HU183896B

HU183896B - Process for preparing new 10-halo-14-oxo-e-homo-eburnan derivatives

Info

Publication number: HU183896B
Application number: HU119178A
Authority: HU
Inventors: Csaba Szantay; Lajos Szabo; Gyoergy Kalaus; Lajos Dancsi; Tibor Keve; Egon Karpati; Laszlo Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1978-07-12
Filing date: 1978-07-12
Publication date: 1984-06-28

Abstract

A találmány tárgya eljárás új racém és optikailag aktív VI általános képletű ÍO-halogén-14-oxo-E-homo-eburnán-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy egy Va általános képletű új, racém vagy optikailag aktív vegyületet egy alkálifémhidriddel vagy egy alkálifém-tercier-(4-8 szématomos)-alkoholáttal kezelünk, ezt követően kívánt esetben a kapott új vegyületet vagy savaddíciós sóját egy tercier-alkil-nitrittel reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet vagy savaddíciós sóját egy karbonil-vegyület jelenlétében valamilyen savval kezeljük, végül kívánt esetben a kapott VI általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk. A fenti képletben R2 és R3 jelentése 1 -4 szénatomos alkil-csoport, X jelentése halogénatom és A jelentése oxocsoport, hidroxiiminocsoport vagy két hidrogénatom. A VI általános képletű új vegyületek jelentősége abban van, hogy fontos intermedierjei az értékes gyógyhatással rendelkező 10-halogén-vinkaminsav észtereknek. LI R3O2C-CH2-CH2*|^X ' <2 -1-

Description

A találmány tárgya eljárás új racém és optikailag aktív VI általános képletű 10-halogén-14-oxo-E-homo-eburnánszármazékok - amely képletben R₂ jelentése 1 -A szénatomos alkil-csoport, X jelentése halogénatom, A jelentése pedig oxocsoport, hidroxiiminocsoport vagy két hidrogénatom - és gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy egy Va általános képletű új racém vagy optikailag aktív oktahidro-indolo [2, 3-a] kinolizin származékot — amely képletben R₃ jeleijtése 1-4 Szénatomos alkil-csoport, R₂ és X jelentése _ 3 Je^ptjekbwi a VI általános képletnél megadottal megEgyezőég^alkálifémhidriddel vagy egy alkálifém-tercier-(4—8 szématomos)-alkoholáttal kezelünk, és kívánt esetben a kapott új, racém vagy optikailag aktív VI általános képletű 10-halogén-14-oxo-E-homo-eburánt — amely képletben A jelentése két hidrogén atom, R₂ és X jelentése a fentiekben megadottakkal egyező - gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk, majd kívánt esetben a kapott VI általános képletű új, racém vagy optikaiig aktív 10-halogén-14-oxo-E-homo-eburnánt - amely képletben A jelentése két hidrogénatom, R₂ és X jelentése az előzőekben megadott - vagy savaddíciós sóját egy tercier-alkilnitrittel reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott VI általános képletű új, racém vagy optikaiig aktív 10-halogén-14-oxo-E-homo-eburnánt — amely képletben A jelentése hidroxiiminocsoport, R₂ és X jelentése a fentiekben megadott - gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk, majd kívánt esetben a kapott VI általános képletű új racént vagy optikaiig aktív 10-halogén-14-oxo-E-homo-eburnánt — amely képletben A jelentése hidroxiiminocsoport, R₂ és X jelentése a fentiekben megadott - vagy savaddíciós sóját egy karbonil-vegyület jelenlétében valamilyen savval reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott új, racém vagy optikailag aktív VI általános képletű 10-halogén-14-oxo-E-homo-eburnánt - amely képletben A jelentése oxocsoport, R, és X jelentése a fentiekben megadott — gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk.

A VI általános képletű új 10-halogén-14-oxo-E-homo-eburnán-származékok és savaddíciós sóik jelentősége abban van, hogy fontos intermedieijei az értékes gyógyhatással rendelkező 10-halogén-vinkaminsav-észtereknek, amelyek egyrészt olyan viselkedési rendellenességek kezelésére alkalmasak, amelyeket az öregkorban az agyi erek károsodása és meszesedése okoz, másrészt a koponyasérülésekből származó tudati zavarok kezelésére ií alkalmazhatók.

A találmányunk szerinti eljárásunk értelmében új, egyszerűen előállítható kiindulási anyagokból, könnyen kivitelezhető reakciókkal jól azonosítható formában állíthatjuk elő a kívánt VI általános képletű új 10-halogén-14-oxo-E-homo-eburnán-származékokat és savaddíciós sóikat.

Az Va általános képletű kiindulási anyagokat a 29 28 219 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban leírt módon állíthatjuk elő.

A találmányunk szerinti eljárásban a kiindulási Va új racém vagy optikailag aktív általános képletű vegyületeket - amely képletben R₂, R₃ és X jelentése a fentiekben megadott -- és savaddíciós sóikat valamilyen alkálifémhidriddel. például nátriumhidriddel vagy egy alkálifém-tercier-^—8 szénatomosj-alkoholáttal, például lítium- kálium- vagy nátrium-tercier-butiláttal kezeljük. Oldószerként valamilyen aromás szénhidrogént, például benzolt vagy toluolt használhatunk.

?

A VI általános képletű 10-halogén-14-oxo-E-homo-ebumán vegyületek nitrolizálását valamilyen tercier-alkil-nitrittel, előnyösen egy alkalikus szer például egy alkálifém-tercier-alkoholát, mint amilyen a lítium-, káliumvagy a nátrium-terc-butilát, jelenlétében valamilyen közömbös szerves oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben, mint amilyen a benzol, toluol stb. hajthatjuk végre.

A VI általános képletű 10-halogén-14-oxo-15-hidroxiimino-E-homo-eburnán vegyületek karbonil-vegyületek jelenlétében savval végzett dezoximálását célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a VI általános képletű 10-halogén-14-oxo-15-hidroxiimino-E-homo-eburnán vegyületeket valamilyen szerves savval készített oldatban egy aromás szulfonsav jelenlétében paraformaldehiddel reagáltatjuk. Szerves savként például valamilyen 1-4 szénatomos alkánkarbonsavat, mint amilyen a hangyasav, ecetsav stb. használunk. Aromás szulfonsavként például p-toluol-szulfonsavat alkalmazhatunk.

A találmány szerinti eljárás bármely lépésében a reakcióelegyek feldolgozása önmagában ismert módokon történhet a kiindulási anyagoktól, a végterméktől, az oldó- * szertől stb. függően, például amennyiben a reakció végeztével a tennék kiválik, azt szűréssel elkülönítjük, amennyiben a termék az oldatban marad, az oldatot, előnyösen vákuumban, szárazra pároljuk. A szárazra párolt anyagot valamilyen alkalmas inért szerves oldószerrel, mint amilyen a petroléter, kristályosítjuk. Az oldószer megválasztása a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságaitól függ. A reakcióelegyek feldolgozásánál úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyből a terméket valamilyen alkalmas inért szerves oldószerrel, például diklórmetánnal, diklóretánnal stb. extraháljuk, a szerves oldószeres oldatot szárítjuk és bepároljuk, a maradékot kívánt esetben kristályosítjuk.

A reakcióelegyből a kívánt terméket valamilyen inért szerves oldószerrel, például éterrel, ki is csaphatjuk és így a kivált anyagot szűréssel elkülöníthetjük.

A találmány szerinti eljárással kapott új, racém vagy optikailag aktív VI általános képletű vegyületeket amely képletben R₂, X és A jelentése a fentiekben meg- t adottakkal egyező — kívánt esetben önmagában ismert módon savaddíciós sóvá alakíthatjuk.

A találmány szerinti eljárást részletesebben az alábbi , kiviteli példák szemléltetik, az oltalmi kör korlátozása nélkül.

1. példa (±)-l O-Bróm-14-oxo-E-homo-eburnán (3 a.H,

17aC₂H₅)

0,40 g (0,94 mmól) (±)-l a-etil-1 β-(2’-metoxikarbonil-etil)-9-bróm-l, 2, 3, 4,6, 7, 12, 12b a-oktahidro-indolo [2, 3-a] kinolizint 10 ml abszolút toluolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten keverés közben nitrogén áramban 0,27 g (282 mmól) nátrium-tere-butilátot adunk és a keverést 3 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet 0,4 g ammónium-kloridból és 10 ml vízből készített vizes ammóniumklorid-oldattal megbontjuk. A toluolos fázist elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 6 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves fázist szilárd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szüljük, a szürletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A párlási maradék olajat metanolból kristályosítjuk.

így 262 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő.

Kitermelés: 71,0 %

183 896

Olvadáspont: 190 °C (metanolból)

IR(KBr): 2830, 2700 (Bohlmann sávok), 1710 (laktam CO) cm¹.

Ms m/e (%): 386 (M⁺, 100), 385 (51),358 (6,4),357 (9,5),344 (3,6),343(4,1),330(13),329(10),315(5,5), 308(4,5),307 (5,5),306 (2,7),261 (5,0),248 (5,9).

¹ H-NMR(CDD1₃ ♦DMSO-dg)· σ = 8^5 (lH,dd, 12-H),

7,60-7 (2H, m, aromás protonok),

4,15 (lH,s, 3-H),

0,86 (3H,t,CH₂CH₃).

2. példa (±)-10-Bróm-14-oxo-15-hidroxiimino-E-homo-eburnán (3aH, 17aC₂H₅)

0,10 g (025 mmól)(±)-10-bróm-14-oxo-E-homo-eburnán (3 oíH, 17 aC₂H₅) 1 ml abszolút toluollal készített oldatához szobahőmérsékleten nitrogénáramban keverés közben 024 ml frissen desztillált terc-butil-nitritet adunk. Néhány perc után az elegyhez 0,075 g (0,67 mmól) kálium-terc-butilát 1 ml-es abszolút toluollal készített szuszpenzióját adjuk. Az elegy keverését fél órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet 02 gammóniumkloridból és 4 ml vízből készített vizes ammóniumkloridoldattal bontjuk meg. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes ammóniumklorid-oldattal bontjuk meg. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 2 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd a szürletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A párlási maradék olajhoz sósavas metanolt adunk pH: 6 értékig.

így 55 mg a cím szerinti vegyület hidrogénkloridját állítjuk elő.

Kitermelés: 47,0 %

Olvadáspont: 247 °C (bomlik)

IR(KBr): 3400 (OH), 1720 (laktam CO), 1630 cm¹(C = N)

Ms m/e (%): 415 (M⁺, 50), 414 (25), 398 (30), 385 (100), 370 (30), 356 (10), 341 (15), 329 (20), 315 (15), 247 (15), J 68 (12), 167 (10), 154 (10), 141 (20).

3. példa (-)-3(S), 17(S)-10-Bróm-14-oxo-E-homo-eburnán

0,5 g (0,65 mmól) (—)-l(S), 12b(S)-9-bróm-l-etil-l-(2’-metoxikarboniI-etil)-l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-oktahidro-indolo [2,3-a]-kinolizin-D-dibenzoil-tartarátot5 ml diklórmetán és 2 ml 10 %-os vizes ammóniumhidroxidoldat között megosztjuk. A rétegeket szétválasztjuk, a diklórmetános oldatot szilárd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A párlási maradékhoz 22 ml abszolút toluolt adunk és az elegyből 107 °C-on 2—3 ml-t desztillálunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 0,16 g lítium-terc-butilátot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük. Az elegyhez 1 β g ammóniumklorid 8 ml-es vízzel készített oldatát adjuk, majd 5 percen át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist 10 ml vízzel mossuk, szilárd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A párlási maradékot 2 ml benzolban oldjuk és az oldatot százszoros III-as aktivitású alumíniumoxidból benzollal kiképzett oszlopra visszük, 5 ml-es frakciókat szedünk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat — melyet vékonyrétegkromatográfia alapján indikálhatunk — bepároljuk, a kapott olajat 1 ml diklórmetánban oldjuk, az oldathoz 5 ml etanolt adunk, majd 1 ml-re bepároljuk. A kivált kristályokat szűrjük, etanollal mossuk, szárítjuk.

így 0,12 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.

Kitermelés: 62 %

Olvadáspont: 121-122 °C [a] 2° :+26° (c = 1, dimetilformamid) ^-NMR ’ (^CDCV^: σ = 7,3-7,55 ppm(2H, Ar 11-13 H),8,4 ppm (1H, Ar9-H),4,l ppm(lH,3-H)

4. példa (±)-10-Bróm-14, 15-dioxo-E4tomo-ebumán (3 a H, l7aCjH₅)

0,12 g (026 mmól) (±)-10-bróm-14-oxo-15-hidroxiimino-E-homo-ebumánt (3α H, 17a C₂H₅) 2,4 ml jégecetben oldunk, az oldathoz 024 g vízmentes p-toluol-szulfonsavat és 0,36 g paraformaldehidet adunk. A reakcióelegyet nedvesség kizárása közben 3 és fél órán át 110 °C-on rmelegítjük,, majd jeges vízre öntjük, tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH: 9 értékre lúgosítjuk, akivált (±)-cisz-10-bróm-14,15-dioxo-E-homo-eburnánt (3 aH, 17 aC₂H₅) szűrjük, vízzel mossuk és exszikkátorban foszfor(V)-oxid felett szárítjuk.

Az így kapott termék súlya: 84 mg.

Olvadápont: 184 °C (bomlik).

IR(KBr): 1720 cm¹ (CO), 1690 cm¹ (savamidCO).

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás új racém és optikailag aktív VI általános képletű 10-halogén-14-oxo-E-homo-ebumán származékok — amely képletben R₂ jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, X jelentése halogénatom, A jelentése pedig oxocsoport, hidroxiiminocsoport vagy két hidrogénatom - és gyógyászatilat alkalmazható savaddíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy egy Va általános képletű új, racém vagy optikailag aktív oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin származékot — amely képletben R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, R₂ és X jelentése a fentiekben a VI általános képletnél megadottakkal egyező egy alkálifémhidriddel vagy egy alkálifém-tercier-(4-8 szénatomos)-alkoholáttal kezelünk, és kívánt esetben a kapott új, racém vagy optikailag aktív VI általános képletű 10-halogén-14-oxo-E-homo-ebumánt — amely képletben A jelentése két hidrogénatom, R₂ és X jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk, majd kívánt esetben a kapott VI általános képletű új, racém vagy optikailag aktív 10-halogén-14-oxo-E-homo-eburnánt - amely képletben A, R₂ és X jelentése a fentiekben megadottakkal egyező — vagy savaddíciós sóját egy tercier-alkil-nitrittel reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott VI általános képletű új, racém vagy optikailag fiktív 10-halogén-14-oxo-É-homo-eburnánt — amely képletben A jelentése hidroxiiminoscsoport, R₂ és X jelentése a fentiekben megadottakkal egyező - gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk, majd kívánt esetben a kapott VI általános képletű új, racém vagy optikailag aktív 10-halogén-14-oxo-E-homo-ebumánt — amely képletben A jelentése hidroxiiminocsoport, R₂ és X jelentése a fentiekben megadott - vagy savaddíciós tóját egy karbonil-vegyület jelenlétében valamilyen savval reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott új, racém

183 896 vagy optikailag aktív VI általános képletű 10-halogén-14-15-oxo-E-homo-ebumánt - amely képletben A jelentése oxocsoport, R₂ és X jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az új Va általános képletű racém vagy optikailag aktív oktahidro-indolo [2,3-a]4dnolizin származék - amely képletben R₂, R₃ és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező — alkálifémhidriddel vagy alkálifém-tercier-(4-8szénatomos)-alkoholáttal végzett kezelését egy, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben végezzük.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az új, racém vagy optikailag aktív VI általános képletű 10-halogén-14-oxo-E-homo-ebumán — amely képletben R₂ és X jelentése az 1. 5 igénypontban megadottakkal egyező, A jelentése pedig két hidrogénatom - tercijr-alkil-nitrittel való kezelését valamilyen alkálifém tercier-ilkoholátok, jelenlétében egy, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben végezzük.

0

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy karbonü-vegyületként paraformaldehides, savként valamilyen szerves 1—4 szénatomos alkánkarbonsavat, egy aromás szulfonsavat használunk.