HU184767B - Process for the production of prostacycline-analogues and of pharmaceutical preparations containing them as active substance - Google Patents

Process for the production of prostacycline-analogues and of pharmaceutical preparations containing them as active substance Download PDF

Info

Publication number
HU184767B
HU184767B HU80146A HU14680A HU184767B HU 184767 B HU184767 B HU 184767B HU 80146 A HU80146 A HU 80146A HU 14680 A HU14680 A HU 14680A HU 184767 B HU184767 B HU 184767B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
optionally
defined above
ion
Prior art date
Application number
HU80146A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilhelm Bartmann
Elmar Konz
Ulrich Lerch
Bernward Schoelkens
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU184767B publication Critical patent/HU184767B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Description

(57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy fiziológiailag elfogadható fémion, ammóniumion vagy egy primer, szekunder vagy tercier aminból levezethető ion,
R2 jelentése 1-4 szénatomos, (a- vagy /3-furilcsoporttal vagy) a- vagy /3-tieniloxi-, valamint a- vagy β-tiencsoporttal helyettesített alkilcsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek a korábban ismert PGI2 analógiái specifikusabb hatással és hosszabb hatástartalommal rendelkeznek.
184 767
A prosztaciklin, közismert jelöléssel PGI2, nemrégiben izolált természetes anyag, amely a prosztaglandinok családjába tartozik és erős trombocita aggregációt gátló hatást mutat (The Láncét 1977, 18). Ezen kívül a PGI2 felhasználható bizonyos véredények, így például koronáriás artériák relaxálására is (Prostaglandins 13, 3, 1977), így alkalmas trombózisok és infarktusok kezelésére és megelőzésére.
A találmány új, (I) általános képletű prosztaciklinanalógok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik, az (I) általános képletben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy fiziológiailag elfogadható fémion, ammóniumion vagy egy primer, szekunder vagy tercier anionból levezethető ion,
R2 jelentése 1-4 szénatomos, a- vagy /3-furilcsoporttal vagy a- vagy /3-tieniloxi-, valamint étvágy 0-tiencsoporttal helyettesített alkilcsoportot jelent.
A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek, amelyek a korábban ismert PGI2 analógoknál specifikusabb hatással és hosszabb hatástartammal rendelkeznek, úgy állíthatók elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet — a képletben R1 és R2 a korábban, az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű, és
R3 és R4 lehet azonos vagy különböző, és jelenthet hidrogénatomot vagy könnyen lehasítható védőcsoportot — alkalmas elektrofil reagens jelenlétében egy (Π) általános képletű vegyületté — a képletben R1 és R2 az (I) általános képletű, R3 és R4 a (Π) általános képletű vegyülettel kapcsolatban megadott jelentésű, és
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — ciklizálunk, majd aúotí esetben a kapott (ΙΠ) általános képletű vegyületeket, ahol R3 és/vagy R4 védőcsoportot jelent, a védőcsoportot lehasítjuk, és olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R* és R2 az (I) általános képlettel, X a (Hl) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű és R3 és R4 hidrogénatomot jelet, egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet, R1, R2, R3, R4 és X jelentése a fenti, HX lehasításával egy (TV) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R1 és R2 az (I) általános képlettel, R3 és R4 a (Π) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű, ha a (IV) általános képletben R3 és/vagy R4 nem hidrogénatomot jelent, ezeket semleges vagy alkálikus körülmények között lehasítjuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R* és R2 a korábban, az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű, R3 és R4 hidrogénatomot jelent adott esetben egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet, ahol R3 védőcsoportot jelent, amelyeket a HX vegyülettel egyidőben lehasítjuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R1 és R2 a korábban az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű, R3 és R4 hidrogénatomot jelent, egy adott esetben egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 a fentiekben definiált kationt jelent, és R2 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban korábban megadott észterezéssel átalakítunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol R1 alkilcsoportot jelent, és R2 a korábban, az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű, adott esetben egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 az (I) általános képlettel kapcsolatban korábban megadott jelentésű és R1 alkilcsoportot jelent, elszappanosítással átalakíthatunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol R2 a korábban megadott jelentésű és R1 a fentiekben definiált fiziológiailag elfogadható kationt jelent, adott esetben egy (I) általános képletű vegyületben, ahol R2 az (I) általános képlettel kapcsolatban korábban megadott jelentésű és R1 fiziológiailag elfogadható fém-iont, ammónium- vagy primer, szekunder vagy tercier aminból levezethető oiont jelent, az R1 jelentésében szereplő iont kicseréljük egy másik kationra.
Az R2 csoportok közül különösen előnyösek a következők:
3-tienil-oxi-metil-,
2- tienil-oxi-metil-,
3- furil-2-etil- és
2-furil-2-etil-csoport.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (ΓΓ) általános képletű vegyületek a következő szakirodalmi helyeken ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatók elő: JACS 91, 5675 (1969). Tetrahedron lett. 311 (1970), 7 206 361. és 7 209 758. számú holland szabadalmi leírások, illetve 2 524 955. és 2 742 407. számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratok.
A (Π) általános képletű vegyületek ciklizálásához (ΠΙ) általános képletű vegyületekké olyan elektrofil reagenseket használhatunk, amelyek az a-hidroxi-olefinekkel gyűrűzáródási reakcióba lépve tetrahidro-furán-származékokat szolgáltatnak. Ilyen például a jód, jód-klorid, kálium-jodid, N-bróm-imidek, így N-bróm-szukcinimid, N-bróm-kámfor-imid vagy l,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoin. A reakciót előnyösen inért oldószerben, így például vízben, metilén-kloridban, kloroformban, dietil-éterben, tetrahidro-furánban vagy 1,3-dimetoxi-etánban hajtjuk végre. Heterogén és homogén oldószerelegyek egyaránt felhasználhatók. A reakcióhőmérséklet —70 °C és +30 °C között változhat, és a reagáltatást adott esetben savmegkötőszer, így például kalcium-karbonát, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezhetjük. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint egy (Π) általános képletű vegyületet vízben, 0 — 10 °C hőmérsékleten, 1, 2-3 ekvivalens kálium-jodiddal, nátrium-karbonát jelenlétében, inért gázban, keveredés közben reagáltatunk, a KJ3 feleslegét nátrium-tioszulfat oldattal redukáljuk és a (ΠΤ) általános képletű, X helyén jődatomot tartalmazó ciklizálási terméket kloroformmal extraháljuk. A kapott vegyület külön tisztítás nélkül tovább reagáltatható.
Ha az általános képletben R3 és R4 védőcsoportot jelent, ez adott esetben lehasítható. Ez akkor célszerű, ha olyan védőcsoportról van szó, amelyet savas katalízissel kell eltávolítani, mint például az acetál- vagy THP-csoport, mert a (TV) általános képletű vegyületek savakkal szemben instabilak. A védőcsoport savas katalízissel célszerűen alkoholos vagy vizes/alkoholos oldószerben hasíthatok le. Savként híg ásványi s^vak vagy szerve* savak, így p-toluol-szulfbnsav, oxálsav vagy ecetsav használhatók. Ha acetil-védőcsoportról van szó, ez alkálikus közegben hasítható le.
A (ΙΠ) általános képletű vegyületekből a HX vegyületet bázisokkal, adott esetben oldószer jelenlétében hasítjuk ki. így a (TV) általános képletű vegyületekhez jutunk.
184 767
Bázisként szervetlen és szerves bázisok egyaránt szóba jöhetnek, így például alkálifém-hidroxidok vagy -karbonátok, alkoholátok, így például nátrium-metilát vagy kálium-terc.-butilát, aminok, így például trietil-amin,
4-dimetil-amino-piridin, dicikohexil-etil-amin vagy 1,4-diaza-biciklo[2,2,2]oktán, amidinek, például 1,5-diaza-biciklo[3,4,0]nonén-5 (DBN) vagy 1,5-diaza-biciklo[5,4,0]undecén-5 (DBU).
Ha egy (IV) általános képletű vegyületben R3 vagy R4 nem hidrogénatomot, hanem védőcsoportot, például acilcsoportot jelent, ez enyhén savas körülmények között, például nátrium- vagy kálium-karbonáttal alkoholos vagy alkoholos-vizes oldatban hasítható le. A lehasítást —10 és +30 °C között végezzük.
A HX vegyület és az R3 és/vagy R4 acil-védőcsoportok lehasítása a (Hl) általános képletű vegyületekből egyidejűleg is végrehajtható. Erre szolgálhatnak alkáli-hidroxidok vagy fém-alkoholátok vizes vagy vizes—alkil-alkoholos közegben. így felhasználható például nátrium-metilát metanolos oldata. Ezzel az eljárással közvetlenül az (I) általános képletű prosztaciklin-származékokhoz jutunk.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 és R2 a korábban, az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű, észteresítéssel alakíthatók olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyek képletében R1 alkilcsoportot jelent. Miután a prosztaciklin molekula enol-észter szerkezete instabil, erre a célra csak olyan eljárások jönnek számításba, amelyek gyorsan és enyhe reakciókörülmények között, semleges vagy enyhén savas körülmények között, vagy előnyösen alkálikus közegben végezhetők. Egy előnyös észterezési eljárás szerint a megfelelő prosztaciklin-származék sóját (R* kationt jelent) egy bázis, például fém-alkoholát vagy fém-karbonát jelenlétében, alkalmas oldószerben egy R1 — X általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk. Fém-alkoholátként például nátrium-metilát, nátrium-etilát vagy kálium-terc-butilát jön számításba, karbonátként például kalcium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonátot használunk. Oldószerként például alkoholok, így metanol vagy terc-butanol, éterek, így tetrahidro-furán vagy 1,2-dimetoxi-éter, és különösen dipoláros, aprotikus oldószerek, így dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril vagy N-metil-pirrolidon használhatók. Az R1 — X alkilezőszerben X előnyösen bróm- vagy jódatomot vagy egy szulfonsav-csoportot jelent.
Az R1 helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek szokásos módon, alkálikus közegben, elszappanosítással átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben R1 kationt jelent. Az elszappanosítási végezhetjük például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, rövidszénláncú alkoholban, így a metanolban vagy egy éterben, így dimetoxi-éterben vagy tetra-hidrofuránban, adott esetben víz jelenlétében. Az. alkálifém-hidroxidot előnyösen ekvimoláris mennyiségben vagy nagyon csekély feleslegben használjuk, hogy az (I) általános képletű alkálifém-sót közvetlenül az oldószer lepárlásával kinyerhessük.
Az alkálifém-kation ioncserélő oszlopon szokásos módon tetszőleges kationra kicserélhető. Ebből a célból egy találmány szerinti prosztaciklin-származék alkálifémsójának oldatát átengedjük egy kationcserélő gyantával. Például Amberlite CG-50 vagy Dowex CCR-2 gyantával töltött oszlopon. A kationcserét előzőleg feltöltjük a kívánt kationnal, például egy primer, vagy tercier aminból levezethető ionnal. A kívánt sóhoz az eluátum bepárlásával juthatunk.
A (Π) és (ΙΠ) általános képletű vegyületeket a 15-helyzetű szénatomra vonatkoztatva (prosztaglandin nomenklatúra) diasztereomer elegyként vagy tiszta a- vagy β-izomerek formájában, vagy optikailag aktív antipódokként használhatjuk fel a következő reakciólépésekhez. A sztereoizomerek illetve antipódok elválasztását bármely reakciólépés után is elvégezhetjük. Ez azt jelenti, hogy a leírt reakciók diasztereomer elegyekkel, tiszta diasztereomerekkel vagy optikailag aktív antipódokkal egyaránt végrehajthatók. Ha a reakcióterméket nem kellő tisztaságban kapjuk ahhoz, hogy a következő lépéshez felhasználhatók legyenek, egy tisztítási lépést, például oszlop-, vékonyréteg vagy nagynyomású kromatográfiás tisztítást is közbeiktathatunk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek legjelentősebb hatásai a következők:
1. trombocita aggregációt gátló hatás,
2. érfel, különösen koronáriás artéria relaxáns hatás,
3. vérnyomáscsökkentő hatás.
A találmányok szerint előállított vegyületek gyógyszerek hatóanyagaiként használhatók fel.
Vérnyomáscsökkentésre 0,1-100 fig/testsúly kg, előnyösen 5-100 gg/testsúly kg hatóanyagot tartalmazó egység dózisokat alkalmazunk. A napi dózis 0,001-1 mg/testsúly kg, előnyösen 0,05-1 mg/testsúly kg.
A megadott két további felhasználási területen ugyanezek vagy ennél kisebb dózisok használhatók.
Az R' helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek farmakológiai paraméterei
Példa száma R’ Vérnyomáscsökkentése pg/kg (patkány) Szarvasmarha koronáriás artériájának relaxációja az összehasonlító %-ában Trombocita- aggregáció
ED 25 dózis % hatástartam perc
1 K) KX) 1000 ng/nl
2a -ch2-o 0,23 0,1 —13 2,4 34 74 152 4 x ΙΟ’6
0,3 -19 4,2
s 1,0 —46 6,4
0,31 0,1 —6 1,7 14 31 60 4 x ΙΟ’7
2c -ch2-ch2- 0,3 —2C 4,4
0 1,0 -49 11,0
3a -ch2-o- · 0,25 0,1 -12 1,0 29 50 115 5 x ΙΟ’
1,0 -46 4,2
s 10,0 -5Ϊ 15,1
• 0,39 0,1 _5 0,7 13 25 79
3d -ch2-ch2- 0,3 -17 1,8
0 1,0 -42 4,5
*a vegyületek nátrium sóit vizsgáltuk
184 767
Az (I) általános képletű vegyületek szabad savak, előnyösen azonban fiziológiailag elfogadható, szervetlen vagy szerves sók vagy észterek formájában használhatók fel.
A savakat és sókat illetve észtereket felhasználhatjuk vizes oldataik vagy szuszpenzióik formájában, de oldószerként illetve szuszpendáló közegként farmakológiailag elfogadható szerves oldószerek, így egy- vagy többértékű alkoholok, például etanol, etilén-glikol vagy glicerin; olajok, így például napraforgóolaj vagy csukamájolaj; éterek, például dietilén-glikol-dimetil-éter; poliéterek, így po(etilén)-glikol is használhatók, és egyéb, farmakológiailag elfogadható polimer hordozók, így poli(vinilj-pirrolin is használhatók.
A készítmények kiszerelhetők szokásos, fiziológiás infúziós vagy injekciós oldatok és tabletták, valamint helyileg alkalmazható készítmények, így krémek, emulziók, kúpok és aeroszolos készítmények formájában is.
Az új vegyületek más, ismert hatóanyagokkal is kombinálhatók. Többek között a következő anyagokat említhetjük meg:
A legtágabb értelemben vett vérkeringést befolyásoló anyagok, így szív-glikozidok, például digitoxin; szimpatomimetikumok, így szuprifen, 0-szimpatolitikumok, így inderal; koronatágítók, így a kromonát vagy prinilamin; vérnyomáscsökkentők, így a rezerpin vagy a klonidin; antikoagulás vagy fibrinolitikus anyagok, diuretikumok, így például furosemid; plipoid szintcsökkentők vagy geritrikumok és egyéb anyagcserét befolyásoló szerek; prosztaglandinok vagy prosztaglandin antagonisták, prosztaglandin-bioszintézis gátlók, így például nem szteroid gyulladáscsökkentők; tromboxán-szintézis gátló anyagok; pszichofarmatikumok és vitaminok.
A (ΙΠ) és (TV) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek szintézisének új, értékes köztermékei.
Találmányunkat a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa
a) 5-Bróm-J6-(3-tienil-oxi)-17,18,19,20-tetranor-PGlt (ΙΠ)
360 mg 16-(3-tienil-oxi)-17,18,19,20-tetranor-PGI2a-11,15-bisz-tetrahidro-piranil-éter 7 ml 1:1 arányú tetra-hidrofurán-kloroform eleggyel készült oldatához keverés közben, argonatmoszférában 132 mg N-bróm-szukcinimidet adunk. 2 óra múlva kloroformot és vizes nátrium-tioszulfát oldatot adunk a reakcióelegyhez, és a szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot argonatmoszférában 5 ml 3:1:1 arányú jégecet-víz-tetrahidrofurán elegyben 5 órán át 45 °C-on tartjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot körülbelül 20 g szilikagélben, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként etilacetát és jégecet 99:1 arányú elegyét használjuk. Az NMR spektrum megfelel az 1 c) példában megadottnak.
b) 5-Jód-16-(3-tienil-oxi)-17,18,19,20-tetranor-PGh-metil-észter (III)
200 mg 16-(3-tienil-oxi)-17,18,19,20-tetranor-PGI2a-metilésztert (Π általános képletű vegyület) 1,5 ml dietil-éterben oldunk, majd hozzáadjuk 0,3 g kálium-hidrogénkarbonát 1 ml vízzel készült oldatát, és az elegyet argonatmoszférában lehűtjük 0 °C-ra. 2 óra alatt hozzácsepegtetünk 5,4 ml 2,5 %-os éteres jód oldatot, majd az elegyet további két órán át 0 °C-on keverjük. Hozzáadunk 10 ml étert, majd a szerves réteget először nátrium-tio4 szulfát oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A reakciótermék kellően tiszta, de tovább is tisztítható szilikagélen „végzett oszlopkromatografólással, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 2:8 arányú elegyét használva.
Kitermelés: 25Ö mg, Rf-érték ecetsav-etilészterben = = 0,54, NMR spektrum: megfelel az 1 c) példában megadottnak.
c) 5-Jód-16-(3-tienil-oxi)-17,18,19,20-tetranor-PGh-metilészter (III)
200 mg 16-(3-tienil-oxi)-17,18,19,20-tetranor-PGI2a-metil-észtert (Π általános képletű vegyület), 50,8 mg jódot, 66 mg kálium-jodidot és 42,4 mg nátrium-karbonátot 2 ml vízben két órán át 5-10 °C-on inért gáz atmoszférában keverünk. A jód feleslegét ezután nátriumtioszulfát oldattal elszíntelenítjük, és a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
Kitermelés: 224 mg, Rf-érték etil-acetátban = 0,54, NMR spektrum = 5,5-5,7 (m, 2H) olefmes protonok
3,60 (s, 3H) O-CH3,
1,1-2,7 (m, 12H) -CH2-, CH-,
6,15-7,7 (m, 3H) tiofén.
d) 5-Jód-17- (3-tienil)-18,19,20-trinor-PGh-metil-észter III
Az 1 c) példa szerint, 17-(3-tienil-18,19,20-trinor-PGF2a-metil-észterből kiindulva [(Π) általános képletű vegyület], a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR spektrum: 1,1-2,9 (m, 16H) CH2, -CH3,6 (2, 3H) OCH3
5,5-5,65 (m, 2H) olefmes protonok,
6,9-7,3 (m, 3H) tiofén,
Rf = 0,48 etil-acetát és ecetsav 97,5 : 2,5 arányú elegye.
é)5-Jód-17-(2-furil)-18,19,20-trinor-PGIi-meti\-észtcr (ΠΙ)
Az 1 c) példa szerint, 17-(2-furil)-18,19,20-trinor-PGF2a-metil-észterből kiindulva [(II) általános képletű vegyület], a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR spektrum: öl,0-2,9 (m, 12H)-CH26-CH3,6 (s, 3H)-OCH3
5,5-5,6 (m, 2H) olefmes protonok,
5,9-6,05 és 6,15-6,3 (m, 2H) aromás protonok
7,2 -7,35 (m, 1H) aromás protonok.
f) 5-Jód-17-(3-tienil')-I8,19,20-trinor-PGI-metil-észter 11,15-bisz-tetrahidropiranil-éter (III, R3, R4 = ΊΉΡ)
Az 1 c) példa szerint, 17-(3-tienil-18,19,20-trinor-PGF2Q,-metil-észter-ll,15-bisz-tetrahidropiraniI-éterből kiindulva [(II) általános képletű vegyület R3, R4 = = THP], a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában.
Rf érték: 0,89 (etil-acetátban).
2. példa
a) 16-(3-Tienil-oxi)-17,18,19,20-tetranor-PGI2-metil-észter (I)
300 g 16-(3-tienil-oxi)-5-bróm-17,18,19,20-tetranor-PGIi [1 a) példa] és 224 mg kálium-terc-butilát 10 ml terc-butanollal készült elegyét argonatmoszférában 45— —50 °C-ra melegítjük. Két órás keverés után az oldószert vákuumban lepároluk, a maradékhoz jeges vizet és
184 767 hideg étert adunk és a vizes fázis pH-értékét hideg nátrium-dihidrogén-foszfat oldattal gyorsan 5-re állítjuk be. Az éteres fázishoz azonnal diazometán éteres oldatát adjuk feleslegben. Az elegyet 30 percen át —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, a terméket 15 g kovasavgélen tisztítjuk, amelyet előzőleg néhány órán át etil-acetát és trietil-amin 98:5 arányú elegyével kezeltünk. Az eluáláshoz etil-acetát és trietil-amin 98:2 arányú elegyét használjuk.
Ráérték: 0,15 (15a-epimer) etil-acetát (0,5% N(C2H5)3) NMR spektrum: ől,l-2,8 (m, 12H) CH2, -CH2.8- 3,0 (s, 2H) OH
3,6 (m, 3H) OCH3
5.6- 5,7 (m, 2H) olefines protonok,
6.2- 7,2 (m, 3H) tiofén.
b) 17-(3-Tienil)-18,19,20-trinor-PGI2-metil-észter (I)
Szobahőmérsékleten 290 mg 5-jód-17-(3-tienil)-18,19,20-trinor-PGI2-metil-észtert [1 d) példa] 1,3 ml l,5-diazabiciklo[5,4,0]undecén-5-tel keverünk. 130 perc alatt befejeződik a reakció. A reakcióelegyhez 3 ml jeges vizet adunk, és a terméket háromszor éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot a 2 a) példában ismertetett módon szilikagélen, etil-acetát és trietil-amin 98:2 arányú elegyével tisztítjuk.
Rférték: 0,17(15a-epimer) (etil-acetát0,5% N(C2HS)3).
c) 17-(2-Furil)-18,]9<20-trinor-PGI1-metil-észter (I) 5-Jód-17-(3-tienil)-18,19,20-trinor-PGI,-metil-észter III
Az 2 b) példa szerint, 5-jód-17-(2-furil)-18,19,20-trinor-PGI,-metil-észterből kiindulva [1 h) példa] a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR spektrum: 01,0-2,85 (m, 12H) CH2, -CH3,6 (s, 3H) OCH3
3.6- 4,8 (m, 4H) -CHOH, -O-C=CH5.9- 6,05 és 6,15-6,3 (m, 2H) aromás protonok
7.2- 7,35 (m, IH) aromás protonok.
d) 17-(3-Tienil)-17,18,19,20-trinor-PGI2-metil-észter-11,15-bisz-tetrahidro-piranil-éter (IV, R3, R* = THP)
A 2 b) példa szerint, 5-jód-17-(3-tienil)-18,19,20-trinor-PGI,-metil-észterből kiindulva [1 f) példa] a cím szerinti vegyültet kapjuk színtelen olaj formájában.
Rf-érték: 0,85 etil-acetátban.
3. példa
a) 16-(3-tienil-oxi)-L7,18,19,20-tetranor-PGI2 (I) nátriumsója
268 mg (0,5 mól) 5-jód-16-(3-tienil-oxi)-17,18,19,20-tetranor-PGI,-metil-észtert [1 c) példa] feloldunk 50 ml 90%-os etanolban. Az oldathoz keverés közben 57,5 mg nátrium 5 ml etanollal készült oldatát adjuk. Az elegyet 60 °C-on, argonatmoszférában 3 órán át keverjük, az oldatot aktív szénen szűrjük, és az oldószert vákuumban, —10 °C-on eltávolítjuk (fagyasztva szárítás). A cím szerinti nátriumsót színtelen por formájában kapjuk.
b) a 16-(3-tienil-oxi)-17,18,19,20-tetranor-PGl2 (1) káliumsója
192 mg tiszta 16-(3-tienil-oxi)-17,18,19,20-tetranor-PGI, -metil-észtert [2 a) példa], 1,1 ml 0,5 mólos kálium-hidroxid oldatot és 2 ml metanolt inért gázban, szobahőmérsékleten, 24 órán át állni hagyunk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a káliumsó vizes oldatát fogyasztással szárítjuk. A cím szerinti káliumsót színtelen por formájában kapjuk.
c) a I6-(3-tienil-oxi)-18,19,20-tetmnor-PGI2-trielamin-sója ml 16-(3-tienil-oxi)-17f18,19,20-tetranor-PGI2-nátriumsót [3 b) példa] felvisszük egy 15 g Amberlite CG-50 (trimetil-ammónium forma) ioncserélő gyantával töltött oszlopra. Az eluálást 3%-os vizes trietil-ammónium-karbonát oldattal végezzük. Az eluátum fogyasztásos szárításával a cím szerinti vegyületeket kristályos por formában kapjuk, amely 50 °C felett bomlik.
d) A 3 a)-c) példákkal analóg módon az 1 a)-l f) illetve a 2 a)-2 d) példák szerint előállított vegyületek is átalakíthatok a megfelelő alkálifém- illetve ammónium-sókká, például alkálikus elszappanosítással [3 a) példa], HX eltávolítással és egyidejű elszappanosítással vagy ioncseréléssel.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
    R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy fiziológiailag elfogadható fémion, ammóniumion vagy egy primer, szekunder vagy tercier aminból levezethető ion,
    R2 1-4 szénatomos, a- vagy /3-furilcsoporttal vagy a- vagy β-tieniloxi-, valamint a- vagy βtienilcsoporttal helyettesített alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet — R‘ és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű és R3 és R4 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy könnyen lehasítható védőcsoport, alkalmas elektrofíl reagens jelenlétében egy (ΠΙ) általános képletű vegyületté — a képletben R1 és R2 a tárgyi körben, R3 és R4 a fent megadott jelentésű, és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — ciklizálunk, majd adott esetben a kapott (ΙΠ) általános képletű vegyületeket, ahol R3 és/vagy R4 védőcsoportot jelent, a védőcsoport lehasításával olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R3 és R4 hidrogénatomot jelent, vagy egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet — R1, R2, R3, R4 és X fenti jelentésű — egy HX vegyület lehasításával egy (IV) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R1, R2, R3, R4 a fenti jelentésű, ha a (IV) általános képletű vegyületben R3 és/vagy R4 védőcsoportot jelent, a vegyületet a védőcsoport semleges vagy alkálikus körülmények között végzett lehasításával átalakítjuk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol R* és R2 a fenti jelentésű, R3 és R4 hidrogén-atomot jelent, adott esetben egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet, ahol R3 és/vagy R4 védőcsoportot jelent, a védőcsoportfok) és egy HX vegyület egyidejű lehasításával átalakítunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol R1 és R2 a fenti jelentésű, R3 és R4 hidrogénatomot jelent, adott esetben egy (I) általános képletű vegyületet, ahol
    -5184 767
    R 1 egy fentiekben definiált kationt jelent, és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű, észterezéssel átalakítunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol R1 alkilcsoportot jelent, és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű, adott esetben egy (I) általános képletű vegyületet, ahol
    R2 a tárgyi körben megadott jelentésű és R1 alkilcsoportot jelent, elszappanosítással átalakítunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol R2 a tárgyi körben megadott jelentésű és R* egy fentiekben definiált fiziológiailag elfogadható iont jelent, adott esetben egy (I) általános képletű vegyületben,
    a..oi .<* a tárgyi körben megadott jelentésű és R1 fiziológiailag elfogadható fém-iont, ammónium- vagy primer, szekunder vagy tercier aminból levezethető iont jelent, ha R1 jelentésében szereplő iont kicseréljük egy másik kationra.
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerint előállított (I), általános képletű prosztaciklin-analógot — a képletben R1 és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű — egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk
    1 db ábra
HU80146A 1979-01-25 1980-01-24 Process for the production of prostacycline-analogues and of pharmaceutical preparations containing them as active substance HU184767B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792902809 DE2902809A1 (de) 1979-01-25 1979-01-25 Neue analoga von prostacyclin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184767B true HU184767B (en) 1984-10-29

Family

ID=6061363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80146A HU184767B (en) 1979-01-25 1980-01-24 Process for the production of prostacycline-analogues and of pharmaceutical preparations containing them as active substance

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4312882A (hu)
EP (1) EP0013955B1 (hu)
JP (1) JPS55100376A (hu)
AT (1) ATE3640T1 (hu)
AU (1) AU539763B2 (hu)
CA (1) CA1207761A (hu)
DE (2) DE2902809A1 (hu)
ES (1) ES487818A0 (hu)
HU (1) HU184767B (hu)
IL (1) IL59209A (hu)
ZA (1) ZA80441B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3029984C2 (de) * 1980-08-08 1983-12-15 Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg 2-Oxabicyclo [3.3.0] octanderivate und diese enthaltende Arzneimittel
DE3107100A1 (de) * 1981-02-20 1982-09-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Azaprostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE3147714A1 (de) * 1981-11-27 1983-06-01 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue prostacycline und verfahren zu ihrer herstellung
JPS6130554A (ja) * 1984-07-23 1986-02-12 Ono Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン類似化合物のある特定の立体配置を有する異性体及びそれらを有効成分として含有する治療剤
US5221689A (en) * 1984-07-23 1993-06-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prostaglandin analogues, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN107129495B (zh) * 2017-05-18 2019-04-19 厦门大学 一种毒扁豆碱前体化合物的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2351112A1 (fr) * 1975-10-21 1977-12-09 Wellcome Found Derive de prostaglandine et medicament contenant ce derive
US4158667A (en) * 1976-02-04 1979-06-19 The Upjohn Company 6-Keto PGF analogs
US4178367A (en) * 1977-02-21 1979-12-11 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Prostaglandin I2 analogues
JPS53116365A (en) * 1977-03-22 1978-10-11 Ono Pharmaceut Co Ltd Prostaglandin x analogous compounds and process for their preparation
JPS53103464A (en) * 1977-02-21 1978-09-08 Ono Pharmaceut Co Ltd Prostaglandin x analogues and process for their preparation
HU182583B (en) * 1977-03-01 1984-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing prostacyclin and analogues thereof
AU524786B2 (en) * 1977-03-07 1982-10-07 The Upjohn Company Prostacyclins
JPS53136513A (en) 1977-05-06 1978-11-29 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilization of prostaglandin-x-related compounds
DE2753244A1 (de) * 1977-11-25 1979-06-07 Schering Ag Neue prostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
IT1088036B (it) * 1977-11-25 1985-06-04 Erba Carlo Spa 15-epi-prostaciclina e prostaciclina analoghi
JPS54115368A (en) * 1978-03-01 1979-09-07 Ono Pharmaceut Co Ltd Prostaglandin i2 analog, its preparation, and drug composition containing it as active constituent
JPS54115367A (en) * 1978-03-01 1979-09-07 Ono Pharmaceut Co Ltd Prostaglandin i2 analog, its preparation, and drug composition containing it as active constituent

Also Published As

Publication number Publication date
AU5490280A (en) 1980-07-31
IL59209A (en) 1987-10-30
AU539763B2 (en) 1984-10-18
ZA80441B (en) 1981-01-28
CA1207761A (en) 1986-07-15
DE2902809A1 (de) 1980-08-07
EP0013955A1 (de) 1980-08-06
US4312882A (en) 1982-01-26
IL59209A0 (en) 1980-05-30
JPS55100376A (en) 1980-07-31
DE3063556D1 (en) 1983-07-07
ES8102563A1 (es) 1981-01-16
ATE3640T1 (de) 1983-06-15
ES487818A0 (es) 1981-01-16
EP0013955B1 (de) 1983-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170280B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive sulfamatderivater
CH639360A5 (fr) Analogues de la prostaglandine i(2) et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2517302A1 (fr) Esters et amides de 13 14-bisdehydroprostaglandines
JPS6340790B2 (hu)
SU921465A3 (ru) Способ получени производных простана или их солей
CH636096A5 (de) Bicyclische prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate.
CH637409A5 (fr) Steroides, leur preparation et composition therapeutique les contenant.
HU181518B (en) Process for preparing new prostacyclin derivatives
US4673668A (en) Aminonaphthacene derivatives
US3881017A (en) 9-Thiaprostaglandin compositions
HU184767B (en) Process for the production of prostacycline-analogues and of pharmaceutical preparations containing them as active substance
HU193708B (en) Process for preparing the furyl derivatives of 16-substituted prostaglandines
JP2003531824A (ja) フルプロステノールおよび関連プロスタグランジンＦ２α類似体の内部１，１５−ラクトン、ならびに緑内障および眼高血圧の治療におけるそれらの使用
US4464298A (en) Method of preparing Δ5,7-steroids
HU177370B (en) Process for producing new bracket-cross-bracket-vincaminol-esters
CA1152505A (en) Prostaglandin derivatives in the 6-keto-pge.sub.1 series
FR2558836A1 (fr) Analogues d&#39;oxaprostaglandines a substituant 7-oxabicyloheptane, a action therapeutique
US4024181A (en) Analogues of prostanoic acids
EP0004335A2 (de) Neue Analoga von Prostacyclin, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0268548B1 (de) Verbesserte Ketoreduktion von Carbacyclinzwischenprodukten
HU180467B (en) Process for producing new ergol-8-ene- and ergoline-sceleted compounds
FI69460B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara racemiska och optiskt aktiva semiprostanoidglykosider och -tioglykosider
KR840000864B1 (ko) 프로스타 사이클린 동족체의 제조방법
HU194850B (en) Process for production of new prostacyclines
EP0080718B1 (de) Inter-m-Phenylen-PGI2-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate