SU515455A3 - Способ получени производных диазепина - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЗЕПИНА

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных диазепкна, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Предлагаемый способ позвол ет получить новые соединени  с лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действи . Описьшаетс  способ получени  производных диазепина общей формулы /х НО-А-С 11 где RI - водород или алкилгруппа с 1-3 атомами углерода; А - метилен-, этилен-, пропилен-, или триметиленгруппа; кольца В и С могут быть замещены галоидом до атомного номера 35, трифторметил-. алкил-, или апкоксигруппами с 1-6 атомами утлерода , или их 5-окис(2й или солей с органическими или неорганическими кислотами, заключающийс  в том, что соединение общей формулы , YO-CO-A-C N CH-R, где у - углеводородный остаток максимально с 8 атомами углерода; А - пр ма  св зь, или метилен-, этилен-, или этиленгруппа; RI имеет указанное значение; кольца В и С могут иметь указанные заместители , восстанавливают при помощи комплексного гидрида при температуре не выше 20 С в эфирном

растворителе. При необходимости полученньш продукт реакции окисл ют в 5-окись или перевод т в соль с неорганической или органической кислотой. Целевой продукт вьщел ют известными приемами.

В качестве комплексного гидрида примен ют, например, алюмогищзид лити , а в качестае эфирного растворител  - налример, тетрагидрофуран или простой диэтиловый эфир. Восстановление осуществл етс , например, при температуре от -15 до +20°С, преимущественно при О-5°С.

Дл  применени  в качестве окислителей дл  последующего превращени  соединений общей формулы I в их 5-окиси подход т преим5Ш ественно перекись водорода или надкислоты при температуре приблизительно от О до 70° С. Подход идими надкислотами  вл ютс , например, надуксусна  кислота или надбензойные кислоты. Окислители примен ют преимущественно в растворителе, например , надуксусную кислоту в уксусной кислоте и надбензойную кислоту в галогенуглеводородах, как в хлористом мет леие или хлороформе.

Исходные вещества общей форм)шы II Moryi быть получены, ес;ш соедине1ше общей формул

:сн-Е.

III

в которой X означает меркаптогруппу, низщую алкокси- или алкилтиохруппу, в особенности метилтиогруппу иш в соответствующем случае моно- или дизамещенную аминогру1шу, особенно метиламиноили диметиламиногруппу;

RJ имеет указанное значение;

кольца В и С могут быть замещены, как указано в формуле Т,

конденсируют .с алифатическими шщзазидами сложных эфиров дикарбоновых кислот, например, гадразидом метилового эфира щавелевой кислоты или гадразидом этилового эфира щавелевой кислоты . Конденса1ш  осуществл етс  преимущественно при 80-180° С в инертном растворителе, например в н-бутаноле.

Получаемые соединени  общей формулы I перевод т в их соли с неорганическими или органическими кислотами. Дл  образовани  солей примен ют , например, хлористоводородную, бромистоводородную , серную, фосфорную, хлорную, метансульфокислоту , этансульфокислоту или лимонную кислоту, преимуществе ЯНОВ присутствии растворител , например ацетона, метанола, этанола, простого эфира или их смесей.

Пример 1.

А. Раствор 0,37 г сложного этилового эфира 6 - 8 - хлор - 4Н - S - триаэоло (4,3-а(1,4Н

бензодиазепин - 1 - карбоновой кислоты в 5 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавл ют по капл м при охлажде ши льдом и перемещнвании в течение 15 мин к сусэтензии 0,078 г литийалюминийгилрида в 5 мл абсолютного тетрагидрофурана. После 45мин перемещивани  при 0-5° йрибавл ют по капл м 0,40 мл 1 н. раствора едкого натра. Неорганические соли отфильтровывают, фильтрат вьшаривают в вакууме и остаток раствор ют в 10 мл хлороформа. Промьтают раствор 1 н. раствором едкого натра, затем водой, сущат над сульфатом натри  и выпаривают. Остаток перекр сталлизоБывают из этилацетата/ петролейного эфира. Получают 6 - фешш - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло 4 ,3-а 1,4 бензодиазепин - 1 - метанол с т.пл.. 210-211°.

Аналогич1П1Ш образом пол чают

из 0,33-г сложного этилового эфира 6 - фенил 4Н - S - триазоло 4,3-а) 1,4 бензодиазепин- 1 карбоновой кислоты 6 - фенил - 4Н - S - триазоло 4 ,,4 бензодиазепин - 1 - метанол с т.пл. 205-206° (из этилацетата/петролейного эфира) ; из 0,38 г сложного этилового эфира 6 - (о фторфеши ) - 4Н S - триазоло 4,3-а l,4h бензодиазепин - 1 - карбоновой кислоты 6 - (о фторфе1шл ) - 4Н- S - триазоло 4,3-а 1,4 бензодиазепин - 1 - метанол с т.пл. 195-197° (из | этилацетата/петролейного эфира);

из 0,40 г сложного этилового эфира 6 - (о xлopфe шл ) - 4Н - S - триазоло 4,3-а 1,4 бензодиазепин - 1 - карбоновой кислоты 6 - (о хлорфе1шл - 4Н - S - триазоло 4,3-а 1,4 бензодиазепин - 1 - метанол с 235-237° (из этилацетата/петролейного эфира).

Приме1шемьш в качестве исходного вещества сложньш этиловый эфир получают следующим образом . Раствор 3,0 г 2 - (метилтио) - 5 - фенил - 7 хлор - ЗН - 1,4 - бензодиазепина и 4,0 г ги;фазида сложного моноэтилового эфира щавелевой кислоты в 100 мл н-бутанола кип т т в течение 8 час с обратным холодильником. После этого вьшаривают растворитель в вакууме и остаток распредел ют

между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу отдел ют, промьшают насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат при помощи безводного сульфата натри  и вьшаривают. Остаток хроматографируют на 300 г силикагел  при применении смеси этилацетата и гексана (3:2) как растворитель и элюат. Фракщш упариват, однородные о татки объедин ют и перекристаллизовьшают из этилацетата/гексана. Получают сложньш этиловый

эфир 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S - триаэола 4 ,3-а 1,4 бешодиазепин - 1 - карбоновой кислоты ст.лл. 233-235°.

Claims (3)

1. Пример 2. К расгаору 0,5 г 6 - фенил - 8 хлор - 4Н- S -триазоло 4,3-а 1,4 бензодиазепин- 1 - метанола в 1 мл метанола и I мл ацетойа прибавл ют при 25° 0,13мл 70%-нон надхлорной кислоты. Оставл ют смесь сто ть в течение 16 час при О-5° С, отсасьгаают осажденные кристаллы на( нутче и перекристаллиэс ывают кс из смесимета нол/ацетон. Полученный 6 фенил 8 - хлор 4Н - S-трнаэоло (4,3-а 1,4 бензодиаэепин - 1 метанол -перхлорат плавитс  при 247-250°. 1 исталды содержат эквимол рное количество ацетона. П р и м е р 3. fticTBop 3,11 г м хлор надбенэойн(ж кислоты в 40 мл метиленхж  да прибавл ют по капл м в течение 10 ьшн при 0-5 при перемешивании к рлст ору 3,0 г 6 - фени  8 -хлор -4Н - S - триазоло 14,3-а 1,4 бензодиаэепши 1 метанола в 80 мл метиленхлс мда-и П{Я1 растаивающей лед нсж ванне перемешивают рейсционную смесь еще в течение 16 час. Потом сгущают ее в вакууме и прибавл ют простев эфир и остроленный эфир. Осажденные кристаллы отсасьшают и перекристаллизовывают двазкды из метанола (этнладетата ) эфира. Полученный 6 - фенил - 8 - хлор -4Н - S - триазоло 4,3-а 1,4 бензодиазепин - 1 -метанол - 5 - окись плавнтс  при 267-269. Формула изобретени  1. Способ получени  производных диазепина общей формулы НО-А-С где RI означает водород или алкилгруппу с 1-3 углеродными атомами, А - метиленэтилен- , пропилен- или триметиле нгруппа; кольца В и С могут быть замещены гал м1дом до атомного номера 35, трифторметил-, алкил- кли алкоксигруппами с 1-6 углеродными атомАмн, м в их 5-окисЫ( или солей, отличающий с   тем, что соединение общей формулы где У - углеводородный остаток с MaKCHMknbHo 8 углеродными атомами; А - пр ма  св зь :или метилен-, зтилиден- или зтилеигруппа; RJ имеет указанное значение; кольца В и С могут иметь указанные заместители , восстанавливают посредством к(плексноп при температуре не выше 20° С в эфирообразном растворителе с последующим выделением целевого продукта в свободном состо нии, в виде 5-(сиси или соли известными приемами.
2. 2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в качестве комплексного гидрида примен ют алюмопщрид лити .
3. 3.Способ по п. 1,отличающийс  тем, что процесс ведут при О-5° С.