1980-06-09 AU AU59153/80A patent/AU533863B2/en not_active Ceased
- 1980-06-11 IE IE1207/80A patent/IE49906B1/en unknown
- 1980-06-11 PT PT71372A patent/PT71372B/pt unknown
- 1980-06-11 HU HU801469A patent/HU184785B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-06-11 ES ES492321A patent/ES8102119A1/es not_active Expired
- 1980-06-11 JP JP7792380A patent/JPS5636480A/ja active Granted
- 1980-06-11 CA CA000353814A patent/CA1150265A/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2458549B1 (hu) | 1981-10-16 |
| PT71372B (fr) | 1981-10-21 |
| AU5915380A (en) | 1980-12-18 |
| ZA803217B (en) | 1981-05-27 |
| JPH0113475B2 (hu) | 1989-03-06 |
| PT71372A (fr) | 1980-07-01 |
| ATE2790T1 (de) | 1983-04-15 |
| DK186880A (da) | 1980-12-13 |
| IE49906B1 (en) | 1986-01-08 |
| IE801207L (en) | 1980-12-12 |
| FR2458549A1 (fr) | 1981-01-02 |
| EP0021924A2 (fr) | 1981-01-07 |
| EP0021924A3 (en) | 1981-02-18 |
| AU533863B2 (en) | 1983-12-15 |
| EP0021924B1 (fr) | 1983-03-16 |
| CA1150265A (fr) | 1983-07-19 |
| JPS5636480A (en) | 1981-04-09 |
| DE3062331D1 (en) | 1983-04-21 |
| ES492321A0 (es) | 1980-12-16 |
| ES8102119A1 (es) | 1980-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4841047A (en) | 4-benzyl-1-(2H)-phthalazinone-derivates | |
| JP2614981B2 (ja) | インドール、インダゾール及びベンズイソオキサゾール化合物、それらの製法およびそれらを含有する製薬組成物 | |
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| EP1527048B1 (fr) | Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HU221193B1 (en) | Neuroprotective indole, qinoline and benzoxazolone derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them | |
| EP0200322A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| JPH0739387B2 (ja) | 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法 | |
| JPS63146874A (ja) | インドール誘導体 | |
| JP2599557B2 (ja) | ４−置換１，２，４−トリアゾール誘導体 | |
| HU194208B (en) | Process for preparing piperidine derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds | |
| CA1337202C (en) | Cyclic amides which are leukotriene antagonists | |
| MXPA01012425A (es) | Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. | |
| AU5341394A (en) | Dopamine receptor subtype ligands | |
| HU184785B (en) | Process for producing new indole derivatives | |
| JP3057095B2 (ja) | イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| JP3898219B2 (ja) | フエニルインドール化合物 | |
| IE922090A1 (en) | 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and¹their therapeutic application | |
| NZ233645A (en) | 3-(hetero)aryl-substituted-3,4 dehydropiperidine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| JPS6130674B2 (hu) | ||
| JPS59501458A (ja) | ２，５↓−ジアミノ↓−１，４↓−ジアゾ−ルの新規置換誘導体、その製法および該誘導体を含む薬理組成物 | |
| HU198454B (en) | Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds | |
| HU185432B (en) | Process for producing indene derivatives | |
| JPS60158170A (ja) | エテニルフェノールインドール誘導体及びそれらの塩、これらの製造方法並びにこれらを含有する薬剤 | |
| HU183349B (en) | Process for producing new indolobenzoxazine derivatives and salts thereof | |
| US4332808A (en) | Dopaminergically stimulating 4-substituted indoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |