HRP960083A2 - Process for the preparation of l-aspartyl-d-alanine-n-(thietane-3-yl)-amides - Google Patents
Process for the preparation of l-aspartyl-d-alanine-n-(thietane-3-yl)-amides Download PDFInfo
- Publication number
- HRP960083A2 HRP960083A2 HR19505933.6A HRP960083A HRP960083A2 HR P960083 A2 HRP960083 A2 HR P960083A2 HR P960083 A HRP960083 A HR P960083A HR P960083 A2 HRP960083 A2 HR P960083A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- general formula
- formula
- compounds
- reaction
- image
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 59
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 aralkyl tosyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000027326 copulation Effects 0.000 claims description 13
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 7
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 5
- HEBNOKIGWWEWCN-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-one;hydrate Chemical compound O.FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F HEBNOKIGWWEWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 3
- 101100240516 Caenorhabditis elegans nhr-10 gene Proteins 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000030 D-alanine group Chemical class [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 claims 1
- PPTSBERGOGHCHC-UHFFFAOYSA-N boron lithium Chemical compound [Li].[B] PPTSBERGOGHCHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 14
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3-pentanone Chemical compound CC(C)C(=O)C(C)C HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYXYXSKSTZAEJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XYXYXSKSTZAEJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- QMZXNVDWIHQGPH-VDTYLAMSSA-N (3s)-3-amino-4-oxo-4-[[(2r)-1-oxo-1-(thietan-3-ylamino)propan-2-yl]amino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1CSC1 QMZXNVDWIHQGPH-VDTYLAMSSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- SNZAEUWCEHDROX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-one;trihydrate Chemical compound O.O.O.FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F SNZAEUWCEHDROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCSBYWTVHSKTNC-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-5-one Chemical class O=C1CNCO1 GCSBYWTVHSKTNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical group CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDTYEOXWKJSNTK-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4-tetramethylthietan-3-one Chemical compound CC1(C)SC(C)(C)C1=O RDTYEOXWKJSNTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical group O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008541 D-alanines Chemical class 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008537 L-aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical group [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003833 Wallach reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- CRAUFNQQYBRZGV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-oxo-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical class CC(C)(C)OC(=O)N1CCOC1=O CRAUFNQQYBRZGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical group Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju L-aspartil-D-alanin-N-(tietan-3-il)-amida opće formule I
[image]
u kojoj
R1znači H ili zaštitnu skupinu koja se može selektivno cijepati, a
R2-R5 neovisno jedan o drugome, jednaki ili različiti, znače H ili C1-C4-alkil, linearan ili razgranan.
Spojevi s R1 = H su dipeptidni zaslađivači (US-PS 4,411,925, EP-A 34 876). Alitam (R1 = H, R2-R5= CH3) ima moć zaslađivanja, koja je približno 2000 puta tako velika kao ona od šećera (ACS Symp. Ser. 1992, 450, 57).
Spojevi formule I proizvode se prvenstveno polazeći od tietanamina, D-ala i L-asp.
Ove komponente kopuliraju se u osnovi na različite načine jedna s drugom. Tako se opisuje sinteza spojeva opće formule I primjerice u US-PS 4,411,925. Sinteze triju kopulacionih partnera (tietanamin i aktivirani/zaštićeni D-ala i L-asp) odvijaju se tamo ipak na dosta kompliciran način prema, u literaturi poznatim postupcima. Ovo se razjašnjava na primjeru Alitama.
Iz diizopropi1ketona proizvodi se nakon dibromiranja ciklizacijom s dinatrij-sulfidom, 2,2,4,4-tetrametil-3-tietanon, koji se u sistemu amonij-acetat/natrij-cijanoborhidrid reducira u tietanamin u 42 %-tnom iskorištenju. Amin se može također dobiti na pr. prema EP-A 168 112 prevođenjem 2 ,2 , 4 , 4-tetrametil tietanona u oksim (< 30 % iskorištenja) i redukcijom pomoću litij-aluminij-hidrida (42 % iskorištenje). U US-PS 4,851,548 opisuje se nadalje redukcija 2,2,4,4-tetrametil-3-tietanona u tietanamin pomoću Leuckart-Wallach-ove reakcije u maks. 65 % -tnom iskorištenju.
Za kopulaciju triju partnera reakcije navedene su u US-PS 4,411,925 različite strategije, koje uslijede prema općenito upotrebljavanim metodama kopulacije peptida s odgovarajuće mnogim koracima zaštite i oslobađanja od zaštite. Tako se za selektivno α-kopuliranje L-asp primjenjuje relativno skup za sintetiziranje težak N-benziloksikarbonil-L-asparaginska kiselina (3-benzil ester, koji se nakon aktiviranja konvertira s D-ala-tietanamidom. Jedan drugi tamo navedeni propis, koristi N-tiokarboksi-anhidrid kao aktivirani i ujedno zaštićeni L-asp. Ovo je teško i za sintetizirati samo u malim iskorištenjima (42 % iskorištenje). K tome, u pogledu zaštite rada i opterećenja okoliša, potrebni su za te sinteze kritični materijali kao metilen-k1orid, ugljik-disulfid i fosfor- tri bromid.
Tome nasuprot bila je zadaća pronalaska, navesti postupak za proizvodnju spojeva opće formule I, ali naročito Alitama, koji u odnosu na poznate postupke znači značajno poboljšanje u metodici kao i iskorištenju i utrošku vremena.
Ova se zadaća rješava reakcijom D-alanin-tietanamida opće formule II, u inertnom organskom otapalu,
[image]
gdje
R2-R5 imaju značenje navedeno u formuli (I),
Sa spojevima oksazolidinona opće formule III
[image]
gdje
R1 ima značenje navedeno u formuli I, a R6 i R7, neovisno jedan od drugog, jednaki ili različiti, znače H, C1-C4-alkil, linearan ili razgranan, aril ili ostatak koji aktivira karbonilnu skupinu, prvenstveno ostatak supstituiran halogenom.
Temeljno su poznati 1,3-oksazolidin-5-oni i njihova principijelna sklonost ka kopulaciji peptida (J. P. Greenstein, M. Ulinitz , Chemistry of the Amino Acids, Wiley, 1961, str. 1024; Houben-Weyl, svezak 15/1, str. 91f).
Unatoč njihove jednostavne pristupačnosti i u slučaju asparaginske kiseline, visoke regioselektivnosti nisu oni do sada našli široku primjenu za proizvodnju peptida asparaginske kiseline. Razlozi tome su, što je postojalo mišljenje, da karbonilni spoj koji se za proizvodnju primjenjuje u suvišku, odnosno oslobođen pri reakciji, vodi do nepoželjnih sporednih reakcija s komponentom amina primijenjenom za kopulaciju, i stoga je neophodno skupo pročišćavanje i izoliranje (Greenstein, Ulinitz, str. 1027, Houben-Weyl, svezak 15/11, str.95).
Budući da dalje za proizvodnju spojeva formule (I) upotrebljavana komponenta amina formule (II) s tietanskim prstenom ima daljnju, vrlo reaktivnu funkcionalnu skupinu (Comprehensi ve Heterocvclic Chernistrv , Vol. 7, str. 419f) , bilo je veoma iznenađujuće, da se spojevi formule (I) mogu proizvesti postupkom prema pronalasku u dobrim iskorištenjima na jednostavan način.
Iako su oksazolidinoni prikladni za proizvodnju aspartama (Chemiker-Ztg. 1990, 114, 249; US-PS 4,730,076), nisu se do sada unatoč tome, među ostalim iz gore navedenih razloga, u tehničkom mjerilu primjenjivali za sintezu aspartama. Daljnji razlozi tome mogu djelomično biti neekonomičnost (Boc-oksazolidinoni, oksazolidinoni iz heksaf1uoracetona, Teoc-oksazolidinoni, tosil-oksazolidinoni), a djelomično manjkave mogućnosti cijepanja zaštitnih skupina (Moc-oksazolidinoni).
Koristi li se vrlo reaktivne karbonilne komponente kao stvaraoce oksazolidinona, može se tada odreći zaštite funkcije amino od aminokiseline. Aktivne karbonilne komponente su primjerice svi aldehidi i ketoni, koji lako stvaraju hidrate.
U pogodnijoj promjeni postupka prema pronalasku primjenjuje se spoj formule III s R1= H, R7=CF3 i R6 =CF3, koji je dobiven reakcijom L-asparaginske kiseline 5 heksafluoracetonom.
Kod spoja opće formule III s R1 = H, R6 i R7 = CF3 radi se o bis-(2,2-trifluor-4-karboksimetil)-1,3-oksazolidin-5-onu, koji prikazuje predstavnika oksazolidinona L-asp s aktivnom karbonilnom komponentom.
Ovaj spoj je već poznat (Chem. Ber. 1964, 99, 1461) i već je primjenjivan za kopulacije peptida.Kod proizvodnje oksazo1idinona primjenjivao se ipak uvijek DMSO kao otapalo, a oksazolidinon je izoliran skupom, vodenom doradom. Teško hlapivi DMSO, i za vezanje reakcione vode u suvišku potreban heksaf1uoraceton, ekstrahiraju se pritom vodom, uslijed čega je recikliranje DMSO i heksaf1uoracetona gotovo isključeno. Potpuno iznenađujuće je nađeno da se reakcija L-asp s heksaf1uoracetonom može na naročito pogodan način izvršiti u DMF kao otapalu, a da se suvišni heksaf1uoraceton i/ili heksafluoraceton-hidrat u potpunosti može dobiti natrag. Pored toga se heksafluoraceton-trihidrat nakon dehidriranja uvodi u suspenziju L-asp u DMF-u. Nakon uvođenja od 2,5 do 3 ekviv. heksaf1uoracetona miješa se tako dugo dok sav L-asp prijeđe u otopinu. Nakon završene reakcije ukloni se najprije heksafluoraceton-hidrat u vakuumu, a zatim otapalo. Oba spoja su time pristupačna za recikliranje.
Željeni oksazilidinon (R1 = H, R6,7 = CF3) ispada kao bezbojno ulje i može se naročito pogodno, bez daljnjeg čišćenja ili izoliranja, primijeniti u slijedeću reakciju kopulacije.
Nakon izvršene kopulacije s D-ala-tietanamidom koja već kod sobne temperature protiče dovoljno brzo i u iskorištenju > 80 %, uklanja se u vakuumu heksafluoraceton koji se oslobađa i isto tako sakuplja. Tako se može reciklirati 85 % primijenjenog toksičnog i za okoliš štetnog heksafluoracetona. Preostala otopina se uparava i može se doraditi, kako je to na primjer opisano u US-PS 4,411,925.
Daljnji predstavnik oksazolidinona L-asp s aktivnom karbonilnom komponentom je spoj opće formule III s R1=H, R6=CCl3 i R7 = H. Ovaj se u okviru pronalaska dobiva reakcijom L-asparaginske kiseline s kloralom.
Priprema oksazolidinona iz aminokise1 ina i klorala opisuje se doduše već u Angew. Chem. 1959, 71, 339, ali ne sinteza, koja polazi od L-asp i klorala. U AT 394 854 spominje se oksazolidinon iz asp i klorala. No, za reakciju s aminima potreban je prema ovom navodu iz literature, oksazolidinon zaštićen acilom. Sada je iznenađujuće nađeno, da se za kopulaciju s D-ala-tietanamidom opće formule II može primijeniti spoj formule III s R1 = H i R6 ili R7 = CCl3, a da se ne mora zaštititi funkciju N, acilnom skupinom, i da se ne mora izolirati oksazolidinon. Prema pronalasku postupa se najbolje tako, da se suspenzija L-asp u malo DMSO pomiješa sa suviškom klorala, prvenstveno 2 ekviv. i miješa više sati kod sobne temperature, prvenstveno 4 do 6 h. Zatim se otopina pomiješa s indiferentnim organskim otapalom, prvenstveno eterom, naročito pogodan je THF i miješa sa suviškom komponente amina (opća formula II) kod temperatura ispod 0 °C, prvenstveno -15 °C. Nakon više sati reakcije, prvenstveno 12 sati, dorađuje se filtracijom. Nakon pročišćavanja kromatografijom na koloni dobije se kopulacijski produkt (R1= H) u iskorištenju > od 80 %:
Kao komponente aminokiselina sa zaštićenim N dolaze u obzir za tvorbu oksazolidinona u okviru pronalaska, također sve, iz kemije peptida poznate, L-asparaginske kiseline, koje imaju dušik zaštićen acilnom-, alkiloksikarbonilnom-, arilalkiloksikarbonilnom-, kao i heterosupstituiranom-alkilnom- i -arilalkiloksikarbonilnom skupinom.
U daljnjoj povoljnoj varijanti postupka prema pronalasku primjenjuju se stoga za kopulaciju s D-ala-tietanamidom spojevi formule III, u kojima je zaštitna skupina za N, pri čemu se spoj formule III dobiva reakcijom L-asparaginske kiseline sa zaštićenim N, opće formule IV
[image]
gdje
R1 znači Boc, Z, TFA, Aloc, Teoc, Formil, Tosil, Fmoc ili Moc,
s karbonilnim spojevima, prvenstveno aldehidima, osobito povoljno forma 1dehidom ili predstupnjem proizvedenim pretvorbom formaldehida, pri čemu se produkt reakcije iz spoja formule IV s formaldehidom ili predstupnjem od toga, kao paraformaldehidom ili trioksanom, primjenjuje bez izoliranja i pročišćavanja, za kopulaciju sa spojem opće formule II.
Poznati su spojevi opće formule III, u kojima R1 nije H i za koje vrijedi
R1 = Z, R6, R7 = H' (Chem- Pharm. Buli. 1969, 17, 1679);
R1 = Boc, R6,7 = H (J. Polym. Sci., Polym. Chem. Ed. 1978, 16, 2237);
R1 = Teoc, R6,7 = H (Buli. Chem. Soc. Jpn. 1982, 55, 633);
R1 = Fmoc, R6,7 = H (Chimia 1992, 46, 314);
R1= tosil, R6,7 = H (Chem. Ber. 1962, 95, 1009);
R1 = Moc, R6,7 = H (THL 1992, 33, 2669); i
R1 = Alloc, R6,7 = H (Synthesis 1991, 935).
i
Novi su spojevi u kojima R označava TFA ili formil.
Odcjepljivanje zaštitnih skupina N za dobivanje nezaštićenog spoja formule I može nastati prema u literaturi poznatim postupcima. Ovi su primjerice opisani u udžbenicima kao Houben-Weyl svezak 15/1.
Kao spoj formule IV primjenjuje se prema pronalasku s naročitom prednošću L-asparaginska kiselina s dušikom zaštićenim s Boe ili formilom.
Sinteza spojeva opće formule III i njihova pretvorba u spojeve formule I sa spojevima formule II provodi se najbolje analogno slijedećem opisanom načinu procesa za Z-oksazolidinon . Z-L-asp prevede se s paraformalnomdehidom u organskom otapalu, prvenstveno toluenu ili metilizobutilketonu, u odgovarajući 1,3-oksazolidinon. Ovaj se tada miješa s 1 ekviv. komponente amina opće formule II u prisutnosti pomoćne baze, kao na pr. terc. amina, npr. trietilamina, pri povišenoj temperaturi, prvenstveno 60 °C, više sati, prvenstveno 6. Doradi se i dobije Z-kopulacijski produkt u 85 %-tnom iskorištenju. Odcjepljivanje Z-skupine ne može se dogoditi katalitičkim hidriranjem, budući da u molekuli prisutan sumpor inhibira katalizator. Uklanjanje zaštitne skupine nastaje stoga u sistemu ledena octena kiselina/HBr. Dobiveni ostatak se doradi odgovarajuće US-PS 4, 411,925.
Uklanjanje zaštitnih skupina kopulacijskih produkata oksazolidinona opće formule III, koji nose jednu drugu od gore navedenih zaštitnih skupina, i spojeva opće formule II provodi se prema standardnim metodama.
Kod primjene Boc- ili formi1-zaštitnih skupina, kojima se prema pronalasku daje prednost, dešava se prema tome odcjepljivanje jednostavnije.
U okviru postupka prema pronalasku proizvode se spojevi opće formule II prema postupcima poznatim u literaturi (US-PS 4,411 925). Prednost pritom imaju spojevi opće formule II dobiveni kopulacijom spojeva D-alanina opće formule V
[image]
gdje R8 znači zaštitnu skupinu za N, koja se može selektivno odcijepiti, a R9 je ostatak poznat iz kemije peptida, koji aktivira karbonilnu skupinu, s tietanaminima opće formule VI
[image]
Gdje
R2-R5 imaju značenje navedeno formulom I.
Daljnje pojedinosti razabiru se iz cjelokupne US-PS 4,411,925.
Prema pronalasku dobivaju se tietanamini opće formule VI prvenstveno kondenzacijom tietanona opće formule VII
[image]
gdje
R2-R5imaju značenje navedeno formulom I, s derivatima amina opće formule VIII
NH2-X (VIII)
gdje je X znači OH, O-alkil, O-aril, O-acil ili NHR10, a R10 = C1-C4-alkil, aril, aralkil, tosil, mesil ili acil, ili njihove soli, kao primjerice hidrohalogenidi, fosfati, citrati, acetati ili sulfati, u tietanimine opće formule IX
[image]
gdje
R2-R5 imaju značenje navedeno formulom I, a X ima značenje kao u formuli (VIII), i zatim redukcijom dobivenih derivata tietanimina.
Reakcije za dobivanje tietanimina opće formule IX (R2-R5 = metil) opisuju se u Chem. Ber. 1991, 124, 1747 (Hydrazon: 97 %-tno iskorištenje, vrijeme reakcije 93 h) i u Tetrahedron 1986, 42, 5301 (tosil hidrazon : 38 %-tno iskorištenje, vrijeme reakcije 4 d).
U US-PS 4,692,512 i EP-A 168 112 sintetizira se odgovarajući oksim (X = OH, R2-R5 = metil). Tamo naveden propis reakcije odnosi se na proceduru iz US-PS 4,411,925. Slijedi li se tamo navedeni propis za sintezu oksima, dobije se ovaj doduše samo s iskorištenjem < 30 %. Dobiveni oksim reducira se tada s velikim suviškom (5 ekvivalenata hidrida) litij-aluminij-hidrida u amin s iskorištenjem od samo 35 %.
Tietanoni opće formule VII (R2-R5= metil) mogu se prema US-PS 4,411,925, EP-A 34 876, US-PS 4,399,163, EP-A 69 811, US-PS 4,517,379 reducirati u amin s velikim suviškom amonij-acetata i natrij-cijanoborhidrida u iskorištenju od 42%.
Isto tako, uspijeva prema US-PS 4,851,548 Leuckart-Wallach-ova redukcija tietanona opće formule VII (R2-R5= metil) s velikim suviškom formamida, iskorištenja od max. 65 %.
Općenito, redukcija derivata imina može se zbivati heterogenim katalitičkim hidriranjem, boranima, pomoću litij-aluminij-hidrida, alkalijskim metalima u amonijaku, cinkom u ledenoj octenoj kiselini, enzimatski ili elektrokemijski (Houben-Weyl svezak E16d, dio 2).
Nedostatak poznatih postupaka je u osnovi loše iskorištenje, koje nije do sada dopuštalo ekonomsku proizvodnju spojeva opće formule VI. Tako se derivati imina opće formule IX prema stanju tehnike mogu dobiti samo s vrlo lošim iskorištenjem ili ekstremno dugim vremenima reakcije, dok poznati postupci redukcije daju u svakom slučaju loša iskorištenja i zahtijevaju velike suviške reducirajućeg agensa ili su u tehničkom mjerilu samo vrlo teško provedivi. Uz ostalo reduciraju se derivati imina prvenstveno u velikoj mjeri pomoću heterogenog katalitičkog hidriranja. Ovaj postupak ne može se ipak primijeniti na imine opće formule IX, budući da u molekuli prisutan sumpor inhibira katalizator.
Time što se prema pronalasku, kondenzacija tietanona opće formule VII s aminom opće formule VIII ili njegove soli izvodi u autoklavu kod temperature > 80 °C, prvenstveno > 100 °C, u prisutnosti soli jedne kiseline, pKk-vrijednost koje leži u području između 4 i 1, i da se redukcija s natrij-bor-hidridom ili litij-bor-hidridom i aktivatorom, koja slijedi, izvodi prema pronalasku, uspijeva naročito pogodno staviti na raspolaganje tietanamine opće formule VI u visokom iskorištenju, koji se dosada nisu mogli dobiti u zadovoljavajućem iskorištenju (iskorištenje veće od 90 %. za reakciju kondenzacije u odnosu na tietanon opće formule VII i također iskorištenje > 90 %. za reakciju redukcije u odnosu na derivat tietanimina opće formule IX).
Time su za postupak prema pronalasku polazeći od dotičnog tietanona, rezultirala iskorištenja od > 80 %. na odgovarajućem tietanaminu. Ovaj, ne bez daljnjeg predvidivi porast, je u uzročnoj vezi s razvojem ekonomski interesantnog postupka za dobivanje dipeptidnih zaslađivača opće formule I.
Kao što je poznato iz stanja tehnike, derivati tietanimina opće formule IX mogli su se do sada dobivati samo s krajnje lošim iskorištenjem ili ekstremno dugim vremenom reakcije.
Sada je prema pronalasku neočekivano nađeno, da se derivati tietanimina opće formule IX mogu proizvesti s vrlo dobrim iskorištenjima u prostoru i vremenu, ako se za njihovu proizvodnju primjenjuje zatvoreni autoklav kod visoke temperature i istovremenog dodatka baze jedne slabe kiseline, prvenstveno alkalijske soli fosforne kiseline.
Pritom se temperaturu koju treba primijeniti, ravna točno tako kao dodatak pomoćne baze nakon pretvorenog derivata tietanona, koji se konvertira.
Temperatura bi po mogućnosti trebala biti visoka, da bi uslijedila brza pretvorba. S druge strane može kod visokih temperatura doći do stvaranja nusprodukata, prije svega kada je prejaka primijenjena kiselina. Time, što pKk-vrijednost primijenjene za pomoćnu bazu konjugirane kiseline leži između 4 i 1, postiže se, da se potpuno potisne stvaranje nusprodukta kod dovoljno brze reakcije, pri čemu se očigledno uspije izbjeći raspadanje prstena tietana. Ovo je bilo iznenađujuće i nepredvidivo.
U okviru pronalaska potrebne su za reakciju kondenzacije između tietanona opće formule VII i derivata amina opće formule VIII u zatvorenom autoklavu temperature od > 80 °C, prvenstveno > 100 °C, a prednost imaju naročito visoke temperature od 120 °C i više. Kao pomoćna baza dolaze u obzir za primjenu spojevi, konjugirana kiselina kojih pokazuje pk'k-vrijednost u području od 4 do 1, prvenstveno monoalkalijske soli fosforne kiseline, npr. kalij-dihidrogen fosfat. K ostalim solima koje se pogodno primjenjuju, pripadaju npr. natrij-formijat, natrij-citrat. U naročito povoljnoj pretvorbi procesa prema pronalasku, može se kao baza slabe kiseline primijeniti kiselinska adiciona sol amina opće formule VIII s kiselinom, pKk-vrijednost koje leži između 4 i 1. U ovom slučaju dolazi do napredujuće reakcije za oslobađanje slabe kiseline.
Prema pronalasku zamislivi su također miješani oblici, to znači kondenzacija tietanona opće formule VII s aminom opće formule VIII provodi se u prisutnosti kiseline, pri čemu se kiselina ili smjesa kiselina uvijek s pKk između 4 i 1, uvodi u reakciju preko smjese pomoćnih baza. Kod smjese pomoćnih baza može se pritom raditi o primjerice alkalijskim solima fosforne kiseline s kiselinskim adicionim solima amina opće formule VIII. U ovom se slučaju podrazumijeva, da se dodatno mora primijeniti također još određenu stehiometrijsku količinu slobodnog amina opće formule VIII ili njegove soli.
Derivat tietanimina dobiven reakcijom kondenzacije prema pronalasku, može se u okviru pronalaska posve iznenađujuće reducirati sa za rukovanje lakim aktiviranim natrij- ili litij-bor-hidridom u odgovarajući tietanamin opće formule VI, s vrlo dobrim iskorištenjima (> 90 %.), kako se to opisuje u japanskoj publikaciji Hei-221935 za redukciju aminokiselina u aminoalkohole.
U osnovi, za korak redukcije prema pronalasku, u obzir dolaze svi, stručnjaku poznati aktivatori. Aktivatorima koji se primjenjuju s prednošću, pripadaju prije svega jod, klorovodik ili sumporna kiselina. Otuda je naročito pogodna primjena sumporne kiseline ili klorovodika kao aktivatora za natrij- ili litij-bor-hidrid; naročito je pogodna primjena sumporne kiseline za aktivaciju natrij-bor-hidrida.
Nadalje je za postupak prema pronalasku pogodno, ako se reakcija redukcije provodi u otapalu. Pritom se posebna prednost daje otapalima sa strukturom etera, po potrebi u kombinaciji s drugim inertnim otapalima. Prikladni su dialkileteri, ciklički eteri, kao THF i dioksan, kao i etilenglikoleteri, kao dimetoksietan, prvenstveno dietilenglikoldimetileter višeg vrelišta. Isto tako, naročito su pogodne smjese otapala etera i drugih aprotičnih otapala, kao nr. toluena itd.
Nakon dodatka sumporne kiseline mora temperatura reakcije biti općenito > 80 °C, prvenstveno iznad 100 °C. U naročito pogodnoj modifikaciji postupka prema pronalasku izvršava se korak redukcije kod 110 °C. Eteri niskog vrelišta primjenjuju se zbog toga za reakciju uz povišeni pritisak.
Kombinacija natrij-bor-hidrida sa sumpornom kiselinom kao aktivatorom pokazala se kao naročita pogodna kao redukcioni sistem koji treba primijeniti za korak redukcije prema pronalasku. Ovaj sistem ima prednost, da se s agensima koji se primjenjuju za redukciju i aktivaciju lako rukuje, i da su relativno jeftini kao i krajnje djelotvorni.
Dvostepeni postupak prema pronalasku za proizvodnju tietanamina opće formule VI iz tietanona opće formule VII pokazao se kao naročito pogodan, ako se kao tietanon opće formule VII primijeni spoj, u kojem su ostaci R1- R4 uvijek metil i/ili ako se kao derivat amina opće formule VIII izabere spoj, u kojem X znači OH. Ako derivati amina opće formule VIII mogu tvoriti soli, podrazumijeva se, da se također ove soli mogu primijeniti za kondenzaciju u autoklavu. Primjeri za soli su medu ostalim hidroksilaminhidroklorid ili hidroksilamindihidrosulfat.
U literaturi su već poznati postupci za proizvodnju tietanona opće formule VII, koji u postupku prema pronalasku imaju značenje meduprodukata.
Tako je iz Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5187 poznata varijanta proizvodnje za spoj opće formule I s R1- R4 metil, kod koje se ovaj spoj proizvodi adicijom karbena na ciklički disulfid. Doduše, iskorištenja su kod ove varijante krajnje loša.
Nešto bolja iskorištenja dobivaju se kod proizvodnje spojeva opće formule VII dibromiranjem ketona opće formule XI
[image]
a zatim ciklizacijom sa sumporovodikom u prisutnosti baze ili s NaHS ili Na2S (Arkiv Kemi 1963, 21, 295; J.Chem. Soc. Perkin Trans I, 1975, 2513, ibid 1976, 2590; J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 6696; Chem. Ber. 1980, 113, 2255; J. Med. Chem. 1990, 33, 1052; Chem. Ber. 1991, 124, 1747; J. Am. Chem. Soc. 1976, 98 7081; Chem. Ber. 1984, 117, 277; J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1984, 2457; Tetrahedron 1986, 42, 5301; US-PS 4,851,548).
Nedostatak ovih poznatih postupaka je međutim, što se primjenjuje brom i bromidni spoj nagomilan kao otpadni produkt, kojeg se mora doraditi ili odgovarajuće ukloniti. Daljnji nedostatak se sastoji u primjeni vrlo toksičnog sumporovodika. Oba su aspekta kritična u pogledu mjera zaštite pri radu i opterećenja okoliša.
Time, što se u okviru pronalaska, u organskom otapalu pod utjecajem baze cikliziraju β-oksosulfenili opće formule X,
[image]
gdje
R2- R5 imaju značenje navedeno u formuli I, a
Y znači Cl, Br, J, postalo je moguće na, ne bez daljnjega predvidivi način, očito povećati u literaturi navedena iskorištenja. Nadalje, uspjelo je naročito pogodno izbjeći primjenu općenito vrlo toksičnog sumporovodika, koji se inače primjenjuje za ciklizaciju dibrom-spoja opće formule (b).
[image]
Pritom može uslijediti ciklizacija spojeva oksosulfenila opće formule X u inertnim organskim otapalima. Otapalima koja prema pronalasku imaju prednost, pripadaju primjerice eteri, kao primjerice THF, dietileter, di izopropi1 eter ili tercijarni butileter, (C1-C6)- alkoholi, kao primjerice metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, terc. butanol, n-butanol, n-pentanol ili n-heksanol, kao i alifatski ili aromatski ugljikovodici, kao primjerice n-heksan, cikloheksan ili toluen ili smjese navedenih otapala i alkani; posebnu prednost u okviru pronalaska imaju otapala kao metanol, etanol, izopropanol, butanol i tetrahidrofuran, dietileter, diizopropileter, tercijarni buti 1 metileter.
Kao baza za reakciju ciklizacije dade se u okviru pronalaska u osnovi primijeniti veliki niz supstanci. K naročito pogodnim spojevima koji se primjenjuju, pripadaju kalij-karbonat, natrij-hidrid kao i alkalijski alkoholati. Posebno pogodna je primjena KOtBu kod upotrebe etera kao otapala kao i upotreba odgovarajućih natrij-a1koholata kod primjene alkohola.
Spojevi beta-oksosulfenila opće formule II potrebni za ciklizaciju u tietanone, mogu se pripremiti prema postupcima poznatim u literaturi. Poznato je iz Helv. Chim. Acta 1966, 49, 2344 i J. Prakt. Chem. 1979, 321, 1017, da se diizopropi1keton dade sa sumpor-dik1oridom prevesti u odgovarajući oksosu1feni 1k1orid formule (a).
[image]
Pritom se primjerice u Helv. Chim. Acta 1966, 49, 2344 predlaže, da se reakciju između sumpor-diklorida i diizopropio ketona izvodi dokapavanjem sumpor-diklorida otopini diizopropilketona u kloroformu kod 50 do 60 °C s nešto aluminij-klorida kao katalizatora.Prema ovom, u ovom izvoru navedenom propisu, reakciona smjesa se nakon završenog razvijanja klorovodika frakcijski destilira za izolaciju produkata reakcije. Pritom se oksosulfenilklorid formule (a) dobiva samo u cca. 50 %.-tnom iskorištenju.
Daljnja mogućnost za proizvodnju sulfenilklorida formule (a) sastoji se u prevođenju diizopropilketona s disumpor- dikloridom u bisdiizopropildisulfid (Lit.: Helv. Chim. Acta 1966, 49, 2344. Iskorištenje: 55 7.). Nadalje je poznato, da se disulfidi mogu s klorom prevesti u odgovarajuće sulfeni1kloride (Lit. : Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie", sv. Eli, str. 72ff).
Spojevi B-oksosulfenila formule X mogu se u okviru pronalaska najpogodnijim načinom dobiti reakcijom ketona opće formule XI
[image]
gdje R2- R5 imaju značenje navedeno formulom I, sa sumpornim spojevima opće formule XII
[image]
gdje Y znači Cl, Br i/ili J, uz isključenje dodatka otapala i daljnjih Lewis-ovih kiselina.
Nadalje, mogu se spojevi β-oksosulfenila formule X dobiti reakcijom ketona opće formule XI
[image]
gdje
R2- R5 imaju značenje navedeno formulom I, sa spojevima opće formule XIII
[image]
gdje Y znači Cl, Br i/ili J,
uz isključenje dodatka otapala i daljnjih Lewis-ovih kiselina i slijedećom reakcijom s
[image]
gdje Y ima gore navedeno značenje.
Protivno postupcima poznatim iz stanja tehnike može se time u okviru pronalaska provesti reakcija za dobivanje spojeva β-oksosulfenila formule X bez otapala i bez dodatka Lewis-ove kiseline, čime bi u literaturi navedena iskorištenja mogla značajno porasti. Nadalje, od naročito velike prednosti je činjenica, da se reakciona smjesa koja se nagomilava kod proizvodnje spojeva oksosulfenila formule II prema postupku pronalaska, može dalje obraditi bez daljnje komplicirane dorade, jednostavno otapanjem u jednom kao otapalo prikladnom organskom spoju.
Prema pronalasku je nadalje povoljno, da se za pretvorbu ketona opće formule XI izaberu za cijepanje sumpor-diklorid kao spoj opće formule XII odnosno disumpordiklorid opće formule XIII i klor kao Y2. Ovi sumporni spojevi su sigurni i njima se jednostavno rukuje, i dopuštaju proizvodnju spojeva β-oksosulfenila formule X za ciklizaciju prema pronalasku, s visokim iskorištenjem.
Primjeri koji slijede služe razjašnjenju pronalaska:
Primjer 1
Proizvodnja 2-(2,4-dimetil-3-okso-pentil)-sulfenilklorida = spoj X s R2- R5 = metil i Y = Cl;
U trogrlu tikvicu od 1 l s lijevkom za dokapavanje, termometrom i priključkom za vakuum, stavi se 428 ml (3 mol) diizopropilketona. Polagano se dodaje sada 0,25 ekvivalenata sumpor-diklorida. Nakon što je reakcija počela (porast temperature), dodaje se uz hlađenje ledom preostalih 0,75 ekvivalenata sumpor-dik1orida tako, da temperatura ne prijeđe 30 °C. Nakon smanjenja razvijanja klorovodika, miješa se nakon 30 min dalje i tada ukloni preostali klorovodik kod 20 mbar u vakuumu pomoću vodene sisaljke. Dobije se sulfenilklorid s iskorištenjem > 90 %.
Primjer 2
Proizvodnja 2,2,4,4-tetrametiltietanona = spoj VII s R2- R5 = metil;
1,8 g (10 mmol) sulfenilklorida dobivenog u primjeru 1 otopi se u 140 ml tetrahidrofurana i dokapa uz hlađenje ledom otopini od 1,23 g (11 mmol) kalij-terc.buti1ata u 50 ml tetrahidrofurana. Smjesu se pusti miješati još cca. 1 sat. Dorada uslijedi zakiseljavanjem 1M solnom kiselinom na pH 3. Nakon dodatka od 50 ml vode otopinu se ekstrahira 3 puta sa 100 ml dietiletera. Sakupljene eterske faze osuše se iznad magnezij-su 1fata. Nakon filtriranja odredi se iskorištenje od 91 %. pomoću HPLC.
Primjer 3
Proizvodnja tietanonoksima opće formule IX s R2- R5 = metil, X = OH;
7.2 g (50 mmol) tietanona iz primjera 2 (R2- R5= metil) suspendira se sa 6,9 g (100 mmol) hidroksilaminhidroklorida i 6,8 g (50 mmol) kalij-dihidrogenfosfata u 200 ml metanola i zagrijava na 120 °C kroz 12 h u autoklavu. Zatim se suspenziji doda 100 ml vode, a metanol ukloni u vakuumu. Oksim iskristalizira, otfiltrira se i osuši. Dobije se 7,2 g (90,5 7.) oksima.
Primjer 4
Proizvodnja tietanamina opće formule VI s R2- R5 = metil;
790 mg (5 mmol) oksima iz primjera 3 (R2- R5 = metil, X = OH) otopi se u 20 ml Diglyme (dietilen-glikol-dimetileter) i pomiješa sa 190 mg (5 mmol) natri j-bor-hidrida. Tada se dokapa kod -15 °C 0,6 ml otopine od 48 ml Diglyme i 12 ml konc. sumporne kiseline. Oprezno se zagrijava na 110 °C i ostavi suspenziju kod ove temperature cca 4 h. Zatim se k tome doda 10 ml 20 %.-tne otopine KOH i zagrijava kroz daljnjih 60 min na 100 °C. Ova otopina koristi se bez daljnje dorade za daljnju preradu. Iskorištenje na tietanaminu utvrđeno pomoću HPLC iznosi 90,5 %. u odnosu na primijenjeni oksim prema primjeru 3.
Primjer 5
Proizvodnja 2-(2,4-dimetil-3-okso-pentil)-sulfenilklorida (R1-R4 u formuli II = metil, X = Cl)
U trogrloj tikvici od 1 l opremljenoj s lijevkom za dokapavanje i termometrom kao i nastavkom za destilaciju, stavi se 4 ekviv. DIPK. Kod < 10 °C doda se 1 ekviv. S2Cl2 Nakon što je reakcija krenula, ukloni se suvišni DIPK u vakuumu, a zatim uvodi klor do zasićenja. Lako hlapive spojeve ukloni se tada u vakuumu, a sulfenilklorid može se tada primijeniti u slijedeću reakciju.
Primjer 6
Proizvodnja 2,2,4,4-tetrametiltietanona (R1- R4u formuli I = metil)
Sulfenilklorid iz primjera 5 dokapa se u otopinu od 1,5 ekviv. (u odnosu na sulfenilklorid) natrij-metilata u metanolu. Zatim se zagrijava 3-4 h uz refluks. U vrućem se dodaje 1/5 volumena vode, pusti da se ohladi i otfiltrira se. U iskorištenju > 80 %. dobije se keton kao bezbojna krutina koja miriši poput kamfora.
Primjer 7
A) Kopulacija D-ala-tietanamida opće formule II sa Z-oksazolidinonom opće formule III (R6 = R7 = H, R1 = Z-skupina)
26,7 g (100 mmol) N-benziloksikarbonil asparaginske kiseline otopi se sa 6.0 g (200 mmol) paraformaldehida i 0.38 g (2 mmol) p-toluensu1fonske kiseline u 500 ml toluena i zagrijava 1 h uz refluks kod 110 °C i uz odjeljivanje vode. Zatim se otopina pomiješa s 21,6 g (100 mmol) D-ala-tietanamida opće formule II i 14 ml (100 mmol) trietilamina i zagrijava 6 h na 60 °C. Zatim se otopinu ispere sa 100 ml 1 N solne kiseline i zatim sa 100 ml vode. Organsku fazu se osuši iznad magnezij-sulfata. Nakon filtriranja otpari se u vakuumu i dobije Z-zaštićeni Alitam opće formule I (R1 = Z).
B) Kopuliranje D-ala-tietanamina opće formule II s oksazolidinonom opće formule III (R1 = H, R6,7 = CF3):
13.3 g (100 mmol) L-asp suspendira se u 300 ml DMF. U suspenziju se uvodi lagana struja heksafluoracetona. Nakon što su u otopinu uvedena 2,5 do 3 ekviv., miješa se dok se sve ne prijeđe u otopinu. Zatim se stvoreni heksaf1uoracetonhidrat ukloni u vakuumu i uhvati u određenoj količini vode. Onda se ukloni otapalo u vakuumu. Preostali uljni ostatak otopi se u 100 ml THF i lagano pomiješa s otopinom od 21,6 g (100 mmol) D-ala-tietanamida u 100 ml THF kod sobne temperature. Miješa se 12 h, u vakuumu ukloni heksaf1uoraceton koji se stvara, i isto tako ga se uvodi u određenu količinu vode. Iz vodenih otopina heksafluoracetona može se zatim ponovno ukloniti voda s koncentriranom sumpornom kiselinom. Ostatak preostao nakon uklanjanja otapala doradi se, kao što je opisano u US-PS 4,411,925. Dobije se Alitam u 80 %-tnom iskorištenju.
C). Kopulacija D-ala-tietanamina opće formule II s oksazo1idinonom opće formule III (R1 = H, R6 = H, R7 = CCl3):
1,33 g (10 mmol) L-asp suspendira se u 3 ml DMSO i pomiješa s 1,95 ml (20 mmol) klorala. Otopinu se miješa 4 h kod sobne temperature. Tada se otopinu ohladi na -15 °C i pomiješa s 50 ml THF. Kod ove temperature pusti se lagano dokapavati u hladnu smjesu otopinu od 21,6 g (100 mmol) D-ala tietanamida u 50 ml THF. Smjesu se miješa 12 h kod ove temperature, filtrira i pročisti ostatak kromatografijom na koloni. Dobije se Alitam u 80 %-tnom iskorištenju.
Daljnje prednosti i oblici provedbe pronalaska pokazuju se iz slijedećih patentnih zahtjeva.
Claims (28)
1. Postupak za proizvodnju L-aspartiL-D-aLanin-N-(tietan-3-iL)-amida opće formule I
[image]
gdje
R1 znači H ili zaštitnu skupinu koja se može selektivno otcijepiti, a
R2- R5 neovisno jedan o drugome, jednaki ili različiti, znače H ili C1-C4-alkil, linearan ili razgranan, reakcijom D-alanin-tietanamida opće formule II, u inertnom organskom otapalu,
[image]
gdje
R2- R5 imaju značenje navedeno formulom (I), sa spojevima oksazolidinona opće formule III
[image]
gdje
R1 ima značenje navedeno formulom I, a R6 i R7neovisno jedan o drugom, jednaki ili različiti, znače H, C1-C4alkil, linearan ili razgranan, aril ili ostatak koji aktivira karbonilnu skupinu.
2. Postupak prema zahtjevu 1, karakteriziran time, da se primjenjuje spoj formule III s R1= H, R7 = CF3 i R6 = CF3, koji se dobiva reakcijom L-asparaginske kiseline s heksafluoracetonom.
3. Postupak prema zahtjevu 2, karakteriziran time, da se reakcija L-asparaginske kiseline s heksafluoracetonom provodi u DMF kao otapalu, a suvišni heksaf1oraceton i/ili heksafluoracetonhidrat dobivaju se u potpunosti natrag.
4. Postupak prema zahtjevu 3, karakteriziran time, da se rezultirajući bis- (2,2-trifluor-4-karboksimetil)-1,3 -oksazolidin-5-on kopulira bez daljnjeg pročišćavanja sa spojem opće formule II.
5. Postupak prema zahtjevu 1, karakteriziran time, da se primjenjuje spoj formule III s R1=H i R6 ili R7 = CCl3-koji se dobiva reakcijom L-asparaginske kiseline s kloralom.
6. Postupak prema zahtjevu 1, karakteriziran time, da se primjenjuje spoj formule III, u kojoj R1 znači zaštitnu skupinu na dušiku, pri čemu se spoj formule III dobiva reakcijom L-asparaginske kiseline sa zaštitnom skupinom na dušiku, opće formule IV
[image]
gdje
R1 znači Boc, Z, TFA, Aloc, Teoc, Formil, Tosil, Fmoc ili Moc, s karbonilnim spojevima, prvenstveno aldehidima; naročito je pogodan formaldehid ili predstupanj dobiven kod reakcije forma 1dehida.
7. Postupak prema zahtjevu h, karakteriziran time, da se reakcioni produkt iz IV i formaldehida primjenjuje bez daljnjeg izoliranja i pročišćavanja za kopulaciju s II.
8. Postupak prema zahtjevu 6 ili 7, karakteriziran time, da se reakcija L-asparaginske kiseline sa zaštićenom skupinom na dušiku provodi s paraformaldehidom u toluenu ili MiBK kao otapalu.
9. Postupak prema jednom od zahtjeva 6 do 8, karakteriziran time, da se kao spoj formule IV primjenjuje L-asparaginska kiselina s Boe- ili formil- zaštitnom skupinom na dušiku.
10. Postupak prema jednom od prethodnih zahtjeva, karakteriziran time, da se spojevi opće formule II dobivaju kopulacijom spojeva D-alanina opće formule V
[image]
gdje
R8 znači zaštitnu skupinu na dušiku koja se može selektivno otcijepiti, a R9 je ostatak poznat iz kemije peptida, koji aktivira karbonilnu skupinu, s tietanaminima opće formule VI
[image]
gdje
R2- R5 imaju značenje navedeno formulom I.
11. Postupak prema zahtjevu 10, karakteriziran time, da se tietanamini opće formule VI dobivaju kondenzacijom tietanona opće formule VII
[image]
gdje
R2- R5 imaju značenje navedeno formulom I, s derivatima amina opće formule VIII
NH2-X (VIII)
gdje X znači OH, O-alkil, O-aril, O-acil ili NHR10, a R10 = C1-C4-alkil, aril, aralkil tosil, mesil ili acil, ili njihove soli, kao primjerice hidrohalogenidi, fosfati, citrati, acetati ili sulfati, u tietanimine opće formule IX
[image]
gdje
R2- R5 imaju značenje navedeno formulom I, a X ima značenje kao u formuli (VIII), i zatim redukcijom dobivenih derivata tietanimina.
12. Postupak prema zahtjevu 11, karakteriziran time, da se kondenzacija provodi u autoklavu kod temperature > 80 °C, prvenstveno > 100 °C, u prisutnosti soli jedne kiseline, pKk-vrijednost koje leži između 1 i 4, a redukcija se provodi s natrij-ili litij-bor-hidridorn i aktivatorom.
13. Postupak prema zahtjevu 12, karakteriziran time, da se kao sol kiseline, pKk-vrijednost koje leži između 1 i 4, primjenjuje kiselinska adiciona sol amina opće formule VIII.
14. Postupak prema zahtjevu 12 ili 13, karakteriziran time, da se kao aktivator kod redukcije primjenjuje jod, klorovodik ili sumporna kiselina.
15. Postupak prema jednom od zahtjeva 11 - 14, karakteriziran time, da se redukcija provodi u otapalu koje ima strukturu etera.
16. Postupak prema jednom od zahtjeva 11 - 15, karakteriziran time, da se redukcija provodi kod temperatura > 80 °C, prvenstveno > 110 °C.
17. Postupak prema jednom od zahtjeva 11 -16, karakteriziran time, da se redukcija provodi sa sistemom natrij-borhidrid/sumporna kiselina.
18. Postupak prema jednom od zahtjeva 11 - 17, karakteriziran time, da se za kondenzaciju primjenjuje hidroksilamin, hidroklorid ovoga ili -sulfat odnosno -fosfat ili dihidrosulfat.
19. Postupak prema jednom od prethodnih zahtjeva, karakteriziran time, da se konvertiraju spojevi, u kojima su R2- R5, uvijek metil.
20. Postupak prema jednom od zahtjeva 11 - 18, karakteriziran time, da se tietanoni opće formule VII dobivaju ciklizacijom β-oksosulfenila opće formule X
[image]
gdje
R2- R5 imaju značenje navedeno formulom I, a Y znači Cl, Br, J,u organskom otapalu pod utjecajem baze.
21. Postupak prema zahtjevu 20, karakteriziran time, da se kao organsko otapalo primjenjuje eter, a kao baza ka 1 ij-terc.buti1 at.
22. Postupak prema zahtjevu 20, karakteriziran time, da se kao otapalo primjenjuje (C1-C6)-alkohol, a kao baza odgovarajući alkalijski alkoholat.
23. Postupak prema zahtjevu 22, karakteriziran time, da se kao otapalo primjenjuje metanol, a kao baza natrij-metanolat.
24. Postupak prema jednom od prethodnih zahtjeva, karakteriziran time, da se spojevi β-oksosulfenila formule X dobivaju reakcijom ketona opće formule XI
[image]
gdje R2- R5 imaju značenje navedeno formulom I, sa spojevima opće formule XII
SY2 (XII)
gdje Y znači Cl, Br i/ili J,
uz isključenje dodatka otapala i daljnjih Lewis-ovih kiselina.
25. Postupak prema jednom od prethodnih zahtjeva, karakteriziran time, da se spojevi [3-oksosulfenila formule X dobivaju reakcijom ketona opće formule XI
[image]
gdje R2- R5 imaju značenje navedeno formulom I, sa spojevima opće formule XIII
S2Y2 (XIII)
gdje Y znači Cl, Br i/ili J,
uz isključenje dodatka otapala i daljnjih Lewis-ovih kiselina i slijedećom reakcijom s
Y2
gdje Y ima gore navedeno značenje.
26. Postupak prema zahtjevu 24 ili 25, karakteriziran time, da se rezultirajući spojevi β-oksosulfenilla formule X otapaju bez dorade u eteru i cikliziraju bazom uz zadržavanje tietanona prema formuli VII.
27. Postupak prema jednom od prethodnih zahtjeva, karakteriziran time, da se konvertiraju spojevi, u kojima svi ostaci 2 s R2- R5 znače uvijek metilnu skupinu.
28. Postupak prema jednom od prethodnih zahtjeva, karakteriziran time, da se konvertiraju spojevi, u kojima Y znači Cl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19505933A DE19505933C2 (de) | 1995-02-21 | 1995-02-21 | Verfahren zur Herstellung von L-Aspartyl-D-alanin-N-(thietan-3-yl)-amiden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP960083A2 true HRP960083A2 (en) | 1997-08-31 |
Family
ID=7754609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR19505933.6A HRP960083A2 (en) | 1995-02-21 | 1996-02-20 | Process for the preparation of l-aspartyl-d-alanine-n-(thietane-3-yl)-amides |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5874121A (hr) |
| EP (1) | EP0811012B1 (hr) |
| AU (1) | AU4716496A (hr) |
| DE (2) | DE19505933C2 (hr) |
| HR (1) | HRP960083A2 (hr) |
| IL (1) | IL117190A0 (hr) |
| WO (1) | WO1996026213A1 (hr) |
| YU (1) | YU10396A (hr) |
| ZA (1) | ZA961343B (hr) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL1010867C2 (nl) * | 1998-12-22 | 2000-06-23 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van aminozuuramiden of derivaten daarvan. |
| DE10333368B4 (de) * | 2003-07-23 | 2008-08-28 | Universität Leipzig | Oberflächenfunktionalisiertes Trägermaterial, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendungen |
| FR2876102A1 (fr) * | 2004-10-04 | 2006-04-07 | Solvay | Compose heterocyclique enantiopur |
| CN115093391B (zh) * | 2022-06-28 | 2024-05-03 | 上海毕得医药科技股份有限公司 | 一种3-硫杂环丁胺盐酸盐的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4411925A (en) * | 1980-01-21 | 1983-10-25 | Pfizer Inc. | Branched amides of L-aspartyl-d-amino acid dipeptides |
| US4730076A (en) * | 1985-12-18 | 1988-03-08 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing α-aspartyl-phenylalanine ester |
| AT394854B (de) * | 1986-06-12 | 1992-07-10 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von n-l-alpha-aspartyl-l-phenylalanin(nieder)alkylestern |
-
1995
- 1995-02-21 DE DE19505933A patent/DE19505933C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-31 US US08/894,518 patent/US5874121A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-31 WO PCT/EP1996/000393 patent/WO1996026213A1/de active IP Right Grant
- 1996-01-31 EP EP96902957A patent/EP0811012B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-31 DE DE59602002T patent/DE59602002D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-31 AU AU47164/96A patent/AU4716496A/en not_active Abandoned
- 1996-02-20 IL IL11719096A patent/IL117190A0/xx unknown
- 1996-02-20 HR HR19505933.6A patent/HRP960083A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-02-20 YU YU10396A patent/YU10396A/sh unknown
- 1996-02-20 ZA ZA961343A patent/ZA961343B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU10396A (sh) | 1998-09-18 |
| WO1996026213A1 (de) | 1996-08-29 |
| DE19505933C2 (de) | 2000-09-21 |
| AU4716496A (en) | 1996-09-11 |
| US5874121A (en) | 1999-02-23 |
| EP0811012B1 (de) | 1999-05-26 |
| EP0811012A1 (de) | 1997-12-10 |
| DE59602002D1 (de) | 1999-07-01 |
| DE19505933A1 (de) | 1996-08-22 |
| IL117190A0 (en) | 1996-06-18 |
| ZA961343B (en) | 1996-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP960082A2 (en) | Process for producing thietanones | |
| Tamiaki et al. | A novel protecting group for constructing combinatorial peptide libraries | |
| CN114456101A (zh) | 用于合成pf-07321332的关键中间体的合成方法 | |
| CA2919317A1 (en) | Synthesis of biphenylalaninol via novel intermediates | |
| JPH0144693B2 (hr) | ||
| KR102303092B1 (ko) | 합성 펜타펩티드의 제조법 | |
| WO2018210336A1 (zh) | Glyx-13的制备方法及其中间体化合物 | |
| KR101018983B1 (ko) | 콤브레타스타틴의 제조방법 및 중간체 | |
| IE54589B1 (en) | Peptide synthesis and amino acid blocking agents | |
| HRP960083A2 (en) | Process for the preparation of l-aspartyl-d-alanine-n-(thietane-3-yl)-amides | |
| CA2960473A1 (en) | Processes for the preparation of tadalafil and intermediates thereof | |
| US6759555B2 (en) | Process for the preparation of combretastatins | |
| US5157145A (en) | Process for the preparation of dipeptides with c-terminal non-proteinogenous amino acids | |
| HU197928B (en) | Process for the production poor in racemate of peptide intermediary of hormon synthesis of gonadorelin and gonadorelin analog | |
| CN107325025B (zh) | 一种手性α-氨基酸衍生物及其制备方法 | |
| AU2021301939B2 (en) | Method for preparing intermediate of uracil compound containing isoxazoline | |
| JPS6254791B2 (hr) | ||
| KR100187734B1 (ko) | 지방족 아미드 및 그의 염의 제조 방법 | |
| KR101691353B1 (ko) | 보르테조밉의 제조방법 및 그의 신규 중간체 | |
| US6248903B1 (en) | Process for the preparation of methyl (2s)-2-[(3r)-3-(n-{tert-butyloxycarbonyl 9-amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl]propionate | |
| KR20060045133A (ko) | 3-히드록시티올란의 제조 방법 | |
| JP4379970B2 (ja) | オレフィン化合物の製造法 | |
| MXPA00010187A (en) | Process for the preparation of methyl(2s)-2-[(3r)-3-(n-[tert -butyloxycarbonyl]- amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl]propionate | |
| KR20180081275A (ko) | 3-아릴우라실 화합물의 제조 방법 | |
| JPS5872548A (ja) | ヒスチジン含有ペプチド誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |