HRP20050926A2 - Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease - Google Patents
Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20050926A2 HRP20050926A2 HR20050926A HRP20050926A HRP20050926A2 HR P20050926 A2 HRP20050926 A2 HR P20050926A2 HR 20050926 A HR20050926 A HR 20050926A HR P20050926 A HRP20050926 A HR P20050926A HR P20050926 A2 HRP20050926 A2 HR P20050926A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- hydrogen
- aliphatic
- halogen
- amino
- independently selected
- Prior art date
Links
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 189
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 165
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 149
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 149
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 146
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 115
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 113
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 86
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 85
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 85
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 70
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 56
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 53
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 19
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 15
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 31
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 222
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 175
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 137
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 131
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 128
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 102
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 78
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 78
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 78
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 70
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 67
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 31
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 31
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 29
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 25
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HHZQETZZACUFHE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-amine Chemical compound C12=CC=NC=C2NC2=C1C=C(Cl)C=C2N HHZQETZZACUFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 20
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 17
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 17
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 16
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 description 15
- 102000001284 I-kappa-B kinase Human genes 0.000 description 15
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- HNTZKNJGAFJMHQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=CC=C1C(O)=O HNTZKNJGAFJMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 12
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- GGFMPVNNFQUOMK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-fluoro-8-nitro-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1C2=CN=CC=C2C2=C1C([N+](=O)[O-])=C(F)C(Cl)=C2 GGFMPVNNFQUOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 11
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 11
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 10
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 10
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DFHOVKRFNRGDMK-INIZCTEOSA-N 2-[(5s)-5-[(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)carbamoyl]-2,2-dimethylmorpholin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1OC(C)(C)CN(CC(O)=O)[C@@H]1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 DFHOVKRFNRGDMK-INIZCTEOSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 8
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 7
- DFHOVKRFNRGDMK-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)carbamoyl]-2,2-dimethylmorpholin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1OC(C)(C)CN(CC(O)=O)C1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 DFHOVKRFNRGDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SSJXCZMMXHUVFW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methoxy-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-amine Chemical compound C1=NC=C2NC3=C(N)C(OC)=C(Cl)C=C3C2=C1 SSJXCZMMXHUVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- GQQAUZKXIXGTEC-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(2-aminopropyl)-6,6-dimethylmorpholin-3-yl]methyl]-6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-amine Chemical compound CC(N)CN1CC(C)(C)OCC1CNC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 GQQAUZKXIXGTEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KLNYXHBKTSSUMT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-amine Chemical compound N1C2=C(N)C=C(Cl)C=C2C2=C1C=NC=C2C KLNYXHBKTSSUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 5
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TUBAMTLKNXGLDC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopropyl)-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound CC(N)CN1CC(C)(C)OCC1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 TUBAMTLKNXGLDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GNGXTWQIBWAVCJ-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethylmorpholine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CNC(C(O)=O)CO1 GNGXTWQIBWAVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GBVJKSVYCWBPQL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-fluoro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-amine Chemical compound C12=CC=NC=C2NC2=C1C=C(Cl)C(F)=C2N GBVJKSVYCWBPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YAZGVGNTWXKUPG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-4-amine Chemical compound N1C2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1C=NC=C2N YAZGVGNTWXKUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical compound [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUNOWSHJELIDQP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1COCCN1 JUNOWSHJELIDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKFFWDOSZUVXNP-UHFFFAOYSA-N n-(8-amino-6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-4-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound N1C2=CN=CC(NC(=O)C(F)(F)F)=C2C2=C1C(N)=CC(Cl)=C2 XKFFWDOSZUVXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OWAQAOYCQXVHPG-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-4-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C=3C(NC(=O)C(F)(F)F)=CN=CC=3NC2=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1 OWAQAOYCQXVHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- KQWKQNIAMJHDHJ-FYSMJZIKSA-N (3s)-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethyl-4-[(2s)-2-[(2-methylpyridine-3-carbonyl)amino]propyl]morpholine-3-carboxamide Chemical compound N([C@H](CN1[C@@H](COC(C)(C)C1)C(=O)NC=1C=2NC3=CN=CC=C3C=2C=C(Cl)C=1)C)C(=O)C1=CC=CN=C1C KQWKQNIAMJHDHJ-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 3
- LUFITPGRMPLUOU-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1CC=2C3=CC(Cl)=CC=C3NC=2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 LUFITPGRMPLUOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLZBIUIUXVYRRQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylazaniumyl)ethyl]-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound CN(C)CCN1CC(C(O)=O)CC1=O YLZBIUIUXVYRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIILUWWXYBUTPB-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-chloro-8-nitro-9h-pyrido[3,4-b]indol-7-yl)sulfanyl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=NC=C2NC3=C([N+]([O-])=O)C(SCCN(C)C)=C(Cl)C=C3C2=C1 JIILUWWXYBUTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPMCUNAXNMSGTK-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropanal Chemical compound CC(N)C=O QPMCUNAXNMSGTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVLAJMZZLUHIDL-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-6-chloro-3,9-dihydro-1h-pyrido[3,4-b]indol-4-one Chemical compound C1C(=O)C=2C3=CC(Cl)=CC=C3NC=2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 LVLAJMZZLUHIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZBGRLPHMCTXFX-UHFFFAOYSA-N 4,6,6-trimethylmorpholine-3-carboxylic acid Chemical compound CN1CC(C)(C)OCC1C(O)=O VZBGRLPHMCTXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALJDUXLUIHQXQO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminobutyl)-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound CCC(N)CN1CC(C)(C)OCC1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 ALJDUXLUIHQXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNBAOJLDRWLIMF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCC2C SNBAOJLDRWLIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMWBOJUUVNTCMM-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-1-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C(O)=O)NCC2C UMWBOJUUVNTCMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKEYKFSKWICGPE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC=C2C DKEYKFSKWICGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAEZKWUAXIQWAS-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]morpholine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C)(C)OCC1C(O)=O AAEZKWUAXIQWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBOMANJQBZTOES-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-fluoro-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1C2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1C=NC=C2F QBOMANJQBZTOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZZGTAMRJWTZQR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methyl-8-nitro-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1C2=C([N+]([O-])=O)C=C(Cl)C=C2C2=C1C=NC=C2C ZZZGTAMRJWTZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CNBFPSXUMQDGPJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1C2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1C=NC=C2C CNBFPSXUMQDGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BEFPNCDSYSEDHA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-8-nitro-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(Cl)C=C(C=2C(=CN=CC=2)N2)C2=C1[N+]([O-])=O BEFPNCDSYSEDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VCGIIEJPYBEKAX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(cyclopropylmethoxy)-8-nitro-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound ClC1=CC=2C3=CC=NC=C3NC=2C([N+](=O)[O-])=C1OCC1CC1 VCGIIEJPYBEKAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPSJVMCQQWJZBS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-amine Chemical compound C1=NC=C2NC3=C(N)C(SCCN(C)C)=C(Cl)C=C3C2=C1 PPSJVMCQQWJZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XCHVWCLDEKYPAS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-ethylsulfanyl-8-nitro-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound C1=NC=C2NC3=C([N+]([O-])=O)C(SCC)=C(Cl)C=C3C2=C1 XCHVWCLDEKYPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHZDUYJUBFDYKO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methoxy-8-nitro-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound C1=NC=C2NC3=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C(Cl)C=C3C2=C1 FHZDUYJUBFDYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 3
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- NGKZRFZBVRGVJR-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-benzyl-6,6-dimethylmorpholine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C1COC(C)(C)CN1CC1=CC=CC=C1 NGKZRFZBVRGVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PETWURBQGVEHKF-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-benzyl-6-(iodomethyl)-6-methylmorpholine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C1COC(C)(CI)CN1CC1=CC=CC=C1 PETWURBQGVEHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005202 dialkylaminocarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- AZHVGGHWMKRNTI-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-8-nitro-9h-pyrido[3,4-b]indol-4-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound N1C2=CN=CC(NC(=O)C(F)(F)F)=C2C2=C1C([N+](=O)[O-])=CC(Cl)=C2 AZHVGGHWMKRNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONCJWBZCRIFBPB-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-4-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound N1C2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1C=NC=C2NC(=O)C(F)(F)F ONCJWBZCRIFBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- JYGHOUSYZXVNBH-VGSWGCGISA-N tert-butyl (2r)-2-[[(3s)-3-[(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)carbamoyl]morpholin-4-yl]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1CN1[C@H](C(=O)NC=2C=3NC4=CN=CC=C4C=3C=C(Cl)C=2)COCC1 JYGHOUSYZXVNBH-VGSWGCGISA-N 0.000 description 3
- OVDVEVYAICRSNM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(1-cyanoethyl)indole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(C#N)C)=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=C1 OVDVEVYAICRSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCQLNYZZVFUWIZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(cyanomethyl)indole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C(CC#N)C2=C1 YCQLNYZZVFUWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- AHXUFMIHZXMEGF-YPMHNXCESA-N (1r,2s)-2-amino-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)cyclopentane-1-carboxamide Chemical compound N[C@H]1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 AHXUFMIHZXMEGF-YPMHNXCESA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- TUBAMTLKNXGLDC-SGTLLEGYSA-N (3s)-4-[(2s)-2-aminopropyl]-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound C[C@H](N)CN1CC(C)(C)OC[C@H]1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 TUBAMTLKNXGLDC-SGTLLEGYSA-N 0.000 description 2
- JUNOWSHJELIDQP-BYPYZUCNSA-N (3s)-morpholin-4-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1COCCN1 JUNOWSHJELIDQP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- NGPSUPKCYOXPGQ-KUHUBIRLSA-N (3s)-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-4-[[(2r)-pyrrolidin-2-yl]methyl]morpholine-3-carboxamide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NC=2C=C(C=C3C4=CC=NC=C4NC3=2)Cl)OCCN1C[C@H]1CCCN1 NGPSUPKCYOXPGQ-KUHUBIRLSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- UZBOWOQARWWIER-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-oxooxolane-3-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC1C(O)=O UZBOWOQARWWIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLQDUOCCOCSMNY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound NC1CCCCC1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 CLQDUOCCOCSMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBFSQMXGZIYMMN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-hexadecylpyridine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC1=NC=CC=C1Cl OBFSQMXGZIYMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJDXPAYJDDQOGU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3,5-difluoropyridin-4-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(F)C=NC=C1F PJDXPAYJDDQOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLEJOBRWKBPUOX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1I FLEJOBRWKBPUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGRYVXAAUYHOSI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=NC=C1C(O)=O MGRYVXAAUYHOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXHJWBRJNQZWBI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound C1NCCC2=C1NC1=CC=C(Cl)C=C12 SXHJWBRJNQZWBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLUJCXMMYZUSOP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-fluoro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-amine Chemical compound N1C2=CN=CC(F)=C2C2=C1C(N)=CC(Cl)=C2 PLUJCXMMYZUSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZFYGSJSQGTDBY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(Cl)C=C(C=2C(=CN=CC=2)N2)C2=C1N RZFYGSJSQGTDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZHKDNVFKKYWAE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(cyclopropylmethoxy)-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-amine Chemical compound ClC1=CC=2C3=CC=NC=C3NC=2C(N)=C1OCC1CC1 DZHKDNVFKKYWAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJYLKKYJEUNEFL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-ethoxy-8-nitro-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound C1=NC=C2NC3=C([N+]([O-])=O)C(OCC)=C(Cl)C=C3C2=C1 VJYLKKYJEUNEFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIKAESZSRYLUGR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-ethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-amine Chemical compound C1=NC=C2NC3=C(N)C(OCC)=C(Cl)C=C3C2=C1 CIKAESZSRYLUGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWHCUKZNPUPEHS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-fluoro-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1C2=CN=CC=C2C2=C1C=C(F)C(Cl)=C2 XWHCUKZNPUPEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVODJNJBOXNFRH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methylsulfanyl-8-nitro-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound C1=NC=C2NC3=C([N+]([O-])=O)C(SC)=C(Cl)C=C3C2=C1 HVODJNJBOXNFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTGGOPSBNVEBDA-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound C1CNCC2=C1C1=CC=C(F)C=C1N2 OTGGOPSBNVEBDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXXMVVVZCLUPAQ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-1-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC(F)=CC=C2C2=C1C(C(=O)O)NCC2 RXXMVVVZCLUPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUPDLGPLWDFZFL-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=C(F)C=C3NC2=C1 AUPDLGPLWDFZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTVJIUHXFMNMFP-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indol-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2NC2=C1C=CN=C2N CTVJIUHXFMNMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QBXVUKUGWLSDRO-VHPWLNBFSA-N C=1C(Cl)=CC=2C3=CC=NC=C3NC=2C=1NC(=O)C1COC(C)(C)CN1CC(=O)N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2C3=CC=NC=C3NC=2C=1NC(=O)C1COC(C)(C)CN1CC(=O)N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 QBXVUKUGWLSDRO-VHPWLNBFSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004950 I-kappaB phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018745 NF-KappaB Inhibitor alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010052419 NF-KappaB Inhibitor alpha Proteins 0.000 description 2
- 229910020700 Na3VO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005195 alkyl amino carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- KVKCAARWJKEXLZ-INIZCTEOSA-N benzyl (2s)-2-(benzylamino)-3-hydroxypropanoate Chemical compound N([C@@H](CO)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 KVKCAARWJKEXLZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- DMCPFOBLJMLSNX-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CC#N)=CNC2=C1 DMCPFOBLJMLSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical compound OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- JWZLIEYHHUPGAI-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2-[5-[(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)carbamoyl]-2,2-dimethylmorpholin-4-yl]acetyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)CCN1C(=O)CN1C(C(=O)NC=2C=3NC4=CN=CC=C4C=3C=C(Cl)C=2)COC(C)(C)C1 JWZLIEYHHUPGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCNCC1 RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- QIQKUHQPLGQZFX-UHFFFAOYSA-N n-(4-amino-6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC(N)=C21 QIQKUHQPLGQZFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSBVTRUKELZUEJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-amino-6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C=3C(N)=CN=CC=3NC2=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1 XSBVTRUKELZUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQYFIXOEGWXDGI-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C=3C(C)=CN=CC=3NC2=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1 VQYFIXOEGWXDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILCVYWBYVFZKLQ-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-7-fluoro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=C(F)C(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 ILCVYWBYVFZKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNZORSMJAFQOFK-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-1,1-dioxo-1,4-thiazinane-3-carboxamide Chemical compound C=12NC3=CN=CC=C3C2=CC(Cl)=CC=1NC(=O)C1CS(=O)(=O)CCN1 MNZORSMJAFQOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGKCMWALAYUKEE-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-4-[2-(3,3-dimethyl-4-oxopiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-6,6-dimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2C3=CC=NC=C3NC=2C=1NC(=O)C1COC(C)(C)CN1CC(=O)N1CCC(=O)C(C)(C)C1 CGKCMWALAYUKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCTYMLLSXJQHJB-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-4-[2-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl]-6,6-dimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2C3=CC=NC=C3NC=2C=1NC(=O)C1COC(C)(C)CN1CC(=O)N1CCC(CO)CC1 SCTYMLLSXJQHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXRBFZXEAJGEQU-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethyl-4-[2-[(2-methylpyridine-3-carbonyl)amino]butyl]morpholine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C)(C)OCC(C(=O)NC=2C=3NC4=CN=CC=C4C=3C=C(Cl)C=2)N1CC(CC)NC(=O)C1=CC=CN=C1C HXRBFZXEAJGEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLPKCLIYOWKCRT-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound C1OC(C)(C)CNC1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 QLPKCLIYOWKCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDHCEURKBDDLSU-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-4-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl]-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC(NC(=O)C(F)(F)F)=C21 XDHCEURKBDDLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHPQSVRHOOMIIG-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-7-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl]-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CCSC1=C(Cl)C=C2C3=CC=NC=C3NC2=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1C RHPQSVRHOOMIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- MXCAGVCUIHYAGH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,3-dimethyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)C(C)(C)C1 MXCAGVCUIHYAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTOQGUXJMHYOCY-KKSFZXQISA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[(5s)-5-[(6-chloro-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)carbamoyl]-2,2-dimethylmorpholin-4-yl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C)CN1CC(C)(C)OC[C@H]1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC(C)=C21 JTOQGUXJMHYOCY-KKSFZXQISA-N 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QJEQJDJFJWWURK-BDAKNGLRSA-N (1r,2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCCC[C@H]1C(O)=O QJEQJDJFJWWURK-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- SMZPWUUYPYYHIV-HNJRGHQBSA-N (2r,3s)-3-[formyl(hydroxy)amino]-4-methyl-n-[(2s,3s)-3-methyl-1-oxo-1-(pyridin-2-ylamino)pentan-2-yl]-2-(2-methylpropyl)pentanamide Chemical compound O=CN(O)[C@@H](C(C)C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NC1=CC=CC=N1 SMZPWUUYPYYHIV-HNJRGHQBSA-N 0.000 description 1
- AFHNFHHYTYQLIO-KGZKBUQUSA-N (2r,5r)-2,5-dimethylpyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H]1CC[C@@H](C)N1 AFHNFHHYTYQLIO-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 1
- UZBOWOQARWWIER-BYPYZUCNSA-N (3r)-2,2-dimethyl-5-oxooxolane-3-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)C[C@H]1C(O)=O UZBOWOQARWWIER-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SJADBRRVMVKDLY-APPDUMDISA-N (3r)-4-[(2s)-2-aminopropyl]-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)morpholine-3-carboxamide Chemical compound C[C@H](N)CN1CCOC[C@@H]1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 SJADBRRVMVKDLY-APPDUMDISA-N 0.000 description 1
- KTMOQJBCIOLIMT-JPYJTQIMSA-N (3s)-4-[(2r)-2-amino-3-phenylpropyl]-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)morpholine-3-carboxamide Chemical compound C([C@H](CN1[C@@H](COCC1)C(=O)NC=1C=2NC3=CN=CC=C3C=2C=C(Cl)C=1)N)C1=CC=CC=C1 KTMOQJBCIOLIMT-JPYJTQIMSA-N 0.000 description 1
- YFWSCNSQRQZXIZ-ZCWWJEROSA-N (3s)-4-[(2s)-2-[[(2s)-1-acetylpyrrolidine-2-carbonyl]amino]propyl]-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound N([C@H](CN1[C@@H](COC(C)(C)C1)C(=O)NC=1C=2NC3=CN=CC=C3C=2C=C(Cl)C=1)C)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(C)=O YFWSCNSQRQZXIZ-ZCWWJEROSA-N 0.000 description 1
- GJPLFEPCGNZNQU-RBZFPXEDSA-N (3s)-4-[(2s)-2-acetamidopropyl]-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C)CN1CC(C)(C)OC[C@H]1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 GJPLFEPCGNZNQU-RBZFPXEDSA-N 0.000 description 1
- MLHNAYULMBLNPM-FQKOOVENSA-N (3s)-4-[(2s)-2-aminopropyl]-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethylmorpholine-3-carboxamide;hydrochloride Chemical class Cl.C[C@H](N)CN1CC(C)(C)OC[C@H]1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 MLHNAYULMBLNPM-FQKOOVENSA-N 0.000 description 1
- SJADBRRVMVKDLY-GTNSWQLSSA-N (3s)-4-[(2s)-2-aminopropyl]-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)morpholine-3-carboxamide Chemical compound C[C@H](N)CN1CCOC[C@H]1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 SJADBRRVMVKDLY-GTNSWQLSSA-N 0.000 description 1
- XUKNUEKHEPJITM-QWRGUYRKSA-N (3s)-6,6-dimethyl-4-[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl]morpholine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C)CN1CC(C)(C)OC[C@H]1C(O)=O XUKNUEKHEPJITM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- AJWYOFVRBJNHIR-DJJJIMSYSA-N (3s)-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-4-[(2s)-2-(methanesulfonamido)propyl]-6,6-dimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound CS(=O)(=O)N[C@@H](C)CN1CC(C)(C)OC[C@H]1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 AJWYOFVRBJNHIR-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 1
- VNWFZUOVGFIHGU-FGJQBABTSA-N (3s)-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-4-[2-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)-2-oxoethyl]-6,6-dimethylmorpholine-3-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H]1C(=O)NC=2C=3NC4=CN=CC=C4C=3C=C(Cl)C=2)OC(C)(C)CN1CC(=O)N1CCOCC1(C)C VNWFZUOVGFIHGU-FGJQBABTSA-N 0.000 description 1
- GZDBPJDBDQKXIW-MCFFVMPBSA-N (3s)-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-4-[2-[(2r,5r)-2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]-6,6-dimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@H](C)N1C(=O)CN1[C@H](C(=O)NC=2C=3NC4=CN=CC=C4C=3C=C(Cl)C=2)COC(C)(C)C1 GZDBPJDBDQKXIW-MCFFVMPBSA-N 0.000 description 1
- XIEUUJLWUPMKDF-IBGZPJMESA-N (3s)-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-4-[2-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]-2-oxoethyl]-6,6-dimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound OCCN(C)C(=O)CN1CC(C)(C)OC[C@H]1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 XIEUUJLWUPMKDF-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- YJDXPRNMMICOLP-HNNXBMFYSA-N (3s)-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-4-methylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound CN1CCOC[C@H]1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 YJDXPRNMMICOLP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CYHIFUWMKOQOAL-FQEVSTJZSA-N (3s)-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)morpholine-3-carboxamide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NC=2C=3NC4=CN=CC=C4C=3C=C(Cl)C=2)OC(C)(C)CN1CC(=O)N1CCOCC1 CYHIFUWMKOQOAL-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- GXVJNIMBOAMEPI-FQEVSTJZSA-N (3s)-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethyl-4-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)morpholine-3-carboxamide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NC=2C=3NC4=CN=CC=C4C=3C=C(Cl)C=2)OC(C)(C)CN1CC(=O)N1CCCC1 GXVJNIMBOAMEPI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- QHKNMJZFTUCYNV-XDHUDOTRSA-N (3s)-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethyl-4-[(2s)-2-[(4-methylpyridine-3-carbonyl)amino]propyl]morpholine-3-carboxamide Chemical compound N([C@H](CN1[C@@H](COC(C)(C)C1)C(=O)NC=1C=2NC3=CN=CC=C3C=2C=C(Cl)C=1)C)C(=O)C1=CN=CC=C1C QHKNMJZFTUCYNV-XDHUDOTRSA-N 0.000 description 1
- TXWJNPKZPJWJKY-ZCWDRPESSA-N (3s)-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethyl-4-[(2s)-3-methyl-2-(oxolane-3-carbonylamino)butyl]morpholine-3-carboxamide Chemical compound N([C@H](CN1[C@@H](COC(C)(C)C1)C(=O)NC=1C=2NC3=CN=CC=C3C=2C=C(Cl)C=1)C(C)C)C(=O)C1CCOC1 TXWJNPKZPJWJKY-ZCWDRPESSA-N 0.000 description 1
- WEGJDCJTFBXXTH-NRFANRHFSA-N (3s)-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethyl-4-[2-oxo-2-(pyridin-3-ylamino)ethyl]morpholine-3-carboxamide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NC=2C=3NC4=CN=CC=C4C=3C=C(Cl)C=2)OC(C)(C)CN1CC(=O)NC1=CC=CN=C1 WEGJDCJTFBXXTH-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- WSAYCJCSEVCNQP-QFIPXVFZSA-N (3s)-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethyl-4-[2-oxo-2-(pyridin-4-ylmethylamino)ethyl]morpholine-3-carboxamide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NC=2C=3NC4=CN=CC=C4C=3C=C(Cl)C=2)OC(C)(C)CN1CC(=O)NCC1=CC=NC=C1 WSAYCJCSEVCNQP-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QLPKCLIYOWKCRT-HNNXBMFYSA-N (3s)-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound C1OC(C)(C)CN[C@@H]1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 QLPKCLIYOWKCRT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NJDVATTYUDEHFY-HNNXBMFYSA-N (5S)-5-[(6-chloro-9H-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)carbamoyl]-2,2-dimethylmorpholine-4-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=C2C=3C=CN=CC3NC2=C(C1)NC(=O)[C@@H]1COC(CN1C(=O)O)(C)C NJDVATTYUDEHFY-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical class CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDKGWGUUUVROTO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypiperazine Chemical compound ON1CCNCC1 KDKGWGUUUVROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UFLFSJVTFSZTKX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylmorpholine Chemical compound CC1(C)CNCCO1 UFLFSJVTFSZTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVTIIMZBFKLQFE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylmorpholine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CN(C(O)=O)CCO1 BVTIIMZBFKLQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBANXRNIXGEHPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-1h-indol-3-yl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 PBANXRNIXGEHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODVDIBHWTMTHOS-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.FC1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 ODVDIBHWTMTHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUEPEVBYNBQNED-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCCC1C(O)=O BUEPEVBYNBQNED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKFTXWKNVSVVCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-hydrazinylpyridazin-3-yl)-(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;hydron;dichloride Chemical class Cl.Cl.NNC1=CC=C(N(CCO)CCO)N=N1 UKFTXWKNVSVVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetaldehyde Chemical compound NCC=O LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWFXNTQTTXCMRG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)ethanone Chemical compound CC1(C)COCCN1C(=O)CBr WWFXNTQTTXCMRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZEGJNWOOPXVJG-RNFRBKRXSA-N 2-chloro-1-[(2r,5r)-2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@H](C)N1C(=O)CCl IZEGJNWOOPXVJG-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1I UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KXBPUMSPCLLXRZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperidin-4-one Chemical compound CC1(C)CNCCC1=O KXBPUMSPCLLXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXAZPPGFLETFR-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridine Chemical compound FC1=CN=CC(F)=C1 WRXAZPPGFLETFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SBJRXHBKPCHGQY-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=NC(C)=C1C(O)=O SBJRXHBKPCHGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMHJYUCYRPQOW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-acetamidopropyl)-n-(6-chloro-4-fluoro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound CC(=O)NC(C)CN1CC(C)(C)OCC1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC(F)=C21 PWMHJYUCYRPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBZPNIWUCHLIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-3-methylbutyl)-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)C(N)CN1CC(C)(C)OCC1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 KHBZPNIWUCHLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYDZPNACXZMBKV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)-n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)morpholine-3-carboxamide Chemical compound NCCN1CCOCC1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 IYDZPNACXZMBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVAIQODSRXKFRD-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,1-dioxo-1,4-thiazinane-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1C(O)=O MVAIQODSRXKFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTDIKDIZNAGMFK-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]thiomorpholine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCSCC1C(O)=O CTDIKDIZNAGMFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(O)CC1 RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZKUZSTXNVMIDCY-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=NC=C1C(O)=O ZKUZSTXNVMIDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMVNMWDLOGSUSM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C(Cl)=O)=NO1 XMVNMWDLOGSUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLHABONHUORGDP-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethylmorpholine-3,4-dicarboxylic acid Chemical compound CC1(C)CN(C(O)=O)C(C(O)=O)CO1 QLHABONHUORGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXEDMZQPADTRGS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-fluoro-8-nitro-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1C2=CN=CC(F)=C2C2=C1C([N+](=O)[O-])=CC(Cl)=C2 GXEDMZQPADTRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYZXFIBPLHHDC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-ethylsulfanyl-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-amine Chemical compound C1=NC=C2NC3=C(N)C(SCC)=C(Cl)C=C3C2=C1 PHYZXFIBPLHHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDCWTOHRVSIIE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methylsulfanyl-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-amine Chemical compound C1=NC=C2NC3=C(N)C(SC)=C(Cl)C=C3C2=C1 VVDCWTOHRVSIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOYDGKNKZANQBG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1=CC=C2C3=CC(Cl)=CC=C3NC2=C1 YOYDGKNKZANQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- SRUWWOSWHXIIIA-UKPGNTDSSA-N Cyanoginosin Chemical compound N1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](C)[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C(=C)N(C)C(=O)CC[C@H](C(O)=O)N(C)C(=O)[C@@H](C)[C@@H]1\C=C\C(\C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)CC1=CC=CC=C1 SRUWWOSWHXIIIA-UKPGNTDSSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 101000797623 Homo sapiens Protein AMBP Proteins 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- 102100021892 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710110357 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100021854 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 101710205525 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027236 Meningitis fungal Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical group CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100032859 Protein AMBP Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039984 Senile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N acetic acid-d4 Chemical compound [2H]OC(=O)C([2H])([2H])[2H] QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKNWWFLJDPCURW-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-phenylphenol Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CKNWWFLJDPCURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGZWCDQAKCHOBX-FVGYRXGTSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.OC[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MGZWCDQAKCHOBX-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- MUYSADWCWFFZKR-UHFFFAOYSA-N cinchomeronic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1C(O)=O MUYSADWCWFFZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000011382 collagen catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 108010073357 cyanoginosin LR Proteins 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000005558 fluorometry Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 201000010056 fungal meningitis Diseases 0.000 description 1
- KFKMGUPDWTWQFM-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridine-1,3-dione Chemical compound N1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 KFKMGUPDWTWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002311 glutaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 201000000916 idiopathic juvenile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000022766 lymph node neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMFWFWVRZLWJAH-DJJJIMSYSA-N methyl n-[(2s)-1-[(5s)-5-[(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)carbamoyl]-2,2-dimethylmorpholin-4-yl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C)CN1CC(C)(C)OC[C@H]1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 JMFWFWVRZLWJAH-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 108010067094 microcystin Proteins 0.000 description 1
- ZYZCGGRZINLQBL-GWRQVWKTSA-N microcystin-LR Chemical compound C([C@H](OC)[C@@H](C)\C=C(/C)\C=C\[C@H]1[C@@H](C(=O)N[C@H](CCC(=O)N(C)C(=C)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]([C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(O)=O)C(O)=O)C)C1=CC=CC=C1 ZYZCGGRZINLQBL-GWRQVWKTSA-N 0.000 description 1
- DIDLWIPCWUSYPF-UHFFFAOYSA-N microcystin-LR Natural products COC(Cc1ccccc1)C(C)C=C(/C)C=CC2NC(=O)C(NC(CCCNC(=N)N)C(=O)O)NC(=O)C(C)C(NC(=O)C(NC(CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(=C)N(C)C(=O)CCC(NC(=O)C2C)C(=O)O)C(=O)O DIDLWIPCWUSYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003147 molecular marker Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMROVXFWHOHCBQ-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-4-fluoro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethyl-4-[2-[(2-methylpyridine-3-carbonyl)amino]propyl]morpholine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C)(C)OCC(C(=O)NC=2C3=C(C4=C(F)C=NC=C4N3)C=C(Cl)C=2)N1CC(C)NC(=O)C1=CC=CN=C1C HMROVXFWHOHCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRODCGDWBYONBQ-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-7-ethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CCOC1=C(Cl)C=C2C3=CC=NC=C3NC2=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1C JRODCGDWBYONBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUBIRPSTEODLSB-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-7-ethylsulfanyl-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CCSC1=C(Cl)C=C2C3=CC=NC=C3NC2=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1C KUBIRPSTEODLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXAMWCXSOKYQY-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-7-methoxy-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-oxopyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=C(Cl)C=C2C3=CC=NC=C3NC2=C1NC(=O)C1CN(CCN(C)C)C(=O)C1 XKXAMWCXSOKYQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYAQNYXHPGDMHM-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-7-methoxy-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-2,2-dimethyl-5-oxooxolane-3-carboxamide Chemical compound COC1=C(Cl)C=C2C3=CC=NC=C3NC2=C1NC(=O)C1CC(=O)OC1(C)C LYAQNYXHPGDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBNNIWTYDATTAO-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-7-methoxy-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-4-methylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound COC1=C(Cl)C=C2C3=CC=NC=C3NC2=C1NC(=O)C1=CN=CN=C1C SBNNIWTYDATTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATXHUFABJPSLOJ-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-7-methylsulfanyl-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CSC1=C(Cl)C=C2C3=CC=NC=C3NC2=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1C ATXHUFABJPSLOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVHQQEZLYRGJLW-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-oxopyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(=O)N(CCN(C)C)CC1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 SVHQQEZLYRGJLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEGAWPRDEUQSRD-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-2,2-dimethyl-5-oxooxolane-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 SEGAWPRDEUQSRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYJOLGMEOFOFQH-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-4,6,6-trimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound CN1CC(C)(C)OCC1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 QYJOLGMEOFOFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXNBWCQLHYDGPZ-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-4-[2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-6,6-dimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2C3=CC=NC=C3NC=2C=1NC(=O)C1COC(C)(C)CN1CC(=O)N1CCC(O)CC1 KXNBWCQLHYDGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPODVZCSWGZWNE-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-4-[2-(diethylamino)-2-oxoethyl]-6,6-dimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CN1CC(C)(C)OCC1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 GPODVZCSWGZWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFCKJEHBQXFCAV-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-4-[2-[(2,4-dimethylpyridine-3-carbonyl)amino]propyl]-6,6-dimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C)(C)OCC(C(=O)NC=2C=3NC4=CN=CC=C4C=3C=C(Cl)C=2)N1CC(C)NC(=O)C1=C(C)C=CN=C1C PFCKJEHBQXFCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYENTMRZHJYOKD-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-4-[2-[(4,6-dimethylpyrimidine-5-carbonyl)amino]propyl]-6,6-dimethylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C)(C)OCC(C(=O)NC=2C=3NC4=CN=CC=C4C=3C=C(Cl)C=2)N1CC(C)NC(=O)C1=C(C)N=CN=C1C BYENTMRZHJYOKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQDDDYKTOSNKJ-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-ylmethyl)morpholine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=NC=C2NC2=C1C=C(Cl)C=C2NC(=O)C1N(CC2NCC3=CC=CC=C3C2)CC(C)(C)OC1 FNQDDDYKTOSNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRWHEIRFRMHJDQ-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]morpholine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CN1C(C(=O)NC=2C=3NC4=CN=CC=C4C=3C=C(Cl)C=2)COC(C)(C)C1 KRWHEIRFRMHJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUTUBHVIUKQOQQ-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethyl-4-[2-(oxane-4-carbonylamino)propyl]morpholine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C)(C)OCC(C(=O)NC=2C=3NC4=CN=CC=C4C=3C=C(Cl)C=2)N1CC(C)NC(=O)C1CCOCC1 ZUTUBHVIUKQOQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXLRPYIYCPYCC-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethyl-4-[2-(pyrazine-2-carbonylamino)propyl]morpholine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C)(C)OCC(C(=O)NC=2C=3NC4=CN=CC=C4C=3C=C(Cl)C=2)N1CC(C)NC(=O)C1=CN=CC=N1 VEXLRPYIYCPYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPHOJXMXQOWTPT-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethyl-4-[2-[(5-methyl-1,2-oxazole-3-carbonyl)amino]propyl]morpholine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C)(C)OCC(C(=O)NC=2C=3NC4=CN=CC=C4C=3C=C(Cl)C=2)N1CC(C)NC(=O)C=1C=C(C)ON=1 QPHOJXMXQOWTPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXJTXQXTCFLBH-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-6,6-dimethyl-4-[3-methyl-2-[(2-methylpyridine-3-carbonyl)amino]butyl]morpholine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C)(C)OCC(C(=O)NC=2C=3NC4=CN=CC=C4C=3C=C(Cl)C=2)N1CC(C(C)C)NC(=O)C1=CC=CN=C1C XFXJTXQXTCFLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDIQOINVLJNLLN-UHFFFAOYSA-N n-[6-chloro-7-[2-(dimethylamino)ethoxy]-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl]-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CCOC1=C(Cl)C=C2C3=CC=NC=C3NC2=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1C SDIQOINVLJNLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087904 neutravidin Proteins 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940046159 pegylated liposomal doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- JVHMAVNINUKKSX-KRWDZBQOSA-N tert-butyl (3s)-3-[(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)carbamoyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCOC[C@H]1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 JVHMAVNINUKKSX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- YVCLHJRHJPVCEK-SFHVURJKSA-N tert-butyl (5s)-5-[(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)carbamoyl]-2,2-dimethylmorpholine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C)(C)OC[C@H]1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 YVCLHJRHJPVCEK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVCLHJRHJPVCEK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)carbamoyl]-2,2-dimethylmorpholine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C)(C)OCC1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 YVCLHJRHJPVCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBDAUFXJXMBQRC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-oxobutan-2-yl)carbamate Chemical compound CCC(C=O)NC(=O)OC(C)(C)C NBDAUFXJXMBQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMNBXYLOSIKZGL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-methyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)C(C=O)NC(=O)OC(C)(C)C YMNBXYLOSIKZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHTNIIWWVYQJSH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(6-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)carbamoyl]cyclopentyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCCC1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC2=C1NC1=CN=CC=C12 RHTNIIWWVYQJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N trichloro(deuterio)methane;trideuterio(deuteriooxy)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl.[2H]OC([2H])([2H])[2H] WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Ovaj izum opisuju spojeve beta-karbolina formule (I) kod kojih je prsten A supstituiran piridinilskim, pirimidinilskim, morfolinilskim, pipridinilskim, piperazinilskim, pirolidinilskim, piranilskim, tatrahidrofuranilskim, cikloheksilskim, ciklopentilskim ili tiomorfolinilskim prstenom, a R1, R2 i R3 su opisani u specifikaciji. Spojevi su inhibitori IKK-2 te su korisni u tretmanu bolesti, u kojimaIKK-2 ima važnu ulogu, kao što su upalne bolesti i tumor.
Description
Srodne prijave
Ova prijava se koristi US privremenom patentnom prijavom 60/461468 podnesenom 9. travnja 2003.
Polje izuma
Ovaj se izum odnosi na spojeve beta-karbolina, njihove smjese i metode upotrebe tih smjesa za tretman bolesti. Spojevi su posebno pogodni za tretman upalnih bolesti i tumora.
Pozadina izuma
Transkripcijski (jezgrin) faktor NF-κB je član Rel obitelji proteina i obično se u stanici nalazi u obliku heterodimera koji se sastoji od p50 i p65 podjedinice. NF-κB je konstitutivno prisutan u citosolu te je inaktivan zbog svoje asocijaciji s jednim od inhibitora IκB obitelji. Palombella i sur., WO 95/25533 pokazuju da ubikvitinski proteosomski put ima važnu ulogu u regulaciji NF-κB aktivnosti, odnosno da je taj put odgovoran za procesiranje p105 u p50 podjedinicu i za degradaciju IκB inhibitornog proteina. Chen i sur., Cell 84:853 (1996), pokazuju da prije same degradacije, IκB-α prolazi kroz selektivnu fosforilaciju serina na poziciji 32 i 36 pomoću multipodjediničnog IκB kinaznog kompleksa (IKK). IκB-α je fosforiliran od strane IKK, koji ima dvije katalitičke podjedinice, IKK-1 (IκB kinaza α ili IKK-α) i IKK-2 (IκB kinaza β ili IKK-β). Jednom fosforiliran, IκB postaje meta ubikvitinacije i degradacije pomoću proteosoma 26S čime je omogućena translokacija NF-κB u jezgru gdje se veže na specifične DNA sekvence koje se nalaze u promotorima ciljanih gena i stimulira njihovu transkripciju. Inhibitori IKK mogu blokirati fosforilaciju IKB i njegove nizvodne efekte, posebice one koji su povezani s NF-κB transkripcijskim faktorima.
Proteinski produkti gena koji su mete NF-κB transkripcijskog faktora uključuju citokine, kemokine, stanične adhezijske molekule te proteine koji su uključeni u stanični rast i kontrolu. Važno je da su mnogi od tih proinflamatornih proteina u mogućnosti također djelovati bilo autokrino bilo parakrino kako bi stimulirali aktivaciju NF-κB. Nadalje, NF-κB ima ulogu u rastu normalnih i malignih stanica. Zatim, NF-κB je heterodimerni transkripcijski faktor koji može aktivirati veliki broj gena koji kodiraju, između ostalog, proinflamentorne citokine kao što su IL-1, IL-2, TNFα ili IL-6. NF-κB je prisutan u citosolu stanica, gdje tvori kompleks sa svojim, u citosolu normalno prisutnim, IκB inhibitorom. Stimulacijom stanica, kao npr. s citokinima, dolazi do aktivacije NF-κB koji nakon toga prelazi u jezgru stanice i aktivira veliki broj proinflamentornih gena.
Rinehart i sur., U.S. Pat. br. 4, 631, 149 (1986) su pokazali da su beta-karbolinski spojevi pogodni antiviralni, antibakterijski i antitumorski agensi.
Ritzeler i sur., WO 01/68648 su opisali beta-karbolinske spojeve s IκB kinaznom inhibitornom aktivnošću koji se mogu koristiti u tretmanu upalnih poremećaja (npr. reumatoidnog artritisa), osteoartritisa, astme, srčanog infarkta, Alzheimer-ove bolesti, karcinomatoznih poremećaja (mogućnost citotoksičnih terapija) i ateroskleroze.
Bilo bi korisno sintetizirati nove IKK inhibitore koje bi karakterizirala dobra terapeutska primjena, posebice u tretmanu upalnih bolesti.
Opis izuma
Ovaj izum opisuje spojeve koji su korisni za tretman bolesti u koje je uključen IKK-2, kao što su upalne bolesti i tumor. Spojevi su predstavljeni formulom I:
[image]
gdje je prsten A izabran iz grupe koja se sastoji od:
piridinilskog ili pirimidinilskog prsten koji je supstituiran s (i) -CH2C(O)-G i 0-1 R6a ili (ii) 1-2 R6a, i
morfolinilskog, piperidinilskog, piperazinilskog, pirolidinilskog, piranilskog, tetrahidrofuranilskog, cikloheksilskog, ciklopentilskog ili tiomorfolinilskog prstena koji je supstituiran s (i) -C(R9)3, -W-G, ili –G, (ii) 0-4 R6a i (iii) 0-1 okso grupama na prstenu ugljika ili 0-2 okso grupama na prstenu sumpora;
svaki R6a je neovisno izabran iz C1-6 alifatskog, halogena, C1-6 alkoksija ili amino;
svaki R6b je neovisno izabran iz C1-3 alifatskog ili -N(R7)2, a dva R6b na istom ili susjednom ugljiku su izborno uzeti zajedno s intervenirajućim ugljikom, odnosno ugljicima, kako bi se formirao prsten od 5-6 članova koji ima prsten od 1-2 heteroatoma izabranih iz N, O ili S;
W je -Q-, -Q-C(O)-, -C(R9)2-C(R9)(R12)-, ili -C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-;
Q je -C(R9)2- ili -C(R9)2C(R9)2-;
G je -OH, -NR4R5, -N(R9)CONR4R5, -N(R9)SO2(C1-3alifatski), -N(R9)COCF3, -N(R9)CO(C1-6alifatski), N(R9)CO(heterociklil), N(R9)CO(heteroaril), N(R9)CO(aril), heterociklički prsten od 3-7 članova ili heteroaril od 5-6 članova, pri čemu je svaka od heteroaril, aril i heterociklil polovica G-a je izborno supstituirana s 1-3 R10;
R1 je vodik, halogen, C1-3alifatski, amino, cijano, (C1-3alkil)1-2amino, C1-3alkoksi, -CONNH2, -NHCOCF3 ili -CH2NH2;
R2 je vodik, halogen, C1-3alifatski, -CF3;
R3 je vodik, halogen, C1-6alifatski, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, hidroksi, amino, cijano ili (C1-6alkil)1-2amino;
R4 je vodik, heterociklil od 3-7 članova ili C1-6alifatski;
R5 je vodik, C1-6alifatska grupa ili heterociklički prsten od 3-7 članova koji ima 1-2 prstena heteroatoma izabranih između N, O ili S gdje je R5 izborno supstituiran s halogenom, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8 ili –N(R7)C(O)N(R7)2;
svaki R7 je neovisno izabran od vodika ili C1-4alifatskog ili se dva R7 na istom atomu dušika uzimaju zajedno s dušikom kako bi formirao heteroarilni prsten od 5-6 članova ili heterociklički prsten;
svaki R8 je neovisno izabran od C1-4alifatskog;
svaki R9 je neovisno izabran od vodika ili C1-3alifatskog;
svaki R10 je neovisno izabran od okso, -R11, -T-R11 ili -V-T-R11;
svaki R11 je neovisno izabran između C1-6alifatskog, halogena, -S(O)2N(R7)2, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 ili -N(R7)C(O)N(R7)2;
T je ravni ili razgranati C1-4alkilenski lanac;
V je -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, C(O)- ili -CO2-; i
R12 je vodik ili bočni aminokiselinski lanac.
Kada se ovdje koristi termin “alifatski” tada se govori o ravnom lancu, razgranatom ili cikličkom C1-C12 ugljikovodiku koji su kompletno zasićeni ili koji sadrže jednu ili više nezasićenih jedinica, ali koje nisu aromatske. Npr., pogodne alifatske grupe uključuju supstituirane ili nesupstituirane linearne, razgranate ili cikličke alkile, alkenile, alkinilne grupe i njihove hibride kao što su (cikloalkil)alkil, (cikloalkenil)alkil ili (cikloalkil)alkenil. Pod terminom “alkil”, “alkoksi”, “hidroksialkil”, “alkoksialkil” i “alkoksikarbonil” bilo da se koriste sami ili kao dio veće jedinice, podrazumjevaju se ravni i razgranati lanci koji sadrže od jednog do dvanaest atoma ugljika. Pod terminom “alkenil” i “alkinil”, bilo da se koriste sami ili kao dio veće jedinice, podrazumjevamo ravne i razgranate lance koji sadrže dva ili više atoma ugljika. Termin “cikloalkil”, bilo da se koristi sam ili kao dio veće jedinice, uključuju cikličke C3-C12 ugljikovodike koji su kompletno zasićeni ili koji sadrže jednu ili više nezasićenih jedinica, ali koje nisu aromatske.
Termini “haloalkil”, “haloalkenil” i “haloalkoksi” označavaju alkil, alkenil ili alkoksi, a u pojedinim slučajevima mogu biti supstituirani s jednim ili više atoma halogena. Termin “halogen” podrazumijeva F, Cl, Br ili I.
Termin “heteroatom” označava dušik, kisik ili sumpor te uključuje bilo koji oksidirani oblik dušika i sumpora kao i kvaternizirani oblik bilo kojeg bazičnog dušika. Također, termin “dušik” uključuje supstituirani dušik heterocikličkog prstena. Kao npr., u zasićenom ili djelomično nezasićenom prstenu koji ima 0-3 heteroatoma izabranih od kisika, sumpora ili dušika, dušik može biti N (kao u 3,4-dihidro-2-pirolilu), NH (kao u pirolidinilu) ili NR+ (kao u N-supstituiranom pirolidinilu).
Ovdje korišteni termini “karbocikl”, “karbociklil”, “karbociklo” ili “karbociklički” podrazumijevaju sustav alifatskog prstena od tri do četiri člana. Termini “karbocikl”,“karbociklil”, “karbociklo” ili “karbociklički” bilo da su zasićeni ili djelomično nezasićeni, također se odnose na prstene koji su izborno supstituirani. Termini “karbocikl”,“karbociklil”, “karbociklo” ili “karbociklički” također uključuju alifatske prstene koji su fuzionirani na jedan ili više aromatskih ili nearomatskih prstena, kao npr. u dekahidronaftil ili tetrahidronaftilu gdje su radikal ili točka vezanja smješteni na alifatskom prstenu.
Termin “aril” bilo da se koristiti sam ili kao dio veće jedinice, kao npr. u “aralikilu”, “aralkoksiju” ili “ariloksialkilu”, se odnosi na grupe s aromatskim prstenom sastavljene od pet do četrnaest članova, kao npr. fenil, benzil, fenetil, 1-naftil, 2-neftil, 1-antracil i 2-antracil. Termin “aril” se također odnosi na prstene koji su izborno supstituirani. Termin “aril” se može koristiti zamjenjivo s terminom “arilni prsten”. “Aril” također uključuje sustave fuzioniranih policikličkih aromatskih prstena u kojem je aromatski prsten fuzioniran na jedan ili više prstena. Primjeri uključuju 1-naftil, 2-naftil, 1-antracil i 2-antracil. S obzirom na upotrebu ovdje, termin “aril” također uključuje grupu u kojoj je aromatski prsten fuzioniran na jedan ili više nearomatskih prstena kao u indanilu, fenantridinilu ili tetrahidronaftilu gdje je radikal ili točka vezanja na aromatskom prstenu.
Termini “karbocikl” , “heterociklil” ili “heterociklički” kao što se ovdje koriste uključuju sustave nearomatskog prstena koji imaju od pet do četrnaest članova, poželjno pet do deset, u kojem jedan ili više prstena ugljika, poželjno od jednog do četiri, su svaki zamjenjeni heteroatomom kao što su N, O ili S. Primjeri heterocikličkih prstena uključuju 3-1H-benzimidazol-2-on, (1-supstituirani)-2-okso-benzimidazol-3-il, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidropiranil, 3-tetrahidropiranil, 4-tetrahidropiranil, [1,3]-dioksanil, [1,3]-ditiolanil, [1,3]-dioksanil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 2-morfolinil, 3-morfolinil, 4-morfolinil, 2-tiomorfolinil, 3-tiomorfolinil, 4-tiomorfolinil, 1-pirolidinil, 2-pirolinil, 3-pirolodinil, 1-piperazinil, 2-piperazinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 4-tiazolidinil, diazolonil, N-substituirani diazolinil, 1-ftalimidinil, benzoksanil, benzopirolidinil i benzotianil. Također uključena u okvir termina “heterociklil” ili “heterociklik”, kao što se ovdje koristi, je grupa u kojoj je prsten koji sadrži nearomatski prsten fuzioniran na jedan ili više aromatskih ili nearomatskih prstena, kao što su indolinil, kromanil, fenantridinil ili tetrahidrokvinolin gdje se radikal ili točka vezanja nalazi na prstenu koji sadrži nearomatski heteroatom. Termini “karbocikl”, “heterociklil” ili “heterociklik”, bilo zasičeni ili djelomično zasićeni, se također odnose na prstene koji su izborno supstituirani.
Termin “heteroaril”, upotrijebljen sam ili kao dio veće cjeline, kao npr. u “heteroaralkil” ili “heteroarilalkoksi” se odnosi na grupe heteroaromatskog prstena koji imaju od pet do četrnaest članova. Primjeri heteroarilnih prstena uključuju 2-furanil, 3-furanil, 3-furazanil, N-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 2-oksadiazolil, 5-oksadiazolil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil, 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 1-pirazolil, 2-pirazolil, 3-pirazolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 5-pirimidil, 3-piridazinil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 5-tetrazolil, 2-triazolil, 5-triazolil, 2-tienil, 3-tienil, karbazolil, benzimidazolil, benzotienil, benzofuranil, indolil, kvinolinil, benzotriazolil, benzotiazolil, benzooksazolil, benzimidazolil, izokvinolinil, indazolil, izoindolil, akridinil ili benzoizoksazolil. Također unutar okvira termina “heteroaril”, kao što se ovdje spominje, je grupa u kojoj je heteroatomski prsten fuzioniran na jedan ili više aromatskih prstena gdje je radikal ili točka vezanja na heteroaromatskom prstenu. Primjeri uključuju tetrahidrokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil i pirido[3,4-d]pirimidinil. Termin “heteroaril” se također odnosi na prstene koji su izborno supstituirana. Termin “heteroaril” se također može koristiti naizmjence s terminom “heteroarilni prsten” ili terminom “heteroaromatski”.
Aril (uključuje aralkil, aralkoksi, ariloksialkil i slično) ili heteroaril (uključuje heteroaralkil, heteroarilalkoksi i slično) grupa može sadržavati jedan ili više supstituenata. Primjeri pogodnih supstituenata na nezasićenom atomu ugljika arilne, heteroarilne, aralkilne ili heteroaralkilne grupe uključuju halogen, -R°, -OR°, -SR°, 1,2-metilen-dioksi, 1,2-etilendioksi, zaštićeni OH (kao npr. aciloksi), fenil (Ph), supstituirani Ph, -O(Ph), supstituirani –O(Ph), -CH2(Ph), supstituirani -CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), supstituirani -CH2CH2(Ph), -NO2, -CN, -N(R°)2, -NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)2, -NR°CO2R°, -NR°NR°C(O)R°, -NR°NR°C(O)N(R°)2, -NR°NR°CO2R°, -C(O)C(O)R°,-C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R°)2, -S(O)R°, -NR°SO2N(R°)2, NR°SO2R°, -C(=S)N(R°)2, -C(=NH)-N(R°)2, -(CH2)yNHC(O)R°, -(CH2)yNHC(O) CH(V-R°)(R°); gdje je svaki R° neovisno izabran iz vodika, supstituirane ili nesupstituirane alifatske grupe, nesupstituiranog heteroarila ili heterocikličkog prstena, fenila (Ph), supstituiranog Ph, -O(Ph), supstituiranog -O(Ph), -CH2(Ph) ili supstituiranog -CH2(Ph); Y je 0-6; i V je vezna grupa. Primjeri supstituenata na alifatskoj grupi ili fenilni prsten R° uključuju amino, alkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, halogen, alkil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkilaminokarboniloksi, dialkilaminokarboniloksi, alkoksi, nitro, cijano, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarbonil, hidroksi, haloalkoksi ili haloalkil.
Alifatska grupa ili nearomatski heterociklički prsten mogu sadržavati jedan ili više supstituenata. Primjeri pogodnih supstituenata na zasićenom ugljiku 20 alifatske grupe ili nearomatskog heterocikličkog prstena uključuju one gore navedene za nezasićeni ugljik arilne ili heteroarilne grupe te sljedeće: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alkil), =NNHSO2(alkil) ili =NR*, gdje je svaki R* neovisno izabran iz vodika, nesupstituirane alifatske grupe ili supstituirane alifatske grupe. Primjeri supstituenata na alifatskoj grupi uključuju amino, alkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, halogen, alkil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarboniloksi, alkoksi, nitro, cijano, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarbonil, hidroksi, haloalkoksi ili haloalkil.
Pogodni supstituenti na dušiku nearomatskog heterocikličkog prstena uključuju –R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2, i -NR+SO2R+; gdje je svaki R+ neovisno izabran iz vodika, alifatske grupe, supstituirane alifatske grupe, fenila (Ph), supstituiranog Ph, -O(Ph), supstituiranog –O(Ph), CH2(Ph), supstituiranog CH2(Ph) ili nesupstituiranog heteroaril ili heterocikličkog prstena. Primjeri supstituenata na alifatskoj grupi ili fenilnom prstenu uključuju amino, alkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, halogen, alkil alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkilaminokarboniloksi, dialkilaminokarboniloksi, alkoksi, nitro, cijano, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarbonil, hidroksi, haloalkoksi ili haloalkil.
Termin “vezna grupa” ili “veznik” podrazumijeva organsku jedinicu koja povezuje dva dijela spoja. Veznici su tipično sastavljeni od atoma kao što je kisik ili sumpor, jedinice kao što je -NH-, -CH2-, -C(O)-, -C(O)NH- ili lanca atoma kao što je alkilidenski lanac. Molekularna masa veznika je tipično u rangu od oko 14 do 200, poželjan je rang od 14 do 96 s dužinom do šest atoma. Primjeri veznika uključuju zasićeni ili nezasićeni C1-6 alkiliden lanac koji je izborno supstituiran te gdje su jedan ili dva zasićena ugljika lanca izborno zamijenjen s –C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH- ili -NHSO2-.
Termini “alkilidenski lanac” ili “alkilenski lanac” se odnose na izborno supstituiran, ravni ili razgranati lanac ugljika koji može biti potpuno zasićen ili ima jednu ili više jedinica nezasićenosti. Za alifatsku grupu izborni supstituenti su gore opisani.
Kombinacija supstituenata ili varijabli je dopuštena samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim ili kemijski mogućim spojem. Stabilni spoj ili kemijski mogući spoj je onaj čija kemijska struktura nije promjenjena tijekom najmanje tjedan dana kada se drži na temperaturi od 40°C ili manje ili pak u odsutnosti jedinice ili drugih kemijskih reaktivnih uvjeta.
Ako drugačije nije naglašeno, za ovdje opisane strukture se podrazumijeva da uključuju i sve stereokemijske oblike strukture; npr. R i S konfiguracija za svaki asimetrijski centar. Stoga, sami stereokemijski izomeri kao i enantiomerske i diastereoizomerske smjese ovih spojeva su unutar okvira ovog izuma. Ako nije drugačije navedeno, pod strukturama koje su ovdje navedene podrazumijevaju se i spojevi koji se razlikuju samo u prisutnosti jednog ili više izotopički obogačenih atoma. Npr., spojevi koji imaju navedene strukture, ali im je atom vodika zamjenjen deuterijem ili tricijem, ili imaju zamjenu ugljika s 13C ili 14C-obogaćenim ugljikom nalaze se unutar okvira ovog izuma.
Unutar jednog dijela izuma, prsten A je izabran od piridinilskog ili pirimidinilnog prstena koji je supstituiran s 1-2 R6a grupama. U tom dijelu izuma, poželjni prsten A uključuje 3-piridinil ili 5-pirimidinil prsten, prikazani dolje sa spojevima formule II-A i II-B.
[image]
Poželjno, R6a je izabran od halogena ili C1-6 alifata, kao što su klor ili metil. Kada je R6a alifatska grupa kao npr. metilna, tada je najbolja pozicija za R6a pozicija 2 na piridinil prstenu ili pozicija 4 na pirimidinil prstenu, kao što je prikazano gore u II-C. Posebne grupe prstena A su 2-metil-3-piridinil i 4-metil-5-pirimidinil. Nađeno je da su spojevi formule II-C, kod kojih je R6a metilna grupa, iznenađujuće potentniji u biološkom testiranju za inhibiciju IKK nego analozi spojeva koji imaju nesupstituirani prsten A piridin, kao što su oni opisani u prije spomenutoj Ritzeler i sur. PCT aplikaciji WO 01/68648.
Poželjnije R1 grupe su male grupe kao što je vodik, metil, amino i fluor.
Poželjne R2 grupe uključuju vodik ili halogen. Klor je poželjnija R2 halogena grupa.
Poželjne R3 grupe uključuju vodik, halogen (posebice klor) i alkoksi. Primjeri pogodnih alkoksi grupa uključuju C1-4alkoksi grupe kao što su metoksi, etoksi, propoksi i ciklopropilmetoksi.
U drugom slučaju, prsten A je izabran od nearomatskog prstena s 5-6 članova koji ima 0-2 heteroatoma u prstenu izabranih između dušika, kisika i sumpora. Oni su označeni općenito kao spojevi formule III. Primjeri nearomatskih grupa prstena A uključuju morfolinilski, piperidinilski, piperazinilski, pirolidinilski, piranilski, tetrahidrofuranilski, cikloheksilski, ciklopentilski i tiomorfolinilski prsten. Poželjno, takvi nearomatski prsteni su supstituirani s (i) -C(R9)3 ili -W-G, (ii) 0-4 R6bi (iii) 0-1 okso grupama na prstenu ugljika ili 0-2 okso grupama na prstenu sumpora. Najpoželjnije je da su takvi nearomatski prsteni supstituirani na prstenu ugljika ili 0-2 okso grupama na prstenu sumpora.
Poželjno je da je G -NR4R5 ili heterociklički prsten od 3-7 članova. Poželjnije je da je G -NR4R5 ili heterociklički prsten od 5-6 članova, gdje je G supstituiran s 1-2 R10.
Poželjni R4 je vodik, heterociklički prsten od 5-6 članova ili alifatski C1-6, a najpoželjnije je vodik ili alifatski C1-6.
Poželjni R5 je vodik, heterociklički prsten od 5-6 članova ili alifatski C1-6, a najpoželjniji je da se radi o alifatskom C1-6.
Različiti spojevi formule III, gdje je prsten A nearomatski prsten, su prikazani u tabeli 2. Zbog jednostavnijeg pregleda supstituenti na tim spojevima s nearomatskim prstenima A nisu prikazani osim u nekim slučajevima za okso grupe.
Tabela 2. Spojevi gdje je prsten A nearomatski
[image]
[image]
Kada je prsten A nearomatski, heterociklički prsten od šest članova, poželjna pozicija za -W-G i -C(R9)3 supstituente na prstenu je orto pozicija u odnosu na mjesto gdje je vezan beta-karbolinski prsten. Npr., u spojevima III-A, III-B, III-D, III-H, III-J i III-M, poželjna pozicija za vezanje -W-G i -C(R9)3 je dušik na prstenu A ili N-1 u slučaju spoja III-F.
Poželjno je da je W -Q-, -Q-C(O)-, -C(R9)2-C(R9)(R12)- ili -C(R9)2-[C(R9)(R12)]2- gdje je R9 vodik. Još je bolje kad je W -Q-, -Q-C(O)- ili -C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-. R12 je vodik, C1-6alifatski, supstituirani i nesupstituirani fenil, supstituirani ili nesupstituirani benzil ili amino kiselinski postrani lanac, posebice postrani lanac neutralnih amino kiselina. Primjeri posebnih amino kiselina uključuju alanin, fenilalanin, valin, leucin, izoleucin, serin, tirozin, aspartatnu kiselinu i glutaminsku kiselinu.
U jednom slučaju, W je Q-C(O)-. Poželjna R6b grupa je metil. Kada je prsten A nearomatski prsten od šest članova, tada jedna situacija osigurava spojeve formule III gdje su dvije metilne grupe, u prstenu A, na poziciji para prema vezanoj grupi beta-karbolin. Primjer takvog slučaja je spoj gdje je prsten A 6,6-dimetil-morfolinil prsten. Poželjno, takvi spojevi su dalje supstituirani s –W-G kao što je gore opisano.
Kada je prsten A morfolinil prsten, nađeno je da spojevi koji imaju “S” stereokemiju na poziciji 3 morfolinskog prstena su poželjniji, kao što je dolje prikazano kod spojeva formule (S)-III-A.
[image]
Gdje je n 0-4 i R1, R2, R3, W, G i R6b kao što je gore definirano. Analogijom, očekuje se da “S” stereokemija je također poželjnija za ostale nearomatske prstene A od šest članova spojeva formule III.
Jedan slučaj se odnosi na spojeve formule III-A ili (S)-III-A gdje je R1 vodik, halogen, metil ili amino;
R2 je vodik, metil ili halogen;
R3 je vodik, halogen, alkoksi ili (C1-6alifatski)2 amino;
prsten A je supstituiran s 0-2 R6b;
R6b je alifatski;
W je -Q-, -Q-C(O)-, -C(R9)2-C(R9)(R12)- ili -C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-;
Q je -C(R9)2- ili -C(R9)2-C(R9)2;
G je -NR4R5, -N(R9)C(O)NR4R5, -N(R9)SO2(C1-3alifatski), -N(R9)C(O)CF3, -N(R9)CO(C1-6alifatski) i -N(R9)CO(heterociklil), -N(R9)CO(heteroaril),-N(R9)CO(aril), heterociklički prsten od 5-6 članova ili heteroaril od 5-6 članova pri čemu svaki od heteroaril, aril i heterociklil jedinica G izborno supstituiran s 1-3 R10.
R4 je vodik ili C1-6 alifatski;
R5 je vodik ili C1-6 alifatska grupa izborno supstituirana s halogenom, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8 ili -N(R7)C(O)N(R7)2;
svaki R7 je neovisno izabran od vodika ili C1-4 alifatskog ili dva R7 na dušiku kako bi se formirao heteroarilni ili heterociklilni prsten od 5-6 članova;
svaki R8 je neovisno izabran od C1-4 alifatskog;
R9 je vodik;
svaki R8je neovisno izabran od okso, R11, T-R11 ili V-T-R11;
svaki R11 je neovisno izabran od C1-6alifatskog, halogena, -S(O)2N(R7)2, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 ili –N(R7)C(O)N(R7)2;
T je ravni ili razgranati C1-4 alkilenski lanac;
V je -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)- ili -CO2-; i
R12 je vodik, C1-6alifatski, supstituirani ili nesupstituirani fenil ili supstituirani ili nesupstituirani benzil.
Drugi slučaj se odnosi na spojeve formule III-A ili (S)-III-A gdje su:
R1 je vodik, metil, fluor ili amino;
R2 je klor;
R3 je vodik ili alkoksi;
prsten A je supstituiran s -W-G i 0-2 R6b;
R6b je metil;
W je -Q-, -Q-C(O)- ili -C(R9)2-C(R9)(R12)-;
Q je -C(R9)2- ili -C(R9)2-C(R9)2;
G je -NR4R5, -N(R9)C(O)NR4R5, -N(R9)C(O)CF3, -N(R9)CO(C1-6alifatski) i -N(R9)CO(heterociklil), -N(R9)CO(heteroaril), heterociklilski prsten od 5-6 članova ili heteroaril od 5-6 članova pri čemu je svaki od heteroaril i heterociklil jedinica G izborno supstituirana s 1-3 R10.
R4 je vodik ili C1-6 alifatski;
R5 je vodik ili C1-6 alifatski;
svaki R8 je neovisno izabran od C1-4 alifatskog;
R9 je vodik;
svaki R10 je neovisno izabran od okso, R11, T-R11 ili V-T-R11;
svaki R11 je neovisno izabran od C1-6alifatskog, halogena, -S(O)2N(R7)2, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 ili -N(R7)C(O)N(R7)2;
T je ravni ili razgranati C1-4 alkilenski lanac;
V je -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)- ili -CO2-; i
R12 je vodik, C1-6alifatski, fenil ili benzil.
Poželjni spojevi formule III-A su spojevi formule (S)-III-A‘:
[image]
gdje su R1,R2, R3,W i G kao što je gore definirano za (S)-III-A.
Drugi se slučaj odnosi na spojeve formule III-A-a:
[image]
ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:
je Q -CH2-, -CH(R9)- ili -C(R9)2-;
G je -NR4R5 ili heterociklilni ili heteroarilni prsten od 3-7 članova koji je izborno supstituiran s 1-2 R10;
R1 je vodik, halogen, C1-3alifatski, amino, cijano, (C1-3alkil)1-2amino, C1-3alkoksi, (C1-3alifatski)-C(O)-, (C1-6alifatski)-CO2- ili (C1-3alifatski)-C(O)NH-;
R2 je vodik, halogen, C1-3alifatski, C1-3alkoksi, C1-3haloalkoksi ili C1-3haloalkil;
R3 je vodik, halogen, C1-6alifatski, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, hidroksi, amino, cijano ili (C1-6alkil)1-2amino;
R4 je vodik ili C1-6 alifatski;
R5 je C1-6 alifatska grupa koja je izborno supstituirana s halogenom, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8 ili -N(R7)C(O)N(R7)2;
prsten A je supstituiran s 0-4 R6b;
svaki R6b je neovisno izabran od C1-6 alifatske grupe;
svaki R7 je neovisno izabran od vodika ili C1-4alifatskog ili su dva R7 na istom atomu dušika uzeta zajedno s dušikom kako bi se dobio heteroarilni ili heterociklilni prsten od 5-6 članova;
R8 je neovisno izabran od C1-4 alifatskog;
svaki R9 je neovisno izabran od C1-4 alifatskog;
svaki R10 je neovisno izabran od R11, T-R11 ili V-T-R11;
svaki R11 je neovisno izabran od C1-6alifatskog, halogena, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 ili -N(R7)C(O)N(R7)2;
T je ravni ili razgranati C1-4 alkilenski lanac; i
V je -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)- ili -CO2-; i
Jedna se situacija odnosi na spojeve formule III-A-a gdje:
je Q -CH2- ili -CH(R9);
G je -NR4R5 ili heterociklilni ili heteroarilni prsten od 5-6 članova koji je izborno supstituiran s 1-2 R10;
R1 je vodik, halogen, C1-2alkil, amino ili (C1-2alkil)1-2amino;
R2 je vodik, halogen, C1-3alifatski, C1-2alkoksi ili C1-3haloalkil;
R3 je vodik, halogen, C1-2alifatski, C1-2alkoksi ili C1-2haloalkil;
R4 je vodik ili C1-6 alifatski;
R5 je C1-6 alifatska grupa koja je izborno supstituirana s halogenom, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8 ili -N(R7)C(O)N(R7)2;
prsten A je supstituiran s 0-2 R6b;
svaki R6b je neovisno izabran od C1-3 alifatske grupe;
svaki R7 je neovisno izabran od vodika ili C1-4alifatskog ili su dva R7 na istom atomu dušika uzeta zajedno s dušikom kako bi se dobio heteroarilni ili heterociklilni prsten od 5-6 članova;
R8 je C1-4 alifatski;
R9 je neovisno izabran od C1-3 alifatskog;
svaki R10 je neovisno izabran od R11, T-R11 ili V-T-R11;
svaki R11 je neovisno izabran od C1-6alifatskog, halogena, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 ili -N(R7)C(O)N(R7)2;
T je ravni ili razgranati C1-4 alkilenski lanac; i
V je -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)- ili -CO2-.
Drugi se slučaj odnosi na spojeve formule III-A-a gdje:
Q je -CH2- ili -CH(R9)-;
G je -NR4R5 ili heterociklilni prsten od 5-6 članova koji ima 1-2 prstena heteroatoma izabranih od kisika ili dušika, koji je izborno supstituiran s 1-2 R10;
R1 je vodik, halogen, metil, amino ili C1-2alkil)1-2amino;
R2 je vodik, halogen ili C1-2alifatski;
R3 je vodik, halogen, C1-6alifatski, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, hidroksi, amino, cijano ili (C1-6alkil)1-2amino;
R4 je vodik ili C1-6 alifatski;
R5 je C1-6 alifatska grupa koja je izborno supstituirana s halogenom, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8 ili -N(R7)C(O)N(R7)2;
prsten A je supstituiran s nula ili dva R6b;
svaki R6b je neovisno izabran od C1-3 alifatske grupe;
svaki R7 je neovisno izabran od vodika ili C1-4alifatskog ili su dva R7 na istom atomu dušika uzeta zajedno s dušikom kako bi se dobio heteroarilni ili heterociklilni prsten od 5-6 članova;
R8 je C1-4 alifatski;
R9 je neovisno izabran od C1-3 alifatskog;
svaki R10 je neovisno izabran od R11, T-R11 ili V-T-R11;
svaki R11 je neovisno izabran od C1-6alifatskog, halogena, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 ili –N(R7)C(O)N(R7)2;
T je ravni ili razgranati C1-4 alkilenski lanac; i
V je -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)- ili -CO2-.
U poželjnim spojevima formule III-A-a, Q je -CH2-; G je izabran od izborno supstituiranih piperidinila, piperazinila, morfolinila, pirolidinila ili -NR4R5; R4 je vodik ili C1-6alifatkih; a R5 je C1-6alifatski, heterociklil od 5-6 članova ili C1-6 hidroksialkil. Još poželjniji spojevi su oni u kojima je G nesupstituiran ili supstituirani s 1-2 grupe koje su neovisno izabrane između grupa koje sadrže: C1-3alkil, HO-alkil, alkoksikarbonil, nono- ili dialkilaminokarbonil te HO2C-alkil. Za spojeve formule III-A-a u svakom od gore spomenutih slučajeva poželjnija je (S) stereokemija na poziciji 3 morfolina.
Drugi sličaj se odnosi na spojeve formule III-A-aa.
[image]
ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli pri čemu,
je Q -CH2- ili -CH(R9)-;
G je -NR4R5 ili heterociklilni prsten od 3-7 članova koji je izborno supstituiran s 1-2 R10;
R1 je vodik, halogen, C1-2alkil, amino ili (C1-2alkil)1-2amino;
R2 je vodik, halogen, C1-2alifatski, C1-2alkoksi ili C1-2haloalkil;
R3 je vodik, halogen, C1-2alifatski, C1-2alkoksi ili C1-2haloalkil;
R4 je vodik ili C1-6 alifatski;
R5 je C1-6 alifatska grupa koja je izborno supstituirana s halogenom, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8 ili -N(R7)C(O)N(R7)2;
svaki R6b je neovisno izabran od vodika ili C1-6alifatskog;
svaki R7 je neovisno izabran od vodika ili C1-4alifatskog ili su dva R7 na istom atomu dušika uzeta zajedno s dušikom kako bi se dobio heteroarilni ili heterociklilni prsten od 5-6 članova;
R8 je C1-4 alifatski;
R9 je neovisno izabran od C1-3 alifatskog;
svaki R10 je neovisno izabran od R11, T-R11 ili V-T-R11;
svaki R11 je neovisno izabran između C1-6alifatskog, halogena, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 ili -N(R7)C(O)N(R7)2;
T je ravni ili razgranati C1-4 alkilenski lanac; i
V je -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)- ili -CO2-.
Drugi slučaj se odnosi na spojeve formule III-A-aa gdje:
je Q -CH2-;
G je -NR4R5 ili heterociklilni prsten od 5-6 članova koji je izborno supstituiran s 1-2 R10;
R1 je vodik, halogen ili metil;
R2 je vodik, halogen, C1-2alifatski, C1-2alkoksi ili C1-2haloalkil;
R3 je vodik;
R4 je vodik ili C1-6 alifatski;
R5 je C1-6 alifatska grupa koja je izborno supstituirana s halogenom, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8 ili -N(R7)C(O)N(R7)2;
svaki R6b je neovisno izabran od vodika ili C1-6alifatskog;
svaki R7 je neovisno izabran od vodika ili C1-4alifatskog ili su dva R7 na istom atomu dušika uzeta zajedno s dušikom kako bi se dobio heteroarilni ili heterociklilni prsten od 5-6 članova;
R8 je C1-4 alifatski;
svaki R10 je neovisno izabran od R11, T-R11 ili V-T-R11;
svaki R11 je neovisno izabran između C1-6alifatskog, halogena, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 ili -N(R7)C(O)N(R7)2;
T je ravni ili razgranati C1-4 alkilenski lanac; a
V je -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)- ili -CO2-.
Poželjni spojevi III-A-aa su spojevi kod kojih je:
Q -CH2-;
G je izabran od izborno supstituiranih piperidinila, piperazinila, morfolinila, pirolidinila ili -NR4R5;
R1 je vodik, halogen ili metil;
R2 je halogen;
R3 je vodik;
R4 je vodik ili C1-6 alifatski;
R5 je C1-6alkoksi, C1-6alifatski ili C1-6hidroksialikl;
svaki R6b je neovisno izabran od vodika ili C1-6alifatskog;
svaki R7 je neovisno izabran od vodika ili C1-3alifatskog. Poželjno je da svaki R6b je vodik ili metil. Za spojeve formule III-A-aa u svakom od gornjih slučajeva, (S) stereokemija je poželjnija na poziciji 3 na morfolinskom prstenu A.
Primjeri spojeva specifične formule I su prikazani dolje u tabelama 3 i 4.
Tabela 3. Specifični primjeri spojeva formule I
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Tabela 4, dolje, prikazuje specifične primjere spojeva formule III-A-aa.
Tabela 4. Specifični primjeri spojeva formule III-A-aa
[image]
[image] [image] [image]
S obzirom na mogućnosti da inhibiraju IκB kinazu te s obzirom na druge farmakološke karakteristike, spoj pod brojevima 1-30, 39-62 i 64-106 su poželjniji. Još bolji su spojevi pod brojem 1, 2, 7, 10, 11, 13, 16, 17, 19-27, 39-62, 64-106.
Spojevi ovog izuma mogu se davati ljudima ili drugim sisavcima na različite načine, uključujući oblike za oralno doziranje i injekcije (intravenozne, intramuskularne, intraperitonealne, subkutane i slično). Razni drugi oblici doziranja koji sadrže spojeve izuma mogu se oblikovati za doziranje od strane stručne osobe uz dodatak određenih eksipicijenata (ili nosača) kao što je dolje definirano.
Primjeri farmaceutski prihvatljivih eksipicijenata (ili nosača) i metode proizvodnje različitih kompozicija mogu se naći u A. Gennaro (urednik), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2000), koji je ovdje u potpunosti inkorporiran unutar referenca. Farmaceutski prihvatljivi eksipicijenti (ili nosači) uključuju tvari za okus, farmaceutski gradirane boje i pigmente, otapala, ko-otapala, puferske sustave, surfaktante, prezervative, tvari za zaslađivanje, tvari za viskozitet, filtre, lubrikante, klizače, disintegrante, vezače i smole.
Konvencionalne tvari za okus se mogu upotrijebiti, kao što je opisano u Remingtonovom Pharmaceutical Sciences, 18th izdanje, Mack Publishing Co., pp. 1288-1300 (1990), koji je ovdje inkorporiran u potpunosti unutar referenca. Farmaceutske kompozicije izuma općenito sadrže od 0 do 2 % tvari za okus.
Konvencionalne boje i/ili pigmenti se također mogu koristiti, kao one opisane u Handbook of Pharmaceutical Excipients, od strane American Pharmaceutical Association & The Pharmaceutical Society of Great Britain, pp. 81-90 (1986), koji je ovdje inkorporiran u potpunosti unutar referenca. Farmaceutske kompozicije izuma općenito sadrže od 0 do 2 % boja i/ili pigmenata.
Farmaceutske kompozicije izuma općenito sadrže od oko 0.1 do 99.9 % otapala. Voda je poželjno otapalo. Poželjna ko-otapala uključuju etanol, glicerin, propilen glikol, polietilen glikol i slično. Farmaceutske kompozicije izuma mogu uključivati od oko 0 do 50 % ko-otapala.
Poželjni puferski sustavi uključuju octenu, bornu, ugljičnu, fosfornu, sukcinatnu, maleinsku, tartarnu, limunsku, octenu, benzoičku, mliječnu, glicerinsku, glukonsku, glutarnu i glutaminsku kiselinu i njihove soli s natrijem, kalijem i amonijakom. Posebno poželjne kompozicije izuma općenito sadrže od oko 0 do 5 % pufera.
Poželjni surfaktanti uključuju estere polioksietilena sorbitan masne kiseline, estere polioksietilen monoalkil, monoestere sukroze i estere lanolina te etere, soli alkil sulfata i soli masnih kiselina s natrijem, kalijem i amonijakom. Farmaceutske kompozicije izuma općenito sadrže od oko 0 do 2 % surfaktanata.
Pod poželjnim prezervativima smatraju se fenol, alkil esteri parahidroksibenzojeve kiseline, o-fenilfenol benzojska kiselina i njene soli, borna kiselina i njene soli, sorbic kiselina i njene soli, klorobutanol, benzil alkohol, timerozal, fenilmerkurni acetat i nitrat, nitromerzol, benzalkonij klorid, cetilpiridin klorid, metil paraben i propil paraben. Posebice poželjni prezervativi su soli benzojske kiseline, cetilpiridin klorid, metil paraben i propil paraben. Farmaceutske kompozicije izuma općenito sadrže od oko 0 do 2 % prezervativa.
Poželjni zaslađivaći uključuju sukrozu, glukozu, saharin, sorbitol, manitol i aspartam. Posebice poželjni zaslađivaći su sukroza i saharin.
Farmaceutske kompozicije izuma općenito sadrže od oko 0 do 5 % zaslađivaća.
Poželjne tvari za postizanje viskoziteta uključuju metilcelulozu, natrij karboksimetilcelulozu, hidroksipropil-metilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, natrij alginat, carbomer, povidon, bagrem, gumu guar, gumu ksantan i tragakant. Posebno poželjne tvari za postizanje viskoziteta uključuju metilcelulozu, karbomer, gumu ksantan, gumu guar, povidon, natrij karboksimetilcelulozu i magnezij aluminij silikat. Farmaceutske kompozicije izuma općenito sadrže od oko 0 do 5 % tvari za viskozitet.
Poželjni punjači uključuju laktozu, manitol, sorbitol, tribazični kalcij fosfat, dibazični kalcij fosfat, zgusnutu šećer, škrob, kalcij sulfat, dekstro i mikrokristalnu celulozu. Farmaceutske kompozicije izuma općenito sadrže od oko 0 do 75 % punjača.
Poželjni lubrikanti/klizači uključuju magnezij stearat, stearičku kiselinu i talk. Farmaceutske kompozicije izuma općenito sadrže od oko 0 do 7 %, posebice, oko 1 do 5 % lubrikanta/klizača.
Poželjni disintegratori uključuju škrob, natrij škrob glikolat, crospovidon i natrij croskaramelozu te mikrokristalnu celulozu. Farmaceutske kompozicije izuma općenito sadrže od oko 0 do 20 %, poželjno, oko 4 do 15 % disintagratora.
Poželjni vezači uključuju bagrem, tragakant, hidroksipropil celulozu, želatinizirani škrob, želatinu, povidon, hidroksipropil celulozu, hidroksipropilmetil celulozu, metil celulozu, otopine šećera, kao što su sukroza i sorbitol, i etil celuloza. Farmaceutske kompozicije izuma općenito sadrže od oko 0 do 12 % , poželjno, oko 1 do 10 % vezača.
Dodatne tvari, koje su poznate stručnjaku za oblikovanje doziranja, mogu biti kombinirane sa spojevima izuma kako bi se oblikovali željeni oblici doziranja. Alternativno, dodatne tvari se mogu davati odvojeno sisavcima kao dio multipnog oblika za doziranje.
Za pripremu farmaceutskih kompozicija koje sadrže spojeve izuma, inertni, farmaceutski prihvatljivi eksipicijent ili nosač može biti bilo krut bilo tekuć. Tvrdi oblik preparacija uključuje pudere, tablete, disperzne granule, kapsule, skupine kapsula i čepiće. Općenito, puderi i tablete mogu sadržavati od oko 5 do 95 % aktivne tvari.
Pogodni kruti nosači su poznati stručnjacima, npr. magnezij karbonat, magnezij stearat, talk, šećer i laktoza. Tablete, puderi, skupine kapsula i kapsule se mogu koristiti kao kruto doziranje pogodno za oralno davanje. Primjeri farmaceutski pogodnih nosača i metode proizvodnje različitih kompozicija mogu se naći u Remingtonovom Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co. (1990).
Tekući oblik pripreme uključuje otopine, suspenzije i emeulzije. Najčešći tekući oblici preparacija uključuju vodu i vodenu suspenziju propilen glikola za parenteralnu injekciju ili se pak dodaje zaslađivać i ??? za otopine, suspenzije i emulzije namjenjene za oralnu primjenu. Preparacije u tekućem obliku mogu također uključivati otopine za intranazalnu primjenu.
Aerosolne preparacije pogodne za inhalaciju uključuju otopine i krutine u obliku pudera, koje mogu biti kombinirane s farmaceutski prihvatljivim nosačem, kao što je inertni komprimirani plin (npr. dušik).
Također, uključene su još i preparacije u krutom obliku koje mogu biti konvertirane, kratko prije upotrebe, u preparaciju tekućeg oblika bilo za oralno ili parenteralno davanje. Takvi tekući oblici uključuju otopine, suspenzije i emulzije.
Spojevi izuma se također mogu davati transdermalno. Transdermalne kompozicije mogu biti u obliku krema, losiona, aerosola i emulzija te isto tako uklopljene u transdermalni flaster ili određeni tip rezervoara poznat stručnjacima.
Poželjni način davanja spojeva izuma je oralno davanje. Posebice, farmaceutska preparacija je u jediničnom doznom obliku. U takvom obliku je preparacija podijeljena u pogodne jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne tvari, npr., onu efektivnu količinu kojom se postiže željeni učinak.
Količina aktivnog sastojka (spoja) u jediničnoj dozi preparacije može biti varirajuća ili podešena od oko 0.01 do 4,000 mg, poželjno, od oko 0.01 do 1,000 mg, još poželjnije od oko 0.01 do 500 mg, a najpoželjnije od oko 0.01 do 250 mg, već ovisno o primjeni. Tipično preporučljiv dnevni režim doziranja za oralno davanje će uglavnom rangirati između 0.02 do 2,000 mg/danu, u jednom do četiri podijeljena doziranja. Za praktičnost, ukupno dnevno doziranje može biti podijeljeno i davano u porcijama tijekom dana. Tipično, farmaceutske kompozicije izuma će se davati od oko 1 do 5 puta na dan, ili izborno, kao kontinuirajuća infuzija. Takvo davanje se može upotrijebiti za kroničnu i akutnu terapiju. Količina aktivne tvari koja može biti kombinirana s materijalima eksipicijenta ili nosača, kako bi se dobila jednostruka doza, će varirati ovisno o tretiranom domaćinu i načinu davanja. Tipična preparacija će najčešće sadržavati od oko 5 do 95 % aktivnog spoja (w/w). Poželjno, takva preparacija će sadržavati od oko 20 do 80 wt. % aktivnog spoja.
Farmaceutski pogodni eksipicijenti ili nosači, upotrijebljeni u konjukciji sa spojevima izuma, se upotrebljavaju u koncentraciji dovoljnoj da osiguraju praktičnu veličinu u odnosu na dozu. Farmaceutski prihvatljivi eksipicijenti ili nosači, sveukupno se mogu sastojati od oko 0.1 do 99.9 % ukupne težine farmaceutskih kompozicija izuma, poželjno od oko 20 do 80 % težine.
Nakon poboljšanja stanja pacijenta, ukoliko je to moguće, može se davati uobičajena doza spoja, kompozicije ili kombinacije po izumu. U daljnjem koraku, ukoliko na nivou frekvencije simptoma dođe do poboljšanja tada je moguće smanjiti doziranje kao i učestalost doziranja. Kada se simptomi ublaže do željene razine, tada tretman treba prekinuti. Pacijenti mogu, između ostalog, zahtijevati tretman s prekidom tijekom dužeg vremena ovisno o povratku simptoma bolesti.
Specifično doziranje i režim tretmana može varirati ovisno o svakom pacijentu i ovisit će o različitim faktorima, uključujući aktivnost upotrijebljenog spoja, starosnu dob, tjelesnu težinu, opće zdravstveno stanje, spol, status dijete pacijenta, vrijeme davanja, vrijednost lučenja, specifičnu kombinaciju lijekova, jačinu i učestalost simptoma koji se tretiraju, pacijentovu sklonost uvjetu koji se tretira i prosudbu od strane liječnika.
Određivanje odgovarajućeg režima doziranja za određenu situaciju poznata je stručnjacima. Količina i frekvencija davanja spojeva izuma ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli može biti regulirana prema odluci kliničara, a bazira se na faktorima koji su prethodno spomenuti. S obzirom na procjenu stručnjaka, davati se mogu manje ili veće doze u odnosu na one prethodno navedene.
Za spojeve izuma se podrazumijeva da osiguravaju tretman različitih bolesti, simptoma i poremećaja, posebice onih koji su po prirodi srodni upalnim i imunim poremećajima, uključujući razumno vrijeme početka davanja te razumno trajanje nakon davanja. S obzirom da hrana, dijeta, postojeća stanja, alkohol i drugi sistemski uvjeti mogu produžiti vrijeme primjene i djelovanja inventivnog lijeka nakon njegova davanja, smatra se da će optimalno doziranje rezultirati efikasnim tretmanom lijeka unutar i tijekom određenog vremena.
Spojevi izuma mogu postojati u netopivim kao i u topivim oblicima, uključujući hidratne oblike. Općenito, topivi oblici, s farmaceutski prihvatljivim otapalima kao što su voda, etanol i slično, su ekvivalentni netopivim oblicima u smislu svrhe ovog izuma.
Spojevi izuma mogu oblikovati, s organskim i anorganskim kiselinama, farmaceutski prihvatljive soli. Primjeri pogodnih kiselina za dobivanje soli podrazumijevaju klorovodičnu, sulfatnu, fosfatnu, octenu, limunsku, maloninsku, saliciklilnu, jabučnu, mravlju, jantarnu, askorbinsku, maleinsku, matanosulfatnu te druge mineralne i ugljikocikličke kiseline dobro poznate stručnjacima. Soli se pripremaju vezanjem slobodnih baza s dovoljnom količinom željene kiseline kako bi se dobila sol uobičajenim načinom. Oblici slobodnih baza mogu se regenerirati tretiranjem soli s pogodnom otopinom slobodne baze u vodi, kao što je vodena otopina hidroksida, kalij karbonata, amonij ili natrij bikarbonat. Oblici slobodnih baza mogu se razlikovati od svoje odgovarajuće soli u određenim fizičkim karakteristikama, kao što su topivost u polarnim otopinama, ali u osnovi su soli, za potrebe izuma, ekvivalentne svojim odgovarajućim oblicima slobodnih baza.
Na osnovu njihovih farmakoloških karakteristika, spojevi prema izumu, su pogodni za profilaktički tretman i terapiju bolesti, poremećaja i simptoma koji uključuju povećanje aktivnosti IκB kinaze. Pod njima podrazumjevamo, npr., sveukupne upale (reumatoidni artritis (RA), reumatoidni spondilitis, gihtičan artiritis, treumatski artritis, rubeolni artritis, psorijazni artritis, osteoartritis i druga artritička stanja), akutni sinovitis, tuberkulozu, arteriosklerozu, degeneraciju mišića, kahekziju, Reiterov sindrom, endotoksemiju, sepsu, septički šok, endotoksični šok, gram negativnu sepsu, giht, sindrom toksičnog šoka, plućne upalne bolesti (npr. astma, akutni respiratorni distresni sindrom, kroničnu opstruktivnu upalna bolest, silikozu, plućni sarkoidozis i slično), bolesti resorpcije kosti, reperfuzijske ozljede, karcinozna stanja, leukemije, sarkome, tumore limfnih čvorova, karcinome kože, limfome, apoptoze, reakcije “graf versus” domaćina, bolesti “graft versus” domaćina (GVHD), alograf odbacivanja i leproze.
Nadalje, spojevi izuma mogu se upotrijebiti za tretman bolesti, simptoma i poremećaja koji se odnose na imunološki odgovor, npr. infekcije, kao što su viralne infekcije (npr. HIV, citomegalovirusne (CMV), gripa, adenovirusne, virusima iz grupe herpes virusa i slično), parazitske infekcije (npr. malarija, kao što je cerebralna malarija) te infekcije kvascima i gljivama (npr. gljivni meningitis). Dodatno, spojevi izuma mogu biti korisni u tretmanu groznice i mijalgije koje nastaju kao rezultat infekcije, stečenog sindroma imuno-deficijencije (AIDS), AIDS srodnog kompleksa (ARC), kaheksije koja nastaje kao rezultat infekcije ili malignosti, kaheksije koja nastaje kao rezultat AIDSa i tumora, keloid i formiranje tkiva prilikom zaraštavanja rane (ožiljak), pireze, dijabetes i upalnu bolest crijeva (IBD)(npr. Chronova bolest i ulcerativni kolitis). Spojevi izuma su također korisni u tretmanu bolesti i ozljeda mozga kod kojih je uključena povišena ekspresija TNF-α kao što su multipla skleroza (MS), ishemijska ozljeda mozga, npr. cerebralna infarktnost (udar) i trauma glave. Spojevi izuma su također korisni u tretmanu psorijaze, Alzheimerovu bolesti, karcinomatoznih poremećaja (mogućnost kemoterapije), srčanog infarkta, kronične opstruktivne plućne bolesti (COPD) i akutnog respiratornog distresnog sindroma (ARDS).
S jedne strane, spojevi ovog izuma su korisni za tretiranje tumora, posebice za tretman tumora gdje je IKK aktivnost nenormalno visoka. Tipovi tumora koji mogu biti tretirani uključuju limfome, kao što su multipli mijelomi velikih difuznih B-stanica, primarnih medijalnih B-stanica i mantel stanica; osteolitičke koštane metastaze, tumor glave i vrata (rožnatih stanica); tumor prostate; tumor pankreasa i tumor nemikrostaničnih stanica pluća. Spojevi su korisni i za ABC limfom. Pri tretmanu tumora, spojevi mogu biti upotrijebljeni kao samostalne tvari ili kao kombinacija s drugim agensima za koje je poznato da su korisni u tretmanu tumora. Primjeri takvih drugih agensa uključuju: bortezomib; kapecitibin; gemcitabin; irinotekan; fludarabin; 5-fluorouracil ili 5-fluorouracil/leukovorin; taksen, uključujući npr. paklitaksel i dosetaksel; agense platine, uključujući npr. cisplatinu, karboplatinu i oksaliplatinu; antracikline uključujući npr. doksorubicin; mitoksantron; deksametazon; vinkristin; etopozid; prednizon; talidomin; Herceptin; temozolomid; i alkilirajuće agense kao što si melfalan, klorambucil i ciklofosfamid.
Spojevi formule (I) su posebno korisni za tretman upalnih te bolesti, poremećaja i simptoma vezanih za imunološki sustav, a još važnije upalnih kao što su RA, astma, IBD, psorijaza, COPD i MS. Veća će vrijednost biti ukoliko će ovi spojevi biti korisni za tretman bolesti, poremećaja i simptoma vezanih za aktivnost NF-κB, TNF-α i drugih enzima u signalnom putu u kojem se modulira IKK aktivnost.
Spojevi ovog izuma su također korisni za tretman bolesti, simptoma i poremećaja kosti u kojima postoji deficit ili deficijencija kosti, bilo kao rezultat smanjenja stvaranja nove kosti bilo kao povećanje resorpcije kosti ili kombinacija oba. Specifični primjeri uključuju osteoporozu, reumatoidni artritis, aseptično popuštanje zgloba i osteolitičke lezije (tipično povezane s tumorom). Poznato je da je reumatoidni artritis, koji je karakteriziran upalom zglobova, također povezan s destrukcijom hrskavice i kosti. Nadalje, pokazano je da IKK inhibitor omogućio inhibiciju gubitka hrskavice i kosti u modelima miša s artritisom induciranim kolagenom. Vidjeti McIntyre i sur., Arthritis & Rheumatism (2003), 48(9), 2652-2659.
Osteoporoza je širok pojam koji se koristi za različite bolesti kod kojih se javlja smanjenje koštane mase. U njih su uključene primarna osteoporoza (npr., postmenopauzalna, senilna osteoporoza i juvenilna osteoporoza) te sekundarna osteoporoza. Pod sekundarnom osteoporozom podrazumjevamo bolesti povezane s kroničnim stanjima (npr. kronična renalna bolest, jetrena insuficijencija, loša gastrointestinalna absorpcija, kronična imobilizacija i kronične upalne bolesti, uključujući reumatoidni artritis, osteoartritis, periodontalne bolesti te aseptičko prostetičko popuštanje zglobova), bolesti povezane s endokrinom disfunkcijom (npr. dijabetes, hipertireoidizam, hiperparatireoidizam, hipogonadizam i hipopituitarizam), simptomi povezani s lijekom i tvarima (npr. kortikostereoid, heparin, antikonvulanti, alkohol i imunosupresanti) i hematološki poremećaji (npr. metastatske bolesti, mijelom, leukemija, Gaucherova bolest i anemija). Pokazano je da je inhibicija bilo direktno IκB ili indirektno NF-κB korisna u tretmanu osteoporoze i osteoartritisa. Vidi, npr., PCT aplikaciju WO 2003104219, WO 2003103658, WO 2003029242, WO 2003065972 i WO 9965495. Dakle, ovaj izum opisuje metodu tretmana ili prevencije gubitka kosti kod pacijenata kojima je to potrebno, sastojeći se od davanja spoja izuma pacijentu. Opisana je osim toga i metoda generiranja formiranja kosti u pacijenata, koja se sastoji od davanja spoja izuma pacijentu.
Druga strana ovog izuma osigurava metodu inhibicije aktivnosti NF-κB-ovisne ekspresije gena koja je povezana s inhibicijom IKK katalitičke aktivnosti i/ili IκB fosforilacije, koja se pak sastoji od davanja spoja pacijentu u količini prema zahtjevu 1 ili pak njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegova solvata, ili njegove farmaceutski prihvatljive kompozicije koja je efektna u inhibiciji IKK katalitičke aktivnosti i/ili IκB fosforilacije, čime se inhibira aktivacija NF-κB ovisne ekspresije gena.
S jedne strane, opisana je metoda tretiranja ili sprečavanja upalnog ili fiziološkog poremećaja, simptoma ili bolesti povezanih s imunološkim sustavom kod pacijenata kojima je potreban takav tip tretmana, a sastoji se u davanju one količine spoja prema zahtjevu 1 ili pak njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegova solvata ili njegove farmaceutske kompozicije koja je efektivna u tretmanu i sprečavanju upalnih ili fizioloških poremećaja, simptoma i bolesti povezanih s imunološkim sustavima. Poželjno, upalna bolest, poremećaj ili simptom je reumatoidni artritis, kronična opstruktivna plućna bolest (COPD), upalni poremećaj crijeva ili multipla skleroza.
Izum se sastoji od spoja formule (I), metode za pripremu inventivnog spoja, metode za pripremu farmaceutske kompozicije od najmanje jednog inventivnog spoja i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog nosača ili eksipicijenta i metode upotrebe jednog ili više inventivnih spojeva za tretman različitih poremećaja, posebice onih koji su upalni ili po svojoj prirodi srodni imunološkom sustavu. Inventivni spojevi i njihove farmaceutski prihvatljive soli i neutralne kompozicije mogu se oblikovati zajedno s farmaceutski prihvatljivim eksipicijentom ili nosačem, a nastala kompozicija može se davati in vivo sisavcima, kao što su primati, npr. čimpanze i ljudi (npr. muškarci i žene) i životinjama (npr. psima, mačkama, kravama, konjima i slično) za tretman različitih poremećaja, simptoma i bolesti. Nadalje, inventivni spojevi mogu se upotrijebiti kako bi se pripremili medikamenti koji su korisni u tretmanu različitih poremećaja, simptoma i bolesti.
Kako se jedan ili više inventivnih spojeva mogu upotrijebiti u aplikaciji monoterapijom kako bi se tretirao poremećaj, bolest ili simptom, tako se također mogu koristiti u kombinacijskoj terapiji, u kojoj je upotreba inventivnog spoja ili kompozicije (terapeutski agens) kombinirana s upotrebom jednog ili više drugih terapeutskih agensa za tretman istih i/ili različitih tipova poremećaja, simptoma ili bolesti. Kombinacijska terapija uključuje davanje terapeutskih agensa istovremeno ili sekvencijalno. Alternativno, terapeutski agensi mogu biti kombinirani u kompoziciju koja se zatim daje pacijentu.
Spojevi ovog izuma se upotrebljavaju u kombinaciji s drugim terapeutskim agensima, kao npr. drugim inhibitorima IKK, drugim agensima korisnim u tretmanu NF-κB i TNF-α povezanih stanja i agensima korisnima u tretmanu drugih poremećaja, simptoma i bolesti. Posebice su korisni, u kombinaciji s IKK inhibitorima ovog izuma, oni agensi koji induciraju apoptozu kao npr. agensi koji ometaju stanični ciklus ili normalno funkcioniranje mitohondrija. Prinjeri takvih agensa pogodnih za kombinaciju s IKK inhibitorima uključuju antiproliferativne agense (npr. metotreksat) i agense spomenute u U.S. patentnoj prijavi publikacije broj US2003/0022898, stranica 1, paragraf [0173-0174] koji je uključen ovdje u svojoj potpunosti. U nekim slučajevima, spoj izuma se daje u konjukciji s terapeutskim agensom izabranim iz grupe koja se sastoji od citotoksičnih agensa, radioterapije i imunoterapije. Neograničavajući primjeri citotoksičnih agensa, pogodnih za upotrebu u kombinaciji s IKK inhibitorima izuma, uključuju kapecitibin; gemcitabin; irinotekan; fludarabin; 5-fluorouracil ili 5-fluorouracil/leukovorin; taksel, uključujući npr.paklitaksel i doktaksel; agense platine uključujući cisplatinu, karboplatin i oksaliplatinu; antracikline uključujući npr, doksorubicin i pegilirani liposomalni doksorubicin; mitoksantron; deksametazon; vinkristin; etopozid; prednizon; talidomid; herceptin; temozolomid; i alkilirajući agensi kao npr. melfalan, klorambucil i ciklofosfamid. Razumljivo je da i druge kombinacije mogu biti uzete u obzir dok kod su u okviru izuma.
Još jedan aspekt ovog izuma je osiguravanje kita koji sadrži odvojene kontejnere u jednostrukom pakiranju gdje se inventivni farmaceutski spoj, kompozicije i/ili njihove soli upotrebljavaju u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem kako bi se tretirali poremećaji, simptomi i bolesti u kojima IκB ima ulogu.
Spojevi ovog izuma mogu se pripremiti metodama koje su poznate stručnjacima te koje se koriste u postupku dobivanja analognih spojeva, kao što je dolje ilustrirano općom shemom i referencama za preparativne primjere.
Shema I
[image]
Shema I, prikazana gore, prikazuje općenit način kojim se dobivaju spojevi formule I. Prsten A karboksilne kiseline 1a može biti vezan s željenim amino beta-karbolinom 2a kako bi se dobio I. Mnogi 1a intermedijeri, koji su korisni za pripremu spojeva ovog izuma, su lako dostupni te poznatih početnih tvari i kemijskih metoda pri čemu se to posebno odnosi na sintetičke primjere koji su ovdje opisani u detalje. Sheme II-IV opisuju načine pripreme različitih β-karbolinskih intermedijera.2a.
Shema II
[image]
[image]
Koraci: (a) (i) HCOCO2H (ii) HCl (b) Pd/C (c) NCS (d) NaNO3 (e) NaOMe (f) Pt/H2
Shema II gore prikazuje smjer pripreme beta-karbolinskih jedinica gdje je R1 vodik, R2 je klor, a R3 je alkoksi. Iako je na shemi prikazano da je R3 metoksi, stručnjaci znaju da se beta-karbolini s drugim R3 alkoksi grupama mogu dobiti zamjenom NaOMe u koraku (a) s drugim natrij ili metal alkoksidom.
Shema III
[image]
[image]
Koraci: (a) NaHMDS, MeI (b) H2, Raney Nickel, PtO (c) i. TFA ii. CHOCO2H iii. HCl (d) Pd/C, ksilen, 160°C (e) i. NCS, 1N HCl ii. NaNO2, TFA iii. H2, Pt
Shema III gore prikazuje smjer pripreme beta-karbolinskih intermedijera gdje je R1 alkil kao što je metil, R2 je halogen kao što je klor, a R3 je vodik. Stručnjaci znaju da gornja shema može biti promijenjena kako bi se dobila druga R1 alkilna grupa u odnosu na metil ili neka druga R2 grupa umjesto klora.
Shema IV
[image]
[image]
Koraci: (a) i. LDA, THF, -78°C, ii. SnBu3Cl (b) 5 % Pd(PPh3)2Cl2, 10 % CuI,DMF, refluks preko noći. (c) 3 ??? NHMDS, THF, sobna temperatura preko noći (d) i. TFA/NaNO3, ii. zasićeni NaHCO3, iii. 5 % Pt(S), NH4O2CH
Gore navedena shema 4 prikazuje način dobivanja beta-karbolinskih intermedijera gdje je R1 vodik. Poželjno je da modifikacija ove sheme omogućava dobivanje i drugih intermedijera. Npr., moguće je uvođenje druge R2 grupe na taj način da se 4-kloro-2-jodoanilin u koraku (b) zamijeni s 2-jodoanilinom koji ima drugi supstituent, a ne klor na poziciji 4.
Posebno je koristan intermedijer, za izradu spojeva formule III-A-aa, intermedijer 3a:
[image]
gdje je R13 halogen, OH, OR15 ili zaštitna grupa karboksilne kiseline; R14 je amino zaštitna grupa, vodik ili –W-G kao što je gore definirano; a R15 je organski radikal. Amino zaštitne grupe su dobro poznate stručnjacima. Primjeri pogodnih amino zaštitnih grupa uključuje alkoksikarbonilne grupe kao t-butoksikarbonil (t-BOC) i benzilne grupe kao što je benzil i para-metoksibenzil. Grupe karboksilne kiseline na poziciji 3 morfolinskog prstena mogu biti zaštićene kao bilo koja stabilna esterska grupa kao što je jednostavan alkil ili aril ester tipa metil, etil, benzil ili pentafluorofenil ester. S jedne strane, R14 je -W-G, a R13 je -OH, halogen ili zaštitna grupa karboksilne kiseline. Različite zaštitne grupe su detaljno opisane u Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene i Peter G. M. Wuts, 3. Izdanje, 1999, publicirano od strane John Wiley i Sons.
Poželjni enantiomer intermedijera 3a je (S)-3a:
[image]
gdje su R13 i R14 opisani gore.
Intermedijer 3a ili (S)-3a, kao karboksilna kiselina ili njen aktivirani oblik (kao što je kiseli klorid), može biti vezan s određenim amino-beta-karbolinom kao što je gore naglašeno u shemi 1. Kada je R14 amino zaštitna grupa, tada reakcija vezanja s amidom osigurava daljnje korisne intermedijere prikazane dolje kao spojeve formule IV:
[image]
gdje je R14 amino zaštitna grupa, R1, R2 i R3 su kao što je gore opisano. Poželjno je da se od strane stručnjaka upotrebom poznatih metoda, određeni spojevi formule III-A-aa (gdje je R6b metil) mogu pripremiti od spojeva formule IV tako da se ukloni R14 zaštitna grupa, a doda -W-G dio.
Alternativno, spojevi formule III-A-aa mogu biti pripremljeni tako da se prvo konstruiraju intermedijeri 3a gdje je R14 -G, a R13 je karboksilna kiselina ili njen derivat.
Vezna reakcija amida s određenim amino-beta-karbolinom tada direktno omogućava spojeve formule III-A-aa.
Shema V
[image]
[image]
Koraci: (a) K2CO3, KI, 3-bromo-2-metil-propan, MeCN (b) I2, NaHCO3, MeCN (c) Bu3SNH, AIBN, toluen, 110°C (d) H2, 20 5 Pd(OH)2/C, 10 % AcOH/MeOH
Gornja shema V pokazuje način dobivanja intermedijera formule 3a, uključujući nezaštićeni i-19. Selektivna zaštita i deprotekcija amino i karboksilnih grupa u i-19 kako bi se osigurao 3a intermedijeri poznata je stručnjacima.
Drugi koristan intermedijer za sintezu spojeva formule III-A-aa je spoj formule V, poželjno (S)-V:
[image]
gdje je R13 halogen ili druga otpuštajuća grupa, OH, OR15 ili zaštitna grupa karboksilne kiseline, R15 je organski radikalkao što su C1-6alifatski, aril ili benzil, prsten A ima 0-2 ili 0-4 R6b, a R1, R2, R3 i R6b su kao što je gore opisano.
Drugi korisni intermedijer za dobivanje spojeva ovog izuma je VI, poželjno (S)-VI:
[image]
gdje je jedan od R13 i R13a OH ili otpuštajuća grupa kao što je halogen, a druga je OR15 ili zaštitna grupa karboksilne kiseline, R15 je organski radikal kao što je C1-6alifatski, aril ili benzil, prsten A ima 0-2, a R6b je definiran gore.
Primjeri sinteza
Sljedeće su skračenice korištene u metodama priprema: RT ili rt označava sobnu temperaturu; h, hr ili hrs označava sat ili sate; min su minute; TFA je trifluorooctena kiselina; DMSO je dimetilsulfoksid; NCS je N-klorosukcinimid; EDCI je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodimid hidroklorid; EtOAc je etilacetat; DIEA je diizopropiletilamin; DCM je diklorometan; DDQ je dikloro dicijano benzokvinon; mCPBA je meta-kloroperbenzojeva kiselina; MeOH je metanol; EtOH je etanol; MeCN je acetonitril; TLC je tankoslojna kromatografija; AIBN je azobiszobutironitril; NH4OAc je amonij acetat; NaOAc je natrij acetat; Et2O je dietil eter; AcOH je octena kiselina; a DMF je dimetilformamid. TBTU je N, N, N’, N’-tetrametil-o-(benzotriazol-1-il)uranij tetrafluoroborat.
Intermedijer 1: 7-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-β-karbolin-1-karboksilna kiselina
50 ml 1 M octenog pufera (pH 4.4) dodano je u 10 g (46.6 mmol) komercijalno dostupnog 6-fluorotriptamin hidroklorida kako bi se dobila suspenzija koja se miješa pri sobnoj temperaturi (RT). Ukupna suspenzija monohidrata oksooctene kiseline (1.1 ekvivalent, 51.28 mmol, 4.72 g) u etil acetatu je zatim dodana u miješajuću suspenziju odjednom. Suspenzija je miješana preko noći (16 h) pri sobnoj temperaturi, a kruti talog je sakupljen filtracijom i ispran s H2O i etil acetatom. Uzorak je zatim osušen u vakuumu kako bi se dobila blago žuta krutina u kvantitativnom iskorištenju.
1H-NMR (300 MHz, octena kiselina-d4); δ 3.04 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetat): 1.17 min.
MS (M+H+): 235.0.
Intermedijer 2: 7-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-β-karbolin
7-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-β-karbolin-1-karboksilna kiselina (5 g, 21.36 mmol) je suspendiran u 130 ml 3 N HCl u 500 ml flaše okruglog dna i refluksiran preko noći (16 h) uz miješanje. Nakon hlađenja, dobiven je talog svijetlosmeđe boje koji je sakupljen filtracijom i ispran s H2O. Sol dobivena filtracijom je zatim otopljena u vrućem metanolu (200 ml) i tretirana s 3 M K2CO3 (5-10 ml) i to tako da je pH oko 9. 100 ml H2O je dodano toj smjesi koja se zatim miješala pri sobnoj temperaturi. Metanol je evaporiran na rotacijskom evaporatoru kako bi se dobila bijela vodena suspenzija željene slobodne baze koja je sakupljena filtracijom (3.2 g, 79 % iskorištenje).
1H-NMR (300 MHz, metanol-d4); δ 2.73 (t, 2H), 3.11 (t, 1H), 3.94 (s, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.30 (dd, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetat): 1.25 min.
MS (M+H+): 191.1.
Intermedijer 3: 7-fluoro-9H-β-karbolin
7-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-β-karbolin (3.5 g, 18.42 mmol) je suspendiran u ksilenu (60 ml) u 250 ml flaše s okruglim dnom koja je opremljena s kondenzorom koji je otvoren prema atmosferi i zagrijavan. Toj vrućoj reakcijskoj smjesi je dodan Pd/C (10 wt %, 0.2 ekvivalenta, 700 mg), a smjesa je refluksirana u ksilenu preko noći (12-14 h). Otopina je filtrirana preko jastučića celita, a sakupljeni filtrat je zatim evaporiran na rotacijskom evaporatoru kako bi se dobio željeni produkt kao smeđebrončana krutina.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 7.10 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.89 (s, 1H), 11.74 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetat): 1.88 min.
MS (M+H+): 187.1.
Intermedijer 4: 6-kloro-7-fluoro-9H-β-karbolin
7-fluoro-9H-β-karbolin (2.15 g, 11.58 mmol) je suspendiran u 100 ml 1N HCl. Toj smjesi je dodan NCS (1.85 g, 13.89 mmol, 1.2 ekvivalenta), a nastala smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je zatim filtrirana kako bi se dobila blago žuta krutina (2.1 g, 83 % iskorištenje).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 7.86 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 13.05 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetat): 2.19 min.
MS (M+H+): 221.1.
Intermedijer 5: 6-kloro-7-fluoro-8-nitro-9H-β-karbolin
6-kloro-7-fluoro-9H-β-karbolin (2.1 g, 9.54 mmol) je stavljen u flašu s okruglim dnom (250 ml) te je dodan NaNO3 (1.136 g, 13.36 mmol, 1.4 ekvivalenta). U flašu je zatim dodan TFA (48 ml), a nastala smjesa je refluksirana preko noći. TFA je zatim uklonjen na rotacijskom evaporatoru. Nastali talog je suspendiran u vodi (50 ml) i soniciran. Nastala suspenzija je filtrirana kako bi s dobila žuta krutina (2.0 g, 80 % iskorištenje).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 8.21 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.04 (m, 2H), 12.55 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetat): 2.24 min.
MS (M+H+): 266.2.
Intermedijer 6: 6-kloro-7-metoksi-8-nitro-9H-β-karbolin
Metanol (0.462 ml, 11.4 mmol) je dodan u miješajuću suspenziju NaH (684 mg, 17.1 mmol) u DMF-u (10 ml) pod atmosferom argona. Nastala otopina je miješana pri sobnoj temperaturi 20 min. 6-kloro-7-fluoro-8-nitro-9H-β-karbolin je dodan miješajućoj otopini, a nastala smjesa je dalje miješana pri sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja vode, izdvojena je smeđa krutina koja je zatim filtrirana kako bi se dobio 6-kloro-7-metoksi-8-nitro-9H-β-karbolin (510 mg, 97 % iskorištenje).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 4.02 (s, 3H), 8.52 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 12.78 (b, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetat): 2.28 min.
MS (M+H+): 278.
Intermedijer 7: 6-kloro-7-metoksi-9H-β-karbolin-8-ilamin
6-kloro-7-metoksi-8-nitro-9H-β-karbolin (510 mg, 1.84 mmol) je suspendiran u 50 ml metanola, a zatim je dodano 100 mg Pd/C (10 %). Flaša je povezana na balon s vodikom, a reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi. Nakon filtriranja kroz jastučić celita i evaporacije metanola, dobila se tamno smeđa krutina. Taj je ostatak suspendirana u metanolu (15 ml), te je uz jako miješanje dodan otopini zasićenog NaHCO3 (100 ml). Istaložena svijetlo smeđa krutina sakupljena je filtriranjem i osušena u vakuumu kako bi se dobio željeni produkt (512 mg, kvantitativno iskorištenje).
1H-NMR (300 MHz, metanol-d4); δ 3.90 (s, 3H), 7.63 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.84 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetat): 1.12 min.
MS (M+H+): 248.
Intermedijer 8: 6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilamin
Ciljani spoj je pripremljen prema postupku navedenom za intermedijere od 1 do 7 u slučajevima kada je početni materijal za intermedijer 1 nesupstituirani triptamin. Alternativna sinteza za 6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilamin je opisana na strani 34, primjer 15 PCT Application Publication No. WO 01/68648 A1, koji je ovdje uložen u potpunosti naveden.
METODA A: POSTUPAK SPARIVANJA ZA 6,7,8-SUPSTITUIRANE-β-KARBOLINE
6,7,8-supstituirani-9H-β-karbolin (1 mmol), EDCI (1.6 mmol) i odgovarajuća karboksilna kiselina (1.2 mmol) su stavljeni u flašu okrugla dna i suspendirani u piridinu (5 ml). Nastala smjesa je zagrijavana pri 60°C preko noći. Piridin je zatim uklonjen kružnom evaporacijom, a u smjesu je dodana 5 % otopina Na2CO3. Nastali kruti talog je sakupljen filtracijom. Željeni produkt je dobiven kromatografskim pročišćavanjem.
METODA B: POSTUPAK SPARIVANJA ZA 6,8-SUPSTITUIRANE-β-KARBOLINE
6,7,8-supstituirani-9H-β-karbolin (1.0 mmol), EDCI (1.6 mmol) i karboksilna kiselina (1.2 mmol) su stavljeni u flašu s okruglim dnom i suspendirani u piridinu (5 ml). Nastala smjesa je miješana preko noći. Piridin je uklonjen kružnom evaporacijom, a u smjesu je dodana 5 % otopina Na2CO3. Nastala krutina je istaložena te sakupljena filtriranjem. Željeni produkt je pročišćen kromatografijom.
PRIMJER 1: N-(6-kloro-/-metoksi-)H-β-karbolin-8-il)-2-metil-nikotinamid
6-kloro-7-metoksi-9H-β-karbolin-8-ilamin (100 mg, 0.4 mmol), EDCI (125 mg, 0.64 mmol) i 2-metil nikotinska kiselina (66 mg, 0.48 mmol) su stavljeni u bocu okrugla dna i suspendirani u piridinu (2 ml). Nastala smjesa je zagrijavana pri 80°C preko noći. Piridin je uklonjen kružnom evaporacijom te je dodana 5 % otopina Na2CO3. Nastala krutina je istaložena i sakupljena filtracijom. Željeni produkt s 50-70 % iskorištenja je dobiven pročišćavanjem korištenjem kromatografije.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 2.71 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.45 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 11.57 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetat): 1.77 min.
MS (M+H+): 367.1.
PRIMJER 2: 4-metil-pirimidin-5-karboksilna kiselina (6-kloro-7-metoksi-9H-beta-karbolin-8-il)-amid
Željeni produkt je pripremljen prema metodi A od 6-kloro-7-metoksi-9H-beta-karbolin-8-ilamin i 4-metil-5-pirimidin karboksilne kiseline s 80 % iskorištenja.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 2.75 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 8.19 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 11.67 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetat): 0.95 min.
MS (M+H+): 368.
Intermedijer 9: 6-kloro-7-etoksi-8-nitro-9H-β-karbolin
Natrij etoksid (232 mg, 3.4 mmol) je dodan otopini 6-kloro-7-fluoro-8-nitro-9H-β-karbolin (200 mg, 0.76 mmol) u DMSO-u (4 ml), a reakcijska smjesa je miješana preko noći. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodom, a pH otopine je podešen na oko 4 dodavanjem 1 N HCl. Vodena otopina je ekstrahirana (3×) s EtOAc. Kombinirani EtOAc slojevi su osušeni i evaporirani. Grubi produkt je očišćen brzom kromatografijom kako bi se dobio željeni produkt s 40-60 % iskorištenja.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 1.44 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.02 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetat): 2.37 min.
MS (M+H+): 291.9.
Intermedijer 10: 6-kloro-7-etoksi-9H-β-karbolin-8-ilamin
6-kloro-7-etoksi-8-nitro-9H-β-karbolin (160 mg, 0.55 mmol) je suspendiran u 4 ml metanola, a zatim je dodano 25 mg Pd/C (10 %). Flaša je spojena s balonom vodika te je reakcijska smjesa miješana preko noći. Nakon filtracije preko jastučića cilita i evaporacije metanola dobivena je tamno smeđa krutina koja je određena kao željeni 6-kloro-7-kloropropilmetoksi-9H-β-karbolin-8-ilamin (80 mg, 55 %).
1H-NMR (300 MHz, metanol-d4/CDCl3); δ 1.26 (t, 3H), 3.91 (q, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetat): 1.16 min.
MS (M+H+): 262.0.
PRIMJER 3: N-(6-kloro-7-etoksi-9H-β-karbolin-8-il)-2-metil-nikotinamid
Željeni spoj je pripremljen prema metodi A iz 6-kloro-7-etoksi-9H-β-karbolin-8-ilamina i 2-metilnikotinske kiseline s 40 % iskorištenja.
1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4); δ 1.39 (t, 3H), 2.76 (s, 3H), 4.14 (q, 2H), 7.43 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.26 (m, 3H), 8.55 (d, 1H), 8.79 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetat): 1.98 min.
MS (M+H+): 381.3.
Intermedijer 11: 6-kloro-7-(N,N)-dimetilamino-8-nitro-9H-β-karbolin
N,N-dimetilamin hidroklorid (278 mg, 3.4 mmol) je dodan miješajućoj otopini 6-kloro-7-fluoro-8-nitro-9H-β-karbolina (300 mg, 1.13 mmol) u DMSO-u (8 ml) pod atmosferom argona. Nakon toga je slijedilo dodavanje DIEA (0.83 ml, 4.65 mmol), a reakcijska smjesa je miješana uz zagrijavanje pri 60° preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature dodana je voda, a istaložila se tamno narančasta krutina. Krutina je filtrirana, isprana vodom i osušen kako bi se dobio željeni produkt (230 mg, 70 % iskorištenja).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 4.06 (s, 6H), 7.23 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetat): 2.41 min.
MS (M+H+): 290.9.
Intermedijer 12: 6-kloro-7-(N,N)-dimetilamino-8-nitro-9H-β-karbolin-8-ilamin
6-kloro-7-(N,N)-dimetilamino-8-nitro-9H-β-karbolin (828 mg, 2.86 mmol) je suspendiran u 30 ml metanola, a zatim je dodan Pd/C (10 %). Boca je priključena na balon s vodikom, a reakcijska smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon filtracije na jastučiću cilita i evaporacije metanola dobila se tamno smeđa krutina koja je određena kao željeni produkt 6-kloro-7-(N,N)-dimetilamino-8-nitro-9H-β-karbolin-8-ilamin (500 mg, 67 % iskorištenje).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 2.80 (s, 6H), 5.42 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.86 (d, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetat): 2.32 min.
MS (M+H+): 261.1.
PRIMJER 4: N-(6-kloro-7-7-(N,N)-dimetilamin-9H-β-karbolin-8-il)-2-metil-nikotinamid
Željeni spoj je pripremljen prema metodi A iz 6-kloro-7-(N,N)-dimetilamino-9H-β-karbolin-8-ilamina i 2-metilnikotinske kiseline s 40-60 % iskorištenja.
1H-NMR (300 MHz, metanol-d4CDCl3); δ 2.82 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 7.33 (m, 1H), 8.02 (m, 3H), 8.34 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.95 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetat): 2.29 min.
MS (M+H+): 380.3.
Intermedijer 13: 6-kloro-7-(4-metil-piperazin-1-il)-8-nitro-9H-β-karbolin
Otopini 200 mg (0.755 mmol) 6-kloro-7-fluoro-8-nitro-9H-β-karbolina u DMSO-u (4 ml) dodan je 1-metilpiperazin (226 mg, 2.26 mmol) i DIEA (400 mg, 3.09 mmol) putem injekcije. Reakcija je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja vode istaložena je narančasta krutina. Krutina je filtrirana, isprana i osušena kako bi se dobilo 236 mg (91 % iskorištenje) željenog 6-kloro-7-(4-metil-piperazin-1-il)-8-nitro-9H-β-karbolina.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 2.24 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 8.13 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 12.05 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetat): 1.72 min.
MS (M+H+): 346.
Intermedijer 14: 6-kloro-7-(4-metil-piperazin-1-il)-8-amino-9H-β-karbolin
236 mg 6-kloro-7-(4-metil-piperazin-1-il)-8-nitro-9H-β-karbolina je suspendirano u 100 ml metanola te je dodano 10 % Pd/C (48 mg) pod argonom. Boca je ispunjena vodikom (3×), a reakcijska smjesa je miješana pod atmosferom vodika preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je filtrirana, a Pd/C je uklonjen upotrebom jastučića celita. Reakcijska smjesa je evaporirana kako bi se uklonilo otapalo i pročišćena brzom kromatografijom kako bi se dobilo 119 mg (55 % iskorištenje) željenog 6-kloro-7-(4-metil-piperazin-1-il)-8-amino-9H-β-karbolina.
1H-NMR (300 MHz, metanol-d4); δ 2.21 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 7.73 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 11.33 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetat): 1.46 min.
MS (M+H+): 455.
Intermedijer 15: Rezolucija rac-terebik kiseline
Terebik kiselina je otopljena u smjesi EtOAc-MeOH omjera 10:1 [10 g terebik kiseline (17.7 g soli) u 550 ml] i zagrijavana do 50-55° C, nakon koje je uslijedilo dodavanje (S)-(-)-α-metil-benzilamina. Reakcijska smjesa je miješana 2 minute, a zatim ostavljena 15 minuta pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je zatim obogaćena sa soli (pripremljena u manjoj reakcijskoj posudici upotrebom 3 rekristalizacijska ciklusa), sonicirana 10-15 sekundi i ostavljena preko noći pri sobnoj temperaturi. Iz smjese je filtrirana krutina koja je isprana s EtOAc i osušena u vakuumu. Rekristalizacija je napravljena u istoj smjesi otapala pomoću soli koja se može ponovno otopiti (24 mg/ml). Smjesa je zatim zagrijana do blagog refluksa kratko vrijeme (nekoliko kristala ostane u suspenziji), a zatim je ostavljena pri sobnoj temperaturi tijekom noći. Krutina je dalje procesirana kako je opisano.
Enantiomersko stanje je određeno grubim načinom i to upotrebom protonskog NMR-a odgovarajućeg amida dobivenog TBTU sparivanjem.
Regeneracija (R)-(+)-terebik kiseline: Sol je otopljena u vodi (320 mg/ml), zagrijana do 65° C te je dodano 1.2 ekvivalenta vodenog 6 M HCl. Reakcijska smjesa je ostavljena preko noći pri 4° C. Krutina je filtrirana, isprana malim količinama hladne vode i osušena pod visokim vakuumom (iskorištenje od 25-30 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 1.30 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.74 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 3.25 (t, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetat): 0.33 min.
MS (M+H+): 159.0.
PRIMJER 6: 2,2-dimetil-5-okso-tetrahidro-furan-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen prema metodi B iz 6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilamina i (R)-terbik kiseline (intermedijer 15) uz 80-90 % iskorištenja.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 1.44 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 11.72 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetat): 1.22 min.
MS (M+H+): 358.3.
Intermedijer 16: N-benzil-serin benzil ester
Smjesi L-serin-benzil estera-HCl (2.3 g), benzaldehida (1.05 ekvivalenata) i natrij acetata (1 ekvivalent) u metanolu je dodan natrij cijanoborhidrid (1.0 ekvivalent). Nastala smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 15 h, a zatim je podijeljena u etersku i vodenu otopinu zasićenog natrij bikarbonata. Odvojena organska faza se ekstrahirala s 1M HCl (3×). Spojeni vodeni ekstrakti su isprani eterom, bazni pH im je podešen s vodenom otopinom natrij sulfata da bi zatim bili koncentrirani do sušenja kako bi se dobilo 2.32 g željenog spoja (u obliku meke krutine, 81 % iskorištenje).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ 3.48 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.74 (1, 4H), 3.80 (dd, 1H), 3.88 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 7.25-7.39 (m, 10H).
MS (M+H+): 286.
Intermedijer 17: 4-benzil-6-jodometil-6-metil-morfolin-3-karboksilna kiselina benzil ester
Otopini N-benzil-serin benzil estera (intermedijer 16, 6.39 g) u 90 ml MeCN pri sobnoj temperaturi je dodan 3-bromo-2-metil-propen (5.6 ml), KI (740 mg) i K2CO3 (7.7 g). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 72 h. 1 ml 3-bromo-2-metil-propena je dodano reakcijskoj smjesi te je sve dalje miješano tijekom 15 h. Samo mala količina početnog materijala je ostala vezana na TLC (1:1, EtOAc-heksan). Nastaloj reakcijskoj smjesi je dodano 11.2 g joda. Nakon 4 h miješanja, TLC (10:5 EtOAc/heksan) je pokazao potpunu konverziju. Reakcijska smjesa je podijeljena između etera (300 ml) i 0.5 M Na2S2O3 (100 ml). Odvojena organska faza je isprana sukcesivno s vodom, zasićenim NaHCO3 i zasoljenom vodom, osušena preko MgSO4 i koncentrirana do sušenja. Jedinica je pročišćena na siliciju (5 % EtOAc/heksan) kako bi se dobilo 6.65 g (žućkastog ulja, 64 % iskorištenje, oko 4:1 smjese) spoja 4-benzil-6-jodometil-6-metil-morfolin-3-karboksilna kiselina benzil estera. Glavna komponenta: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ 1.22 (s, 3H), 2.50 (d, 1H), 3.16-3.36 (m, 3H), 3.75-3.95 (m, 4H), 4.06 (dd, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 7.28-7.36 (m, 10H).
MS (M+H+): 466.
Intermedijer 18: 4-benzil-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina benzil ester
Otopini 4-benzil-6-jodometil-6-metil-morfolin-3-karboksilna kiselina benzil estera (intermedijer 17, 1.23 g) i tributil hidrida (1.8 ml, 2.5 ekvivalenata) u 11 ml toluena pod blagim refluksom dodana je, tijekom 1.5 h, otopina AIBN u toluenu (25 mg/1 ml). Smjesa je ohlađena i koncentrirana do sušenja. Jedinica je podijeljena između 15 % 1M HCl u acetonitrilu i heksana. Odvojena faza heksana je ekstrahirana dva puta s acetonitrilnom otopinom. Kombinirane acetonitrilne otopine su isprane heksanom dva puta i koncentrirane. Jedinica je podijeljena između etera i 1M K2CO3. Odvojena esterska faza je sukcesivno isprana s 0.4 M Na2S2O3 i zasoljenom vodom te osušena preko MgSO4 i koncentrirana. Jedinica je pročišćena preko silicija (7.5 % EtOAc/heksan) kako bi se dobilo 760 mg (ulje,85 % iskorištenja) spoja 4-benzil-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina benzil estera.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ 1.21 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 2.12 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 3.29 (t, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 5.15 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 7.28-7.36 (m, 10H=.
MS (M+H+): 340.
Intermedijer 19: 6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina
Otopini 4-benzil-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina benzil estera (intermedijer 18, 1.25 g) u 40 ml 10 % AcOH/MeOH (pod dušikom) je dodano 250 mg 20 % Pd(OH)2 na ugljenu. Reakcijska smjesa je pročišćena s vodikom (balon) i miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 72 h. Nastaloj sivoj smjesi je dodano 4 ml vode kako bi se lakše otopila. Katalizator je uklonjen filtracijom, a filtrat je koncentriran do sušenja. Ostatak je koevaporirana s etanolom (2×) i trituriran kroz EtOAc. Nastala bijela krutina je filtrirana i osušena pod visokim vakuumom kako bi se dobilo 559 mg 6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilne kiseline (95 % iskorištenje).
1H-NMR (300 MHz, D2O); δ 1.35 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 3.11 (d, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.81-3.87 (m, 1H), 4.05 (bt, 1H), 4.17 (bd, 1H).
MS (M+H+): 160.
INTERMEDIJER 20: 4,6,6-trimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina
Suspenziji 6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilne kiseline (intermedijer 19, 540 mg) u 17 ml etanola (pod dušikom) je dodano 100 mg 10 % Pd na ugljenu i 830 μl (~ 3 ekvivalenta) 37 % vodenog formaldehida. Smjesa je pročišćena vodikom (balon) i miješana na sobnoj temperaturi 5 sati. Nastaloj sivoj smjesi dodano je 4 ml vode i 4 ml metanola pomoćne smjese. Katalizator je uklonjen filtracijom, a filtrat je koncentriran do sušenja. Jedinica je triturirana s EtOAc. Nastali bijeli talog je filtriran i osušen pod visokim vakuumom kako bi se dobilo 574 mg 4,6,6-trimetil-morfolin-3-karboksilne kiseline (97 % iskorištenje).
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ 1.35 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.08 (d, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.96 (t, 1H), 4.14 (dd, 1H).
MS (M+H+): 174.
PRIMJER 8: 4,6,6-trimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen prema metodi B iz 6-kloro-9H-β-karbolina-8-ilamina i 4,6,6-trimetil-morfolin-3-karboksilne kiseline u 61 % iskorištenju.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.15 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.98 (d, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.72 (d, 1H), 2.80 (dd, 1H), 3.79 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.03-8.08 (m, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.97 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: amonij acetat standard): 1.33
MS (M+H+): 373.2.
PRIMJER 9: 2,2-dimetil-5-okso-tetrahidro-furan-3-karboksilna kiselina (6-kloro-7-metoksi-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen prema metodi A iz 6-kloro-7-metoksi-9H-β-karbolina-8-ilamina i (R)-terebik kiseline uz 60-80 % iskorištenja.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.48 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 8.16 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 11.33 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: amonij acetat standard): 1.94
MS (M+H+): 388.
INTERMEDIJER 21: 6-kloro-7-ciklopropilmetoksi-8-nitro-9H-β-karbolin
Ciklopropilmetil alkohol (0.921 ml, 11.4 mmol) je dodan miješajućoj suspenziji NaH (455 mg, 11.4 mmol) u DMF-u (20 ml) pod atmosferom argona. Nastala otopina je miješana pri sobnoj temperaturi 20 minuta. 6-kloro-7-fluoro-8-nitro-9H-β-karbolin (500 mg, 1.9 mmol) je dodan miješajućoj otopini, a nastala smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja H2O tamno smeđi precipitat je filtriran kako bi se dobio 6-kloro-7-ciklopropilmetoksi-8-nitro 9H-β-karbolin (510 mg, 85 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.35 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.32 (m, 1H), 4.04 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 12.32 (b, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: amonij acetat standard): 2.63 min.
MS (M+H+): 318.
INTERMEDIJER 22: 6-kloro-7-ciklopropilmetoksi-9H-β-karbolin-8-ilamin
6-kloro-7-ciklopropilmetoksi-8-nitro-9H-β-karbolin (510 mg, 1.61 mmol) je suspendiran u 12 ml metanola te je dodano 100 mg Pd/C (10 %). Boca je povezana s balonom vodika, a reakcijska smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Nakon filtracije kroz jastučić celita i evaporacije u metanolu dobivena je tamno smeđa krutina. Taj ostatak je suspendiran u metanolu (10 ml) te je dodan uz jako miješanje otopini zasićenog NaHCO3 (100 ml). Svijetlo smeđa krutina je istaložena i filtrirana, a zatim osušena u vakuumu kako bi se dobio željeni 6-kloro-7-ciklopropilmetoksi-9H-β-karbolin-8-ilamin (371 mg, 80 % iskorištenje).
1H-NMR (300 MHz, metanol-d4): δ 0.36 (m, 2H), 0.61 (m, 2H), 1.37 (m, 1H), 3.88 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.76 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: amonij acetat standard): 2.28 min.
MS (M+H+): 288.
INTERMEDIJER 23: 6-kloro-7-(N,N)-dimetilaminoetoksi-8-nitro-9H-β-karbolin
N,N-dimetilaminoetilni alkohol (6.0 ekvivalenata) je dodan miješajućoj otopini NaH (6.0 ekvivalenata) u DMF-u pod atmosferom argona. Nastala otopina je miješana pri sobnoj temperaturi 20 min. 6-kloro-7-fluoro-8-nitro-9H-β-karbolin (1.0 ekvivalent) je dodan miješajućoj otopini, a nastala smjesa je dalje miješana pri sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja H2O, nastali smeđi talog je filtriran kako bi se dobio željeni 6-kloro-7-(N,N)-dimetilaminoetoksi-8-nitro-9H-β-karbolin (kvantitativno iskorištenje).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.23 (s, 6H), 2.74 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.02 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: amonij acetat standard): 1.26 min.
MS (M+H+): 335.
INTERMEDIJER 24: 6-kloro-7-(N,N)-dimetilaminoetoksi -9H-β-karbolin-8-ilamin
6-kloro-7-(N,N)-dimetilaminoetoksi-8-nitro-9H-β-karbolin (500 mg, 1.5 mmol) je suspendiran u 12 ml metanola te je dodano 100 mg Pd/C (10 %). Boca je spojena s balonom vodika, a reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi. Nakon filtriranja kroz jastučić cilita i evaporacije metanolom, dobivena je tamno smeđa krutina. Ostatak je suspendiran u metanolu (10 ml) te je uz jako miješanje dodan otopini zasićenog NaHCO3 (100 ml). Istaložena krutina je filtrirana i osušena vakuumom kako bi se dobio željeni spoj 6-kloro-7-(N,N)-dimetilaminoetoksi-9H-β-karbolin-8-ilamin (380 mg, 83 %).
1H-NMR (300 MHz, metanol-d4): δ 2.43 (s, 6H), 2.84 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.72 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: amonij acetat standard): 1.34 min.
MS (M+H+): 305.
PRIMJER 11: N-[6-kloro-7-(2-dimetilamino-etoksi)-9H-β-karbolin-8-il]-2-metil-nikotinamid
Željeni spoj je pripremljen prema metodi A iz 6-kloro-7-(N,N)-dimetilaminoetoksi-9H-β-karbolin-8-ila i 2-metilnikotinske kiseline uz 40-60 % iskorištenja.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.92 (s, 6H), 2.49 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.66 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 11.78 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: amonij acetat standard): 1.52 min.
MS (M+H+): 424.
PRIMJER 12: 2-amino-ciklopentenkarboksilna kiselina (6-kloro-7-metoksi-9H-β-karbolin-8-il)-amid
6-kloro-7-metoksi-9H-β-karbolin-8-ilamin i 2-tert-butoksikarbonilamino-ciklopentane karboksilna kiselina su reagirale prema metodi A. Tom produktu je dodano 5 ml 4 N HCl/dioksan, a nastala smjesa je miješana na sobnoj temperaturi. Nakon reakcije je slijedio LC-MS dok reakcija nije završila. Evaporacijom su uklonjena sva otapala što je rezultiralo nastankom grube HCl soli. Željeni produkt je očišćen preparativnim HPLC-om.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.68 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.20 (m,1H), 3.46 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 8.24 (d, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.19 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: amonij acetat standard): 1.54 min.
MS (M+H+): 359.
INTERMEDIJER 25: 1-(2-dimetilamino-etil)-5-okso-pirolidin-3-karboksilna kiselina
Smjesa komercijalno dostupne metilenjantarne kiseline i N,N-dimetiletilendiamina je zagrijavana do 160° C oko 20-25 minuta. Smjesa je ohlađena do 100°C , a zatim razrijeđena s MeOH kako bi se spriječilo skručivanje. Produkt je dobiven uz 56 % iskorištenja nakon kristalizacije s MeOH/EtOAc.
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ 2.63 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.95 (s, 6H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.32-3.44 (m, 1H), 3.44-3.76 (m, 4H), 3.82-3.94 (m, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: amonij acetat standard): 0.13 min.
MS (M+H+): 201.0.
PRIMJER 13: 1-(2-dimetilamino-etil)-5-okso-pirolidin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Pripremljen prema metodi B iz 6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilamina i 1-(2-dimetilamino-etil)-5-okso-pirolidin-3-karboksilne kiseline uz 70-80 % iskorištenja kao HCl sol.
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ 2.97 (dd, 1H), 3.03 (s, 6H), 3.08 (dd, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.76-3.89 (m, 3H), 3.95 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 9.10 (bs, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: amonij acetat standard): 0.99 min.
MS (M+H+): 400.
PRIMJER 14: 1-(2-dimetilamino-etil)-5-okso-pirolidin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-7-metoksi-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Pripremljen prema metodi A od 6-kloro-7-metoksi-9H-β-karbolin-8-ilamina i 1-(2-dimetilamino-etil)-5-okso-pirolidin-3-karboksilne kiseline uz 60 % iskorištenje nakon kojeg je slijedilo pročišćavanje upotrebom semi-preparativne Cialcel OD kolone s 85/7.5/7.5 heksan/EtOH/MeOH kao eluata.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.44 (s, 6H), 2.75 (t, 2H), 2.88 (d, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 8.03 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.79 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: amonij acetat standard): 1.42 min.
MS (M+H+): 430.
INTERMEDIJER 26: 6-kloro-7-fluoro-9H-β-karbolin-8-ilamin
Gusta otopina 6-kloro-7-fluoro-8-nitro-9H-β-karbolina (500 mg, 1.88 mmol) u MeOH (25 ml) je rosljeđena kroz postupak uklanjanja plinova korištenjem argona. Zatim je dodan paladij na ugljenu (20 % w/w na C, 50 mg), a reakcijska posuda je napunjena vodikom. Gusta otopina je miješana pod balonom vodika 6 h, zatim filtrirana kroz jastučić celita i koncentrirana pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio 6-kloro-7-fluoro-9H-β-karbolin-8-ilamin (400 mg) u obliku smeđe krutine.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.48 (br s, 1); 8.99-8.98 (m, 1); 8.37-8.35 (m, 1); 8.11-8.09 (m, 1); 7.74-7.72 (m, 1); 5.65 (br s, 2).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: amonij acetat standard): 1.00 min.
MS (M+H+): 236.
PRIMJER 15: N-(6-kloro-7-fluoro-9H-β-karbolin-8-il)-2-metil-nikotinamid
Otopina 6-kloro-7-fluoro-9H-β-karbolin-8-ilamina (100 mg, 0.424 mmol) u piridinu (2.5 ml) je miješana pri sobnoj temperaturi. Dodana je 2-metil nikotinska kiselina (70 mg, 0.509 mmol) nakon čega je slijedio EDCI (130 mg, 0.678 mmol). Suspenzija je miješana pri 100° C tijekom jednog dana. Piridin je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a nastalo tamno smeđe ulje je triturirano sa zasićenim vodenim NaHCO3. Nastali talog je filtriran, a zatim ispran s MeOH. Materijal je tretiran sa 2 M HCl u Et2O kako bi se dobila siva krutina, di-HCl sol N-(6-kloro-7-fluoro-9H-β-karbolin-8-il)-2-metil-nikotinamid (110 mg).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.15 (s, 1); 11.03 (s, 1); 9.33 (s, 1); 8.99-8.97 (m, 1); 8.92-8.89 (m, 1); 8.79-8.73 (m, 2); 8.50 (m, 1); 7.70 (m, 1); 2.80 (s, 3).
HCOOH standardni uvjeti.
DAD Rf=0.91 min.
MS (M+H+): 355.
INTERMEDIJER 27: 6-kloro-7-metilsulfanil-8-nitro-9H-β-karbolin
250 mililitarska boca zaobljena dna sa magnetskom miješalicom je napunjena s 6-kloro-7-fluoro-8-nitro-β-karbolinom (intermedijer 5, 3.959 g, 14.9 mmol) i 100 ml bezvodnim DMF-om. Nastala narančasta smjesa je ohlađena do 0° C (ledena i vodena kupelj) te je u to polagano dodavan natrij tiometoksid (1.809 g, 25.8 mmol) u prahu. Reakcijska smjesa je miješana 1 sat pri 0° C da bi zatim bila zagrijavna na sobnu temperaturu te polagano dodana miješajućoj smjesi H2O/zasićene vodene otopine natrij bikarbonata (500 ml) u omjeru 4:1. Istaložena krutina ja sakupljena usisnom filtracijom, a zatim je osušena na zraku kako bi se dobilo 4.017 g 6-kloro-7-metilsulfanil-8-nitro-9H-β-karbolina u obliku narančastog praha. Grubi materijal je direktno korišten u sljedećim koracima.
1H-NMR (300 MHz, metanol-d4): δ 8.91 (1H, d) 8.63 (1H, s) 8.42 (1H, d) 8.17 (1H, dd) 2.54 (3H, s).
LCMS (mravlja kiselina standardna metoda) retencijsko vrijeme= 1.43 min.
MS (M+H+): 294.
INTERMEDIJER 28: 6-kloro-7-metilsulfanil-9H-β-karbolin-8-ilamin
500 mililitarska boca zaobljena dna s magnetskom miješalicom je napunjena s 6-kloro-metilsulfanil-8-nitro-9H-β-karbolinom (4.011 g, 13.6 mmol) i sa 200 ml bezvodnog etanola. Nastaloj smjesi dodan je vodeni amonij klorid (75 ml 0.33 M otopinu, 24.7 mmol), vodena klorovodična kiselina (10 ml 1 M otopine, 10 mmol) i prah željeza (7.734 g, 138 mmol). Nastala smjesa je zagrijavana do 60° C (uljna kupka) te snažno miješana tijekom 3.5 h. Reakcija je hlađena do sobne temperature, razrijeđena s EtOAc (75 ml) te joj je dodan aktivni ugljen (oko 2.5 g). Nastala smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi daljnjih 1.5 h, zatim je filtrirana preko jastučića celita, a nastali filtrat je koncentriran (rotirajući evaporator, a zatim vakuumska pumpa) kako bi se dobilo 5.153 g krutine žućkasto-narančaste boje. Krutina je otopljena u MeOH (50-100 ml) te polagano dodavana vodenom natrij bikarbonatu (500 ml) uz miješanje. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 45 min, a nastala krutina sakupljena je usisnom filtracijom te je osušena na zraku kako bi se dobilo 3.476 g 6-kloro-metilsulfanil-9H-β-karbolin-8-ilamina u obliku brončane krutina koja je korištena bez daljnjeg pročišćavanja u sljedećim koracima.
1H-NMR (300 MHz, metanol-d4): δ 8.87 (1H, s); 8.35-8.24 (1H, m); 8.16-8.06 (1H, m); 7.67 (1H, s); 2.32 (3H, s).
LCMS (amonij acetat standardna metoda) retencijsko vrijeme=2.12 min.
MS (M+H+): 264.
PRIMJER 16: N-(6-kloro-7-metilsulfanil-9H-β-karbolin-8-il)-2-metil-nikotinamid
250 mililitarska boca zaobljena dna s magnetskom miješalicom je napunjena 6-kloro-7-metilsulfonil-9H-β-karbolin-8-ilaminom (intermedijer 28, 2.336 g, 8.86 mmol) i 2-metilnikorinskom kiselinom (3.219 g, 23.4 mmol) u 80 ml bezvodnog piridina. Nastaloj reakcijskoj smjesi dodan je pri sobnoj temperaturi kruti 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (7.080 g, 36.9 mmol) te je reakcijska smjesa zagrijavana do 100° C (uljna kupka) 2 dana. Nastala smjesa je ohlađena do sobne temperature te koncentrirana kako bi se dobila smeđa jedinica. Jedinica je otopljena u MeOH (50 ml), a zatim polako dodana miješajućoj smjesi H2O/zasićenog vodenog natrij bikarbonata (500 ml) u omjeru 5:1 te je sve miješano pri sobnoj temperaturi tijekom oko 18 h. Kruti talog je sakupljen usisnom filtracijom, ispran Et2O (2×150 ml), osušen na zraku kako bi se dobila 3.036 g grubog N-(6-kloro-7-metilsulfanil-9H-β-karbonil-8-il)-2-metil-nikotinamida u obliku smeđe krutine. Grubi materijal je pročišćen korištenjem HPLC-a (iskorištenje od oko 40-60 %)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.72 (1H, s) 10.50 (1H, m) 8.97 (1H, m) 8.62 (1H, dd) 8.57 (1H, s) 8.41 (1H, d) 8.33-8.27 (1H, m) 8.21 (1H, d) 2.73 (3H, s) 2.41 (3H, s).
LCMS (amonij acetat standardna metoda) retencijsko vrijeme=1.89 min.
MS (M+H+): 383.
INTERMEDIJER 29: 6-kloro-7-etilsulfanil-8-nitro-9H-β-karbolin
25 mililitarska boca zaobljena dna s magnetskom miješalicom je napunjena s 6-kloro-7-fluoro-8-nitro-9H-β-karbolinom (102 g, 0.38 mmol) u 5 ml bezvodnog DMF-a. Nastaloj narančastoj smjesi dodan je polagano pri sobnoj temperaturi natrij tioetoksid (80% čist, 69.7 mg, 0.66 mmol) u obliku praha. Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 45 minuta, a zatim je kap po kap dodavana smjesi H2O/zasićenog natrij bikarbonata u omjeru 5:1 (oko 30 ml). Nastali kruti talog je sakupljen usisnom filtracijom, ispran s otopinom heksan/dietil etera u omjeru 1:1 (2×20 ml), osušen na zraku kako bi se dobilo 95.0 mg 6-kloro-7-etilsulfanil-8-nitro-9H-β-karbolina u obliku narančaste krutine (79 %).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.91 (1H, s) 8.63 (1H, s) 8.42 (1H, d) 8.18 (1H, d) 3.04 (2H, q) 1.20 (3H, t).
Retencijsko vrijeme (LC, standardna metoda mravlje kiseline): 1.71 min.
MS (M+H+): 308.
INTERMEDIJER 30: 6-kloro-7-etilsulfanil-9H-β-karbolin-8-ilamin
50 mililitarska boca zaobljena dna s magnetskom miješalicom je napunjena s 6-kloro-7-etilsulfanil-8-nitro-9H-β-karbolinom (85.0 g, 0.28 mmol) u 10 ml bezvodnog etanola. Nastaloj narančastoj smjesi dodan je polagano pri sobnoj temperaturi 0.33 M vodeni amonij klorid (2.0 ml, 0.66 mmol) i prah željeza (680 mg, 12.2 mmol). Reakcijska smjesa je grijana pri 60° C i snažno miješana tijekom 20 sati. Nakon toga je smjesa ohlađena do sobne temperature, razrijeđena s etil acetatom (15 ml), a zatim je dodan aktivirani ugljen (oko 180 mg). Nastala smjesa je filtrirana kroz jastučić cilita, a filtrat je koncentriran kako bi se dobilo 77.8 mg 6-kloro-7-etilsulfanil-9H-β-karbonil-8-ilamina u obliku žute krutina (> 99 %).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.94 (1H, s) 8.33-8.29 (1H, m) 8.21-8.18 (1H, m) 7.73 (1H, s) 2.85 (2H, q) 1.21 (3H, t).
LCMS (amonij acetat standardna metoda) retencijsko vrijeme=2.13 min.
(M+=278; M-=276).
PRIMJER 17: N-(6-kloro-7-etilsulfanil-9H-β-karbolin-8-il)-2-metil-nikotinamid
25 mililitarska boca zaobljena dna s magnetskom miješalicom je napunjena s 6-kloro-7-etilsulfonil-9H-β-karbolin-8-ilaminom (37.2 mg, 0.13 mmol) i 2-metilnikorinskom kiselinom (36.2 mg, 0.26 mmol) u 3 ml bezvodnog piridina. Nastaloj svijetlonarančastoj smjesi dodan je pri sobnoj temperaturi kruti 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (73.2 g, 0.38 mmol) te je reakcijska smjesa zagrijavana do 80° C 5 dana. Nadalje je reakcijska smjesa hlađena do sobne temperature te koncentrirana kako bi se dobio smeđi, viskozni sirup. Sirup je otopljen u minimalnoj količini MeOH (oko 2 ml), a zatim polako dodavan miješajućoj smjesi H2O/zasićenog natrij bikarbonata (oko 20 ml) u omjeru 5:1 te je sve miješano pri sobnoj temperaturi tijekom oko 2.5 h. Nastali kruti talog je sakupljen usisnom filtracijom, ispran s heksan/dietil eterom u omjeru 1:1 (2×20 ml), osušen na zraku kako bi se dobilo 21.0 mg N-(6-kloro-7-etilsulfanil-9H-β-karbonil-8-il)-2-metil-nikotinamida u obliku brončane krutine. (oko 38 %). LCMS (amonij acetat standardna metoda) retencijsko vrijeme=2.33 min. (M+=397; M-=395).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.89 (1H, s) 8.63-8.58 (1H, m) 8.44-8.38 (2H, m) 8.36 (1H, d) 8.15 (1H, d) 8.41 (1H, d) 7.52-7.44 (1H, m) 2.98 (2H, q) 2.84 (3H, s) 1.20 (3H, t).
INTERMEDIJER 31: [2-(6-kloro-8-nitro-9H-β-karbolin-7-ilsulfanil)-etil]-dimetil-amin
25 mililitarska boca zaobljena dna s magnetskom miješalicom je napunjena s 6-kloro-7-fluoro-8-nitro-9H-β-karbolinom (98 mg, 0.37 mmol) u 2 ml bezvodnog DMF-a. Nastaloj suspenziji je dodan n-butillitij (0.43 ml 1.6 M otopine u heksanu, 0.69 mmol) korištenjem injekcije, a smjesa je miješana 5 min pri sobnoj temperaturi. Nadalje je korištenjem injekcije u 6-kloro-7-fluoro-8-nitro-9H-β-karbolin dodana otopina tioaniona, a nastala crvena otopina je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta. Reakcijska smjesa je lagano dodavana u smjesu H2O/zasićeni vodeni natrij bikarbonat omjera 5:1 (30 ml) te je ostavljena da miruje pri sobnoj temperaturi nekoliko sati. Nastali talog je sakupljen usisnom filtracijom i sušen na zraku kako bi se dobilo 109 mg [2-(6-kloro-8-nitro-9H-β-karbolin-7-ilsulfanil)-etil]-dimetil-amina u obliku narančaste krutine (83 %).
LCMS (amonij acetat standardna metoda) retencijsko vrijeme=1.35 min.
(M+=351; M-=349).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.92 (1H, d, J=1.0 Hz) 8.66 (1H, s) 8.43 (1H, d) 8.19 (1H, dd) 3.18-3.13 (2H, m) 2.57-2.52 (2H, m) 2.21 (6H, s).
INTERMEDIJER 32: 6-kloro-7-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-9H-β-karbolin-8-ilamin
50 mililitarska boca okrugla dna s magnetskom miješalicom je napunjena s [2-(6-kloro-8-nitro-9H-β-karbolin-7-ilsulfanil)-etil]-dimetil-aminom (106 mg, 0.30 mmol) u 8 ml bezvodnog etanola. Nastaloj narančastoj smjesi, pri sobnoj temperaturi, je dodan 0.33 M vodeni amonij klorid (1.95 ml, 0.64 mmol) i željezni prah (540 mg, 9.67 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijavana do 60° C te snažno miješana 20 h. Nakon toga je smjesa ohlađena do sobne temperature i razrijeđena s etil acetatom (20 ml) i aktiviranim ugljenom (oko 150 mg). Nastala smjesa je filtrirana kroz jastučić celita, a nastali filtrat je koncentriran kako bi se dobilo 103 mg 6-kloro-7-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-9H-β-karbolin-8-ilamina u obliku žute krutine. Grubi produkt je upotrijebljen direktno u koraku spajanja.
LCMS (amonij acetatna standardna metoda) retencijsko vrijeme=1.34 min.
(M+=321; M-=319).
1NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.87 (1H, s) 8.30 (1H, d) 8.06 (1H, d) 7.75 (1H, s) 3.23-3.13 (4H, m) 2.84 (6H, s).
PRIMJER 18: N-[6-kloro-7-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-9H-β-karbolin-8-il]-2-metil-nikotinamid
25 mililitarska boca zaobljena dna s magnetskom miješalicom je napunjena s 6-kloro-7-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-9H-β-karbolin-8-ilaminom (45.2 mg, 0.14 mmol) i 2-metilnikotinskom kiselinom (39.0 mg, 0.28 mmol) u 4.5 ml bezvodnog piridina. Nastaloj svijetlonarančastoj smjesi je pri sobnoj temperaturi dodan kruti 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodimid hidroklorid (95.0 mg, 0.49 mmol). Nastala reakcijska smjesa je zagrijavana do 80° C 3 dana. Nakon toga je reakcijska smjesa ohlađena do sobne temperature i koncentrirana kako bi se dobilo smeđi, viskozni sirup. Sirup je otopljen u minimalnoj količini MeOH (~2 ml), te polagano dodan smjesi H2O/zasićenog natrij karbonata u omjeru 5:1 (~ 25 ml) te ekstrahiran s etil acetatom (3×30 ml). Kombinrani organski slojevi su isprani sa zasoljenom vodom (1×30 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrirani kako bi se dobio smeđi ostatak (79.6 mg). Ostatak je ponovno otopljen u MeOH (~ 5 ml) i filtrirana preko pamučnog čepa. Nastalom filtratu je dodan HCl u 1,4-dioksanu (1.0 ml, 4.0 mmol), a nastala otopina je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 3 h te je kap pop kap dodana dietil eteru (39 ml) uz miješanje. Nastali talog je sakupljen usisnom filtracijom, ispran eterom i osušen na zraku kako bi se dobilo 36.3 mg N-[6-kloro-7-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-9H-β-karbolin-8-il]-2-metil-nikotinamida u obliku žutog praha.
1NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.95 (1H, s) 8.62 (1H, dd) 8.43 (1H, s) 8.38-8.34 (2H, m) 8.16 (1H, d) 7.50 (1H, dd) 3.09 (2H, t) 2.85 (3H, s) 2.30 (2H, t) 1.99 (6H, s).
LCMS (amonij acetatna standardna metoda) retencijsko vrijeme=1.56 min.
(M+=440; M-=438).
INTERMEDIJER 33: morfolin-3(S)-4-dikarboksilna kiselina 4-trt-butil-ester
Suspenzija morfolin-3(S)-karboksilne kiseline (2.00 g, 15.3 mmol) u DMF-u (75 ml) je miješana pri sobnoj temperaturi. Dodani su trietilamin (7.47 ml, 53.6 mmol) i di-tert-butil dikarbonat (BOC2O, 4.02 g, 18.4 mmol). Suspenzija je miješana pri sobnoj temperaturi jedan sat pri čemu se reakcijska smjesa pretvorila u jasnu, žutu otopinu. Otopina je koncentrirana kako bi se smanjio volumen (oko 25 ml) i zatim razrijeđena s vodom (15 ml) i 1 N HCl (15 ml). Smjesa je stavljena u odvojeni tunel te dalje razrijeđena s vodom (100 ml) i zasoljenom vodom 8100 ml) te ekstrahirana s Et2O (3×100 ml). Organski sloj je ispran sa zasoljenom vodom, osušen, filtriran i koncentriran kako bi se dobila bijela krutina. Krutina, koja sadrži BOC2O u suvišku, je otopljena u Et2O (500 ml) i ekstrahirana s 1 N NaOH (3×100 ml). Vodeni sloj je zakiseljen s 6 N HCl do oko pH 2, zatim je brzo ekstrahiran s Et2O (3×100 ml). Et2O sloj je osušen, filtriran i koncentriran kako bi se dobila bijela krutina 83.07 g).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (br s, 1); 4.34-4.30 (m, 1); 4.18-4.10 (m, 1); 3.83-3.74 (m, 1); 3.59-3.51 (m, 2); 3.39-3.32 (m, 1); 3.21-2.95 (m, 1) 1.41-1.36 (m, 9).
NH4Oac standardni uvjeti.
ELSD Rf=1.08 min.
M-H=230.
PRIMJER 19: 4-metil-morfolin-3(S)-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Gusta otopina morfolin-3(S)-karboksilne kiseline (3.00 g, 22.9 mmol) u EtOH (115 ml) je miješana pri sobnoj temperaturi. Dodana je otopina vodenog CH2O (3.42 ml, 45.8 mmol, 37 % w/w u H2O), nakon koje je usljedio Pd(OH)2 (600 mg, 20 % w/w na ugljenu). Boca je napunjena vodikom (1 atm), a siva gusta otopina je miješana tijekom 24 h pri sobnoj temperaturi pod balonom vodika. Boca je očišćena dušikom, a crna gusta otopina je razrijeđena s MeOH, filtrirana kroz filter papir te koncentrirana kako bi se smanjio volumen. Blijedosiva otopina je filtrirana kroz 0.45 μm injekcijski filter kako bi se uklonilo Pd(OH)2 ostatak te se otopina koncentrirala kako bi se dobilo bezbojno ulje. Ulje je stavljeno pod visoki vakuum tijekom 24 h nakon čega je izolirana bijelia, kruta pjena, pjena je otopljena u piridinu (200 ml) te joj je dodan 6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilamin (3.74 g, 17.2 mmol), nakon koje je slijedio EDCI (5.87 g, 30.6 mmol). Jasna, svijetlonarančasta otopina je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 24 h. Otopina je razrijeđena s H2O (300 ml) te izlita u odvojeni ljevak koji je sadržavao EtOAc (300 ml). Usljed miješanja smjese, odvojeni su slojevi. Vodeni sloj je ekstrahiran s EtOAc (3×150 ml), a kombinirani organski slojevi su isprani s H2O i zasoljenom vodom. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentriran kako bi se dobilo smeđe ulje koje je stavljeno pod visoki vakuum. Nastala smeđa pjena je triturirana s MeOH, a nastali talog je filtriran i isparan s MeOH. Nastala svijetložuta krutina je pročišćena korištenjem HPLC-a kako bi se dobila bijela krutina (3.23 g).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.36 (s, 1); 10.02 (s, 1); 9.04 (s, 1); 8.38 (d, 1); 8.22-8.21 (m, 1); 8.15 (d, 1); 7.91-7.90 (m, 1); 4.00 (dd, 1); 3.85-3.81 (m, 1); 3.69-3.58 (m, 2); 2.99-2.95 (dd, 1); 2.89-2.85 8m, 1); 2.32 (s, 3); 2.32-2.24 (m, 1).
NH4OAc standardni uvjeti.
DAD Rf=1.89 min.
M+H=345.
Kiralni preparativni HPLC: 10 % v/v EtOH/heksan.
Kiralna OD kolona.
Rf=11.5-14 min.
Enatiomerska čistoća produkta ≥ 99 % ee.
METODA C: POSTUPAK ZA 4-MORFOLIN SUPSTITUIRANE ANALOGE
Kao što je navedeno za intermedijer 34, intermedijer 35 i primjer 20:
INTERMEDIJER 34: 3(S)-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-morfolin-4-karboksilna kiselina tert-butil ester
Otopina morfolin-S(3),4-dikarboksilna kiselina 4-tert-butil estera (2.83 g, 12.7 mmol) u piridinu (106 ml) je miješana pri sobnoj temperaturi. Dodan je 6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilamin (2.30 g, 10.6 mmol) nakon kojeg je slijedio EDCI (4.06 g, 21.2 mmol). Jasna otopina, boje koja je varirala od narančaste do smeđe, je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 14 h. Otopina je razrijeđena s H2O (120 ml) i ulita u odvojeni ljevak koji je sadržavao EtOAc (200 ml), H2O (100 ml) i zasoljenu vodu (100 ml). Usljed miješanja smjese, odvojeni su slojevi. Vodeni sloj je ekstarhiran s EtOAc (2×50 ml), a kombinirani organski slojevi su isprani sa zasoljenom vodom. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentriran kako bi se smanjio volumen da bi se zatim kap po kap dodao miješajućoj otopini Et2O/heksan u omjeru 1:1 (500 ml). Nastali talog je filtriran i ispran s Et2O/heksanom u omjeru 1:1. Filtrat je koncentriran kako bi se smanjio volumen te je ponovno sakupljen nastali talog. Kruti produkt je stavljen pod visoki vakuum tijekom 2 h kako bi se dobio 3(S)-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-karbamoil)-morfolin-4-karboksilna kiselina tert-butil ester u obliku svijetložute do svijetlosmeđe krutine (4.36 g).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.30 (s, 1); 10.13 (s, 1); 9.06 (s, 1); 8.40-8.38 (m, 1); 8.19-8.16 (m, 2); 7.98 (s, 1); 4.67-4.47 (m, 2); 3.96-3.60 (m, 2); 3.64-3.39 (m, 3); 1.42 (s, 9).
NH4OAc standardni uvjeti.
DAD Rf=2.31 min.
M+H=431.
INTERMEDIJER 35: 2(R)-[3(S)-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-morfolin-4-ilmetil]-pirolidin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester
Otopina 3(S)-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-morfolin-4-karboksilna kiselina tert-butil estera (1.00 g, 2.32 mmol) u CH2Cl2 (6 ml) je miješana pri sobnoj temperaturi. U tu otopinu je dodana trifluoroctena kiselina (6 ml), a otopina je miješana pri sobnoj temperaturi 45 min te je zatim koncentrirana do ostatka. Ostatak je koncentriran još jednom iz CH2Cl2 kako bi se dobila krutina žuto-smeđe boje koja je otopljena u THF-u (13 ml) pod argonom. Ponekad je nužno blago zagrijavanje kako bi se osiguralo potpuno topljenje. Dodana je otopina N-(tert-butoksikarbonil)-D-prolinara (693 mg, 3.48 mmol) u THF-u (2 ml), nakon koje je sljedio natrij triacetoksiborohidrid (738 mg, 3.48 mmol). Otopina je miješana pri sobnoj temperaturi 30 min, a zatim zaustavljena dodavanjem 1 N vodenog NaOH (30 ml). Usljed miješanja smjesa, odvojeni su slojevi. Vodeni sloj je ekstrahiran s EtOAc (2×50 ml), a kombiniani organski slojevi su isprani sa zasoljenom vodom. Organski sloj je osušen, filtriran i koncenriran kako bi se dobila svijetlosmeđa krutina. Kromatografijom na koloni se dobio 2(R)-[3(S)-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-morfolin-4-ilmetil]-pirolidin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester u obliku bijele krutine (915 g).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.30 (s, 1); 9.88 (s, 1); 9.04 (s, 1); 8.39-8.37 (m, 1); 8.20-8.15 (m, 2); 7.95 (s, 1); 3.99-3.82 (m, 3); 3.69-3.63 (m, 2); 3.44-3.32 (m, 1); 3.27-3.11 (m, 3), 2.92-2.80 (m, 1); 2.44-2.32 (m, 1); 1.99-1.67 (m, 5); 1.33 (s, 9).
HCOOH standardni uvjeti.
DAD Rf=1.39 min.
M+H=514.
Kiralni HPLC.
Provjerena je čistoća uzorka s obzirom na enantiomere. Uzorci su bili ≥ 97 % ee.
Kiralna AD kolona.
15 % v/v EtOH/heksan koji sadrži 0.1 % Et2NH.
PRIMJER 20: 4-pirolidin-2(R)-ilmetil-morfolin-3(S)-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid, HCl sol
Otopini 2(R)-[3(S)-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-morfolin-4-ilmetil]-pirolidin-1-karboksilna kiselina tert-butil estera (850 mg, 1.65 mmol) u MeOH (16 ml) je dodan koncentrirani vodeni HCl (13 ml). Otopina je miješana na sobnoj temperaturi 30-45 min te se tijekom tog vremena istaložio fini, žuti talog. Reakcijska smjesa je koncentrirana kako bi se dobio 4-pirolidin-2(R)-ilmetil-morfolin-3(S)-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid, HCl sol) u obliku svijetložute krutina (755 mg).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.30 (s, 1); 11.56 (br s, 1); 9.63 (br s, 1); 9.46 (s, 1); 8.87-8.85 (m, 1); 8.66-8.57 (m, 2); 8.25 (s, 1); 4.38-4.26 (m, 1); 4.24-4.08 (m, 1); 4.04-3.86 (m, 2); 3.86-3.68 (m, 2); 3.57-3.39 (m, 1); 3.39-3.02 (m, 4); 2.99-2.76 (m, 1); 2.10-1.84 (m, 3); 1.75-1.56 (m, 1).
HCOOH standardni uvjeti.
DAD Rf=0.81 min.
M+H=414.
INTERMEDIJER 36: cis-2-(tert-butoksikarbonilamino)-ciklopentankarboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il) amid
Otopina cis-2-(tert-butoksikarbonilamino)-ciklopentan karboksilne kiseline (550 mg, 2.4 mmol) u piridinu (10 ml) je miješana pri sobnoj temperaturi. U tu otopinu je dodan 6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilamin (436 mg, 2.0 mmol), nakon čega je slijedio EDCI (615 mg, 3.2 mmol) te je narančasta otopina miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 1.5 sata. Otopina je razrijeđena s H2O (20 ml) i izlivena u odvojeni ljevak koji je sadržavao H2O (50 ml) i EtOAc (100 ml). Usljed miješanja smjese, odvojeni su slojevi. Vodeni sloj je ekstrahiran s EtOAc (100 ml). Kombinirani organski slojevi su isprani sa zasoljenom vodom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrirani do narančastih, uljastih krutina koje su zatim triruirane s 5 % MeOH u Et2O (20 ml) i sakupljene filtracijom kako bi se dobio cis-2-(tert-butoksikarbonilamino)-ciklopentankarboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il) amid u obliku svijetložute krutine (740 mg).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (s, 1); 9.89 (s, 1); 9.04 (s, 1); 8.36 (d, 1); 8.18-8.08 (m, 2); 7.95 (s, 1); 6.92 (d, 1); 4.32-4.22 (m, 1); 3.16-3.09 (m, 1); 2.13-2.01 (m, 1); 1.96-1.75 (m, 3); 1.74-1.59 (m, 1); 1.58-1.42 (m, 1); 1.07 (s, 9).
HCOOH standardni uvjeti.
DAD Rf=2.52 min.
M+H=429.
PRIMJER 21: cis-2-amino-ciklopentankarboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Otopina 2-(tert-butoksikarbonilamino)-ciklopentankarboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il) amid (736 mg, 1.72 mmol) u trifluorooctenoj kiselini (5 ml) je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 20 min te je zatim koncentrirana do narančastog ulja. Ulje je razrijeđeno u MeOH (5 ml) i neutralizirano sa zasićenom otopinom vodenog natrij bikarbonata (25 ml). Nastala smjesa je dalje razrijeđena s H2O (25 ml) i EtOAc (100 ml). Vodeni sloj je uklonjen i ekstrahiran s EtOAc (100 ml). Organski slojevi su kombinirani, isprani sa zasoljenom vodom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrirani do žutih krutina (507 mg). Te krutine su otopljene u MeOH (5 ml) te je dodana otopina HCl u dioksanu (4 M, 1.5 ml). Svijetložuta otopina je miješana tijekom 30 minuta, a zatim je koncentrirana kako bi se dobio žuti prah cis-2-amino-ciklopentankarboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amida (600 mg).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (s, 1); 8.75 (d, 1); 8.53 (d, 1); 8.37 (s, 1); 8.02 (s, 1); 4.05-3.95 (m, 1); 3.42-3.34 (m, 1); 2.46-1.80 (m, 6).
HCOOH standardni uvjeti.
DAD Rf=1.65 min.
M+H=329.
PRIMJER 22: 4-(2-amino-etil)-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid, HCl sol
Metoda C je korištena prilikom reduktivne alkilacije racemične morfolin-3-karboksilne kiseline s 2-aminoacetalaldehidom.
1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 9.37 (s, 1); 8.76 (d, 1); 8.55 (d, 1); 8.44 (d, 1); 8.06 (d, 1); 4.68-4.55 (m, 2); 4.17-3.99 (m, 3); 3.84-3.73 (m, 2); 3.57-3.39 (m, 4).
HCOOH standardni uvjeti.
DAD Rf=1.69 min.
M+H=374.
PRIMJER 23: 4-(2(S)-amino-propil)-morfolin-3(S)-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid, HCl sol (prvi eluirajući diastereoizomer)
Metoda C je korištena prilikom reduktivne alkilacije racemične morfolin-3-karboksilne kiseline s odgovarajućim alanin aldehidom. Diastereoizomeri su odvojeni preko kromatografije na koloni prije deproetekcijskog koraka.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.32 (s, 1); 8.76 (d); 8.55 (d, 1); 8.41 (s, 1); 8.08 (s, 1); 4.38 (d, 1); 4.32-4.21 (m, 1); 4.16-4.09 (m, 1); 4.04-3.95 (m, 2); 3.79-3.57 (m, 2); 3.47-3.40 (m, 1); 3.22-3.05 (m, 2); 1.44 (d, 3).
HCOOH standardni uvjeti.
DAD Rf=1.38 min.
M+H=388.
PRIMJER 24: 4-(2(S)-amino-propil)-morfolin-3(R)-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid, HCl sol (drugi eluirajući diastereoizomer)
Metoda C je korištena prilikom reduktivne alkilacije racemične morfolin-3-karboksilne kiseline s odgovarajućim alanin aldehidom. Diastereoizomeri su odvojeni preko kromatografije na koloni prije deproetekcijskog koraka.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1); 8.77 (d, 1); 8.55 (d, 1); 8.42 (s, 1); 8.06 (s, 1); 4.42 (d, 1); 4.30-4.12 (m, 1); 4.07-3.92 (m, 3); 3.89-3.74 (m, 1); 3.65-3.49 (m, 1); 3.25-2.90 (m, 3); 1.36 (d, 3).
NH4OAc standardni uvjeti.
DAD Rf=1.57 min.
M+H=388.
PRIMJER 25: 2-amino-cikloheksankarboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid,
Otopina cis-2-(tert-butoksikarbonilamino)-cikloheksan karboksilne kiseline (255 mg, 1.05 mmol) u piridinu (10 ml) je miješana pri sobnoj temperaturi. Dodan je 6-kloro-9H-β-karbolin.8-ilmin (218 mg, 1.00 mmol), nakon kojeg je slijedo EDCI (315 mg, 1.64 mmol) te je nastala slabo mutna svijetlonarančasta otopina miješana pri sobnoj temperaturi 16 sati. Otopina je razrijeđena s H2O (20 ml) i ulita u odvojeni ljevak koji je sadržavao H2O (50 ml) i EtOAc (50 ml). Usljed miješanja smjese, odvojeni su slojevi. Vodeni sloj je ekstrahiran s EtOAc (50 ml), a kombinirani organski slojevi su isprani sa zasoljenom vodom. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentriran kako bi se dobilo žuto ulje koje je stavljeno pod visoki vakuum tijekom 4 h. Nastalo žuto-smeđe staklo (azeotrop) je ukljoljeno u CH2Cl2 (10 ml) pri sobnoj temperaturi. Dodana je trifluorooctena kiselina (5 ml), a gusta smjesa je odmah otopljen kako bi se formirala jasna, narančasta otopina. Otopina je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 45 min, te zatim koncentrirana do smeđeg ostatka. Ostatak je azeotropiran iz toluena (3×10 ml) kako bi se dobila žuta krutina. Otopina razrijeđenog vodenog Na2CO3 je pripremljena dodatkom malog volumena 10 % vodenog Na2CO3 u H2O (50 ml) dok vodena otopina nije imala vrijednost pH 10. Žuta krutina je otopljena u minimalnoj količini MeOH te je dodavana kap po kap vodenoj otopini uz miješanje. Talog koji se stvorio je filtriran, ispran s H2O i stavljen pod visoki vakuum kako bi se dobio 2-amino-cikloheksankarboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid u obliku svijetložute krutine (147 mg).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (s, 1); 8.37-8.34 (m, 1); 8.16-8.13 (m, 2); 7.83 (m, 1); 5.66-5.00 (br s, 2); 3.42-3.40 (m, 1); 2.70-2.62 (m, 1); 2.02-1.90 (m, 1); 1.70-1.54 (m, 5); 1.42-1.29 (m, 2).
NH4OAc standardni uvjeti.
DAD Rf=1.46 min.
M+H=343.
PRIMJER 27: 4-(2(R)-amino-3-fenil-propil)-morfolin-3(S)-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid, HCl sol
Metoda C je korištena prilikom reduktivne alkilacije racemične morfolin-3-karboksilne kiseline s odgovarajućim alanin aldehidom. Diastereoizomeri su odvojeni preko kromatografije na koloni prije deproetekcijskog koraka.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1); 8.77 (d, 1); 8.55 (d, 1); 8.42 (s, 1); 8.04 (s, 1); 7.44-7.23 (m, 5); 4.39 (d, 1); 4.65-4.07 (m, 1); 4.40-3.82 (m, 4); 3.50-3.25 (m, 1); 3.30-3.14 (m, 1); 3.11-2.88 (m, 3); 2.85-2.69 (m, 1).
NH4OAc standardni uvjeti.
DAD Rf=1.90 min.
M+H=464.
METODA D: KROMATOGRAFSKI UVJETI
LCMS
Tip kolone: Phenomenex Luna C18(2) kolone, 5 um, veličina 50×4.6 mm
Vrijeme trajanja: 5.00 minutno trajanje
NH4OAc uvjeti:
Otapalo A:
10 mM NH4OAc
99 % H2O
1 % MeCN
Otapalo B:
10 mM NH4OAc
5 % H2O
95 % MeCN
Standardni gradijent:
Inicijalni uvjeti- 95 % A, 5 % B
3.5 minuta gradijent od 5 %- 100 % B
3.5-4.3 minute se održava pri 100 % B
4.3-5 minuta inicijalni uvjeti
Polarni gradijent:
Inicijalni uvjeti- 70 % A, 30 % B
3.5 minuta gradijent od 70 %-100 % B
3.5-4.3 minute držati pri 100 % B
4.3-5 minuta inicijalni uvjeti
Nepolarni gradijenti:
Inicijalni uvjeti- 100 % A
3.5 minuta gradijent od 0 %-50 % B
3.5-4.3 minute držati pri 100 % B
4.3-5 minuta inicijalni uvjeti
HCOOH uvjeti:
Otapalo C:
0.1 % HCOOH
99 % H2O
1 % MeCN
Otapalo D:
0.1 % HCOOH
5 % H2O
95 % MeCN
Standardni gradijent:
Inicijalni uvjeti- 95 % C, 5 % D
3.5 minuta gradijent od 5 %-100 % D
3.5-4.3 minute držati pri 100 % D
4.3-5 minuta inicijalni uvjeti
Nepolarni gradijent:
Inicijalni uvjeti- 100 % C
3.5 minuta gradijent od 0 %-50 % D
3.5-4.3 minute držati pri 100 % D
4.3-5 minuta inicijalni uvjeti
INTERMEDIJER 37: 6-kloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-β-karbolin, HCl sol
5-klorotriptamin hidroklorid (5 g, 20 mmol, 1 ekvivalent) je otopljen u 40 ml 3 M NaOAc pufera (pH=4.8) i 40 ml vode. Oksooctena kiselina (1.84 g, 20 mmol, 1 ekvivalent) je dodana u jednom mahu te je otopina miješana pri sobnoj temperaturi tijekom noći. Nastala gusta tekučina je filtrirana, a svijetlozelene krutine su suspendirane u 100 ml 6 N HCl i zagrijavane pri 125° C pod refluksom kondenzora tijekom 1 sata pri čemu se s vremena na vrijeme dodavao koncentrirani HCl (2 ml svakih 15 min). Nakon hlađenja do sobne temperature, izolirana je filtracijom plavo-siva krutina, 6-kloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-β-karbolin, HCl sol u količini od 4.38 g (90 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.33 (br, 2H); 9.62 (br, 2H); 7.53 (d, 1); 7.39 (d, 1); 7.09 (dd, 1); 4.33 (br, 2H); 6.92 (d, 1); 2.92 (t, 2).
Standardni uvjeti mravlje kiseline.
DAD RT=1.56 min.
M+H=207.
INTERMEDIJER 38: (6-kloro-1,3,4,9-tetrahidro-β-karbolin-2-il)-fenil-metanon
6-kloro-1,3,4,9-tetrahidro-1H-β-karbolin, HCl sol (10.2 g, 42 mmol, 1 ekvivalent) je suspendirana u 100 ml suhog piridina pod N2 i ohlađena do 0° C u ledenoj vodenoj kupelji. Benzoil klorid (7.3 ml, 63 mmol, 1.5 ekvivalenata) je dodan kap po kap hladnoj otopini nakon koje je reakcija maknuta iz hladne kupelji te je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcija je zaustavljena dodatkom vode do zasičenja krutinama. Te krutine su sakupljane filtracijom, isprane s zasićenom, vodenom otopinom natrij bikarbonata, te resuspendirane u vodi, sonicirane i ponovno filtrirane kako bi se dobilo 1.27 g (94 %) (6-kloro-1,3,4,9-tetrahidro-β-karbolin-2-il)-fenil-metanona u obliku kristalnih, narančastih krutina.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.65-10.59 (br, 1H); 7.0-7.5 (m, 9H); 4.60-4.83 (br, 2H); 3.62-3.99 (br, 2H); 2.75 (br.,, 2H).
Standardni uvjeti mravlje kiseline.
DAD RT=2.68 min.
M+H=311.
INTERMEDIJER 39: 2-benzoil-6-kloro-1,2,3,9-tetrahidro-β-karbolin-4-on
(6-kloro-1,3,4,9-tetrahidro-β-karbolin-2-il)-fenil-metanon (1.76 g, 5.66 mmol, 1 ekvivalent) i DDQ (2.31 g, 10.2 mmol, 1.8 ekvivalenata) su pomiješani u obliku krutina i ohlađeni do -78° C. 15 ml THF/H2O, u omjeru 9:1, je ohlađeno do -78° C, a nastala gusta otopina je dodana ohlađenim krutinama nakon koje je slijedilo dodavanje 15 ml THF-a (također ohlađenog do -78° C). Tamnoplava otopina je miješana pri -78° C tijekom 2 h, a zatim stupnjevito zagrijavana do sobne temperature te dalje miješana tijekom dva sata. Reakcija je zaustavljena dodatkom 1 N NaOH i ekstarhirana s 3×150 ml EtOAc. Kombinirani organski slojevi su isprani s 2×100 ml 1 N HCl, 1×100 ml zasoljenom vodom, osušen preko MgSO4, filtrirani i koncentrirani kako bi se dobilo 1.38 g (75 %) 2-benzoil-6-kloro-1,2,3,9-tetrahidro-β-karbolin-4-ona u obliku narančastih krutina.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.11-12.48 (br, 1H); 7.29-7.88 (m, 8H); 4.93-5.18 (br, 2H); 4.60-4.46 (br, 2H).
Točna masa: 324.07
Standardni uvjeti mravlje kiseline.
DAD RT=2.15 min.
M+H=325.
INTERMEDIJER 40: 4-amino-6-kloro β-karbolin
Grubi 2-benzoil-6-kloro-1,2,3,9-tetrahidro-β-karbolin-4-on (4 g) je otopljen u 30 ml vodenog hidrazina te je miješan na refluksu (130° C u uljnoj kupelji) pod N2 tijekom 6 h, nakon čega je reakcija ostavljena preko noći pri sobnoj temperaturi kako bi se ohladila. Talog žutih krutina je uklonjen filtracijom te ispran vodom, 2×5 ml, kako bi se dobilo 785 mg (30 %) 4-amino-6-kloro β-karbolina u obliku bijele krutine.
Kombiniranim filtratima je dodano još vode do pojave novih taloga. Te krutine su također uklonjene filtracijom kako bi se dobilo 1.056 g (39 %) 4-amino-6-kloro β-karbolina u obliku žutih krutina, (69 % ukupno iskorištenje).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 5.86 (s, 2H).
Standardni uvjeti mravlje kiseline.
DAD RT=1.68 min.
M+H=218.
INTERMEDIJER 41: N-(6-kloro-9H-β-karbolin-4-il)-2,2,2-trifluoro-acetamid
4-amino-6-kloro β-karbolin (1.05 g, 4.82 mmol, 1 ekvivalent) je otopljen u 4 ml bezvodnog piridina i 20 ml THF-a te je ohlađen do 0° C pod N2. Trifluoroocteni anhidrid 83.4 ml, 24 mmol, 5 ekvivalenata) je dodan kap po kap u ohlađenu otopinu. Nakon dodavanja ukupne količine, reakcija je uklonjena iz ledene kupelji i miješana pri sobnoj temperaturi tijekom oko 1.5 sati. Reakcija je zatim zaustavljena polaganim dodavanjem vode (10 ml) i ekstrahirana 2×150 ml EtOAc, isprana sa 2×100 ml zasićenog vodenog natrij bikarbonata, 1×100 ml zasoljene vode, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrirana do narančastih krutina. Te krutine su trituirane s 10-15 ml Et2O, a zatim sakupljene filtracijom kako bi se dobilo 1.23 g (81 %) N-(6-kloro-9H-β-karbolin-4-il)-2,2,2-trifluoro acetamida u obliku žute krutine.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.11 (s, 1H), 11.89 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H).
Standardni uvjeti mravlje kiseline.
DAD RT=2.12 min.
M+H=314.
INTERMEDIJER 42: N-(6-kloro-8-nitro-9H-β-karbolin-4-il)-2,2,2-trifluoro-acetamid
N-(6-kloro-9H-β-karbolin-4-il)-2,2,2-trifluoro-acetamid (125 mg, 0.4 mmol, 1 ekvivalent) je otopljen u 2 ml TFA-a i NaNO2 (541 mg, 7.84 mmol, 2 ekvivalenta) je dodan u jednom mahu. Otopina je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 4 h. Nepostojni dijelovi smjese su uklonjeni korištenjem rotacijskog evaporatora, a nastale uljaste, narančaste krutine su suspendirane u vodi, te neutralizirane sa zasičenom, vodenom otopinom natrij bikarbonata, a zatim filtrirane kako bi se dobilo 132 g (92 %) N-(6-kloro-8-nitro-9H-β-karbolin-4-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.87 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.26 (s, 1H).
Standardni uvjeti mravlje kiseline.
DAD RT=2.27 min.
M+H=359.
INTERMEDIJER 43: N-(8-amino-6-kloro-9H-β-karbolin-4-il)-2,2,2-trifluoro-acetamid
Grubi N-(6-kloro-8-nitro-9H-β-karbolin-4-il)-2,2,2-trifluoro-acetamid (130 mg, 0.36 mmol) je otopljen u 7 ml MeOH, a reakcijska smjesa je pročišćena u vakuumu 3× sa N2. Nakon toga je brzo dodana platina (20 mg, 20 % wt. na aktivnom ugljiku), a reakcijska smjesa je ponovno pročišćena u vakuumu 3× sa N2. Reakcija je zatim miješana pod H2 na jednoj atmosferi tijekom noći. Nakon završetka, reakcijska smjesa je očišćena od H2 i filtrirana preko jastučića celita te je isprana nekoliko puta metanolom dok filtrat nije postao jasan. Kombinirani filtrati su koncentrirani kako bi se dobio N-(8-amino-6-kloro-9H-β-karbolin-4-il)-2,2,2-trifluoro-acetamid u obliku čvrste krutine (112 mg, 95 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.83 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.87 (br, 2H).
Standardni uvjeti mravlje kiseline.
DAD RT=1.95 min.
M+H=329.
INTERMEDIJER 44: N-[6-kloro-4-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-9H-β-karbolin-8-il]-2-metil-nikotinamid
N-(8-amino-6-kloro-9H-β-karbolin-4-il)-2,2,2-trifluoro-acetamid (90 mg, 0.274 mmol, 1 ekvivalent) i 2.metilnikotinska kiselina (45 mg, 0.329 mmol, 1.2 ekvivalenta) su otopljeni u 1.5 ml bezvodnog piridina pod N2. U čitavoj količini je dodan EDCI (84 mg, 0.438 mmol, 1.6 ekviva.), a reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 h. Reakcija je zaustavljen vodom, a nastale tamne krutine su sakupljene filtracijom. Te krutine su triturirane u otopini metanol/DMSO u omjeru 3:1 kako bi se dobio N-[6-kloro-4-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-9H-β-karbolin-8-il]-2-metil-nikotinamid u obliku svijetlih, žutih krutina (41 mg, 3 %).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.94 (br, 1H), 11.78 (s, 1H), 10.61 (s, 1), 9.00 (s, 1), 8.64 (d, 1), 8.38 (s, 1H), 8.13 (d, 1), 8.01 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 2.68 (s, 3H).
Standardni uvjeti mravlje kiseline.
DAD RT=1.98 min.
M+H=448.
INTERMEDIJER 45: N-[6-kloro-4-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-9H-β-karbolin-8-il]-nikotinamid
N-(8-amino-6-kloro-9H-β-karbolin-4-il)-2,2,2-trifluoro-acetamid (90 mg, 0.274 mmol, 1 ekvivalent) i 2-metilnikotinska kiselina (40 mg, 0.329 mmol, 1.2 ekvivalenta) su otopljeni u 1.5 ml bezvodnog piridina pod N2. U čitavoj količini je dodan EDCI (84 mg, 0.438 mmol, 1.6 ekvivalenta), a reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 h. Reakcija je zaustavljen vodom, te je u daljnjem postupku rađeno prema protokolu kako bi se dobilo 38 mg (32 %) N-[6-kloro-4-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-9H-β-karbolin-8-il]-nikotinamida.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.89 (br, 1H), 10.73 (s, 1), 9.28 (s, 1), 8.97 (s, 1), 8.84 (d, 1), 8.43 (d, 1), 8.37 (s, 1), 7.85 (s, 1), 7.76 (s, 1), 7.67 (m, 1).
Standardni uvjeti mravlje kiseline.
DAD RT=1.94 min.
M+H=434.
PRIMJER 28: N-(4-amino-6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-2-metil-nikotinamid
N-[6-kloro-4-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-9H-β-karbolin-8-il]-nikotinamid (41 mg, 0.092 mmol, 1 ekvivalent) je suspendiran u 5 ml MeOH te je nakon toga dodano 2 ml vodene otopine K2CO3 (127 mg, 0.92 mmol, 10 ekvivalenata). Nastala bistra otopina je zagrijavana do 60° C tijekom 16 h, a zatim je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. U nju je dodano još vode čime su nastale fine krutine koje su sakupljene filtracijom, da bi nakon toga te krutine bile jednom isprane sa 10 ml 5 % MeOH u Et2O te osušene pod visokim vakuumom kako bi se dobilo 18 mg N-(4-amino-6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-2-metil-nikotinamida u obliku žutih krutina (56 % iskorištenje).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.62 (d, J=3.6, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J=7.5, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 5.91 (br, 2H), 2.66 (s, 3H).
Standardni uvjeti mravlje kiseline.
DAD RT=1.63 min.
M+H=352.
PRIMJER 29: N-(4-amino-6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-nikotinamid
N-[6-kloro-4-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-9H-β-karbolin-8-il]-nikotinamid (38 mg, 0.088 mmol, 1 ekvivalent) je suspendiran u 5 ml MeOH te je nakon toga dodano 2 ml vodene otopine K2CO3 (121 mg, 0.92 mmol, 10 ekviva.). Nastala bistra otopina je zagrijavana do 60° C tijekom 11 h. Nakon hlađenja do sobne temperature istaložene su fine krutine koje su sakupljene filtracijom i isprane s 10 ml vode kako bi se dobilo 2.78 mg (10 %) N-(4-amino-6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-nikotinamida.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.32 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.82 (d, 1), 8.42 (d, 1), 8.36 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 5.91 (br, 2H).
Standardni uvjeti mravlje kiseline.
DAD RT=1.55 min.
M+H=338.
INTERMEDIJER 46: 3-cijanometil-indol-1-karboksilna kiselina tert-butil ester
Otopina 3-indolacetonitrila (10 g, 64 mmol) u DMF-u (160 ml) je miješana pri sobnoj temperaturi. K2CO3 (13.3 g, 96 mmol) i di-tert-butil dikarbonat (15.35 g, 70 mmol) su dodani u otopinu, a reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi tjekom 12 h. H2O (100 ml) je dodana miješajućoj reakcijskoj smjesi, a nastali talozi su sakupljeni filtracijom. Krutine su otopljene u vrućem metanolu (20 ml), a zatim je otopina ostavljena da se polako hladi čime su nastale svijetlonarančaste krutine koje su izolirane filtracijom kako bi se dobio 3-cijanometil-indol-1-karboksilna kiselina tert-butil ester (9.2 g).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (d, 1); 7.70-7.66 (m, 2); 7.42-7.29 (m, 2); 4.12 (s, 2); 1.63 (3, 9). NH4OAc standardni uvjeti.
DAD RT=3.31 min.
M+H=257.
INTERMEDIJER 47: 3-(cijano-metil-metil)-indol-1-karboksilna kiselina tert-butil ester
Miješajuća otopina 3-cijanometil-indol-1-karboksilna kiselina tert-butil estera (2.15 g, 8.39 mmol) u THF-u (40 ml) je ohlađena do -78° C pod atmosferom argona. U to je dodan natrij bis(trimetilsilil)amid (1 M u THF-u, 10 ml, 10 mmol), a hladna otopina je miješana 30 min. U otopinu je dodan jodometan (627 uL, 10 mmol) te je reakcijska smjesa miješana 1.5 h pri čemu je stupnjevito zagrijavana do 0° C. Dodana je H2O (100 ml), a otopina je dovedena do sobne temperature i razrijeđena sa EtOAc (250 ml). Vodeni sloj je uklonjen i ekstrahiran s EtOAc (250 ml). Kombinirani organski slojevi su isprani s vodenim HCl (1 N, 3×50 ml), nakon toga još sa zasoljenom vodenom otopinom, a zatim su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrirani dok se nije dobilo narančasto ulje. Pročišćavanje preko kromatografije na koloni (heksan:etil acetat) rezultirao je s 3-(cijano-metil-metil)-indol-1-karboksilna kiselina tert-butil esterom (1.8 g).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (d, 1); 7.73 (d, 1); 7.69 (s, 1); 7.74-7.29 (m, 2); 4.56 (q, 1); 1.66 (d, J=7.2, 3); 1.63 (s, 9).
INTERMEDIJER 48: 3-(2-amino-1-metil-metil)-indol-1-karboksilna kiselina tert-butil ester
Otopina 3-(cijano-metil-metil)-indol-1-karboksilna kiselina tert-butil estera (850 mg, 3.14 mol) u metanolu (15 ml) je miješana pri sobnoj temperaturi. U to je dodan Raney-Nickel katalizator (50 % g/wt suspenzija u vodi, 1 ml), a reakcijska smjesa je začepljena i pročišćavana u vakuumu 3 puta s argonom, nakon kojeg je usljedio sličan postupak vodikom. Smjesa je miješana 22 h pod 1 atm. vodika, vakumski je pročišćena s argonom i filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentriran do ulja (670 mg) i određen s LCMS-om kako bi se potvrdilo da se sastoji prvenstveno od 3-(2-amino-1-metil-metil)-indol-1-karboksilna kiselina tert-butil estera.
NH4OAc standardni uvjeti.
DAD RT=1.78 min.
M+H=275.
INTERMEDIJER 49: 4-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-β-karbolin-1-karboksilna kiselina
Grubi 3-(2-amino-1-metil-metil)-indol-1-karboksilna kiselina tert-butil ester (670 mg, oko 2.44 mmol) je otopljen u trifluorooctenoj kiselini (2 ml) i miješan 30 min pri sobnoj temperaturi, zatim je koncentriran do stvaranja mekane krutine pod smanjenim pritiskom. Nastalo ulje je otopljeno u 3 M NaOAc:AcOH puferskoj otopini (pH=4.8, 12ml) i vodi (6 ml) pri sobnoj temperaturi. Zatim je dodana oksooctena kiselina (225 mg, 2.44 mmol) te je reakcijska smjesa miješana 4 h pri sobnoj temperaturi, a zatim koncentrirana do sušenja. Nastale krutine su mjerene korištenjem LCMS-a te je određeno da se uglavnom sastoje od željenog spoja 4-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-β-karbolin-1-karboksilne kiseline, a spoj je u daljnjim postupcima korišten bez pročišćavanja.
NH4OAc standardni uvjeti.
DAD RT=1.24 min.
M+H=231.
INTERMEDIJER 50: 4-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-β-karbolin
Gruba 4-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-β-karbolin-1-karboksilna kiselina (oko 2.44 mmol) je suspendirana u H2O (5 ml) i HCl-u (12 N, 5 ml) te je suspenzija zagrijavana pri 120° C tijekom 1 h, a zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Tamne narančasto-smeđe krutine su sakupljene filtracijom, a zatim otopljene u metanolu (5 ml). Zasićena otopina natrij bikarbonata (20 ml) je dodana u tu otopinu čime je nastala mutnožuta gusta otopina. Ta reakcijska smjesa je filtrirana do stvaranja žutih krutina koje su se sastojale prvenstveno od 4-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-β-karbolina (386 mg) što je određeno korištenjem LCMS-a.
DAD RT=1.23 min.
M+H=187.
INTERMEDIJER 51: 4-metil-9H-β-karbolin
4-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-β-karbolin (214 mg, 1.17 mmol) je suspendiran u ksilenu (10 ml). U tu otopinu je dodan Pd (10 % wt. na ugljiku, 21 mg) u svojstvu katalizatora te je reakcijska smjesa miješana pri 160° C tijekom 24 h, nakon toga je ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentriran do sušenja kako bi se dobio 4-metil-9H-β-karbolin (210 mg).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.73 (br s, 1); 8.78 (br s, 1); 8.19 (d, 1); 8.13 (s, 1); 7.62 (br s, 1); 7.53 (t, 1); 7.25 (t, 1); 2.78 (s, 3).
NH4OAc standardni uvjeti.
DAD Rf=2.24 min.
M+H=183.
INTERMEDIJER 52: 6-kloro-4-metil-9H-β-karbolin
4-metil-9H-β-karbolin (97 mg, 0.532 mmol) je otopljen u HCl (1 N, 4 ml) te miješan pri sobnoj temperaturi. NCS (85 mg, 0.637 mmol) je dodan otopini koja je zatim miješana 5 h. Zasićena otopina natrij bikarbonata 820 ml je dodana u to, a reakcijska smjesa je ekstrahirana dva puta s EtOAc (100 ml). Kombinirani organski slojevi si isprani sa zasoljenom otopinom, te osušeni preko MgSO4, a zatim filtrirani i koncentrirani kako bi se dobio 6-kloro-4-metil-9H-β-karbolin (108 mg) u obliku ulja.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (s, 1); 8.19 (s, 1); 8.11 (s, 1); 7.57-7.54 (m, 2); 2.82 (s, 3).
NH4OAc standardni uvjeti.
DAD Rf=2.48 min.
M+H=217.
INTERMEDIJER 53: 6-kloro-4-metil-8-nitro-9H-β-karbolin
Otopina 6-kloro-4-metil-9H-β-karbolina (100 mg, 0.462 mmol) u trifluorooctenoj kiselini (10 ml) je miješana pri sobnoj temperaturi. U otopinu je dodan NaNO3 (106 mg, 1.25 mmol), a reakcijska smjesa je miješana 30 min te zatim koncentrirana dok god se nije dobio narančasti ostatak. Ostatak je otopljen u MeOH (5 ml) i neutraliziran dodatkom zasićene otopine natrij bikarbonata (20 ml) čime su nastale žute krutine koje su sakupljene filtracijom, a zatim isprane H2O (10 ml) i s Et2O (2×10 ml) kako bi se dobio 6-kloro-4-metil-8-nitro-9H-β-karbolin (82 mg).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (s, 1); 8.65 (s, 1); 8.55 (s, 1); 8.29 (s, 1); 2.89 (s, 3).
NH4OAc standardni uvjeti.
DAD Rf=3.00 min.
M+H=262.
INTERMEDIJER 54: 6-kloro-4-metil-9H-β-karbolin-8-ilamin
Otopina 6-kloro-4-metil-8-nitro-9H-β-karbolina (80 mg, 0.31 mmol) u MeOH (10 ml) je miješana pri RT. U otopinu je dodana platina (10 % wt. na ugljiku, 24 mg) u svojstvu katalizatora, a reakcijska smjesa je začepljena i pročišćena u vakuum tri puta s argonom, nakon koje je slično napravljeno s vodikom. Reakcijska smjesa je miješana 1.5 h pod 1 atm vodika, a zatim je pročišćena s argonom, razrijeđena s DCM-om (10 ml) te filtrirana kroz injekcijski filter od 0.2 μM. Filtrat je koncentriran kako bi se dobio 6-kloro-4-metil-9H-β-karbolin-8-ilamin (67 mg) u obliku svijetlosmeđeg ulja.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (s, 1); 8.29 (s, 1); 7.74 (d, 1); 7.10 (d, 1); 2.89 (s, 3).
NH4OAc standardni uvjeti.
DAD Rf=1.89 min.
M+H=231.
PRIMJER 30: N-(6-kloro-4-metil-9H-β-karbolin-8-il)-nikotinamid
Otopina 6-kloro-4-metil-9H-β-karbolin-8-ilamina (43 mg, 0.19 mmol) u piridinu (4 ml) je miješana pri RT pod atmosferom argona. Nikotinoil klorid hidroklorid (40 mg, 0.22 mmol) je dodan u to, a reakcijska smjesa je miješana 12 h. Otopina je razrijeđena s H2O (5 ml) i stavljena u odvojeni ljevak koji je sadržavao H2O (5 ml) i EtOAc (25 ml). Uz miješanje reakcijske smjese, odvojeni su slojevi. Vodeni sloj je ekstrahiran s EtOAc (2×25 ml). Kombinirani organski slojevi su isprani sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata (15 ml), nakon koje je slijedila zasoljena otopina, a zatim su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrirani kako bi se dobio N-(6-kloro-4-metil-9H-β-karbolin-8-il)-nikotinamid (5.2 mg) u obliku narančastog, viskoznog ulja.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.67 (s, 1); 10.70 (s, 1); 9.27 (s, 1); 8.83 (s, 2); 8.45 (s, 1); 8.20-8.12 (m, 2); 7.83 (s, 1); 7.66 (s, 1); 2.80 (s, 3).
NH4OAc standardni uvjeti.
DAD Rf=1.92 min.
M+H=337.
INTERMEDIJER 55: 1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-3,4-dikarboksilna kiselina tert-butil ester
Tiomorfolin-3,4-dikarboksilna kiselina 4-tert-butil ester (120 mg, 0.485 mmol) je otopljen u Et2O (8 ml). Otopini je dodan mCPBA (172 mg, 0.994 mmol) nakon kojeg je slijedio drugi dodatak mCPBA (84 mg, 0.485 mmol). Talog koji je nastao je filtriran, ispran s Et2O i osušen kako bi se dobila bijela krutina 1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-3,4-dikarboksilna kiselina tert-butil ester (74 mg).
PRIMJER 31: 1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Gusta otopina 6-kloro-7-fluoro-9H-β-karbolin-8-ilamina (43 mg, 0.198 mmol), 1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-3,4-dikarboksilna kiselina 4-tert-butil estera (72 mg, 0.257 mmol) i EDCI (76 mg, 0.396 mmol) u piridinu (2 ml) je zagrijavana pri 70° C. Nakon 1 h, otapalo je uklonjeno pod smanjenim pritiskom, a nastalo smeđe ulje je otopljeno u MeOH (1 ml). MeOH otopina je dodana kap po kap miješajućoj otopini vodenog NaHCO3 te je nastao žuti talog. Krutina je filtrirana, osušena i otopljena u 2 M HCl u Et2O. Nakon miješanja tijekom noći nastala žuta krutina je filtrirana pa zatim sušena kako bi se dobila žuta krutina 1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid (78 mg).
1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 9.26 (s, 1); 8.74 (d, 1); 8.54 (d, 1); 8.37 (d, 1); 7.94 (d, 1); 5.01 (dd, 1); 4.15-3.75 (m, 4); 3.64-3.58 (m, 2).
NH4OAc standardni uvjeti.
DAD Rf=1.57 min.
M+H=379.
INTERMEDIJER 56: 6,6-dimetil-morfolin-3,4-dikarboksilna kiselina 4-tert-butil ester
Otopini 6,6-dimetil-morfolin-3,4-dikarboksilne kiseline (5.56 g, 34.9 mmol) u dioksanu (58 ml) je dodan vodeni kalij karbonat (1 M, 58 ml). Nastaloj bezbojnoj otopini dodan je di-tert-butil dikarbonat (9.14 g, 41.9 mmol). Otopina je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom noći. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodom (200 ml), a pH otopine je bio oko 7. Reakcijska smjesa je stavljena u poseban ljevak i ekstrahirana s Et2O (2×100ml) kako bi se uklonio di-tert-butil dikarbonat u suvišku. Vodeni sloj je zakiseljen dodatkom 6 N vodenog HCl uz miješanje dok se nije postigao pH 3. Smjesa je brzo ekstarhirana s Et2O (2×200 ml), a organski slojevi su kombinirani te osušeni preko magnezij sulfata, filtrirani i koncentrirani kako bi se dobila bijela krutina. Kruti produkt je stavljen u pumpu visokog vakuma tijekom nekoliko sati nakon kojeg je dobiveno 8.85 g 6,6-dimetil-morfolin-3,4-dikarboksilna kiselina 4-tert-butil estera (97 % iskorištenje).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.95 (s, 1); 4.35 (“dd”, 1); 3.98-3.83 (m, 2); 3.48 (“dd”, 1); 2.81 (“dd”, 1); 1.39 (“dd”, 9); 1.15 (s, 3); 1.08 (“dd”, 3).
NH4OAc standardni uvjeti.
DAD Rf=0.98 min.
M+H=258.
INTERMEDIJER 57: (S)-5-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-karboksilna kiselina tert-butil ester
Željeni spoj je pripremljen prema metodi C iz 6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilamina i 6,6-dimetil-morfolin-3,4-dikarboksilna kiselina 4-tert-butil estera uz 87 % iskorištenje.
1H-NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 11.33 (s, 1); 10.14 (s, 1); 9.05 (s, 1); 8.38 (d, 1); 8.21 (d, 1); 8.16 (d, 1); 7.94 (s, 1); 4.70-4.56 (m, 1); 4.25-4.14 (m, 1); 4.07 (dd, 1); 3.64-3.3.56 (m, 1); 3.30-3.14 (m, 1); 1.41 (“dd”, 9); 1.21(s, 3); 1.15 (s, 3).
NH4OAc standardni uvjeti.
DAD Rf=1.84 min.
M+H=459.
Kiralne AD kolone.
15 % v/v EtOH/heksan koji sadrže 0.1 % Et2NH.
INTERMEDIJER 58: [(S)-4-((S)-2-amino-propil)-6,6-dimetil-morfolin-3-karbosilna kiselina (6-kloro-9H-beta-karbolin-8-il)]-amid trifluorooctena sol
Željeni spoj je pripremljen korištenjem istog postupka kao i za intermedijer 35 tako da se počelo sa (S)-5-(6-kloro-9H-beta-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-karboksilna kiselina tert-butil esterom, a zatim se upotrijebio Boc-alanial u reduktivnom alkilirajućem koraku kako bi se dobilo 60 % iskorištenje.
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ 1.16 (d, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.28 (s, 3H); 2.41 (d, 1H); 2.59 (dd, 1H); 2.89 (dd, 1H); 2.95 (d, 1H); 3.35-3.50 (m, 2H); 3.95-4.15 (m, 2H); 7.59 (d, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.30 (d, 1H); 8.40 (d, 1H); 8.94 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.57.
MS (M+H)=416.2.
METODA E: Postupak sparivanja upotrebom [(S)-4-((S)-2-amino-propil)]-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-beta-karbolin-8-il)-amid trifluorooctene soli
[(S)-4-((S)-2-amino-propil)]-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-beta-karbolin-8-il)-amid trifluorooctena sol (1.0 mmol), TBTU (1.2 mmol) i kiselina (1.25 mmol) koji trebaju biti spareni i Et3N (4-6 mmol, bazični pH) su uzeti u acetonitril (10 ml). Nastala smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 4-15 h. Reakcijska smjesa je podijeljena između EtOAc i 10 % otopine vodenog Na2CO3. Odvojena vodena faza je dalje ekstrahirana s EtOAc. Kombinirani ekstrakti su uspješno isprani s 10 % vodenom Na2CO3 otopinom i zasoljenom vodenom otopinom te zatim osušeni preko Na2SO4 i u potpunosti koncentrirani. Ostatak je pročišćen na siliciju (2-7 % MeOH/CH2Cl2) kako bi se dobio odgovarajući produkt.
PRIMJER 39: 6,6-dimetil-4-[2.(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-propil]-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
4-(2-amino-propil)-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid (3 CF3COOH sol) (1.5 g) je suspendiran u diklorometanu (80 ml) zajedno sa 5 ekvivalenata trietilamina.
Trifluoroocteni anhidrid (56 μl, 2 ekvivalenta) je dodan te je reakcijska smjesa miješana tijekom jednog sata pri sobnoj temperaturi. Otapalo je uklonjeno rotirajućom evaporacijom. Produkt je pročišćen brzom kromatografijom na gelu silicija (5 % metanol/diklorometan, produkt Rf 0.3) kako bi se dobio u količini od 1 g.
1H-NMR (300 MHz, relativno prema CDCl3, pik na 7.3 ppm): δ 10 (s, 1H); 9.7 (1, 3H); 8.7 (s, 1H); 8.6 (s, 1H); 8.2 (d, 1H); 7.6 (s, 2H); 6.6 (s, 1H); 4.3 (m, 1H); 3.9 (m, 1H); 3.8 (t, 1H); 3.2 (m, 1H); 2.7-2.9 (m, 2H); 2.5 (m, 1H); 2.2 (d, 1H); 1.4 (d, 3H); 1.3 (s, 3H); 1.2 (s, 3H).
LCMS (standardna metoda amonij acetata) retencijsko vrijeme=1.84 min.
M+=512; M-=510).
PRIMJER 40: 4-((S)-2-acetilamino-propil)-6,6-dimetil--morfolin-3-(S)-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen prema prethodnom primjeru iz 4-(2-amino-propil)-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amida (3 CF3COOH sol) i octenog anhidrida.
1H-NMR (300 MHz, metil-d3 alkohol-d): δ 1.15 (d, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.24 (d, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.92 (d, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.22 (m, H), 7.78 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.84 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.54 min.
MS (M+H+): 458.
PRIMJER 41: 4-((S)-2-metansulfonilamino-propil)-6,6-dimetil-morfolin-3-(S)-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen prema metodi E.
1H-NMR (300 MHz, metil-d3 alkohol-d): δ 1.28 (s, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.28 (d, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.03 (d, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.89 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.54 min.
MS (M+H+): 494.
PRIMJER 42: 4-{2-[(-4,6-dimetil-pirimidin-5-karbonil)-amino]-propil}-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen upotrebom [4-(2-amino-propil)-6,6-dimetil-morfolin-3-ilmetil]-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amina i 4,6-dimetil pirimidin-5-karboksilne kiseline korištenjem metode E uz 51 % iskorištenje.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.27 (1H, s), 10.02 (1H, s), 9.0 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.5 (1H, d), 8.3 (1H, d), 8.22 (2H, m), 7.88 (1H, s), 4.1 (1H, m), 3.9 (2H, m), 2.99 (2H, m), 2.36 (6H, s), 2.1 (2H, m), 1.3 (3H, s), 1.24 (6H, m).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.50 min.
MS (M+H+): 551.
PRIMJER 43: (S)-6,6-dimetil-4-{(S)-2-[(2-metil-piridin-3karbonil)amino]propil}-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen prema metodi E iz (S)-4-((S)-2-amino-propil)-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid trifluorooctene kiseline i 2-metil-nikotinske kiseline uz 75 % iskorištenje.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.21 (s, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.10 (d, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.99 (d, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 11.26 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 2.16 min.
MS (M+H+): 535.5.
PRIMJER 44: 6,6-dimetil-4-{2-[(tetrahidro-piran-4-karbonil)-amino]-propil}-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
4-(2-amino-propil)-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid (3 CF3COOH sol) (300 mg) je suspendiran u metilen kloridu (12 ml) zajedno sa 3 ekvivalenta trietilamina.
U otopinu je dodan morfolin-4-karbonil klorid (70 mg, 1.3 ekvivalenta) te je smjesa miješana pri sobnoj temperaturi tijekom noći. Otapalo je uklonjeno rotacijskom evaporacijom. Produkt je odvojen preparativnim TLC-om na silicijskim pločama (10/90 metanol/etil acetat kao eluanta, produkt Rf 0.4) iskorištenje 83 mg.
1H-NMR (300 MHz, relativni CD3OD pik na 3.3 ppm): δ 8.8 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.9-7.99 (m, 3H), 3.95-4.15 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 5H), 3.3-3.45 (m, 2H), 3.15-3.3 (m, 2H), 2.85-2.95 (d, 1H), 2.6-2.72 (m, 1H), 2.3-2.43 (m, 1H), 2.2-2.28 (d, 1H), 2.0 (s, 2H), 1.35-1.45 (d, 3H), 1.05-1.25 (m, 6H).
LCMS (standardna metoda amonij acetata)=2.39 min.
M-=527).
PRIMJER 45: 4-{(S)-2-[(1-acetil-pirolidin-2-(S)-karbonil)-amino]-propil}-6,6-dimetil-morfolin-3-(S)-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen prema metodi E.
1H-NMR (300 MHz, metil-d3 alkohol-d): δ 1.21 (d, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.95 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.28 (d, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.05 (d, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.33 (d, 1H), 8.90 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 2.07 min.
MS (M+H+): 555.
PRIMJER 46: 6,6-dimetil-4-{-2-[(5-metil-izoksazol-3-karbonil)-amino]-propil}-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen upotrebom [4-(2-amino-propil)-6,6-dimetil-morfolin-3-ilmetil]-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amina i 5-metilizoksazol karbonil klorida korištenjem metode E uz 61 % iskorištenje.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.2 (1H, s), 9.98 (1H, s), 9.0 (1H, s), 8.7 (1H, d), 8.6 (1H, d), 8.2 (2H, m), 7.9 (1H, s), 6.47 (1H, s), 3.87 (2H, m), 3.17 (2H, m), 2.9 (1H, d), 2.7 (1H, m), 2.3 (4H), 2.1 (1H, d), 1.29 (3H, s), 1.15 (6H, m).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.81 min.
MS (M+H+): 526.
PRIMJER 47: 6,6-dimetil-4-[2-(3-metil-ureid)-propil]-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
4-(2-amino-propil)-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid (3 HCl sol) (300 mg) je suspendiran u diklorometanu (10 ml), a trietil amin (4 ekvivalenata) i metil izocijanat (2 ekvivalenta) su istovremeno dodani otopini. Nakon jednog sata pri sobnoj temperaturi uklonjeno je otapalo korištenjem rotirajuće evaporacije. Produkt je pročišćen korištenjem brze kromatografije na gelu silicija (5 % metanol/diklorometan, produkt Rf=0.3 ) kako bi se dobilo 200 mg istog.
1H-NMR (300 MHz, relativno u odnosu CDCl2, pik na 7.3 ppm): δ 12.3 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 5.4 (s, 1H), 5.2 (d, 1H), 4.2 (s, 1H), 3.8 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 2.6-3 (m, 7H), 2.3 (d, 1H), 2.2 (t, 1H), 1.4 (s, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.1 (d, 3H).
LCMS (standardna metoda amonij acetata) retencijsko vrijeme=1.62.
(M+=473; M-=471).
PRIMJER 49: ((S)-2-[(S)-5-(6-kloro-9H-beta-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-il]-1-metil-etil)-karbaminska kiselina metil ester
Otopini (S)-4-((S)-2-amino-propil)-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid klorovodične soli (3.45 g, 6.59 mmol) u 68 ml suhom piridinu je dodana, u tri navrata tijekom 1.5 h, 3 M DCM otopina metil kloroformata (9.2 ml, 27.6 mmol, 4.2 ekvivalenta). Nakon 2 h dodano je 10 ml vode, a smjesa je koncentrirana do sušenja. Ostatak je podijeljen u 150 ml EtOAc i 100 ml vodene otopine 0.5 M K2CO3. Odijeljena vodena faza je ekstrahirana s 50 ml EtOAc. Kombinirani organski slojevi su sukcesivno ispirani s vodom (2×50 ml) i sa zasoljenom vodenom otopinom (50 ml), osušeni preko Na2SO4 te koncentrirani do sušenja. Ostatak je pročišćen na siliciju (5 % MeOH/CH2Cl2) kako bi se dobilo 2.48 g (gusto ulje, 77 % iskorištenje) željenog produkta.
1H-NMR (300 MHz, rCDCl3): δ 1.15 (d, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.33 (dd, 1H), 2.42 (d, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.86 (d, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (t, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.50 (1, 3H), 8.98 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.94 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.70 min.
MS (M+H+): 474.1.
PRIMJER 50: 4-{2-[(2,4-dimetil-piridin-3-karbonil)-amino]-propil}-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen iz [4-(2-amino-propil)-6,6-dimetil-morfolin-ilmetil]-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amin i 2,4-dimetil nikotinske kiseline korištenjem metode E uz 50 % iskorištenje.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.27 (1H, s), 10 (1H, s), 8.9 (1H, s), 8.37 (2H, d), 8.24 (3H, m), 7.8 (1H, s), 7.04 (1H, d), 3.91 (2H, m), 3.1 (2H, m), 2.36 (4H, m), 2.1 (3H, m), 2.05 (1H, d), 1.3 (3H, s), 1.2 (6H, m).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.53 min.
MS (M+H+): 550.
PRIMJER 51: 6,6-dimetil-4-{2-[(pirazin-2-karbonil)-amino]-propil}-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen iz [4-(2-amino-propil)-6,6-dimetil-morfolin-3-ilmetil]-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amina i 2-pirazin karboksilne kiseline korištenjem metode E uz 62 % iskorištenje.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.9 (1H, s), 10.89 (1H, s), 9.42 (1H, s), 9.0 (1H, s), 8.8 (1H, d), 8.6 (1H, d), 8.4 (1H, s), 8.2 (1H, m), 4.5 (1H, m), 4.1 (2H, m), 3.1 (1H, m), 2.1 (4H, m), 1.23 (9H, m).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.69 min.
MS (M+H+): 522.2.
PRIMJER 52: Piridin-3,4-dikarboksilna kiselina 4-({2-[5-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-il}-1-metil-etil}-amid}3-metilamid
Otopini [4-(2-amino-propil)-6,6-dimetil-morfolin-3-ilmetil]-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amina (100 mg, 0.132 mmol) u 0.6 ml suhom acetonitrilu je dodan 3,4-piridindikarboksil anhidrid (21 mg, 0.15 mmol) i trietilamin (102 ml, 0.8 mmol). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 1 h. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim pritiskom, a jedinica je odvojena u piridinu (0.6 ml). Nastaloj smjesi dodana je 2 M otopina metilamina u THF-u (0.2 ml, 0.4 mmol) i EDC1-u (40 mg, 0.21 mmol). Reakcijska smjesa je miješana 4 sata, otapalo je uklonjeno pod smanjenim pritiskom, a jedinica je podijeljena između EtOAc i 1 M vodenog K2CO3. Odvojena vodena faza je dva puta ekstrahirana s EtOAc. Kombinirane organske faze su sukcesivno isprane s vodom i zasoljenom vodenom otopinom, osušene preko MgSO4 i potpuno koncentrirane. Ostatak je pročišćen na gelu silicija (10 % MeOH-CH2Cl2) kako bi se dobio željeni spoj u obliku bijele krutine uz 36 % iskorištenja.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.24 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.81 (2H, m), 7.5 (3H, m), 7.3 (1H, s), 7.0 (1H, s), 6.5 (1H, d), 3.08 (2H, d), 3.35 (1H, m), 2.4 (3H, m), 1.86 (4H, m), 0.5 (3H, s), 0.37 (6H, m).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.46 min.
MS (M+H+): 579.
PRIMJER 53: 6,6-dimetil-4--{(4-metil-pirimidin-5-karbonil)-amino)-propil}-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen prema metodi E iz [4-(2-amino-propil)-6,6-dimetil-morfolin-3-ilmetil]-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amina i 4-metil-pirimidin-5-karboksilne kiseline uz 55 % iskorištenje.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.26 (1H, s), 10.04 (1H, s), 9.04 (2H, m), 8.66 (1H, d), 8.3 (2H, m), 8.22-8.17 (2H, m), 7.9 (1H, s), 4.2 (1H, m), 3.93 (2H, m), 3.2 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.6 (3H, m), 2.1 (2H, m), 1.36 (3H, s), 1.23 (6H, m).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.55 min.
MS (M+H+): 537.
PRIMJER 54: (S)-6,6-dimetil-4-{(S)-2-[(4-metil-piridin-3-karbonil)-amino]-propil}-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen prema metodi E iz (S)-4-((S)-2-amino-propil)-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid trifluorooctene soli i 4-metil-nikotinske kiseline uz 79 % iskorištenje.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.21 (s, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.10 (d, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.99 (d, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.34-8.46 (m, 3H), 9.02 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 11.27 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 2.22 min.
MS (M+H+): 535.5.
PRIMJER 47: 4-[2-(2-amino-2-metil-propionil)]-6,6-dimeti-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Otopina {2-[5-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil) 2,2-dimetil-morfolin-4-il]-1-metil-etil karbaminska kiselina tert-butil estera (70.2 mg, 0.14 mmol) u TFA-u (2 ml) je miješana pri sobnoj temperaturi. Nakon 15 min reakcija je koncentrirana te je dobiven grubi produkt azeotropiran s CH2Cl2 (2×5 ml). Smjesa grubog intermedijera, TBTU-a (54.0 mg, 0.17 mmol), trietilamina (0.2 ml, 1.43 mmol) i 2-tert-butoksikarboniamino-2-metil.propionske kiseline (45.0 mg, 0.22 mmol) u MeCN (1 ml) je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 18 h. Otopina je razrijeđena s H2O (20 ml) te ulivena u odvojeni ljevak koji je sadržavao EtOAc (50 ml) i zasoljenu otopinu (50 ml). Uz miješanje smjese, odvojeni su slojevi. Vodeni sloj je ekstrahiran pomoću EtOAc (2×50 ml). Kombinirani organski slojevi su osušeni, filtrirani i koncentrirani. Grubi produkt je pročišćen brzom kromatografijom kako bi se dobila žuta krutina (51.0 mg, 62 %) za koju je korištenjem NMR-a i LCMS-a pokazano da se radi o 4-[2-(2-amino-2-metil-propionil)]-6,6-dimeti-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amidu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.94 (br s, 1); 11.36 (br s, 1); 10.16 (s, 1); 9.06 (s, 1); 8.39 (d, 1); 8.22 (d, 1); 8.19 (d, 1); 7.95 (s, 1); 4.77-4.52 (m, 1); 4.28-4.13 (m, 1); 4.13-4.00 (m, 1); 3.68-3.52 (m, 1); 3.22-3.12 (m, 1); 1.44 (s, 3); 1.41-1.38 (m, 6); 1.28-1.24 (m, 2); 1.22 (s, 3); 1.25 (s, 3); 1.11-1.07 (m, 1).
NH4OAc standardni uvjeti.
DAD Rf=1.31 min.
M+H=501.
PRIMJER 55: 6,6-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-3-ilmetil)-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen prema postupku naznačenom u metodi C upotrebom 6,6-dimetil morfolin-3-karboksilne kiseline i (S)-tetrahidroizokvinolin aldehida.
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ 9.1 (1H, s), 8.68 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.41 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.06 (1H, m), 6.97 (1H, d), 6.84 (1H, m), 4.31 (2H, m), 4.09 (2H, m), 3.68 (1H, m), 3.56 (1H, t), 3.2 (2H, m), 3.06 (2H, m), 2.7 (2H, m), 1.48(3H, s), 1.32 (3H, s).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 2.43 min.
MS (M+H+): 505.
INTERMEDIJER 59: 6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid, HCl sol
Bistroj, smeđoj otopini 5-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoli)2,2-dimetil-morfolin-4-karboksilna kiselina tert-butil estera (10.4 g, 22.7 mmol) u metanolu (41 ml) dodan je HCl u dioksanu (4 M, 91 ml). Reakcija je miješana 30 minuta pri sobnoj temperaturi tijekom kojeg se počeo formirati svijetlosmeđi talog. Smjesa je ulita u 250 mililitarski volumen jako miješajućeg Et2O. Nastala gusta otopina je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 15 min, a zatim je filtrirana kako bi se dobila svijetlonarančasta krutina. Krutina je stavljena u pumpu visokog vakuuma preko noći nakon čega je dobiveno 9.71 g 6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amida (99 % iskorištenje).
1H-NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 13.47 (s, 1); 11.77 (s, 1); 9.42 (s, 1); 8.86 (d, 1); 8.66 (d, 1); 8.58 (d, 1); 8.25 (d, 1); 4.41-4.37 (m, 2); 4.05 (m, 1); 3.32-3.28 (m, 1); 3.04-3.00 (m, 1); 1.34 (s, 3); 1.30 (s, 3).
NH4OAc standardni uvjeti.
DAD Rf=1.48 min.
M+H=359.
PRIMJER 56: 4-(2-amino-butil)-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid (također intermedijer 60)
Metoda C je korištena prilikom upotrebe 5-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoli)2,2-dimetil-morfolin-4-karboksilna kiselina tert-butil estera i odgovarajućeg aldehida, (1-formil-propil)-karbaminska kiselina tert-butil estera.
1H-NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 9.06 (s, 1); 8.37 (d, 1); 8.19 (d, 1); 8.15 (d, 1); 7.85 (d, 1); 6.75 (br s, 2); 3.96-3.85 (m, 2); 3.17-3.13 (m, 1); 2.89 (d, 1); 2.78-2.74 (m, 1); 2.67-2.59 (m, 1); 2.26-2.20 (m, 1); 2.14 (d, 1); 1.58-1.50 (m, 1); 1.32 (s, 3); 1.32-1.23 (m, 1); 1.18 (s, 3); 0.87 (t, 3).
NH4OAc standardni uvjeti.
DAD Rf=1.27 min.
M+H=430.
PRIMJER 57: 6,6-dimetil-4-{2-[(2-metil-piridin-3-karbonil)-amino]-butil}-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid, HCl sol
Otopini 4-(2-amino-butil)-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amida (100 mg, 0.233 mmol) u piridinu (4 ml) je dodan 2-metil-nikotinska kiselina (38.4 mg, 0.280 mmol) i EDCI (71.5 mg, 0.373 mmol). Otopina je miješana tijekom noći pri sobnoj temperaturi, a zatim razrijeđena s vodom (5 ml). Smjesa je ulita u odvojeni ljevak i dalje razrijeđena s vodom (20 ml). U daljnjem koraku je smjesa ekstrahirana s EtOAc (2×20 ml), a kombinirani organski slojevi su isprani sa zasoljenom vodenom otopinom. Organski sloj je osušen preko magnezij sulfata, filtriran i koncentriran kako bi se dobilo žuto-smeđe ulje koje je pročišćeno kromatografijom na koloni. Nastala žuta krutina je otopljena u metanolu (2 ml) te je dodan HCl u Et2O (2 M, 2 ml). Smjesa je miješana 5 min, a zatim koncentrirana kako bi se dobilo 103 mg 6,6-dimetil-4-{2-[(2-metil-piridin-3-karbonil)-amino]-butil}-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amida (71 % iskorištenje).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13.31 (br s, 1); 11.41 (br s, 1); 11.14 (br s, 1); 9.44 (s, 1); 8.85 (d, 1); 8.73-8.64 (m, 3); 8.52 (s, 1); 8.32 (s, 1); 7.72 (s, 1); 4.64-3.55 (m, 6); 3.24-3.06 (m, 1); 2.95-2.81 (m, 1); 2.71 (s, 1); 1.89-1.74 (m, 1); 1.55-1.41 (m, 1); 1.32 (s, 3); 1.23 (s, 3); 0.93 (t, 3).
NH4OAc standardni uvjeti.
DAD Rf=1.66 min.
M+H=549.
INTERMEDIJER 61: 4-(2-amino-3-metil-butil)-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Metoda C je korištena prilikom upotrebe 5-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoli)-2,2-dimetil-morfolin-4-karboksilna kiselina tert-butil estera i odgovarajućeg aldehida, (1-formil-2-metil-propil)-karbaminska kiselina tert-butil ester.
1H-NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 9.05 (s, 1); 8.37 (d, 1); 8.21 (d, 1); 8.16 (dd, 1); 7.90 (d, 1); 6.71 (br s, 2); 3.93-3.86 (m, 2); 3.18-3.14 (m, 1); 2.91 (d, 1); 2.70-2.65 (m, 2); 2.21 (dd, 1); 2.15 (d, 1); 1.74-1.66 (m, 1); 1.31 (s, 3); 1.19 (s, 3); 0.85 (d, 3); 0.80 (d, 3). .
NH4OAc standardni uvjeti.
DAD Rf=1.27 min.
M+H=444.
PRIMJER 58: 6,6-dimetil-4-{3-metil-2-[(2-metil-piridin-3-karbonil)-amino]-butil}-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Otopini 4-(2-amino-butil)-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amida (1.47 mg, 3.31 mmol) u piridinu (35 ml) je dodana 2-metil-nikotinska kiselina (544 mg, 3.97 mmol) i EDCI (1.02 g, 5.30 mmol). Otopina je miješana 6.5 h pri sobnoj temperaturi, a zatim razrijeđena s vodom (100 ml). Smjesa je ulita u odvojeni ljevak i dalje razrijeđena s vodom (50 ml) i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahirana s EtOAc (3×50 ml), a kombinirani organski slojevi su isprani sa zasoljenom vodenom otopinom. Organski sloj je osušen preko magnezij sulfata, filtriran i koncentriran kako bi se dobila polukruta jedinica koja je pročišćena kromatografijom na koloni. Nastala žuta krutina je stavljena u visoko-vakumsku pumpu preko noći nakon čega je dobiveno 1.43 g 6,6-dimetil-4-{3-metil-2-[(2-metil-piridin-3-karbonil)-amino]-butil}-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amida (77 % iskorištenje).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.32 (s, 1); 10.08 (s, 1); 9.02 (s, 1); 8.46 (dd, 1); 8.38 (d, 1); 8.21-8.14 (m, 3); 7.97 (d, 1); 7.64 (dd, 1); 7.23 (dd, 1); 4.23-4.14 (m, 1); 3.99-3.87 (m, 2); 3.22-3.19 (m, 1); 3.02 (d, 1); 2.85 (dd, 1); 2.52 (s, 3); 2.30 (dd, 1); 2.11 (d, 1); 2.05-1.95 (m, 1); 1.32 (s, 3); 1.21 (s, 3); 0.93 (d, 3); 0.86 (d, 3).
NH4OAc standardni uvjeti.
DAD Rf=1.67 min.
M+H=563.
PRIMJER 59: 6,6-dimetil-4-{3-metil-2-(S)-[(tetrahidro-furan-3-karbonil)-amino]-butil}-morfolin-3-(S)-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen korištenjem metode E od intermedijera 61 i odgovarajuće kiseline.
1H-NMR (300 MHz, metil-d3 alkohol-d): δ 0.87 (m, 6H); 1.25 (d, 3H); 1.37 (d, 3H); 1.81 (m, 1H); 2.10-2.47 (m, 4H); 2.93 (m, 2H); 3.10 (m, 1H); 3.26 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.86-4.07 (m, 6H); 7.86 (d, 1H); 8.10 (m, 2H); 8.32 (d, 1H); 8.89 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: amonij acetat standard): 1.73 min.
MS (M+H+)=542.
INTERMEDIJER 62: {(S)-2-[(S)-5-(6-kloro-4-metil-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-il]-1-metil-etil}-karbaminska kiselina tert-butil ester
Otopina (S)-4-((S)-2-tert-butoksikarbonilamino-propil)-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilne kiseline (3.316 g, 10.5 mmol) (pripremljena reduktivnom alkilacijom (S)-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilne kiseline s N-(tert-butoksikarbonil)-1-alanalom) u bezvodnom piridinu (75 ml) je miješana pri sobnoj temperaturi. 6-kloro-4-metil-9H-β-karbolin-8-ilamin (1.869 g, 8.09 mmol) je zatim dodan da bi nakon toga bio dodan EDCI (2.894 g, 15.1 mmol). Reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 14-18 sati pod argonom. Reakcija je djelomično koncentrirana, razrijeđena s H2O (20 ml) i premještena u odvojeni ljevak. Smjesa je razrijeđena sa zasoljenom vodenom otopinom, osušena, filtrirana i koncentrirana kako bi se dobio crni ostatak. Kromatografijom na koloni (0-8 % MeOH/CH2Cl2) dobiven je {(S)-2-[(S)-5-(6-kloro-4-metil-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-il]-1-metil-etil}-karbaminska kiselina tert-butil ester u obliku svijetlobrončane krutine (2.688 g).
1H-NMR (300 MHz DMSO-d6): δ 11.25 (s, 1) 9.94 (s, 1) 8.88 (s, 1) 8.18 (s, 1) 8.02 (s, 1) 7.92 (s, 1) 6.73 (d, 1) 3.95-3.85 (m, 2) 3.66 (br s, 1) 3.16-3.08 (m, 1) 2.88 (d, 1) 2.76 (s, 3) 2.51-2.40 (m, 1) 2.23 (dd, 1) 1.99 (d, 1) 1.34 (br s, 12) 1.17 (s, 3) 1.08 (d, 3).
NH4OAc standardni uvjeti.
ELSD Rf=2.07 min.
M+H=530.
PRIMJER 60: (S)-6,6-dimetil-4-{(S)-2-[(2-metil-piridin-3-karbonil)-amino]-propil}-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Otopina {(S)-2-[(S(-5-(6-kloro-4-metil-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-il]-1-metil-etil}-karbaminske kiselina tert-butil estera (2.688 g, 5.08 mmol) u EtOH (60 ml) je miješana pri sobnoj temperaturi. Koncentrirani HCl (10 ml) je dodan, a reakcijska smjesa je miješana 14 sati pri sobnoj temperaturi pod argonom. Reakcija je koncentrirana kako bi se dobila žuta krutina (2.84 g). Krutina je otopljena u bezvodnom piridinu (40 ml) i miješana pri sobnoj temperaturi pod argonom. Dodani su trietilamin (2.20 ml, 15.7 mmol) i EDCI (1.39 g, 7.28 mmol). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 10 min, a zatim je dodana 2-metil-nikotinska kiselina (0.868 g, 6.33 mmol). Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 14-18 sati, a zatim razrijeđena s H2O (40 ml). Smjesa je ulivena u odvojeni ljevak koji je sadržavao H2O (40 ml), zasoljenu vodenu otopinu (40 ml) i EtOAc (40 ml). Miješanjem smjese došlo je do odvajanja slojeva. Vodeni sloj je ekstrahiran s EtOAc (2×40 ml), a kombinirani organski slojevi su oprani sa zasoljenom vodenom otopinom. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentriran. Nastali ostatak je otopljena u EtOAc (10-20 ml) te u obliku otopine kap po kap dodan miješajućoj otopini heksan/Et2O u omjeru 4:1 (300 ml). Nastali talog je sakupljen filtracijom te osušen na zraku kako bi se dobio (S)-6,6-dimetil-4-{(S)-2-[(2-metil-piridin-3-karbonil)-amino]-propil}-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid u obliku krutine brončane boje (3.151 g).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.28 (s, 1) 9.98 (s, 1) 8.81 (s, 1) 8.45-8.39 (m, 1) 8.26 (d, 1) 8.13 (s, 1) 7.97 (s, 1) 7.89 (s, 1) 7.64-7.56 (m, 1) 7.24-7.12 (m, 1) 4.25-4.10 (m, 1) 3.91-3.82 (m, 2) 3.20-3.10 (m, 1); 2.94 (d, 1) 2.71 (s, 3) 2.61-2.49 (m, 1) 2.37 (s, 3) 2.06-2.02 (m, 2) 1.30 8s, 3) 1.16 (d, 3) 1.15 (s, 3).
NH4OAc standardni uvjeti.
ELSD Rf=1.57 min.
M+H=549.
INTERMEDIJER 63: 3,5-difluoro-4-tributilstananil-piridin
n-butil litij (1.0 ekvivalent, 76 mmol, 47.6 ml, 1.6 M u heksanu) je dodan, preko ljevka na kapanje, otopini diizopropilamina (1.05 ekvivalenata, 80 mmol, 11.2 ml) u THF-u (300 ml) pri -78° C pod dušikom (N2). Otopina je miješana 30 min pri -78° C, a zatim je kap po kap, korištenjem injekcije, dodana otopina 3,5-difluoropiridina (1.02 ekvivalenta, 80 mmol, 9.2 g) u THF-u (20 ml). Primječeno je da se stvara talog bež boje. Reakcija je miješana pri -78° C 90 min, a zatim je kap po kap uz korištenje injekcije dodan tributil klorid (1.0 ekvivalent, 76 mmol, 20.7 ml), a nastala otopina je ostavljena kako bi se ugrijala do sobne temperature tijekom 2 h. Nakon isteka vremena dodana je voda (5 ml), a zatim je 250 ml THF-1 uklonjeno korištenjem rotacijskog evaporatora. Nastali materijal je razrijeđen s dietil eterom (350 ml) i sukcesivno ispran vodom (2×200 ml), zasićenom otopinom natrij klorida (1×150 ml), osušen preko magnezij sulfata, filtriran i koncentriran u vakuumu kako bi se dobio 3,5-difluoro-4-tributilstananil-piridin u obliku bezbojnog ulja (27.5 g, 88 %). Taj je spoj korišten kao grubi materijal bez daljnjeg pročišćavanja.
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: amonij acetatni standard): 3.35.
MS (M+H)=406.
INTERMEDIJER 64: 4-kloro-2-(3,5-difluoro-piridin-4-il)-fenilamin
Sparivanje: dimetil formamid (256 ml) otopina grubog intermedijera 63 (1.1 ekvivalent, 70 mmol, 27.5 g) i 2-jodo-4-kloro-fenilamin (1.0 ekvivalent, 64 mmol, 16.2 g) su obrađeni s N2 tijekom 15 min kako bi im se iz njihova sastava uklonili plinovi.
Diklorobis(trifenilfosfin)paladij (II) (0.05 ekvivalenata, 3.2 mmol, 2.2 g) i bakar (I) jodid (0.1 ekvivalent, 6.4 mmol, 1.2 g) su dodani, a suspenzija je zagrijavana na refluksu tijekom 15 h pod dušikom. Smjesa je hlađena do sobne temperature, filtrirana kroz kratki čep celita, a dimetil formamid je uklonjen na rotacijskom evaporatoru. Grubi materijal je otopljen u acetonitrilu (300 ml), ispran heksanom (2×200 ml), a zatim koncentriran u vakuumu. Materijal je zatim otopljen u etil acetatu (400 ml) i sukcesivno ispran s vodom (2×200 ml), zasićenom otopinom natrij bikarbonata (1×200 ml), zasićenom otopinom natrij klorida (200 ml), osušen preko magnezij sulfata, filtriran i koncentriran u vakuumu. Nastala krutina je triturirana dietil eterom (50 ml) kako bi se uklonila crna boja, a zatim otopila u minimalnom volumenu metanola te je filtrirana kako bi se uklonila netopiva nečistoća i na kraju je koncentrirana u vakuumu kako bi se dobio 4-kloro-2-(3,5-difluoro-piridin-4-il)-fenilamin u obliku žuto-bijele krutine (12.3 g, -80 %) koja je korištena u daljnjem koraku bez dodatnog pročišćavanja.
1H-NMR (300 MHz DMSO-d6): δ 5.28 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H) i 8.58 (s, 2H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: amonij acetatni standard): 1.70 min.
MS (M+H)=nije promatrano.
INTERMEDIJER 65: 6-kloro-4-fluoro-9H-β-karbolin
Natrij bis(trimetilsilil)amid (3.0 ekvivalenta, 130 mmol, 130 ml, 1.0 M u THF-u) je dodan, korištenjem ljevka za nakapavanje, otopini grubog intermedijera 64 (1.0 ekvivalent, 43 mmol, 10.4 g) u THF-u pri RT pod N2. Nakon miješanja tijekom 15 h, pažljivim dodavanjem zasićene otopine amonij klorida (100 ml), ukljonje je suvišak baza, a većina THF-a je uklonjena na rotacijskom evaporatoru. Nastala mutna otopina je ekstrahirana s etil acetatom (400 ml, a zatim 2×200 ml), a kombinirani organski slojevi isprani sukcesivno s zasićenom otopinom natrij bikarbonata (300 ml), zatim zasićenom otopinom natrij klorida (300 ml), osušeni preko magnezij sulfata i filtrirani. Dodan je gel silicija te je mutna otopina koncentrirana na rotacijskom evaporatoru. Dobivena tvar je pročišćena upotrebom Biotage Flash 75 purifikacijskog sustava (kratka kolona) eluiranjem s otopinom diklorometan/metanol u omjeru 96:4 kako bi se dobio 6-kloro-4-fluoro-9H-β-karbolin u obliku žuto-bijele krutine (7.8 g, 82 %).
1H-NMR (300 MHz DMSO-d6): δ 7.71-7.61 (m, 3H), 8.11 (d, 1H), i 12.16 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: amonij acetatni standard): 1.70 min.
MS (M+H)=221.
INTERMEDIJER 66: 6-kloro-4-fluoro-9H-β-karbolin-8-ilamin
Natrij nitrat (1.5 ekvivalenata, 53 mmol, 4.5 g) je dodavan u porcijama otopini intermedijera 65 (1.0 ekvivalent, 35 mmol, 7.8 g) u trifluorooctenoj kiselini (200 ml), a nastala smjesa je zagrijavana pri 70° C tijekom 3 h. Nakon hlađenja do RT, trifluorooctena kiselina je uklonjena rotacijskim evaporatorom kako bi se dobila gruba krutina koja je suspendirana u malom volumenu metanola te dodala kap po kap jako miješajućoj smjesi zasićene otopine natrij bikarbonata (500 ml). Nastala mutna otopina je miješana 15 min, a nastali krutinasti talog je sakupljen usisnom filtracijom, ispran s vodom (300 ml), a zatim osušen u vakuumu kako bi se dobio 6-kloro-4-fluoro-9H-β-karbolin (oko 9.5 g) koji je korišten u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: amonij acetatni standard): 1.79 min.
MS (M+H+)=266.
Sulfatizirana platina (~0.1 ekvivalenta, 1 g) je dodana suspenziji 6-kloro-4-fluoro-8-nitro-9H-β-karbolina (1.0 ekvivalent, 35 mmol, 9.3 g) i amonij formata (3.0 ekvivalenta, 105 mmol, 6.6 g) u etanolu (175 ml), a nastala smjesa je zagrijavana pri 75° C tijekom 4 h. Nakon hlađenja do RT smjesa je filtrirana kroz jastučić Celite® uz ispiranje s obilnom količinom metanola, a filtrat je nakon toga koncentriran u vakuumu kako bi se dobila krutina bež boje. Krutina je suspendirana u minimalnom volumenu metanola, a zatim dodana kap po kap jako miješajućoj mješavini zasićene otopine natrij bikarbonata i zasićene otopine natrij klorida. Nakon miješanja tijekom 15 min kruti talog je sakupljen usisnom filtracijom, ispran vodom (200 ml) i osušen u vakuumu kako bi se dobio 6-kloro-4-fluoro-9H-β-karbolin-8-ilamin (5.8 g, 70 % 2 koraka) u obliku bež praha.
1H-NMR (300 MHz DMSO-d6): δ 5.76 (s, 2H), 6.81 (d, 1H),.29 (d, 1H), 8.24 (d, 1H9, 8.82 (d, 1H) i 11.71 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: amonij acetatni standard): 1.59 min.
MS (M+H+)=236.
PRIMJER 61: 4-(2-acetilamino-propil)-6,6-dimetil--morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-4-fluoro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen iz intermedijera 66 i octenog anhidrida.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.70 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.03 (d, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.63 (s, 3H) i 1.08 (d, 3H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.73 min.
MS (M+H+): 474.
PRIMJER 62: 6,6-dimetil-4-{2-[(2-metil-piridin-3-karbonil)-amino]-propil}-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-4-fluoro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen prema metodi E iz intermedijera 66 i metilnikotinske kiseline.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.63 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.99 (d, 1H), 2.59 (t, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (dd, 1H), 2.09 (d, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.21 (d, 3H) i 1.20 (s, 3H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.67 min.
MS (M+H+): 553.
PRIMJER 63: [(S)-5-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-il]-octena kiselina
Suspenziji (S)-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amida (2.6 g, 6.0 mmola) u 60 ml metanola je dodano 1.7 ml trietilamina (2.0 ekvivalenta), natrij cijanoborohidrid (575 mg, 9.1 molova) i oksooctena kiselina (780 mg, 8.5 molova). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 1.5 h. Dodana je voda (5 ml), a smjesa je koncentrirana do dobivanja guste, žute i mutne otopine. U to je dodano još vode (30 ml), a nastala mutna otopina je miješana na temperaturi okoline 10 min te je dalje filtrirana. Sakupljena žuta krutina je isprana vodom i osušena pod visokim vakuumom kako bi se dobilo 1.8 g (71 %) željenog produkta.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.17 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.81 (d, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.84-3.90 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 11.40 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.26 min.
MS (M+H+): 417.1.
METODA F: postupak sparivanja za reverzne amide iz [(S)-5-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-il]-octena kiselina
[(S)-5-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-il]-octena kiselina (1.0 mmol), EDCI (1.6 mmol) i amin (1.2 mmol) pripremljeni za spajanje su stavljeni u bocu okrugla dna i suspendirani u piridinu (5 ml). Nastala smjesa je miješana preko noći. Piridin je zatim uklonjen pod smanjenim pritiskom, a ostatak je podijeljen između EtOAc i 5 % vodene otopine Na2CO3. Odvojena vodena faza je dalje ekstrahirana EtOAc-om. Kombinirani ekstrakti su sukcesivno isprani s vodom i zasoljenom vodenom otopinom te osušeni preko Na2SO4 i kompletno koncentrirani. Ostatak je pročišćen preko gela silicija kako bi se dobio željeni spoj.
PRIMJER 64: (S)-6,6-dimetil-4-(2-okso-2-pirolidin-1-il-etil)-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen prema metodi F iz [(S)-5-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-il]-octene kiseline i pirolidina uz 82 % iskorištenje.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.21 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.75-1.92 (m, 4H), 2.46 (d, 1H), 2.77 (d, 1H), 3.35-3.68 (m, 7H), 3.94 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 11.51 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.75 min.
MS (M+H+): 470.3.
PRIMJER 65: (S)-6,6-dimetil-4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen prema metodi F iz [(S)-5-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-il]-octene kiseline i morfolina uz 86 % iskorištenje.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.17 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.19 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 3.03 (d, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.45-3.72 (m, 7H), 3.80-3.98 (m, 3H), 7.94 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 11.28 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.56 min.
MS (M+H+): 486.3.
PRIMJER 67: (S)-4-{[(2-hidroksi-etil)-metil-karbamoil]-metil}-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen prema metodi F iz [(S)-5-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-il]-octene kiseline i 2-metilamino-etanola uz 55 % iskorištenje.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.21 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.75 (bd, 1H), 2.96 (s, 1.5H), 3.17 (s, 1.5H), 3.50-3.65 (m, 2.5H), 3.70-3.85 (m, 1.5H), 3.93 (m, 2H), 4.69 (m, 0.5H), 4.94 (m, 0.5H), 8.05 (d, 1H), 8.18-8.25 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 11.38 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.47 min.
MS (M+H+): 474.
PRIMJER 68: (S)-6,6-dimetil-4-(piridin-3-ilkarbamoilmetil)-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen prema metodi F iz [(S)-5-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-il]-octene kiseline i 3-aminopiridina uz 55 % iskorištenje.
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ 1.34 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.60 (d, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.81 (d, 1H), 4.23 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.48-8.55 (m, 3H), 9.09 (s, 1H), 9.30 (d, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.56 min.
MS (M+H+): 493.2.
PRIMJER 69: (S)-6,6-dimetil-4-{[(piridin-4-ilmetil)-karbamoil]-metil}-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen prema metodi F iz [(S)-5-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-il]-octene kiseline i 4-(aminometil)piridina. Produkt je izoliran kao sol hidroklorida uz 53 % iskorištenje.
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ 1.34 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.64 (d, 1H), 3.03 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.72 (1, 7H), 3.74 (1, 2H), 4.15-4.25 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.08 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.47 min.
MS (M+H+): 507.3.
PRIMJER 70: 4-[2-(4-hidroksimetil-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
[5-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-il]-octena kiselina (200 mg, 0.48 mmol) i piperidin-4-il-metanol (111 mg, 0.96 mmol) su otopljeni u piridinu (4 ml). Nastala žuta otopina je miješana pri sobnoj temperaturi 10 min, a zatim je dodan EDC (184 mg, 0.96 mmol) u jednom mahu. Reakcijska smjesa je miješana tijekom noći (16 h). Dodana je voda (4 ml), a smjesa je koncentrirana pod smanjenim pritiskom. Nastali ostatak je podijeljen između etil acetata (50 ml) i 1 M vodenog kalij karbonata. Vodeni sloj je ponovno ekstrahiran s etil acetatom (3×50 ml), a kombinirani ekstrakti su isprani vodom i zasoljenom vodenom otopinom, osušeni preko natrij sulfata, filtrirani i koncentrirani. Grubi ostatak je pročišćen na silika gel kromatografiji (metilen klorid i gradijent metanola) kako bi se dobio čisti 4-[2-(4-hidroksimetil-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid u obliku žute pjene (152 mg, 62 %). Bis-HCl sol je pripremljena dodatkom dva ekvivalenta koncentriranog HCl-a u etanolnu otopinu slobodne baze. Koncentriranje, nakon koje je slijedila trituracija eterom, rezultirala je soli u obliku sipkog, žutog praha.
1H-NMR (slobodna baza, 300 MHz, CDCl3): δ 11.03 (1, 3H), 10.51 (d, 1H), 8.97-8.80 (m, 1H), 8.47-8.27 (m, 2H), 7.94-7.76 (m, 2H), 4.84 (d, 1H), 4.16-3.77 (m, 3H), 3.68-3.26 (m, 5H), 3.08 (ddd, 1H), 2.89-2.64 (m, 2H), 2.50-2.37 (m, 2H), 1.98-1.70 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.19-0.97 (m, 1).
MS (NH4OAc standardni uvjeti, ES+) e/z=514 (M+H)+
DAD Rf=1.51 min
PRIMJER 71: 4-[2-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je sintetiziran upotrebom [5-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-il]-octene kiseline i 4-hidroksipiperazina na taj način da se radilo prema metodi F uz 31 % iskorištenje.
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ 8.85 (1H, s), 8.19 (2H, s), 7.82 (1H, s), 7.44 (1H, s), 4.15 (2H, m), 3.9-3.75 (4H, m), 3.6 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.12 (1H, m), 2.9 (3H, m), 2.8 (1H, m), 1.7 (2H, m), 1.34 (3H, s), 1.19 (3H, s).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.5 min.
MS (M+H+): 501.
PRIMJER 72: 4-dietilkarbamoilmetil-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je sintetiziran upotrebom [5-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-il]-octene kiseline i dietilamina na taj način da se radilo prema metodi F u 60 % iskorištenje.
1H-NMR (300 MHz, D2O): δ 8.87 (1H, s), 8.26 (2H, m), 7.8 (1H, s), 7.52 (1H, s), 4.1 (3H, m), 3.22 (2H, m), 3.0 (1H, d), 2.7 (1H, d), 1.3 (3H, s), 1.19 (3H, s), 0.09 (6H, m).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.96 min.
MS (M+H+): 472.
PRIMJER 73: 6,6-dimetil-4-[-2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-okso-etil]-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je sintetiziran upotrebom [5-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-il]-octene kiseline i 1-metil piperazina na taj način da se radilo prema metodi F uz 12 % iskorištenje.
1H-NMR (DMSO): δ 11.28 (1H, s), 10.35 (1H, s), 9.01 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.21-8.15 (2H, m), 7.9 (1H, s), 3.89 (2H, m), 3.7 (5H, m), 3.1 (2H, m), 2.85 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.4 (3H, m), 1.2 (3H, s), 1.16 (3H, s).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.34 min.
MS (M+H+): 500.
PRIMJER 74: 4-[2-(2,6-morfolin-4-il)-2-okso-etil]-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je sintetiziran upotrebom [5-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-il]-octene kiseline i 2,6-dimetil morfolina na taj način da se radilo prema metodi F uz 70-80 % iskorištenje.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.31 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.82 (t, 1H), 2.47 (t, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.18 (m, 6H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.14 min (diodna pločica).
MS (M+H+): 514, (M-H+): 512.
PRIMJER 75: 1-{2-[5-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-il]-acetil}-piperidin-4-karboksilna kiselina metil ester
[5-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-il]-octena kiselina (200 mg, 0.48 mmol) i metil izonipekotat (137 mg, 130 μl, 0.96 mmol) su otopljeni u piridinu (4 ml) te miješani na sobnoj temperaturi 10 min. Dodan je EDC, a reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći (16 h). Dodatno je dodan metil izonipekotat (137 μl, 0.96 mmol), a smjesa je miješana sljdećih 24 h. Dodana je voda (4 ml), a smjesa je koncentrirana. Grubi ostatak je podijeljen između etil acetata (75+50 ml). Kombinirani ekstrakti su isprani vodom i zasoljenom vodenom otopinom, osušeni preko natrij sulfata, filtrirani, koncentrirani te pročišćeni korištenjem kromatografije preko silika gela (gradijent metilen klorida/metanola) kako bi se dobila slobodna baza u obliku žute pjene (150 mg, 57 %). Sol bis-HCl je pripremljena dodavanjem 2 ekvivalenta koncentriranog HCl-a u etanolnu otopini slobodne vaze. Koncentriranje nakon koje se radi trituracija eterom rezultirala je dobivanjem soli u obliku sipkog, žutog praha.
1H-NMR (slobodna baza, 300 MHz, CDCl3): δ 11.04 (d, 1H), 10.48 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.48-8.31 (m, 2H), 7.96-7.79 (m, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.13-3.92 (m, 2H), 3.88-2.97 (m, 9H), 2.84-2.35 (m, 3H), 2.09-1.90 (m, 2H), 1.85-1.52 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
MS (NH4OAc standardni uvjeti, ES+) e/z=542 (M+H)+.
DAD Rf=1.72 min
PRIMJER 76: (S)-4-[2-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-2-okso-etil]-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid-bis-klorovodična sol
2,2-dimetilmorfolin (3.0 g, 26.1 mmol) (pripremljen prema postupku Cottle, D.L., i sur., J. Org. Chem. 1946, 11, 286-291) je otopljen u diklorometanu (60 ml). U otopinu je dodan trietilamin (3.6 ml, 2.66 g, 26.1 mmol), a reakcijska smjesa je ohlađena do -10° C. Bromoacetil klorid (2.2 ml, 4.08 g, 26.1 mmol) je dodan kap po kap, a otopina je polako zagrijavana do sobne temperature. Reakcija je koncentrirana do sušenja in vacuo, ponovno otopljena u etil acetatu i propuštena kroz čep silika gela. Eluant je koncentriran do oblika žutog ulja (3.45 g, 56 %) koje je pak korišteno u sljedećem koraku.
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.20 min.
MS (M+H+): 237.
Intermedijer 59 (60 mg, 0.14 mmol) je suspendiran u diklorometanu (3 ml). Dodana je otopina 1 M kalij karbonata (0.5 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4 i koncentriran do sušenja. Slobodna baza je otopljena u DMF-u (1 ml) i miješana pri sobnoj temperaturi. 2-bromo-1-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-etanon (30 mg, 0.13 mmol) je otopljen u DMF-u (1 ml) te dodan kap po kap. Reakcija je miješana 3 sata pri sobnoj temperaturi i koncentrirana do sušenja in vacuo. Brzom kromatografijom na koloni (93:7 diklorometan:metanol) dobilo se žuto ulje, koje je otopljeno u 4 N HCl/dioksan (2 ml). Koncentriranje in vacuo rezultiralo je spojem iz naslova u obliku žute krutine (22 mg, 29 %).
1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 1.35 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.43 (s, 6H), 2.98 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 3.76 (m, 3H), 4.30 (m, 4H), 8.04 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.24 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.16 min.
MS (M+H+): 514.
PRIMJER 77: 4-[(trans-4-hidroksi-cikloheksilkarbamoil)-metil]-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
[5-(6-kloro-9H-β-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-il]-octena kiselina (200 mg, 0.48 mmol), trans-4-aminocikloheksanol klorovodik (145 mg, 0.96 mmol) i diizopropiletilamin (124 mg, 167 μl, 0.96 mmol) su otopljeni u piridinu (4 ml) te miješani pri sobnoj temperaturi tijekom 10 min. Dodan je EDC (184 mg), a reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći (16 h). Dodana je voda (2 ml), a nastala smjesa je koncentrirana pod smanjenim pritiskom. Nastala jedinica je razrijeđena s 50 ml 1 M vodenog kalij karbonata te ekstrahirana s etil acetatom (75+2×50 ml). Kombinirani ekstrakti su isprani vodom i zasoljenom vodenom otopinom, osušeni preko natrij sulfata, filtrirani i koncentrirani. Grubi ostatak je pročišćen kromatografijom na silika gelu (gradijent metanol/metil klorida) kako bi se dobio čisti 4-[(trans-4-hidroksi-cikloheksilkarbamoil)-metil]-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid (148 mg, 59 %) u obliku žute pjene. Sol bis-HCl je pripremljena dodavanjem 2 ekvivalenta koncentriranog HCl-a u etanolnu otopinu slobodne baze. Koncentriranje nakon kojeg je sljedila trituacija rezultirala je soli u obliku sipkog, žutog praha.
1H-NMR (slobodna baza, 300 MHz, CDCl3): δ 11.71 (br s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.45-8.27 (m, 2H), 8.08-7.84 (m, 2H), 6.36 (br s, 1H), 4.13-3.81 (m, 3H), 3.72-3.56 (m, 1H), 3.51-3.37 (m, 2H), 3.03 (d, 1H), 2.79-2.26 (m, 5H), 2.16-1.94 (m, 4H), 1.54-1.30 (m, 5H), 1.22 (s, 3H).
MS (NH4OAc standardni uvjeti, ES+) e/z=514 (M+H)+.
DAD Rf=1.39 min
PRIMJER 78: (S)-4-[2-((2R,5R)-2,5-dimetil-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid-bis-klorovodična sol
(2R,5R)-2,5-dimetil-pirolidin klorovodik (270 mg, 2.0 mmol) (pripremljen upotrebom postupka Masamune, S., i sur., J. Org. Chem. 1989, 54, 1756) je otopljen u diklorometanu (3 ml) i ohlađen do 0° C. Dodan je trietilamin (405 mg, 0.56 ml, 4.0 mmol). Kloroacetil klorid (226 mg, 0.16 ml, 2.0 mmol) je otopljen u diklorometanu (1 ml) te dodan kap po kap. Smjesa je zagrijavana do sobne temperature te miješana dodatnih 30minuta. Reakcija je razrijeđena s diklorometanom (5 ml), ekstrahirana s 1 N HCL i zasoljenom vodenom otopinom, a zatim osušena preko MgSO4. Organski sloj je koncentriran do smeđeg ulja. Maseni udio:242 mg (82 %).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 1.24 min.
MS (M+H+): 176.5. Tvar je korištena u sljedećem koraku bez dodatnog pročišćavanja.
Intermedijer 59 (495 mg, 1.15 mmol) je otopljen u smjesi acetonitrila (8 ml) i vode (2 ml).
Dodan je kalij karbonat (477 mg, 3.45 mmol), a reakcijska smjesa je zagrijavana do 40° C. 2-kloro-1-((2R,5R)-2,5-dimetil-pirolidin-1-il)-etanon (242 mg, 1.38 mmol) (pripremljen kao što je već navedeno) je otopljen u acetonitrilu (1 ml) te je dodan kap po kap. Reakcijska smjesa je zagrijana do 80° C i miješana preko noći. Smjesa je hlađena do 40° C. Natrij jodid (207 mg, 1.38 mmol) je otopljen u acetonu (1 ml) i kompletno dodan smjesi. Reakcijska smjesa je miješana preko noći pri oko 40° C. Zatim je smjesa koncentrirana in vacuo i razrijeđena s etil acetatom (40 ml). Organski sloj je ekstrahiran dva puta vodom te zasoljenom vodenom otopinom i osušen preko MgSO4. Organski sloj je filtriran, te koncentriran in vacuo do stvaranja narančaste pjene. Korištenjem brze kromatografije na koloni (95:5 diklorometan:metanol) dobila se žuta krutina koja je otopljena u 4 N HCL/dioksan (1 ml) te je zatim koncentrirana do sušenja. Trituracijom s eterom dobio se spoj iz naslova u obliku žute krutine (18 mg, 3 %).
1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 1.23 (dd, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.35 (m, 4H), 8.15 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.29 (s, 1H).
Retencijsko vrijeme (LC, metoda: standard amonij acetata): 2.02 min.
MS (M+H+): 498.
PRIMJER 79: 4-{2-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)-piperidin-1-il]-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Otopina 1-{2-[5-(6-kloro-9H-beta-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-morfolin-4-il]-acetil}-piperidin-4-karboksilna kiselina metil estera (62 mg, 0.11 mmol) u smjesi bezvodnog etera i toluena (1 ml : 1 ml) je miješana pod 0° C pod N2. Toj otopini je polako dodan metilmagnezij bromid (3.0 M u eteru, 303 μl, 0.917 mmol). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom noći, a zatim je zaustavljena dodavanjem zasićene otopine vodenog natrij bikarbonata. Nastala smjesa je dalje razrijeđena vodom (10 ml) i etil acetatom (30 ml). Vodeni sloj je uklonjen i ekstrahiran s etil acetatom (30×2 ml). Organski slojevi su kombinirani, isprani sa zasoljenom vodevom otopinom te osušeni preko magnezij sulfata, filtrirani te koncentrirani kako bi se dobila žuta krutina (80 mg). Ostatak je pročišćen HPLC-om kako bi se dobio čisti produkt (13 mg, 20 %).
1H-NMR (300 MHz, HCDCl3): δ 10.94 (d, 1H), 10.47 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 4.91 (d, 1H), 4.04-3.91 (m, 2H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.15-2.90 (m, 1H), 2.77-2.58 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.53-1.03 (m, 17H).
NH4OAc standardni uvjeti.
DAD Rf=1.85 min
M+H=542
PRIMJER 80: 4-[2-(3,3-dimetil-4-okso-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
4-okso-piperidin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester (5 g, 25 mmol) je otopljen u tetrahidrofuranu (100 ml), a nastala otopina je ohlađena do 0° C. Natrij hidrid (60 % u mineralnom ulju, 2.10 g, 53 mmol) je dodan u ohlađenu otopinu, a nastala zamućena otopina je miješana 10 min. Nadalje je dodan metil jodid, a smjesa je ostavljena da se zagrije do sobne temperature tijekom nekoliko sati. Miješanje je nastavljeno tijekom noći (12 h). Slabo narančasta smjesa je koncentrirana pod smanjenim pritiskom. Jedinica je podijeljena između etera i vode. Vodena faza je ponovno ekstrahirana s dodatnim eterom. Kombinirani ekstrakti su isprani vodom i zasoljenom vodenom otopinom, osušeni preko natrij sulfata, filtrirani i koncentrirani do stvaranja svijetložute krutine. Krutina je triturirana s 4 % etil acetatom u heksanu (50 l) kako bi se dobio 3,3-dimetil-4-okso-piperidin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester u obliku kremasto obojene krutine (1.8 g, 32 %).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.73 (t, 2H), 3.43 (br s, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.13 (s, 6H).
Tako pripremljen 3,3-dimetil-4-okso-piperidin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester (450 mg, 1.97 mmol) je otopljen u metilen kloridu (10 ml). Dodana je trifluorooctena kiselina (305 μl), a nastala otopina je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 2 h. Dodana je dodatna trifluorooctena kiselina (300 μl), a reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 3 dana. Blijedožuta otopina je koncentrirana kako bi se dobila uljna jedinica koja je eterom trituirana. Krutine su sakupljene usisnom filtracijom i osušene in vacuo. 3,3-dimetil-piperidin-4-on je izoliran i upotrijebljen kao svoja trifluorooctena sol (381 mg, 80 %).
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 3.44-3.33 (m, 4H), 2.63-2.57 (m, 2H), 1.11 (s, 6H).
[5-(6-kloro-9H-beta-karbolin-8-ilkarbamoil)-2,2-dimetil-piperidin-4-il]-octena kiselina (100 mg, 0.24 mmol), 3,3-dimetil-piperidin-4-on sol trifluorooctena kiselina (116 mg, 0.48 mmol) i diizopropiletilamin (62 mg, 85 μl) su otopljeni u piridinu (3 ml) te miješani 10 min. Dodan je EDC (92 mg, 0.48 mmol), a smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi tijekom 4 dana. Zatim je dodana voda (3 ml), a zaustavljena reakcija je koncentrirana. Ostatak je podijeljen između etil acetata (50 ml) i 1 M vodenog natrij karbonata (50 ml). Vodena faza je ekstrahirana s dodatnim etil acetatom (50 ml), a ekstrakti su kombinirani. Ekstrakti su zatim isprani s vodom i zasoljenom vodenom otopinom, osušeni preko natrij sulfata, filtrirani, osušeni i koncentrirani pod smanjenim pritiskom. Nastali ostatak je pročišćen kromatografijom na silika gelu (kloroform, etil acetat, gradijent metanola) čime je nastao 4-[2-(3,3-dimetil-4-okso-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-6,6-dimetil-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid u obliku žute pjene (91 mg, 73 %). Bis-HCl sol je pripremljena dodatkom 2 ekvivalenta koncentriranog HCl u etanolsku otopinu slobodne baze.
Koncentriranje, nakon koje je uslijedila trituracija, rezultirala je soli u obliku sipkog. žutog praha.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.67 (s, 1H), 10.37 (d, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 4.07-3.92 (m, 3H), 3.83-3.89 (m, 6H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.62-2.40 (m, 3H), 1.41-1.36 (m, 3H), 1.27-1.22 (m, 3H), 1.18-1.13 (m, 3H), 1.07-0.99 (m, 3H).
MS (NH4OAc standardni uvjeti, ES+) e/z=526 (M+H)+.
DAD Rf=1.79 min
PRIMJER 81: 6,6-dimetil-4-(2-okso-pirolidin-1-il-etil)-morfolin-3-karboksilna kiselina (6-kloro-9H-β-karbolin-8-il)-amid
Željeni spoj je pripremljen korištenjem metode C, E i F iz 6-kloro-4-metil-9H-β-karbolin-8-ilamina (intermedijer 54) i pirolidina.
1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4): δ 9.17 (s, 1) 8.39 (s, 1) 8.26 (d, 1) 8.17 (d, 1) 4.74-4.52 (m, 3) 4.47-4.30 (m, 1) 3.80-3.52 (m, 3) 3.48-3.34 (m, 4) 3.01 (s, 3) 1.76-1.55 (m, 4) 1.50 (s, 3) 1.43 (s, 3).
NH4OAc standardni uvjeti ELSD Rf=2.01 min.
M+H=498
Biološko testiranje
Spojevi ovog izuma su efektivni inhibitori IκB kinaze (IKK), te stoga, korisni za tretman stanja izazvanih ili otežanih aktivnošću te kinaze. In vitro i in vivo IκB kinazna inhibitorna aktivnost spojeva formule I može biti određena različitim postupcima koji su poznati stručnjacima. Potentna aktivnost u odnosu na IκB kinazu uočena kod inventivnih spojeva može biti izražena kao IC50 vrijednost (u nM) što označava onu koncentraciju (u nM) inventivnog spoja koja je potrebna da se omogući 50 % inhibicija IκB kinaze.
Dalje su navedeni primjeri postupaka koji mogu biti korisni za evaluiranje i izbor spoja koji modulira IKK.
Postupak za mjerenje enzimatske inhibicije IκB kinaze
In vitro analiza za određivanje i mjerenje inhibitorne aktivnosti agensa, farmakološkog kandidata u odnosu na IκB kinazni kompleks može podrazumjevati njegovo djelovanje na Ser32 i Ser36 IκB-a (SwissProt Accession No. P25963, Swiss Institute of Bioinformatics, Ženeva, Švicarska) kao i na fosforilirani produkt, npr. specifično antitijelo veže se samo na fosforilirani oblik polipeptida, bilo da je monoklonalno bilo poliklonalno (npr. komercijalno dostupna anti-fosfo-serin32 IκB antitijela). U primjeru detektiranja fosforiliranog produkta pomoću anti-fosfoserin32 IκB antitijela, jednom kad se stvori kompleks antitijelo-fosfo-polipeptid, on može biti detektiran različitim analitičkim metodama (npr. radioktivitetom, luminiscencijom, fluorescencijom ili optičkom apsorpcijom). Kada se koristi DELFIA (po eng. Dissociation Enhancement Lanthanide Fluorescence Immunoassay) metoda (fluorometrija, Perkin Elmer Life i Analytical Sciences Inc., Boston, MA) tada kompleks može biti imobiliziran bilo na ploču na koju je vezan biotin (npr., Neutravidin coated plate) i detektiran sa sekundarnim antitijelom koji je konjugiran na Europium ili je pak mobiliziran na ploču na koju je vezano antitijelo (npr., Preotein-A coated plate) i detektiran s biotinvezanim proteinom konjugiranim s Europiumom (npr., Streptavidin-Europium). Razina aktivnosti može korelirati sa standardnom krivuljom za koju se upotrebljavaju sintetički polipeptidi koji odgovaraju polipeptidu supstratu. Dalje u tekstu je opisano kako se pripremaju potrebni meterijali i izvodi metoda.
Izolacija kompleksa IκB kinaze
Kompleks IκB kinaze je pripremljen prvo razrjeđivanjem 10 ml HeLa S3 staničnog ekstrakta S100 frakcije (Lee i sur., (1997) Cell 88: 213-222) s 40 ml 50 mM HEPES pH 7.5. Zatim se dodaje 40 % amonij sulfat, a sve se ostavi 30 min u ledu. Nastali talog se otapa u 5 ml SEC pufera (50 mM HEPES pH 7.5, 1 mM DTT, 0.5 mM EDTA, 10 mM 2-glicerofosfat), otopina je razbistrena centrifugiranjem na 20000×g 15 min te je filtrirana kroz filter s porama od 0.22 μm. Uzorak je nanesen na 320 ml SUPEROSE-6 gel filtracijsku FPLC kolonu (Amersham Biosciences AB, Uppsala, Švedska) ekvilibriranu s SEC puferom pod uvjetima od 2 ml/min protok pri 4° C. Frakcije koje obuhvaćaju 670 kDa molekularni marker je su sakupljene za aktivaciju. Dio koji sadrži kinazu je zatim aktiviran inkubacijom s 100 nM MEKKΔ (Lee i sur., (1997) Cell 88: 213-222), 250 μM MgATP, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT, 10 mM 2-glicerofosfat, 2.5 μM mikrocistin-LR tijekom 45 minuta pri 37° C. Aktivirani enzim je spremljen pri -80° C do daljnje upotrebe.
Mjerenje fosfo-transferazne aktivnosti IκB kinaze
U bunariće pločice od 96 bunarića dodani su spojevi u različitim koncentracijama u 5 μl 20 % DMSO-a te preinkubirani 30 min pri 25° C s 40 μl aktiviranog enzima razrijeđenog u omjeri 1:25 sa protokolnim puferom (50 mM Hepes pH 7.5, 5 mM DTT, 10 mM MgCl2, 10 mM 2-glicerofosfat, 2 μM mikrocistin-LR, 0.1 % bovin serum albumin). 5 μl peptidnog supstrata (biotin-(CH2)6-DRHDSGLD(fosfoS)MKD-CONH2) na 200 μM + 500 μM ATP je dodano u svaki bunarić te je inkubiran 1 h prije zaustavljanja reakcije s 50 μl 50 mM Hepes-a pH 7.5, 0.1 % BSA, 100 mM EDTA. 5 μl zaustavljene kinazne reakcije je preneseno na ploču s proteinom A (Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL, USA) koja sadrži 90 μl anti-fosfo IκB S32/S36 antitijela (Cell Signaling Technologies Beverly, MA, USA) u koncentraciji od 2 μg/ml. Uzorci su inkubirani 2 h uz trešnju. Nakon tri pranja s PBS+0.05 % Tween 20, 90 μl europijum helata vezanog sa streptavidinom (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, Boston, MA, USA) u koncentraciji od 0.1 μg/ml je dodano u svaki bunarić te je sve inkubirano 1 h uz trešnju. Nakon 3 pranja s PBS + 0.05 % Tween 20, dodano je 100 μl DELFIA otopine za pojačavanje signala (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, Boston, MA, USA). Signal europija je očitavan uz ekscitaciju od 330 nM i emisiju od 615 nM na čitaću pločica Wallace Victor (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, Boston, MA, USA). Kako je prethodno utvrđeno da je rezultat analize linearan s obzirom na koncentraciju enzima i s obzirom na testirano vrijeme razrjeđenja enzima, razine signala europija su korištene za određivanje inhibitorne aktivnosti spoja kandidata.
Spojevi izuma su aktivni inhibitori IKK kompleksa. Poželjno je da spojevi izuma pokazuju različit stupanj IκB inhibicije. Sljedeći postupak kao npr. onaj u in vitro uvjetima i postupak baziran na sistemu stanica, koji je ovdje opisan, vrijednosti IC50 za IκB inhibiciju za spojeve izuma su općenito ispod 10 mikromola, poželjno ispod ~1.0 mikromola, a još poželjnije ispod ~100 nanomola. Spojevi izuma su selektivni s obzirom na IKK-2, suprotno od IKK-1.
Stanični analiza
Stanična linija multiplog mijeloma (MM) i izolacija stanica pacijenta s MM
RPMI 8226 i U266 ljudske MM stanice su dobivene od American Type Culture Collection (Manassas, VA). Sve MM stanice su kultivirane u RPMI-1640 mediju s 10 % fetalnog goveđeg seruma (FBS, Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO), 2 mM L-glutamina, 100 U/ml penicilina (Pen) i 100 μg/ml streptomicina (Strep) (GIBCO koji proizvodi produkte za staničnu kulturu koji su dostupni od Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA). Stanice iz MM pacijenta su aspiriranjem pročišćene iz koštane srži pacijenta (BM) korištenjem ROSETTESEP separacijskog sustava (kit obogaćen B stanicama) (StemCell Technologies, Vancouver, Canada). Čistoća MM stanica je utvrđena protočnim citometrom upotrebom PE-konjugiranog anti-CD138 antitijela (BD Biosciences, Bedford, MA).
Kulture stromalnih stanica koštane srži
Vrste koštane srži (BM) su dobivene od pacijenata s MM. Mononuklearne stanice (MNCs) su odvojene pomoću Ficoll-Hipaque sedimentacije na osnovi gustoće, a zatim su korištene za uspostavljanje dugotrajnih BM kultura kao što je prethodno opisano (Uchiyama i sur., Blood 1993, 82: 3712-3720). Stanice su sakupljene u Hank’s Buffer Saline Solution (HBSS) koji sadrži 25 % tripsina i 0.02 % EDTA, zatim isprane i sakupljene centrifugiranjem.
Proliferacija stanica mjerenjem vrijednosti DNA sinteze
Proliferacija je mjerena kao što je prethodno opisano (Hideshim i sur., Blood 96: 2943 (2000)). MM stanice (3×104 stanica/bunariću) su inkubirane u pločici s 96 bunarića (Corning Life Sciences, Corning, NY) u prisutnosti medija ili IKK inhibitora ovog izuma i to tijekom 48 h pri 37° C. DNA sinteza je mjerena pomoću [3H]-timidina ([3H]-TdR, New England Nuclear Division of Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, Boston, MA) na osnovu njegove ugradnje u proliferirajućim stanicama. Stanice u pulsirane s [3H]TdR (0.5 μCi/bunarić) tijekom posljednjih 8 h od 48 h kulture. Svi su eksperimenti izvedeni u triplikatu.
Metoda mjerenja staničnog preživljenja korištenjem MTT-a
Inhibitorni efekt opisanih spojeva na rast MM-a je mjeren na taj način da se pratila redukcija žutog tetrazolijum MTT-a (3-(4,5-dimetiltiazol-2)-2,5-difeniltetrazolium bromida) u metabolički aktivnim stanicama (J. Immunol. Methods 174: 311-320,1994). Stanice 48 satne kulture su pulsirane s 10 μl 5 mg/ml MTT tijekom najmanje 4 h, nakon koje je slijedilo 100 μl izopropanol koji je sadržavao 0.04 N HCl. Apsorbancija je mjerena na 570 nm upotrebom spektrofotometra (Molecular Devices Corp., Sunnyvale CA).
Praćenje NF-κB aktivacije korištenjem gel retardacijske elektroforeze
Gel retardacijska elektroforeza (po eng. Electrophoretic Mobility Shift Analyses-EMSA) je izvedena kako je prethodno opisano (Hideshima i sur., Oncogene 2001, 20:4519). Ukratko, MM stanice su preinkubirane s IKK imhibitorom ovog izuma (10 μM za 90 min) prije stimulacije s TNF-α (5 ng/ml) od 10 do 20 min. Stanice su zatim sakupljene i resuspendirane u 400 μl hipotoničkog lizirajućeg pufera (20 mM HEPES, pH 7.9, 10 mM KCl, 1mM EDTA, 0.2 % Triton X-100, 1 mM Na3VO4, 5 mM NaF, 1 mM PMSF, 5 μg/ml aprotinin) te su stavljene 20 min u ledu. Nakon centrifugiranja (14000 g tijekom 5 min) pri 4° C, jezgrin talog je ekstrahiran s 100 μl hipertoničkog pufera za lizu (20 mM HEPES, pH 7.9, 400 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM Na3VO4, 5 mM NaF, 1 mM PMSF, 5 μg/ml leupeptin, 5 μg/ml aprotinin) te je stavljen u led tijekom 20 min. Nakon centrifugiranja (14000 g tijekom 5 min) pri 4° C, supernatant je sakupljen kao jezgrin ekstrakt. Dvolančani NF-κB konsenzus oligonukleotidne probe (5’-GGGGACTTTCCC-3’, Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz CA) je na krajevima obilježen s [(32P]ATP (50 μCi pri 222 TBq/mM; New England Nuclear Division of Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, Boston, MA). Reakcija vezanja koja sadrži 1 ng oligonuklotida u 5 μg jezgrinog proteina odvija se pri sobnoj temperaturi tijekom 20 min u ukupnom volumenu od 10 μl pufera za vezanje (10 mM Tris-HCl, pH 7.5, 50 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA, 0.5 mM DTT, 4 % glicerol (v/v) i 0.5 μg poli (dI-dC) (Amersham Biosciences AB, Uppsala, Švedska). Za analizu je dodano 1 μg anti-p65 NF-κB antitijela 5 min prije reakcijskih smjesa, odmah nakon dodavanja radioaktivne probe. Uzorci se nanose na 4 % poliakrilamidni gel, transferiraju na Whatman papir (Whatman International, Maidstone, UK) te se vizualiziraju autoradiografijom.
Metoda mjerenja stanične proliferacije putem difuzije velikog B-staničnog limfoma (DLBCL)
ABC-slične (LY3 i Ly10) i GCB-slične (Ly7 i Ly19) DLBCL stanične linije (Alizadeh i sur (2000) Nature 403: 503-511; Davis i sur. (2001) J. Exp. Med. 194: 1861-1874) su održavane u mediju (GM, Iscove’s DMEM+10 % FBS) pasažiranjem stanica dva puta tjedno. Stanice su izgladnjivane preko noći u Iscove’s DMEM mediju + 0.5 % FBS prije nego su nasađene na ploče za mjerenje stanične proliferacije. Na dan mjerenja, stanice su brojane, a vijabilnost je provjerena bojanjem stanica s Trypan Blue. 5000 Ly3 i Ly10 stanica je nasađeno u GM po bunariću ploče s 96 bunarića. 10000 Ly7 i Ly19 stanica je nasađeno po bunariću. IKK inhibitori su prvo otopljeni u DMSO, a zatim razrijeđeni u GM kako bi se postigla krajnja koncentracija od 80 μM-0.01 μM. Za svaku koncentraciju stanice su nasađene i tretirane u triplikatu. Stanična vijabilnost je mjerena upotrebom standardnog WST-1 testa (Roche Applied Science, Indianapolis, IN).
Metoda otpuštanja citokina iz monocita periferne krvi (PBMC)
Ljudski PBMC je pročišćen iz ukupne krvi normalnog donora korištenjem Ficoll gradijentne metode. Nakon pranja PBS-om, PBMC je resuspendiran u AIM-V mediju. Serijska razrjeđenja IKK inhibitora ovog izuma u 100 % DMSO su dodana u volumenu od 1 μl na dno ploče od 96 bunarića te su pomiješani s 180 μl 4.5×105 PBMC u AIM-V mediju po bunariću. Nakon preinkubacije PBMC s inhibitorom pri 37° C tijekom 40 min, stanice su stimulirane s 20 μl bilo LPS (100 ng/ml) bilo s anti-CD3 (0.25 μg/ml) i anti-Cd28 (0.25 μg/ml) (Pharmingen Division of BD Biosciences, Bedford, MA) pri 37° C tijekom 5 h. Supernatanti su sakupljeni i pripremljeni za IL-1β ili TNF-α otpuštanje upotrebom ELISA kitova koji su komercijalno dostupni.
Metoda otpuštanja ljudske metaloproteinaze hondrocitnog matriksa (MMPs)
Ljudska hondrocitna stanična linija SW1353 (ATCC, Manassas, VA) je kultivirana u mediju s 10 % fetalnog goveđeg seruma (Hyclone, Logan, UT), 2 mM L-glutamina (GIBCO Brand; produkti za staničnu kulturu od Invitrogene Life Technologies, Carlsbad, CA) i 1 % Pen/Strep-a (GIBCO). Stanice su nasađene u poli-D-lizinsku ploču s 96 bunarića (BD BIOCOAT, Black/Clear bottom, BD Biosciences, Bedford, MA). Serijski razrijeđeni IKK inhibitori su u volumenu od 1 μl dodani u svaki bunarić ploče s 96 bunarića te su pomiješani s 180 μl 4.5×105 hondrocita po bunariću. Nakon preinkubacije stanica sa spojevima tijekom 1 h pri 37° C, stanice su stimulirane s 20 μl IL-1β (10 ng/ml, R&D Systems, Inc.) pri 37° C tijekom 24 h. Supernatanti su sakupljeni i pripremljeni za proizvodnju matriks metaloproteinaze (MMPs) upotrebnom komercijalno dostupnih ELISA kitova.
Analiza ljudskih sinovicita sličnih fibroblastima (HFLS)
HFLS izolirani iz RA sinovijalnih tkiva dobivenih tijekom operacije zamjene zgloba su osigurani preko Cell Application Inc. (San Diego, CA). IKK inhibitori izuma su testirani s obzirom na svoju sposobnost da blokiraju TNF-α ili IL-1β induciranog otpuštanja IL-6 ili IL-8 iz tih stanica upotrebom komercijalno dostupnih ELISA kitova. Uvjeti stanične kulture i same metode su opisani u Aupperle i sur., Journal of Immunology, 163: 427-433 (1999).
Analiza ljudskih mastocita iz krvi
Ljudski mastocita iz krvi su dobiveni od Cambrex (Walkersville, MD). Mastocitne stanice su diferencirane i kultivirane na način sličan onom opisanom od strane Hsieh i sur., J. Exp. Med., 193:123-133 (2001). IKK inhibitori ovog izuma su testirani s obzirom na svoju sposobnost da blokiraju IgE- ili LPS-inducirano TNFα otpuštanje upotrebom ELISA kitova koji su komercijalno dostupni.
Analiza diferencijacije i funkcionalnosti osteoklasta
Prekursori ljudskih osteoklasta su dobiveni od Cambrex u kriostatskom obliku (Walkersville, MD). Stanice su diferencirale u kulturi na temelju uputstva proizvođača. IKK inhibitori izuma su testirani s obzirom na svoju sposobnost da blokiraju diferencijaciju, resorpciju kosti i degradaciju kolagena kao što je već opisano (vidjeti Khapli, S. M., Journal of Immunolog, 171: 142-151 (2003), Karsdal, M. A., J Biol Chem, 278: 44975-44987 (2003); i Takami, M., Journal of Immunol, 169: 1516-1523 (2002)).
Štakorski modeli za reumatoidni artritis
Određeni spojevi ovog izuma pokazali su aktivnost u jednom ili više modela štakora za reumatoidni artritis. Takvo testiranje je poznato u literaturi i uključuje standardni štakorski LPS model kao što je opisano u Conway i sur., “Inhibition of Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α) Production and Arthritis in the Rat by GW3333, a Dual Inhibitor of TNF-Converting Enzyme and Matrix Metalloproteinases”, J. Pharmacol. Exp. Ther. 298 (3), 900-908 (2001); model artritisa kod štakora induciran pomoćnim agensom kao što je opisano u Pharmacological Methods in the Control of Inflammation (1989) stranice 363-380 “Rat Adjuvant Arthritis: A Model of Chronic Inflammation” Barry M. Weichman kao autor odjeljka u knjizi (Alan R. Liss Inc Publisher); i model indukcije artritisa kolagenom štakora kao što je opisano u Pharmacological Methods in the Control of Inflammation (1989) stranice 395-413 “Type II Collagen Induced Arthritis in the Rat” DE Trentham and RA Dynesuis-Trentham kao autor odjeljka u knjizi (Alan R. Liss Inc Publisher). Vidi također “Animal Models of Arthritis: Relevance to Human Disease” (1999) od A. Bendele, J. McComb, T. Gould, T. McAbee, G. Sennello, E. Chlipala i M. Guy. Toxicologic Pathology Vol 27 (1) 134-142.
Na temelju rezultata jednog ili više modela štakora kao što su oni gore opisani, pokazano je da spojevi formule II-C su iznenađujuće superiorni u usporedbi s ostalim spojevima gdje je prsten A piridinski prsten. Također kod modela štakora, spojevi formule III-A-a, posebice spojevi formule III-A-aa su pokazani da su iznenađujuće superiorne u usporedbi s ostalim spojevima gdje je prsten A morfolinski prsten.
S obzirom da smo opisali brojne slučajeve/strane ovog izuma, očigledno je da naši bazični primjeri mogu biti izmjenjeni kako bi se omogućili i drugi slučajevi koji koriste druge spojeve i metode ovog izuma. Stoga će bit poželjno da se svrha ovog izuma definiran dodatnim patentnim zahtjevima što je bolje nego da se definira specifičnim slučajevima koji se kao i ovdje prikazuju primjerima.
Claims (29)
1. Spoj formule I:
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da je:
prsten A izabran iz grupe koja se sastoji od:
piridinilskog ili pirimidinilskog prstena koji je supstituiran s (i) -CH2C(O)-G i 0-1 R6a ili (ii) 1-2 R6a, i
morfolinilskog, piperidinilskog, piperazinilskog, pirolidinilskog, piranilskog, tetrahidrofuranilskog, cikloheksilskog, ciklopentilskog ili tiomorfolinilskog prstena koji je supstituiran s (i) -C(R9)3, -W-G, ili -G, (ii) 0-4 R6a i (iii) 0-1 okso grupama na prstenu ugljika ili 0-2 okso grupama na prstenu sumpora;
svaki R6a je neovisno izabran iz C1-6 alifatskog, halogena, C1-6 alkoksija ili amino;
svaki R6b je neovisno izabran iz C1-3 alifatskog ili –N(R7)2, a dva R6b na istom ili susjednom ugljiku su izborno uzeti zajedno s intervenirajućim ugljikom, odnosno ugljicima, kako bi se formirao prsten od 5-6 članova koji ima prsten od 1-2 heteroatoma izabranih između N, O ili S;
W je -Q-, -Q-C(O)-, -C(R9)2-C(R9)(R12)-, ili -C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-;
Q je -C(R9)2- ili -C(R9)2C(R9)2-;
G je -OH, -NR4R5, -N(R9)CONR4R5, -N(R9)SO2(C1-3alifatski), -N(R9)COCF3, -N(R9)CO(C1-6alifatski), N(R9)CO(heterociklil), N(R9)CO(heteroaril), N(R9)CO(aril), heterociklički prsten od 3-7 članova ili heteroaril od 5-6 članova, pri čemu je svaka od heteroaril, aril i heterociklil polovica G-a izborno supstituirana s 1-3 R10;
R1 je vodik, halogen, C1-3alifatski, amino, cijano, (C1-3alkil)1-2amino, C1-3alkoksi, -CONNH2, -NHCOCF3 ili -CH2NH2;
R2 je vodik, halogen, C1-3alifatski, -CF3;
R3 je vodik, halogen, C1-6alifatski, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, hidroksi, amino, cijano ili (C1-6alkil)1-2amino;
R4 je vodik, heterociklil od 3-7 članova ili C1-6alifatski;
R5 je vodik, C1-6alifatska grupa ili heterociklički prsten od 3-7 članova koji ima 1-2 prstena heteroatoma izabranih između N, O ili S gdje je R5 izborno supstituiran s halogenom, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8 ili -N(R7)C(O)N(R7)2;
svaki R7 je neovisno izabran od vodika ili C1-4alifatskog ili se dva R7 na istom atomu dušika uzimaju zajedno s dušikom kako bi formirale heteroarilni prsten od 5-6 članova ili heterociklički prsten;
svaki R8 je neovisno izabran od C1-4alifatskog;
svaki R9 je neovisno izabran od vodika ili C1-3alifatskog;
svaki R10 je neovisno izabran između okso, -R11, -T-R11 ili -V-T-R11;
svaki R11 je neovisno izabran između C1-6alifatskog, halogena, -S(O)2N(R7)2, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 ili –N(R7)C(O)N(R7)2;
T je ravni ili razgranati C1-4alkilenski lanac;
V je -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, C(O)- ili -CO2-; i
R12 je vodik ili bočni aminokiselinski lanac.
2. Spoj patentnog zahtjeva 1, naznačen time da je prsten A 3-piridinilski ili 5-pirimidinilski prsten supstituiran s 1-2 R6a grupe.
3. Spoj patentnog zahtjeva 2 koji ima formulu II-C:
[image]
naznačen time da je
Y N ili CH;
R1 je vodik, halogen, C1-3 alifatski, amino, cijano, (C1-3 alkil)1-2 amino, C1-3alkoksi, -CONH2, -NHCOCF3, ili -CH2NH2;
R2 je vodik, halogen, C1-3alifatski, -CF3;
R3 je vodik, halogen, C1-6alifatski, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, hidroksi, amino, cijano, ili (C1-6 alkil)1-2amino; i
R6a je izabran od C1-6alifatskog ili halogena.
4. Spoj patentnog zahtjeva 3, naznačen time da je R6a metil.
5. Spoj patentnog zahtjeva 4, naznačen time da je R1 vodik, metil, amino ili fluor; R2 je vodik ili halogen; a R3 je vodik, halogen ili C1-4alkoksi.
6. Spoj patentnog zahtjeva 5, naznačen time da je Y CH.
7. Spoj patentnog zahtjeva 5, naznačen time da je Y N.
8. Spoj patentnog zahtjeva 1, naznačen time da je prsten A izabran između morfolina, piperidinila, piperazinila, pirolidinila, piranila, tetrahidrofuranila, cikloheksila, ciklopentila ili tiomorfolinila te gdje je prsten A supstituiran s (i) -C(R9)3 ili -W-G, (ii) 0-4 R6b i (iii) 0-1 okso grupama na prstenu ugljika ili 0-2 okso grupama na prstenu sumpora.
9. Spoj patentnog zahtjeva 8, naznačen time da je -W-G ili -C(R9)3 supstituiran na prstenu A u orto poziciji prema poziciji vezanog beta-karbolina.
10. Spoj formule III-A:
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da je prsten A supstituiran s 0-4 R6b;
svaki R6b je neovisno izabran između C1-3 alifatskog ili -N(R7)2, a dva R6b na istom ili susjednom ugljiku su izborno uzeti zajedno s intervenirajućim ugljikom, odnosno ugljicima, kako bi se formirao prsten od 5-6 članova koji ima prsten od 1-2 heteroatoma izabranih između N, O ili S;
W je -Q-, -Q-C(O)-, -C(R9)2-C(R9)(R12)-, ili -C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-;
Q je -C(R9)2- ili -C(R9)2C(R9)2-;
G je -OH, -NR4R5, -N(R9)CONR4R5, -N(R9)SO2(C1-3alifatski), -N(R9)COCF3, -N(R9)CO(C1-6alifatski), N(R9)CO(heterociklil), N(R9)CO(heteroaril), N(R9)CO(aril), heterociklički prsten od 3-7 članova ili heteroaril od 5-6 članova, pri čemu je svaka od heteroaril, aril i heterociklil jedinica G-a izborno supstituirana s 1-3 R10;
R1 je vodik, halogen, C1-3alifatski, amino, cijano, (C1-3alkil)1-2amino, C1-3alkoksi, -CONNH2, -NHCOCF3 ili -CH2NH2;
R2 je vodik, halogen, C1-3alifatski, -CF3;
R3 je vodik, halogen, C1-6alifatski, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, hidroksi, amino, cijano ili (C1-6alkil)1-2amino;
R4 je vodik, heterociklil od 3-7 članova ili C1-6alifatski;
R5 je vodik, C1-6alifatska grupa ili heterociklički prsten od 3-7 članova koji ima 1-2 prstena heteroatoma izabranih između N, O ili S gdje je R5 izborno supstituiran s halogenom, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8 ili -N(R7)C(O)N(R7)2;
svaki R7 je neovisno izabran od vodika ili C1-4alifatskim ili se dva R7 na istom atomu dušika uzimaju zajedno s dušikom kako bi formirao heteroarilni prsten od 5-6 članova ili heterociklički prsten;
svaki R8 je neovisno izabran od C1-4alifatskog;
svaki R9 je neovisno izabran od vodika ili C1-3alifatski;
svaki R10 je neovisno izabran između okso, -R11, -T-R11 ili –V-T-R11;
svaki R11 je neovisno izabran između C1-6alifatskog, halogena, -S(O)2N(R7)2, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 ili -N(R7)C(O)N(R7)2;
T je ravni ili razgranati C1-4alkilenski lanac;
V je -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, C(O)- ili -CO2-; i
R12 je vodik ili bočni aminokiselinski lanac.
11. Spoj patentnog zahtjeva 10 formule (S)-III-A:
[image]
naznačen time da je n 0-4, a R1, R2, R3, W, G i R6b su definirani kao u zahtjevu 10.
12. Spoj patentnog zahtjeva 11, naznačen time da je:
R1 vodik, halogen, metil ili amino;
R2 je vodik, metil ili halogen;
R3 je vodik, halogen, alkoksi ili (C1-6alifatski)2 amino;
N je 0-2;
R6b je C1-3alifatski;
W je -Q-, -Q-C(O)-, -C(R9)2-C(R9)(R12)- ili -C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-;
Q je -C(R9)2- ili -C(R9)2-C(R9)2;
G je -NR4R5, -N(R9)C(O)NR4R5, -N(R9)SO2(C1-3alifatski), -N(R9)C(O)CF3, -N(R9)CO(C1-6alifatski) i -N(R9)CO(heterociklil), -N(R9)CO(heteroaril),-N(R9)CO(aril), heterociklički prsten od 5-6 članova ili heteroaril od 5-6 članova pri čemu je svaka od heteroaril, aril i heterociklil jedinica G-a izborno supstituirana s 1-3 R10.
R4 je vodik ili C1-6 alifatski;
R5 je vodik ili C1-6 alifatska grupa da je izborno supstituirana s halogenom, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8 ili -N(R7)C(O)N(R7)2;
svaki R7 je neovisno izabran od vodika ili C1-4 alifatski ili dva R7 na dušiku kako bi se formirao heteroarilni ili heterociklilni prsten od 5-6 članova;
svaki R8 je neovisno izabran od C1-4 alifatskog;
R9 je vodik;
svaki R8je neovisno izabran između okso, R11, T-R11 ili V-T-R11;
svaki R11 je neovisno izabran između C1-6alifatskog, halogena, -S(O)2N(R7)2, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 ili -N(R7)C(O)N(R7)2;
T je ravni ili razgranati C1-4 alkilenski lanac;
V je -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)- ili -CO2-; i
R12 je vodik, C1-6alifatski, supstituirani ili nesupstituirani fenil ili supstituirani ili nesupstituirani benzil.
13. Spoj patentnog zahtjeva 12, naznačen time da je:
R1 je vodik, metil, fluor ili amino;
R2 je klor;
R3 je vodik ili alkoksi;
N je nula ili alkoksi;
R6b je metil;
W je -Q-, -Q-C(O)- ili -C(R9)2-C(R9)(R12)-;
Q je -C(R9)2- ili -C(R9)2-C(R9)2;
G je -NR4R5, -N(R9)C(O)NR4R5, -N(R9)C(O)CF3, -N(R9)CO(C1-6alifatski) i -N(R9)CO(heterociklil), -N(R9)CO(heteroaril), heterociklilski prsten od 5-6 članova ili heteroaril od 5-6 članova pri čemu je svaka od heteroaril i heterociklil jedinica G-a izborno supstituirana s 1-3 R10.
R4 je vodik ili C1-6 alifatski;
R5 je vodik ili C1-6 alifatski;
svaki R7 je neovisno izabran između vodika ili C1-4alifatskog ili su dva R7 na istom atomu dušiku uzeti zajedno s dušikom kako bi se formirao heteroarilni ili heterociklilni prsten od 5-6 članova.
svaki R8 je neovisno izabran od C1-4 alifatskog;
R9 je vodik;
svaki R10 je neovisno izabran između okso, R11, T-R11 ili V-T-R11;
svaki R11 je neovisno izabran između C1-6alifatskog, halogena, -S(O)2N(R7)2, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 ili -N(R7)C(O)N(R7)2;
T je ravni ili razgranati C1-4 alkilenski lanac;
V je -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)- ili -CO2-; i
R12 je vodik, C1-6alifatski, fenil ili benzil.
14. Spoj formule (S)-III-A’
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da je
R1 je vodik, metil, fluor ili amino;
R2 je klor;
R3 je vodik ili alkoksi;
W je -Q-, -Q-C(O)- ili -C(R9)2-C(R9)(R12)-;
Q je -C(R9)2- ili -C(R9)2-C(R9)2;
G je -NR4R5, -N(R9)C(O)NR4R5, -N(R9)C(O)CF3, -N(R9)CO(C1-6alifatski) i -N(R9)CO(heterociklil), -N(R9)CO(heteroaril), heterociklilski prsten od 5-6 članova ili heteroaril od 5-6 članova pri čemu je svaka od heteroaril i heterociklil jedinica G-a izborno supstituirana s 1-3 R10.
R4 je vodik ili C1-6 alifatski;
R5 je vodik ili C1-6 alifatski;
svaki R7 je neovisno izabran od vodika ili C1-4 alifatskog, ili su dva R7 na istom atomu dušika uzeti zajedno s dušikom kako bi se formirao heteroarilni ili heterociklički prsten od 5-6 članova;
svaki R8 je neovisno izabran od C1-4 alifatskog;
R9 je vodik;
svaki R10 je neovisno izabran između okso, R11, T-R11 ili V-T-R11;
svaki R11 je neovisno izabran između C1-6alifatskog, halogena, -S(O)2N(R7)2, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 ili -N(R7)C(O)N(R7)2;
T je ravni ili razgranati C1-4 alkilenski lanac;
V je -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)- ili -CO2-; i
R12 je vodik, C1-6alifatski, fenil ili benzil.
15. Spoj patentnog zahtjeva 14 formule (S)-III-A-a:
[image]
naznačen time da je
R1 vodik, halogen, metil ili amino;
R2 je vodik, metil ili halogen;
R3 je vodik, halogen, alkoksi ili (C1-6alifatski)2 amino;
prsten A je supstituiran s 0-2 R6b;
R6b je C1-3 alifatski;
Q je -C(R9)2- ili -C(R9)2-C(R9)2;
G je -NR4R5 ili supstituiran ili nesupstituiran heterociklički prsten od 5-6 članova;
R4 je vodik ili C1-6 alifatski;
R5 je vodik ili C1-6 alifatska grupa da je izborno supstituirana s halogenom, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8 ili -N(R7)C(O)N(R7)2;
svaki R7 je neovisno izabran između vodika ili C1-4 alifatski ili su dva R7 na istom atomu dušika uzeti zajedno kako bi se formirao heteroarilni ili heterociklilni prsten od 5-6 članova;
svaki R8 je neovisno izabran od C1-4 alifatskog;
R9 je neovisno vodik ili C1-3 alifatski.
16. Spoj izabran iz grupe naznačena time da se sastoji od:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
17. Farmaceutska smjesa, naznačena time da se sastoji od spoja patentnog zahtjeva 1 i farmaceutski prihvatljivog nosača.
18. Farmaceutska smjesa, naznačena time da se sastoji od spoja patentnog zahtjeva 16 i farmaceutski prihvatljivog nosača.
19. Metoda tretmana bolesti s promjenama u IKK, naznačena time da se sastoji od davanja terapeutski efektivne količine spoja patentnog zahtjeva 1 pacijentu.
20. Metoda patentnog zahtjeva 19, naznačena time da je bolest upalna bolest ili bolest povezana s imunološkim sustavom.
21. Metoda patentnog zahtjeva 19, naznačena time da je bolest izabrana iz grupe sastavljene od reumatoidnog artritisa, astme, psorijaze, psorijaznog artritisa, kroničnih obstruktivnih plućnih bolesti, upalne bolesti crijeva ili multiple skleroze.
22. Metoda patentnog zahtjeva 19, naznačena time da je bolest tumor.
23. Metoda patentnog zahtjeva 22, naznačena time gdje je tumor izabran od limfoma, multiplog mijeloma, osteolitičkih koštanih metastaza, tumora glave i vrata, tumora pluća, tumora prostate ili tumora pankreasa.
24. Metoda patentnog zahtjeva 23, naznačena time da je tumor limfom.
25. Metoda inhibiranja IKK u pacijenata, naznačena time da je potrebno davanje spoja patentnog zahtjeva 1.
26. Spoj formule 3a:
[image]
naznačen time da je:
R13 halogen, OH, OR15 ili zaštitna grupa karboksilna kiselina;
R15 je alifatski, aril, heteroaril, aralkil ili heteroaralkil;
R14 je amino zaštitna grupa, vodik ili -W-G;
W je -Q-, -Q-C(O)-, -C(R9)2-C(R9)(R12)-, ili -C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-;
Q je -C(R9)2- ili -C(R9)2C(R9)2-;
G je -OH, -NR4R5, -N(R9)CONR4R5, -N(R9)SO2(C1-3alifatski), -N(R9)COCF3, -N(R9)CO(C1-6alifatski), N(R9)CO(heterociklil), N(R9)CO(heteroaril), N(R9)CO(aril), heterociklički prsten od 3-7 članova ili heteroaril od 5-6 članova, pri čemu je svaka od heteroaril, aril i heterociklil jedinica G-a je izborno supstituirana s 1-3 R10;
R4 je vodik, heterociklil od 3-7 članova ili C1-6alifatski;
R5 je vodik, C1-6alifatska grupa ili heterociklički prsten od 3-7 članova koji ima 1-2 prstena heteroatoma izabranih između N, O ili S gdje je R5 izborno supstituiran s halogenom, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R8 ili –N(R7)C(O)N(R7)2;
svaki R7 je neovisno izabran između vodika ili C1-4alifatskog ili se dva R7 na istom atomu dušika uzimaju zajedno s dušikom kako bi formirao heteroarilni prsten od 5-6 članova ili heterociklički prsten;
svaki R8 je neovisno izabran od C1-4alifatskog;
svaki R9 je neovisno izabran između vodika ili C1-3alifatski;
svaki R10 je neovisno izabran između okso, -R11, -T-R11 ili -V-T-R11;
svaki R11 je neovisno izabran između C1-6alifatskog, halogena, -S(O)2N(R7)2, -OR7, -CN, -SR8, -S(O)2R8, -C(O)R7, -CO2R7, -N(R7)2, -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)CO2R7 ili -N(R7)C(O)N(R7)2;
T je ravni ili razgranati C1-4alkilenski lanac;
V je -O-, -N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, C(O)- ili -CO2-; i
R12 je vodik ili bočni aminokiselinski lanac.
27. Spoj patentnog zahtjeva 26, naznačen time da je to (S)-3a.
28. Spoj formule IV:
[image]
naznačen time da je R14 amino zaštitna grupa ili vodik;
R1 je vodik, halogen, C1-3alifatski, amino, cijano, (C1-3alkil)1-2amino, C1-3alkoksi, -CONH2, -NHCOCF3, ili -CH2NH2;
R2 je vodik, halogen, C1-3alifatski, -CF3; i
R3 je vodik, halogen, C1-6alifatski, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, hidroksi, amino, cijano, ili (C1-6alkil)1-2amino.
29. Spoj patentnog zahtjeva 28, naznačen time da je to (S)-IV.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US46146803P | 2003-04-09 | 2003-04-09 | |
PCT/US2004/011080 WO2004092167A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-04-09 | Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20050926A2 true HRP20050926A2 (en) | 2006-06-30 |
Family
ID=33299818
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20050926A HRP20050926A2 (en) | 2003-04-09 | 2005-10-25 | Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7727985B2 (hr) |
EP (1) | EP1611134A1 (hr) |
JP (1) | JP2006522824A (hr) |
KR (1) | KR20060006031A (hr) |
CN (1) | CN1802375A (hr) |
AU (1) | AU2004230952A1 (hr) |
BR (1) | BRPI0409263A (hr) |
CA (1) | CA2521300A1 (hr) |
CO (1) | CO5700746A2 (hr) |
CR (1) | CR8042A (hr) |
EA (1) | EA009121B1 (hr) |
EC (1) | ECSP056145A (hr) |
HR (1) | HRP20050926A2 (hr) |
MA (1) | MA27837A1 (hr) |
MX (1) | MXPA05010793A (hr) |
NI (1) | NI200500174A (hr) |
NO (1) | NO20054598L (hr) |
OA (1) | OA13115A (hr) |
RS (1) | RS20050832A (hr) |
TN (1) | TNSN05257A1 (hr) |
WO (1) | WO2004092167A1 (hr) |
ZA (1) | ZA200508198B (hr) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA009121B1 (ru) | 2003-04-09 | 2007-10-26 | Миллениум Фармасьютикалз, Инк. | Бета-карболины, применяемые для лечения воспалительных заболеваний |
WO2005111037A1 (en) * | 2004-04-09 | 2005-11-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease |
US8119655B2 (en) * | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
WO2007061764A2 (en) * | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Merck & Co., Inc. | Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases |
US8426355B2 (en) * | 2006-03-15 | 2013-04-23 | Theralogics, Inc. | Methods of treating muscular wasting diseases using NF-κB activation inhibitors |
WO2008002246A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Astrazeneca Ab | A pharmaceutical composition comprising an ikk2 inhibitor and a second active ingrdient. |
CN101657460A (zh) * | 2006-12-13 | 2010-02-24 | 基利得科学公司 | 用于治疗肺炎症和支气管收缩的作为抗炎性信号转导调节剂(AISTM’S)和β-激动剂的相互前药的单磷酸酯 |
WO2009054965A1 (en) * | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Salts of n- (6-chloro-9h-pyrido [3,4-b] ind0l-8-yl) -4- [2- (2, 6-dimethyl-4-morpholinyl) -2-0x0e thyl] -6, 6-dimethyl-morpholinecarboxamide |
WO2009054970A1 (en) * | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Mesylate salt of an ikk inhibitor |
US20110111417A1 (en) | 2008-05-14 | 2011-05-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods and kits for monitoring the effects of immunomodulators on adaptive immunity |
PL2366699T3 (pl) | 2008-10-02 | 2013-12-31 | Asahi Kasei Pharma Corp | 8-podstawiona pochodna izochinoliny i jej zastosowanie |
RU2012146083A (ru) | 2010-03-30 | 2014-05-10 | Новартис Аг | Ингибиторы ркс для лечения в-клеточной лимфомы с хроническими активным сигнальным каскадом в-клеточного рецептора |
CN103596949A (zh) * | 2011-03-28 | 2014-02-19 | Sjt分子研究有限公司 | 用于代谢综合征的治疗的化合物 |
CN102416014B (zh) * | 2011-09-13 | 2012-11-21 | 河南中医学院 | 一种生物碱类成分组合物在制备抗甲型h1n1流感病毒药物中的应用 |
CN102391323B (zh) * | 2011-10-18 | 2013-09-25 | 首都医科大学 | 四氢-β-咔啉衍生物、其制备方法及其用途 |
KR101646916B1 (ko) | 2015-07-13 | 2016-08-09 | 강원대학교산학협력단 | 베타-카르볼린 알칼로이드 화합물을 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
CN108271369A (zh) | 2015-10-23 | 2018-07-10 | 法尔玛赞公司 | 用于制备色胺及其衍生物的新工艺 |
CN109593089B (zh) * | 2019-01-24 | 2022-01-28 | 西南大学 | 二氮杂螺癸烷哌啶甲酰胺类化合物制备和应用 |
CN112824387B (zh) * | 2019-11-21 | 2023-03-21 | 济南尚博生物科技有限公司 | 一种2-甲基烟酸酯及其制备方法和应用 |
CN117510494B (zh) * | 2023-11-07 | 2024-04-19 | 桂林医学院附属医院 | β-咔啉-沙利度胺偶联物及其在制备逆转ABT-199耐药的药物中的应用 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1104412B1 (en) * | 1998-08-12 | 2005-06-15 | Pfizer Products Inc. | Tace inhibitors |
DE19951360A1 (de) * | 1999-10-26 | 2001-05-03 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Indole |
CA2402549A1 (en) * | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituted beta-carbolines |
EP1268477B1 (en) * | 2000-03-15 | 2010-04-21 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity |
EP1427706B1 (en) | 2001-09-19 | 2007-05-30 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrazolo compounds for the treatment of inflammation |
JP4599501B2 (ja) * | 2001-11-07 | 2010-12-15 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 多発性骨髄腫および他の癌の処置におけるIκBのインヒビターとしてのカルボリン誘導体 |
EP1606275B1 (en) * | 2003-03-07 | 2008-08-27 | Eli Lilly And Company | Opioid receptor antagonists |
EA009121B1 (ru) | 2003-04-09 | 2007-10-26 | Миллениум Фармасьютикалз, Инк. | Бета-карболины, применяемые для лечения воспалительных заболеваний |
-
2004
- 2004-04-09 EA EA200501584A patent/EA009121B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-04-09 EP EP04759390A patent/EP1611134A1/en not_active Withdrawn
- 2004-04-09 KR KR1020057019268A patent/KR20060006031A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-04-09 OA OA1200500279A patent/OA13115A/en unknown
- 2004-04-09 US US10/821,545 patent/US7727985B2/en active Active
- 2004-04-09 AU AU2004230952A patent/AU2004230952A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-09 BR BRPI0409263-5A patent/BRPI0409263A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-09 JP JP2006509889A patent/JP2006522824A/ja active Pending
- 2004-04-09 MX MXPA05010793A patent/MXPA05010793A/es active IP Right Grant
- 2004-04-09 CA CA002521300A patent/CA2521300A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-09 RS YUP-2005/0832A patent/RS20050832A/sr unknown
- 2004-04-09 WO PCT/US2004/011080 patent/WO2004092167A1/en active Application Filing
- 2004-04-09 CN CNA2004800160170A patent/CN1802375A/zh active Pending
-
2005
- 2005-10-06 NO NO20054598A patent/NO20054598L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-10-07 NI NI200500174A patent/NI200500174A/es unknown
- 2005-10-07 TN TNP2005000257A patent/TNSN05257A1/en unknown
- 2005-10-11 ZA ZA200508198A patent/ZA200508198B/xx unknown
- 2005-10-12 CR CR8042A patent/CR8042A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-10-25 HR HR20050926A patent/HRP20050926A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-11-04 CO CO05113041A patent/CO5700746A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-07 EC EC2005006145A patent/ECSP056145A/es unknown
- 2005-11-09 MA MA28592A patent/MA27837A1/fr unknown
-
2009
- 2009-12-17 US US12/640,335 patent/US20100093713A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2521300A1 (en) | 2004-10-28 |
CN1802375A (zh) | 2006-07-12 |
NI200500174A (es) | 2006-04-17 |
RS20050832A (en) | 2007-12-31 |
US20100093713A1 (en) | 2010-04-15 |
KR20060006031A (ko) | 2006-01-18 |
NO20054598D0 (no) | 2005-10-06 |
BRPI0409263A (pt) | 2006-03-28 |
EA200501584A1 (ru) | 2006-06-30 |
US20040235839A1 (en) | 2004-11-25 |
EP1611134A1 (en) | 2006-01-04 |
ZA200508198B (en) | 2007-01-31 |
US7727985B2 (en) | 2010-06-01 |
MXPA05010793A (es) | 2005-12-05 |
CO5700746A2 (es) | 2006-11-30 |
MA27837A1 (fr) | 2006-04-03 |
AU2004230952A1 (en) | 2004-10-28 |
WO2004092167A8 (en) | 2006-01-05 |
NO20054598L (no) | 2005-10-27 |
JP2006522824A (ja) | 2006-10-05 |
WO2004092167A1 (en) | 2004-10-28 |
ECSP056145A (es) | 2006-04-19 |
EA009121B1 (ru) | 2007-10-26 |
OA13115A (en) | 2006-11-10 |
CR8042A (es) | 2006-05-30 |
TNSN05257A1 (en) | 2007-07-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20050926A2 (en) | Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease | |
US7951801B2 (en) | Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease | |
CA2649775C (en) | Pyridine[3,4-b]pyrazinones | |
CA2409743C (en) | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
WO2019099926A1 (en) | Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides | |
AU2017239481A1 (en) | DNA-PK inhibitors | |
CA2608672A1 (en) | Pyridine [3,4-b] pyrazinones as pde-5 inhibitors | |
AU2014240388A1 (en) | Substituted 7-azabicycles and their use as orexin receptor modulators | |
WO2006126081A2 (en) | Pyridino [2 , 3-b] pyrazinones as pde-5 inhibitors | |
US20050245563A1 (en) | Chk-1 inhibitors | |
JP7464526B2 (ja) | 4-ヒドロキシピペリジン誘導体およびユビキチン特異的プロテアーゼ19(usp19)の阻害剤としてのその使用 | |
JP2023525762A (ja) | アデノシンa2a受容体のアンタゴニスト | |
WO2009067233A1 (en) | Beta carbolines and uses thereof | |
CN117425654A (zh) | 2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20100323 Year of fee payment: 7 |
|
OBST | Application withdrawn |