FR2876102A1 - Compose heterocyclique enantiopur - Google Patents
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Abstract
Composé hétérocyclique énantiopur de formule (I)dans laquelle J est choisi parmi C, N, O et S ; Z est H ou un groupement protecteur de la fonction amino, R3 désigne H ou un résidu organique m vaut 0, 1 ou 2 et n vaut 0, 1 ou 2 et dans laquelle l'hétérocycle est de préférence substitué par au moins un substituant autre que CH2-COOR3.
Description
(I)
Composé hétérocyclique énantiopur La présente invention concerne des composés hétérocycliques énantiopurs.
Certains 13-aminoacides et leurs dérivés sont utiles dans le contexte de la fabrication de peptides utilisables comme médicaments. Des exemples spécifiques de tels (3-aminoacides comprennent au moins un hétérocycle azoté.
Dans la recherche de principes actifs, il est souhaitable de disposer d'aminoacides contribuant à l'activité pharmacologique notamment de peptides et utilisables dans le procédé de fabrication de peptides ou analogues de peptides.
Le brevet US 3,891,616 décrit certains peptides biologiquement actifs contenant de l'acide 2-pyrrolidineacétique. Le dérivé N-Boc de cet acide est préparé par traitement de la L-proline naturelle avec du diazométhane.
L'invention vise à mettre à disposition des composés qui sont utiles dans le contexte de la fabrication de peptides potentiellement utilisables comme médicaments.
L'invention concerne dès lors un composé hétérocyclique énantiopur de formule (I) dans laquelle J est choisi parmi C, N, O et S; Z est H ou un groupement protecteur de la fonction amino, R désigne H ou un résidu organique, m vaut 0, 1 ou 2 et n vaut 0, 1 ou 2 et dans laquelle l'hétérocycle est de préférence substitué par au moins un substituant autre que CH2-COOR.
Par composé énantiopur on entend désigner un composé chiral constitué essentiellement d'un énantiomère. L'excès énantiomérique (ee) est défini: ee(%) = 100(x1-x2)/(xi+x2) avec x1>x2; x1 et X2 représentent la teneur du mélange en énantiomère 1 ou 2 respectivement.
Par résidu organique on entend désigner en particulier des groupements alkyles ou alkylène linéaires ou branchés, pouvant comporter des hétéroatomes tels qu'en particulier des atomes de bore, de silicium, d'azote, d'oxygène et de soufre, des groupements cycloalkyle des hétérocycles et des systèmes aromatiques. Le résidu organique peut comporter des liaisons double ou triple et des groupements fonctionnels.
Le résidu organique comprend au moins 1 atome de carbone. Souvent il comprend au moins 2 atomes de carbone. De préférence, il comprend au moins 3 atomes de carbone. De manière plus particulièrement préférée il comprend au moins 5 atomes de carbone.
Le résidu organique comprend généralement au plus 100 atomes de carbone. Souvent il comprend au plus 50 atomes de carbone. De préférence, il comprend au plus 40 atomes de carbone. De manière plus particulièrement préférée il comprend au plus 30 atomes de carbone.
Par groupement alkyle on entend désigner en particulier un substituant alkyle linéaire ou branché comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 atomes de carbone. Des exemples spécifiques de tels substituants sont méthyl, éthyl, n- propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, 2-hexyl, n-heptyl, n-octyl et benzyl.
Par groupement cycloalkyle on entend désigner en particulier un substituant comprenant au moins un carbocycle saturé de 3 à 10 atomes de carbone, de préférence de 5, 6 ou 7 atomes de carbone. Des exemples spécifiques de tels substituants sont cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl et cycloheptyl.
Par groupement alkylène ou groupement cycloalkylène on entend désigner en particulier les radicaux bivalents dérives des groupements alkyles ou 25 cycloalkyles tels que définis ci avant.
Lorsque le résidu organique comporte une ou éventuellement plusieurs double liaisons il est souvent choisi parmi un groupement alcényl ou cycloalcényl comprenant de 2 à 20 atomes de carbone de préférence 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 atomes de carbone. Des exemples spécifiques de tels groupements sont vinyl, 1-allyl, 2-allyl, n-but-2-enyl, isobutenyl, 1,3butadiényl, cyclopentenyl, cyclohexenyl et styryl.
Lorsque le résidu organique comporte une ou éventuellement plusieurs triple liaisons il est souvent choisi parmi un groupement alkinyl comprenant de 2 à 20 atomes de carbone de préférence de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 atomes de carbone. Des exemples spécifiques de tels groupements sont éthinyl, 1-propinyl, 2- propinyl, n-but-2-inyl, et 2- phényléthinyl.
Lorsque le résidu organique comporte un ou éventuellement plusieurs systèmes aromatiques il est souvent un groupement aryl comprenant de 6 à 24 atomes de carbone de préférence de 6 à 12 atomes de carbone. Des exemples spécifiques de tels groupements sont phényl, 1-tolyl, 2-tolyl, 3tolyl, xylyl, 1- naphtyl et 2-naphtyl.
Par hétérocycle on entend désigner en particulier un système cyclique comprenant au moins un cycle saturé ou insaturé formé de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 atomes dont au moins un est un hétéroatome. L'hétéroatome est souvent choisi parmi B, N, O, Si, P, et S. Plus souvent il est choisi parmi N, O et S. Des exemples spécifiques de tels hétérocycles sont l'aziridine, l'azétidine la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la 1,2,3,4tétrahydroquinoléine, la 1,2,3,4 tétrahydroisoquinoléine, la perhydroquinoléine, la perhydroisoquinoléine, l'isoxazolidine, la pyrazoline, l'imidazoline, la thiazoline, le tétrahydrofuranne, le tétrahydrothiophène, le pyrane, le tétrahydropyrane et le dioxanne.
Les résidus organiques tels que définis ci avant peuvent être non substitués ou substitués par des groupements fonctionnels. Par groupement fonctionnel, on entend désigner en particulier un substituant comprenant ou constitué d'un hétéroatome. L'hétéroatome est souvent choisi parmi B, N, O, Al, Si, P, S, Sn, As et Se et les halogènes. Plus souvent il est choisi parmi N, O, S et P, en particulier N, O et S. Le groupement fonctionnel comprend généralement 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes.
A titre de groupements fonctionnels on peut citer par exemple des halogènes, un groupement hydroxy, un groupement alkoxy, un groupement mercapto, un groupement amino, un groupement nitro, un groupement carbonyl, un groupement acyl, un groupement carboxyle éventuellement estérifié, un groupement carboxamide, un groupement urée un groupement uréthanne et les dérivés thiolés des groupements comportant un groupement carbonyl cités ci avant, des groupements phosphine, phosphonate ou phosphate, un groupement sulfoxide, un groupement sulfone, un groupement sulfonate.
Dans les composés selon l'invention, le substituant Z dans le composé de formule générale (I) est souvent un groupement protecteur de la fonction amino. Ces composés peuvent être utilisés en tant que tels comme intermédiaire de synthèse peptidique.
A titre d'exemples non limitatifs de groupements protecteurs de la fonction amino pouvant être représentés par Z, on peut citer, notamment, les groupements de type alkyle ou aralkyle, substitués ou non, comme le groupement benzyle, diphénylméthyle, di(méthoxyphényl)méthyle ou triphénylrnéthyle (trityle), les groupements de type acyle, substitués ou non, comme le groupement formyle, acétyle, trifluoroacétyle, benzoyle ou phtaloyle, les groupements de type aralkyl- oxycarbonyle, substitués ou non, comme le groupement benzyloxycarbonyle, p-chlorobenzyloxycarbonyle, p-bromobenzyloxycarbonyle, p- nitrobenzyloxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, 2-(p-biphénylyl)isopropyloxycarbonyle, 2-(3, 5diméthoxyphényl)isopropyloxycarbonyle, p-phénylazobenzyloxycarbonyle, triphénylphosphonoéthyloxy- carbonyle ou 9-fluorénylméthyloxycarbonyle, les groupements de type alkyloxycarbonyle, substitués ou non, comme le groupement tert- butyloxycarbonyle, tert-amyloxycarbonyle, diisopropylméthyloxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, éthyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, 2- méthylsulfonyléthyloxycarbonyle ou 2,2,2-trichloroéthyloxycarbonyle, les groupements de type cycloalkyloxycarbonyle comme le groupement cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, adamantyloxycarbonyle ou isobornyloxycarbonyle, les groupements comportant un hétéroatome comme le groupement benzènesulfonyle, p-toluenesulfonyle (tosyle), mésitylènesulfonyle, méthoxytriméthylphénylsulfonyle, o- nitrophénylsulfényle ou triméthylsilane.
Parmi ces groupements Z, ceux comprenant un groupement carbonyle sont préférés. Les groupements acyle, aralkyloxycarbonyle et alkyloxycarbonyle sont plus particulièrement préférés.
De préférence, le groupement protecteur est stériquement encombrant. Par stériquement encombrant on entend désigner en particulier un substituant comprenant au moins 3 atomes de carbone, en particulier au moins 4 atomes de carbone dont au moins un atome de carbone secondaire, tertiaire ou quaternaire. Souvent le groupement stériquement encombrant comprend au plus 100, voire 50 atomes de carbone. Un groupement protecteur choisi parmi les groupements alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle est préféré. Un groupement tert-butyloxycarbonyle (BOC) est tout particulièrement préféré.
Dans le composé selon l'invention J est avantageusement choisi parmi N, O et S. De préférence, J est choisi parmi O et S. Dans le composé selon l'invention, les combinaisons suivantes de n et m sont possibles: m=0 et n=0; m=1 et n=0; m=2 et n=0; m=1 et n=1; m=1 et n=2; m=2 et n=1; m=2 et n=2. Dans un mode de réalisation particulier, vaut 1 ou 2 et n vaut 0 ou 1.
Dans un premier mode de réalisation particulier, les valeurs de m et n correspondent l'une quelconque des combinaisons précitées et J est N. Dans un deuxième mode de réalisation particulier, qui est préféré, les valeurs de m et n correspondent l'une quelconque des combinaisons précitées et JestO.
Dans un troisième mode de réalisation particulier, qui est préféré, m les valeurs de m et n correspondent l'une quelconque des combinaisons précitées et J est S. La configuration absolue du centre stéréogénique obligatoirement présent dans le composé de formule (I) (a- par rapport à l'azote) est (R) ou (S), chacun des énantiomères étant accessibles et utilisable comme ingrédient potentiellement biologiquement actif ou comme intermédiaire de synthèse, en particulier peptidique moyennant la présente invention. Lorsque plusieurs centres stéréogéniques sont présents dans le composé selon l'invention, des observations similaires s'appliquent aux diastéréomères respectifs.
Des exemples particuliers des composés selon l'invention répondent à l'une des formules O o
OR (V)
OR (VI) OR (VII)
O
O
N
NOR NOR z z OR z
O NOR z
OR
OR (IX)
O NOR 1 z z
(XI) (XII) /O O O lo (XX) (XXI)
S NOR 1 z (XVI)
OR
NOR NOR
OR OR z z
(XIV) (XV)
O
RO
()VII) (xxIII) (xxIV) (xxv) z (XXVI) \.\1\1/\,) z ()OXIX)
O OR 1 1 z 1 z
(XXVIII) j''\ O
OR
NOR
Un composé de formule (XIII) est préféré.
Dans un mode de réalisation préférée, le composé selon l'invention, comprend un hétérocycle répondant à la formule (XXXII) ledit hétérocycle étant substitué par au moins un substituant X. Ce substituant X est souvent choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement alkoxy, un groupement alkyle, un groupement allyle ou un groupement halogéné. Un groupement méthoxy ou éthoxy est préféré à titre de groupement alkoxy.
Un groupement méthyl ou éthyl, en particulier méthyl est préféré à titre de 15 groupement alkyle.
Un groupement fluoré est préféré à titre de groupement halogéné. Le groupement fluoré est choisi de préférence parmi F et -CF3.
Des exemples particuliers de composés selon l'invention comprenant un hétérocycle substitué répondent aux formules (XXXIII) X
OR
(x)(xvll) OR (XXXVIII) O>.X NOR 1 z OR (XXXIX) (XLI) OR SyX
O
z (Xun) (XLII)
X X
0 OS O NOR \NOR z z (xL,v) Io (xL,vl) N OR z (XLIV) (xL vII) 1 z (XLVIII) X z (L) X
OR OR OR
(LIII) X
X O
NOR N0R 1 1 z z (LV)
O
SyX O OR X V OR I 1 \N z z z OR (LIV) (Lw) (LVII) (LVIII) X NOR N 1 (LIX)
OR
N.% O R
O z z z
(LX) (LXI) (LXII) les substituants R, X et Z ayant les mêmes significations que celles décrites plus haut.
- 10 - Lorsque le composé énantiopur répond à la formule ()(XXIII), le substituant X se trouve souvent en position 2, 5 ou 6, de préférence en position 5 ou 6.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule (XXXIV), le substituant X se trouve souvent en position 2 ou 5.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule ()DXV), le substituant X se trouve souvent en position 2 ou 5.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule ()DOM), le substituant X se trouve souvent en position 4, 5, 6 ou 7, de préférence en position 5 ou 6.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule ()XXVII), le substituant X se trouve souvent en position 4, 5, 6 ou 7, de préférence en position ou 6.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule ()DXVIII), le substituant X se trouve souvent en position 2, 5, 6 ou 7, de préférence en position 6 ou 7.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule ()DOUX), le substituant X se trouve souvent en position 2, 5, 6 ou 7, de préférence en position 6 ou 7.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule ()CL), le substituant X se trouve souvent en position 2.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule (XLI), le substituant X se trouve souvent en position 3 ou 4.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule (XLII), le substituant X se trouve souvent en position 2.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule (XLIV), le substituant X se trouve souvent en position 2, 5 ou 6, de préférence en position 2 ou 6.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule (XLV), le substituant X se trouve souvent en position 4, 5 ou 6, de préférence en position 5.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule (XLVI), le substituant X se trouve souvent en position 4, 5 ou 6, de préférence en position 5.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule (XLVII), le substituant X se trouve souvent en position 2, 5 ou 6, de préférence en position 5.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule (XLVIII), le substituant X se trouve souvent en position 2, 5 ou 6, de préférence en position 5.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule (IL), le substituant X se trouve souvent en position 2 ou 5.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule (L), le substituant X se trouve souvent en position 2 ou 5.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule (LI), le substituant X se trouve souvent en position 4, 5, 6 ou 7, de préférence en position 5 ou 6. Lorsque le composé énantiopur répond à la formule (LII), le substituant X se trouve souvent en position 4, 5, 6 ou 7, de préférence en position 5 ou 6. Lorsque le composé énantiopur répond à la formule (Llll), le substituant X se trouve souvent en position 2, 5, 6 ou 7, de préférence en position 5 ou 6. Lorsque le composé énantiopur répond à la formule (LIV), le substituant X se trouve souvent en position 2, 5, 6 ou 7, de préférence en position 5 ou 6. Lorsque le composé énantiopur répond à la formule (LV), le substituant X se trouve souvent en position 2.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule (LVI), le substituant X se trouve souvent en position 3 ou 4.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule (LVII), le substituant X se trouve souvent en position 2.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule (LVIII), le substituant 20 X se trouve souvent en position 4 ou 5.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule (LIX), le substituant X se trouve souvent en position 3, 4 ou 5, de préférence en position 3.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule (LX), le substituant X se trouve souvent en position 2, 5 ou 6, de préférence en position 2.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule (LXI), le substituant X se trouve souvent en position 3, 4 ou 5, de préférence en position 3 ou 4.
Lorsque le composé énantiopur répond à la formule (LXII), le substituant X se trouve souvent en position 3, 4, 5 ou 6, de préférence en position 4 ou 5.
Le composé énantiopur porte souvent un seul substituant X. Il peut également porter plusieurs substituants, par exemple dans des composés annélés, dans lesquels deux substituants forment un cycle supplémentaire. Le cas échéant, ce cycle supplémentaire peut être un cycle alicyclique, aromatique ou hétérocyclique qui, à son tour peut être substitué par un ou plusieurs substituants, notamment conformes à la définition du substituant X. Dans un premier mode de réalisation des composés de formule (XXXIII) à (LXII), tels que décrits ci avant, le substituant X est un groupement hydroxy qui - 12 - de préférence ne se situe pas en position a par rapport aux hétéroatomes de l'hétérocycle. Dans ce mode de réalisation, le groupement Z est de préférence un groupement tert-butyloxycarbonyle (BOC). Dans un autre aspect préfère de ce mode de réalisation, le groupement Z est H. Dans un deuxième mode de réalisation des composés de formule (XXXIII) à (LXII), tels que décrits ci avant, le substituant X est un groupement fluor (-F). Dans ce mode de réalisation, le groupement Z est de préférence un groupement tert-butyloxycarbonyle (BOC). Dans un autre aspect préfère de ce mode de réalisation, le groupement Z est H. Dans un troisième mode de réalisation des composés de formule (XXXIII) à (LXII), tels que décrits ci avant, le substituant X est un groupement méthyle. Dans ce mode de réalisation, le groupement Z est de préférence un groupement tert- butyloxycarbonyle (BOC). Dans un autre aspect préfère de ce mode de réalisation, le groupement Z est H. Dans un quatrième mode de réalisation des composés de formule ()X II) à (LXII), tels que décrits ci avant, le substituant X est un groupement trifluorométhyle. Dans ce mode de réalisation, le groupement Z est de préférence un groupement tertbutyloxycarbonyle (BOC). Dans un autre aspect préfère de ce mode de réalisation, le groupement Z est H. Dans les composés selon l'invention et en particulier dans les modes de réalisations des composés de formule (XXXIII) à (LXII) décrits ci-avant, R est de préférence H. L'invention concerne aussi un peptide ou analogue de peptide susceptible d'être obtenu par l'utilisation dans son procédé de fabrication d'un composé selon l'invention. L'invention concerne aussi un procédé de fabrication d'un peptide ou d'un analogue de peptide dans lequel on utilise un composé selon l'invention.
Le couplage peptique des composés selon l'invention peut être réalisée selon des techniques connues en elles-mêmes.
L'invention concerne aussi un procédé de fabrication du composé énantiopur selon l'invention, selon lequel (a) on soumet un mélange d'énantiomères d'un ester dérivé du composé à une hydrolyse en présence de la lipase de Pseudomonas cepacia; ou (b) on soumet un mélange d'énantiomères du composé, sous la forme d'un dérivé comprenant au moins un groupement fonctionnel capable de réagir avec un groupement carboxyle activé à un procédé dans lequel i. on soumet un milieu réactionnel comprenant le mélange d' énantiomères et un réactif à base d'un aminoacide énantiopur, réactif dans lequel au moins un groupement amino de l'aminoacide est protégé par un groupement protecteur et dans lequel au moins un groupement carboxyle de l'aminoacide est activé, à des conditions adéquates pour faire réagir le groupement fonctionnel. capable de réagir avec le groupement carboxyle activé avec le groupement carboxyle activé de manière à former une liaison carbonylique; ii. on soumet le mélange de diastéréomères obtenu à une opération de séparation de manière à obtenir au moins une fraction constituée essentiellement d'un diastéréomère; iii. on soumet au moins une partie ladite fraction à une étape de clivage de la liaison carbonylique dans des conditions dans lesquelles le groupement protecteur est essentiellement stable; et iv. on récupère le composé énantiopur et éventuellement un dérivé énantiopur de l'aminoacide dans lequel au moins un groupement amino est protégé par le groupement protecteur.
L'aspect (a) du procédé de fabrication du composé selon l'invention peut être réalisé, de manière préférée, selon la méthode et en particulier dans les conditions décrites dans les demandes de brevet FR 03.04219 et PCT/EP2004/003688 au nom de la Demanderesse, dont le contenu est incorporé par référence dans la demande présente.
L'aspect (b) du procédé de fabrication du composé selon l'invention peut être réalisé, de manière préférée, selon la méthode et en particulier dans les conditions décrites dans les demandes de brevet FR 03.10582 et PCT/EP2004/052094 au nom de la Demanderesse, dont le contenu est incorporé par référence dans la demande présente.
Les dérivés racémiques du composé selon l'invention peuvent être obtenus au départ des hétérocycles correspondants non substitués en position a par rapport à l'azote, par exemple par une séquence de réaction comprenant (a) une méthoxylation électrochimique d'un dérivé n-acylé dudit hétérocycle; (b) une allylation du dérivé Na-méthoxylé, par exemple par de allyltriméthylsilane en présence d'un catalyseur tel que le TiC14; (c) un clivage oxydatif, par exemple par ozonolyse de la liaison allylique.
Les exemples ci-après entendent illustrer l'invention sans toutefois la limiter.
- 14 - Dédoublement de la 4-tert-Butoxycarbonyl-3-carbométhoxyméthylthiomorpholine S + //COZMe N 1 Boc N/"',CO2Me Boc /COZH N Boc À une solution de 551 mg d'ester ^-aminé (2,0 mmol) dans 10 ml d'eau, 2 ml de tampon pH 7 (10-1M) et 2 ml de TUF, on a ajouté 300 mg de lipase de pseudomonas cepacia PS Amano. La température a été maintenue à 20 C et le pH a été maintenu à 7 par ajout d'une solution de soude 0,1 N. Après ajout de 8,5 ml de soude 0,1 N et 3 jours d'agitation, la solution a été filtrée. Elle a ensuite été concentrée puis la phase aqueuse a été extraite avec 3 fois 10 ml d'éther. Les phases organiques ont été réunies et séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation, on a obtenu 220 mg d'ester (rdt: 40% ; ee > 99 %). La phase aqueuse a été acidifiée jusqu'à pH 3 puis extraite avec 3 fois 10 ml d'éther. Les phases organiques ont été réunies et séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation, on a obtenu 220 mg de 4-tert-Butoxycarbonyl-3- carboxyméthylthiomorpholine (rdt= 42 % ; ee > 98 %).
(3R)-4-tert-Butoxycarbonyl-3 -carboxyméthylthiomorpholine s (R)COZH N 1 Boc C11H19N04S M. M.: 261,34 [aII = + 54,05 (c = 1,00; CH2C12) RMN 1H (500 MHz) : ppm (CD3OD): 1,48 (s, 9H) ; 2.44 (d, J= 13 Hz, 1H) ; 2,55 (d, J = 13,7 Hz, 1H) ; 2,67 (td, J = 3,3 et 13,3 et 12,6 Hz, 1H) ; 2,86 (m, 2H) ; 2.99 (dd, J = 3,8 et 13,9 Hz, 1H) ; 3,15 (m, 1H) ; 4,23 (d, J = 13,1 Hz, 1H) ; 4,88 (m, 1H).
(3 S)-4-tert-Butoxycarbonyl-3 -carbométhoxyméthylthiomorpholine s N(j/CO2Me 1 Boc C12H21NO4S M. M.: 275,36 [a]D = - 57,02 (c = 1,00; CH2C12) RMN iH (500 MHz) : ppm (CD3OD): 1,47 (s, 9H) ; 2,44 (d, J= 13,2 Hz, 1H) ; 2,53 (d, J = 13,8 Hz, 1H) ; 2,67 (td, J = 3,3 et 13,3 et 12,5 Hz, 1H) ; 2,92 (m, 2H) ; 2,98 (dd, J = 3,8 5 et 13,9 H z, 1H) ; 3,15 (m, 1H) ; 3,68 (s, 3H) ; 4,22 (d, J = 12,8 Hz, 1H) ; 4,88 (m, 1H) - 16 -
Claims (5)
1 Composé hétérocyclique énantiopur de formule (I) dans laquelle J est choisi parmi C, N, O et S; Z est H ou un groupement protecteur de la fonction amino, R3 désigne H ou un résidu organique m vaut 0, 1 ou 2 et n vaut 0, 1 ou 2 et dans laquelle l'hétérocycle est de préférence substitué par au moins un substituant autre que CH2-COOR3.
2 Composé selon la revendication 1, dans lequel J est choisi parmi O et S. 3 Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel m vaut 1 ou 2 et n vaut 0 ou 1.
4 Composé selon la revendication 1 répondant à l'une des formules OR (V) (VI
OR
OR (VII) - 17-
N OR 1 z
OR
(VIII) (X) O z
O NOR 1 z
S O
OR NIOR z O../"\ O NOR z 1 z (x[V) (XV) (XVI) CoQs z N z OR 10 OR (XXI) OR (XXII) OR ()XIII) \N \OR z (X)aV) z ()OV)
OR s z
(xXVI) NOR z z ()XV II) \NOR z \Nv\OR N z (XXVII)
OR
O 1 z
OR
()xIX) (XX() () Composé selon la revendication 4, répondant à la formule,S \NOR z 6 Composé selon la revendication 1 répondant à l'une des formules ()00(III) ()XXIV) z (XXXV) OR ()oXVI) OR ()oXVII)
X
X
OR (300IIX) NOR z (XL)
OR \F OR z z
(XLIII) (XLIV) o,
O NOR z
(XLII)
X /'O O z (XLV)
X
s O OR z (XLVi) (XLVII) (XLVIII) z (L)
X
X
OR OR _OR_
(LII) (LUI) NOR \NOR I I
X O
OR (Lw) z (LV)z am) (LXI) X o 1\11
OR z z
(LVII) (LVIII) Oyx O NOR N z z (LX) (XII)
OR
OR 1 z
OR
et dans lesquelles X désigne un substituant choisi parmi un groupement hydroxyde, un groupement alkyle, un groupement allyle, un groupement alkoxy ou un groupement halogéné.
7 Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel l'hétérocycle est substitué par au moins un substituant choisi parmi un groupement hydroxyle, un groupement alkyle, un groupement allyle ou un groupement halogéné.
8- Composé selon la revendication 7, dans lequel le groupement halogéné est un groupement fluoré choisi de préférence parmi F et CF3.
9 - Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans lequel le substituant Z est un groupement protecteur de la fonction amino, en particulier un groupement alcoxycarbonyle, un groupement aryloxycarbonyle ou aralcoxycarbonyle.
Composé selon la revendication 9, dans lequel le substituant Z est un groupement tert-butyloxycarbonyle (BOC).
11 Procédé de fabrication du composé énantiopur selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, selon lequel (a) on soumet un mélange d' énantiomères d'un ester dérivé du composé à une hydrolyse en présence de la lipase de Pseudomonas cepacia; ou (b) on soumet un mélange d'énantiomères du composé, sous la forme d'un dérivé comprenant au moins un groupement fonctionnel capable de réagir avec un groupement carboxyle activé à un procédé dans lequel i. on soumet un milieu réactionnel comprenant le mélange d'énantiomères et un réactif à base d'un aminoacide énantiopur, réactif dans lequel au moins un groupement amino de l'aminoacide est protégé par un groupement protecteur et dans lequel au moins un groupement carboxyle de l'aminoacide est activé, à des conditions adéquates pour faire réagir le groupement fonctionnel capable de réagir avec le groupement carboxyle activé avec le groupement carboxyle activé de manière à former une liaison carbonylique; ii. on soumet le mélange de diastéréomères obtenu à une opération de séparation de manière à obtenir au moins une fraction constituée essentiellement d'un diastéréomère; iii. on soumet au moins une partie ladite fraction à une étape de clivage de la liaison carbonylique dans des conditions dans lesquelles le groupement protecteur est essentiellement stable; et - 22 - iv. on récupère le composé énantiopur et éventuellement un dérivé énantiopur de l'aminoacide dans lequel au moins un groupement amino est protégé par le groupement protecteur.
12- Peptide ou analogue de peptide susceptible d'être obtenu par 5 l'utilisation dans son procédé de fabrication d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.
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