HRP20040322A2 - Flashmelt oral dosage formulation - Google Patents
Flashmelt oral dosage formulationInfo
- Publication number
- HRP20040322A2 HRP20040322A2 HRP20040322A HRP20040322A2 HR P20040322 A2 HRP20040322 A2 HR P20040322A2 HR P20040322 A HRP20040322 A HR P20040322A HR P20040322 A2 HRP20040322 A2 HR P20040322A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- dosage form
- weight
- percent
- fast
- total weight
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 72
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 188
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 claims description 82
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 claims description 78
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 claims description 78
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 78
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 65
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 61
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 56
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 54
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 54
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 54
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 39
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 31
- -1 deskinolone Chemical compound 0.000 claims description 30
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 29
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 22
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 22
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 18
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 claims description 9
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 claims description 8
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 claims description 8
- UWFFNDSXSPUNTR-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium silicic acid trihydroxy(oxido)silane silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].O[Si](O)(O)O.O[Si](O)(O)[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] UWFFNDSXSPUNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims description 8
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 claims description 5
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 claims description 4
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 claims description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 4
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 claims description 4
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N omapatrilat Chemical compound C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CCS[C@H]2CCC[C@H](N2C1=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N 0.000 claims description 3
- 229950000973 omapatrilat Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims 2
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 claims 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 73
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 64
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 description 37
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 32
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 32
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 4
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHLNERQLKQQLRZ-UHFFFAOYSA-N calcium silicate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] JHLNERQLKQQLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 2
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNYNDJDSFMRJPS-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-1-oxidopiperazin-1-ium-1-yl]butoxy]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1C[N+]([O-])(CCCCOC=2C=C3NC(=O)CCC3=CC=2)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl ZNYNDJDSFMRJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016469 Large-Conductance Calcium-Activated Potassium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010092555 Large-Conductance Calcium-Activated Potassium Channels Proteins 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000866 Neuromuscular Agent Substances 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940058929 aripiprazole 2 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940029132 aripiprazole 30 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940112350 aripiprazole 5 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000007961 artificial flavoring substance Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000012206 bottled water Nutrition 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001056 green pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003306 quinoline derived antiinfective agent Substances 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229940061354 tequin Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
Predstavljeni izum se odnosi na oblik za čvrste oralno-dozne oblike, koji se u ustima brzo rasprše.
Postoji čitav niz različitih čvrstih farmaceutskih doznih oblika, koji se brzo otapaju ili raspadaju u čaši vode ili u gastrointestinalnom traktu. Takvi dozni oblici poznati su u struci dugi niz godina. Dobro su poznate očigledne prednosti u praktičnosti nosećih doznih oblika, koji će se otopiti ili šumeći otopiti u vodi da bi se oslobodili lijekovi. Već dugo postoji terapeutska potreba za oralnim doznim oblikom koji će se brzo otopiti ili raspasti u ustima za situacije gdje je neophodna hitna medikacija, a voda nije raspoloživa.
Početno, mora biti podvučena granica između brzo-topljivih doznih oblika i doznih oblika koji se brzo raspadaju. Prvi oblik je namijenjen za otapanje ili raspadanje u ustima pacijenta za manje od jedne minute, dok je drugi namijenjen prvenstveno za otapanje ili raspadanje u okviru 3 do 20 minuta u kiselom mediju želuca ili posudi vode. Poznati test za dozne oblike koji se brzo raspadaju je vrijeme raspadanja u 0.1 N klorovodičnoj kiselini. Stručnjaci u ovom području procijeniti će da zahtjevi za oblikovanje doznih oblika, koji će ispuniti ove kriterije, nužno moraju biti različiti, budući da su uvjeti, posebno pH u ustima i želucu potpuno različiti. Još važnije, vrijeme za koje se dozni oblik mora otopiti ili raspasti u ustima, nužno je mnogo kraće nego u želucu, sa jasnim izuzetkom doznih oblika, npr. bombona, koji su specifično oblikovani da bi se polako otapali u ustima.
Drugi značajan stav koji je zajednički najvećem broju, ako ne svim oblicima doznih oblika koji su namijenjeni za brzo topljenje ili brzo raspadanje, je potreba da se poduzmu mjere opreza pri izradi, pakovanju, rukovanju i čuvanju završenih doznih oblika jer pokazuju tendenciju da budu i higroskopni i drobljivi. Dozni oblici, koji se oslanjaju na šumeće otapanje, kako bi se potaklo njihovo raspadanje, posebno su osjetljivi na vlagu i moraju biti pakovani sa specijalnim navlakama, čepovima, paketićima sredstava za sušenje i slično.
Bez obzira na takve moguće probleme, još postoji naglašena potreba za doznim oblicima koji se mogu brzo otopiti ili raspasti zbog očiglednih prednosti sadržaja terapeutske doze u okviru takvog doznog oblika, koja je raspoloživa za apsorpciju u vrlo kratkom vremenu. Osim prednosti brze raspoloživosti, brzo-topljivi dozni oblici su pogodni za primjenu lijekova pacijentima, kao što su vrlo mladi, stariji, neposlušni pacijenti, kao i oni, koji imaju fizičko oštećenje, koje otežava ako ne i potpuno onemogućava gutanje intaktnog doznog oblika. Brzo-topljivi dozni oblici pogodni su, dalje, u situacijama kada pitka voda nije lako dostupna ili poželjna za upotrebu. Lijekovi koji odgovaraju takvim doznim oblicima bi obuhvatili: sedative, hipnotike, antipsihotike, lijekove za poremećaje kretanja, blage stimulanse, kao što je kofein i slično.
Stručnjaci u ovom području znaju da postoje dva osnovna koncepta pripreme, koja su priznata u izradi doznih oblika za brzo otapanje/raspadanje. Prvi od njih, posebno pogodan za izradu brzo-topljivih doznih oblika je sušenje zamrzavanjem, u kojem su grudasti komad ili tanki sloj pripremljeni iz zamrzavanjem osušene otopine ili suspenzije lijeka i prikladnih podloga u vodi ili drugim otapalima. Takvi tanki slojevi se otapaju veoma brzo na jeziku, tj. u okviru otprilike deset sekundi, zbog kombinacije velikog afiniteta za vlagu, koja potječe iz postupka sušenja zamrzavanjem i veoma velike poroznosti, koja potiče brz ulaz sline. Dok su takvi dozni oblici u stanju brzo se raspasti/rastopiti u ustima, postupak sušenja zamrzavanjem ima nekoliko nedostataka, među kojima je najvažnija činjenica da otopina ili stabilna suspenzija lijeka moraju biti stvoreni prije nego što se mogu osušiti zamrzavanjem. Kako to nije uvijek slučaj, obično su takve otopine vodene i, zbog toga, nisu uvijek pogodne za oblikovanje lijekova osjetljivih na vodu. Sam postupak obično je složen i zahtijeva vrijeme. Konačno, proizvedeni dozni oblici, osim što su higroskopni, pokazuju tendenciju da budu veoma mekani i zato, zahtjevaju specijalno pakovanje otporno na vlagu i dodir i traže pažljivo rukovanje prije primjene.
Druga glavna tehnologija koja se koristi u proizvodnji doznih oblika za brzo raspadanje, temeljena na specijalnim vrstama šećera, kao što su manitol, sorbitol i slični, u kombinaciji sa superdezintegratorima. Ovi posljednji su podloge, koje se karakteriziraju specijalnim usmjeravajućim kapacitetom kako bi se voda usmjerila u unutrašnjost doznog oblika ili brzim bujanjem u vodi, pri čemu oba djeluju tako da ubrzavaju raspadanje. Također, poznato je da se otapanje doznih oblika pojačava uključivanjem šumećih kombinacija, obično natrij bikarbonata i slabe kiseline, kao što je limunska kiselina. Kao što je prethodno navedeno, šumeći oblici zahtijevaju specijalno pakovanje otporno na vlagu, budući da sasvim male količine vlage mogu biti dovoljne da započnu reakciju pjenjenja. Poznato je da su tehnike, kao što je granulacija sloja presvučenog tekućinom, korisne u izradi takvih oblika. Veoma često, međutim, takve tehnologije zahtjevaju specifična, veoma skupa postrojenja, koja uključuju specijalnu opremu za rukovanje, sredinu sa kontroliranom vlažnošću i slično. Usprkos takvim mjerama, dozni oblici, proizvedeni takvim tehnikama, obično zahtjevaju pakovanje otporno na vlagu, neophodnost da se u upakirane pakete ili kapsule uključe i sredstva za apsorpciju vlage i slično.
Primjer za učenje o ugradnji superdezintegratora u oblike doznih oblika kako bi se pojačalo otapanje, je WO 98/030640, FMC Corporation. U njemu je izloženo da, zbog procjene troškova, do 90% grupe superdezintegratora, koji obuhvaćaju: unakrsno-vezanu celulozu, unakrsno-vezanu karboksimetil celulozu, unakrsno-vezani škrob, kroskarmeloznu sol alkalnog metala, krospovidon, alkalnometalni škrobni glikolat i slično, može biti zamijenjeno ko-dezintegrantom. U okviru posljednje grupe, uključeni su: prirodna dijatomejska zemlja, sintetski vodeni kalcij silikat zemnoalkalnog metala i porozni hidrofilni zeolit. Težinski odnos superdezintegratora i ko-dezintegratora je naveden kao odnos od 4:1 do 1:10, poželjno 2-1:1. Nema znakova da se iz oblika može izvesti bilo kakvo priznavanje prednosti, osim očiglednog razloga smanjenja izdataka, budući da su ko-dezintegratori jeftiniji, a kombinacija je određena da poboljša željene rezultate.
Suprotno tome, Japanski patent 10114655, Kyowa Hakko Kogyo KK, prikazuje oblik, koji je namijenjen za brzo otapanje u želucu, koji može sadržavati do 30% težine superdezintegratora, kao što je krospovidon ili hidroksipropilceluloza, kroskarmeloza i slično, i do 30% neutralnog ili alkalnog sastojka, uključujući: magnezij aluminij metasilikat, kalcij silikat, sol fosforne kiseline ili metalni hidroksid. Dozni oblik je namijenjen za lijekove koji proizvode gel pri kiselom pH.
Postoje brojni drugi primjeri specifičnih oblika, koji koriste jednu ili više, gore razmatranih, tehnika ili mehanizama. U najvećem dijelu, međutim, oni, također, posjeduju u nekom stupnju jedan ili više nabrojanih nedostataka, npr, teško je ili skupo proizvesti dozni oblik takvim tehnikama, stvoreni dozni oblici su ili drobljivi ili osjetljivi na utjecaj sredine, kao što je vlaga. Zato i dalje postoji potreba za oblikom, koji ublažava ili uklanja ove nedostatke, dajući, uz to, brzo-topljive dozne oblike, koji će se raspasti u ustima u okviru 25 sekundi. Takvi oblici su osigurani u skladu sa ovim izumom.
Ovaj izum se odnosi na poseban aspekt i na unapređenje brzo topljivih oblik, opisanih u U.S. Patent Serial No. 09/547,948, prijavljenoj 12. travnja 2000. Ovaj izum se odnosi na poseban aspekt USSN 09/547,948, koji unapređuje brzo topljive oblike, opisane u navedenoj prijavi, povećavajući bioekvivalentnost i stabilnost posebnih, ovdje opisanih, brzo topljivih preparata. Posebno, ovdje opisani, "Protip II", je jedan primjer poboljšanog brzo topljivog oblika, koji je ovdje zahtjevan, u kojem je kombinacija superdezintegratora korištena za povećavanje bioekvivalentnosti i stabilnosti.
Tako je, u skladu sa prvim ostvarenjem ovog izuma, osiguran brzo topljivi farmaceutski dozni oblik, koji sadrži lijek, superdezintegrator, dispergirajuće sredstvo i vezno sredstvo, u kojem je navedeni lijek aripiprazol, entekavir, cefprozil, pravastatin, kaptopril, gatifloksacin, deskinolon, omapatrilat ili irbesartan i u kome je spomenuto dispergirajuće sredstvo kalcij silikat i u kojem je spomenuti superdezintegrator sastavljen od dva ili više sredstava odabranih iz grupe, koju čine: krospovidon, kroskarmeloza natrij, natrij škrobni glikolat, slabo supstituirana hidroksipropilceluloza ili preželatinizirani škrob.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima više od 50% navedenog dispergirajućeg sredstva u težini čini kalcij silikat.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima više od 80% navedenog dispergirajućeg sredstva u težini čini kalcij silikat.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima je navedeni kalcij silikat kristalan.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima je navedeni kalcij silikat amorfan.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima je navedeni kalcij silikat orto-, meta- ili alfa triklinski-kalcij silikat.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima je navedeni kalcij silikat alfa triklinski kalcij silikat.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima je navedeni kalcij silikat načinjen od kombinacije alfa triklinskog kalcij silikata i najmanje jedne druge farmaceutske vrste kalcij silikata, u kojem navedeni alfa triklinski kalcij silikat sudjeluje sa od oko 10% do oko 90% težine navedene kombinacije.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima navedeni kalcij silikat ima područje površine od 1.0 m2/gm do 210 m2/gm, masenu gustoću od 0.075 g/cc do 0.90 g/cc, pravu gustoću od 1.70 g/cc do 2.90 g/cc i isparljivi sadržaj manji od 1% do 14% tež/tež.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima je navedeni kalcij silikat alfa triklinski kalcij silikat, koji ima područje površine od 1.3 m2/gm, masenu gustoću od oko 0.63 g/cc, pravu gustoću od oko 2.90 g/cc i isparljivi sadržaj manji od 1 % tež/tež.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima je navedeni kalcij silikat orto kristalni kalcij silikat, koji ima područje površine od 0.98 m2/gm, masenu gustoću od oko 0.492 g/cc, pravu gustoću od oko 3.252 g/cc i isparljivi sadržaj manji od 1% tež/tež.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima je navedeni kalcij silikat meta kristalni kalcij silikat, koji ima područje površine od 2.5 m2/gm, masenu gustoću od oko 0.867 g/cc, pravu gustoću od oko 2.940 g/cc i isparljivi sadržaj manji od 1% tež/tež.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topijivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima je navedeni kalcij silikat kristalni kalcij silikat, koji ima područje površine od 90.4 m2/gm, masenu gustoću od oko 0.094 g/cc, pravu gustoću od oko 2.596 g/cc i isparljivi sadržaj manji od 1% tež/tež.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima je navedeni kalcij silikat amorfni kalcij silikat, koji ima područje površine od 191.3 m2/gm, masenu gustoću od oko 0.120 g/cc, pravu gustoću od oko 2.314 g/cc i isparljivi sadržaj manji od oko 14% tež/tež.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima je navedeni kalcij silikat amorfni kalcij silikat, koji ima područje površine od 103.0 m2/gm, masenu gustoću od oko 0.130 g/cc, pravu gustoću od oko 1.702 g/cc i isparljivi sadržaj manji od oko 14% tež/tež.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima je navedeni kalcij silikat amorfni kalcij silikat, koji ima područje površine od 209 m2/gm, masenu gustoću od oko 0.075 g/cc, pravu gustoću od oko 2.035 g/cc i isparljivi sadržaj manji od oko 14% tež/tež.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima navedeni lijek ne sudjeluje sa više od 30 posto težine navedenog lijeka u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima navedeni lijek ne sudjeluje sa više od 15 posto težine navedenog lijeka u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima je navedeni lijek aripiprazol.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima navedeno superdezintegratorsko sredstvo sudjeluje sa od oko 3 do oko 15 posto težine navedenog superdezintegratorskog sredstva u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima navedeno superdezintegratorsko sredstvo obuhvaća od oko 4 do oko 10 posto težine navedenog superdezintegratorskog sredstva u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima navedeni superdezintegratorski sredstvo sudjeluje sa od oko 4 do oko 8 posto težine navedenog superdezintegratorskog sredstva u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima navedeno superdezintegratorsko sredstvo obuhvaća od oko 5 do oko 7 posto težine navedenog superdezintegratorskog sredstva u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima navedeno superdezintegratorsko sredstvo sudjeluje sa od oko 8 do oko 12 posto težine navedenog superdezintegratorskog sredstva u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima navedeno superdezintegratorsko sredstvo obuhvaća od oko 9 do oko 10 posto težine navedenog superdezintegratorskog sredstva u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima je navedeno superdezintegratorsko sredstvo sastavljeno od krospovidona i natrij kroskarmeloze.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika, navedeni krospovidon sudjeluje sa od oko 6 do oko 8 posto težine navedenog krospovidona, a navedena natrij kroskarmeloza sudjeluje sa od oko 2 do oko 4 posto težine navedene natrij kroskarmeloze.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima navedeno sredstvo za raspodjelu sudjeluje sa od oko 1 do oko 10 posto težine navedenog sredstva za raspodjelu u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima navedeno sredstvo za raspodjelu sudjeluje sa od oko 1.5 do oko 3 posto težine navedenog sredstva za raspodjelu u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima je navedeno sredstvo za raspodjelu: amorfna silika, parena silica, dijatomejska zemlja, talk, kaolin ili magnezij aluminij trisilikat.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima navedeno sredstvo za raspodjelu obuhvaća od oko 10 do oko 50 posto težine navedenog sredstva za vezivanje u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima navedeno sredstvo za raspodjelu sadrži od oko 12 do oko 20 posto težine navedenog sredstva za vezivanje u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
U skladu sa drugim ostvarenjima ovog izuma, osigurani su brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici, kao što su ovdje opisani, u kojima je navedeno sredstvo za vezivanje: mikrokristalinična celuloza, hidroksipropil celuloza, etil celuloza, laktoza, manitol ili kalcij fosfat.
Još neka druga ostvarenja ili aspekti ovog izuma nalaze se u kombinaciji jednog ili više ostvarenja ili aspekata, koji su ovdje opisani.
U nastavku su opisana još neka druga ostvarenja ili aspekti ovog izuma.
Brzo topljivi farmaceutski dozni oblici ovog izuma mogu biti pripremljeni suhom granulacijom podloga sa lijekom i pogodnim konvencionalnim sastojcima, kao što su sredstva za okus i zaslađivanje, bez upotrebe bilo kojeg otapala da bi nastale stabilne granule, koje lako mogu biti komprimirane u dozne oblike na konvencionalnoj opremi, bez potrebe za specijalnim tehnikama obrade.
Aktivni lijek može obuhvaćati do oko 30% težine, posebno do oko 15% težine oblika, ovisno od količine koja je potrebna za terapeutski efektivno doziranje i faktora, kao što su: njegov kapacitet za direktnu granulaciju, količina sredstava za okus/zaslađivanje koja je potrebna da bi maskirala njegov okus ili gorčinu i slično. U okviru cilja ovog izuma je da se upotrijebe lijekovi, koji su presvučeni zbog okusa ili iz drugih razloga u razmatranim oblicima, uz uvjet da omotači ne interferiraju niti sa sastavljanjem niti sa raspadanjem tableta.
Pogodni superdezintegratori obuhvaćaju: krospovidon, natrij kroskarmelozu, natrij škrobni glikolat, slabo supstituiranu hidroksi-propilcelulozu, preželatinizirani škrob i slično. Krospovidon može biti upotrebljen u velikim količinama, a da ne prouzroči da oblik, koji ih sadrži, ima sklonost geliranju.
Prikladna dispergirajuća sredstva, o kojima se u struci, također, ponekad govori kao o sredstvima protiv sljepljivanja, uključuju kalcij silikat-njegove orto, meta i alfa triklinske oblike, magnezij trisilikat-oblike orto i meta i silicijsku kiselinu. Dispergirajuće sredstvo koje ima prednost je kalcij silikat. Posebno je poželjan kristalni alfa triklinski kalcij silikat, koji se komercijalno može nabaviti od Aldrich Chemical Company, koji zadovoljava slijedeće specifikacije: 1.3 m2/gm područje površine; 0.63 g/cc masena gustoća; 2.90 g/cc prava gustoća; i <1% tež/tež isparljivih materija. Također, posebnu prednost ima kristalni alfa triklinski kalcij silikat, koji se komercijalno može nabaviti od J.M. Huber Inc., Tomita Pharmaceutical Co., Aldrich Chemical Company, koji zadovoljava slijedeće specifikacije: 1.0 do 15 m2/gm područje površine; 0.50 do .63 g/cc masena gustoća; 2.40 do 2.90 g/cc prava gustoća; i <1% tež/tež isparljivih materija. Također, pokazalo se da, isto tako i razne farmaceutske vrste kalcij silikata, koje se mogu nabaviti od drugih trgovaca, kao što je prikazano u Tablici 1, proizvode zadovoljavajuće brzo-topljive dozne oblike. Oni obuhvaćaju orto i meta oblike kalcij silikata, koji se mogu nabaviti od Alfa-Aesar, sintetske kalcij silikate Micro-cel C i Micro-cel E, koji se mogu nabaviti od Celite Corp, Hubersorb 600 NF i Hubersorb 250 NF, koji se mogu nabaviti od J.M. Huber Corp i kombinacije njihovih različitih vrsta. Nađeno je da ovi proizvodi pokrivaju slijedeći opseg specifikacija za kalcij silikat: 1.0 m2/gm do 210 m2/gm područje površine; 0.075 g/cc do 0.90 g/cc masena gustoća; 1.70 do 2.90 g/cc prava gustoća; i <1% do 14% tež/tež isparljivi sadržaj. Tablica 1 nabraja pojedinačne specifikacije za svaki od materijala dobiven od gore navedenih trgovaca.
Tablica 1
[image]
Alfa triklinski kalcij silikat se prikladno kombinira u oblicima koji su predmet razmatranja sa najmanje jednim kalcij silikatom druge farmaceutske vrste, gdje bi alfa triklinski oblik obuhvatio od oko 10% do oko 90% težine kombinacije. Suprotno njegovoj upotrebi u konvencionalnim oblicima za tabletiranje, neočekivano je da je dispergirajuće sredstvo, tj. kalcij silikat, primami sastojak kombinacije podloge ovih oblika jer, stručnjaci u ovom području općenito smatraju da je slabo kompresibilan.
Primjeri pogodnih sredstava za raspodjelu, za kombinaciju za podlogu u ovim oblicima obuhvaćaju: amorfnu siliku, parenu siliku, dijatomejsku zemlju, talk, kaolin, magnezij aluminij trisilikat i slično.
Prikladna sredstva za vezivanje su ona, koja, također, funkcioniraju kao usmjeravajuće ili raspodjeljujuće sredstvo, tako što djeluju da potiču unos vode u dozne oblike, koji ih imaju u svom sastavu. Pogodna vezna sredstva uključuju ugljikohidrate, kao što su: mikrokristalinična celuloza, hidroksipropil celuloza, etil celuloza, škrob, laktoza i, također, manitol i kalcij fosfat. Mikrokristalinična celuloza se komercijalno može nabaviti kao Avicel® PH (farmaceutska vrsta) od FMC Corporation, Philadelphia, Pa., posebno: Avicel® PH 101, PH 102, PH 103, PH 112, PH 200, PH 301, PH 302 i Ceolus. Mikrokristalinična celuloza se, također, može nabaviti od Mendell, Penvvest Company, Patterson, N.Y., kao Emcocel® 90M i Emcocel® 50M, koji se mogu zadovoljavajuće iskoristiti.
Oblici ovog izuma mogu sadržavati druge konvencionalne sastojke, koje nalazimo u sličnim preparatima, a koji su poznati u struci i koji su priznati kao odobreni za upotrebu u preparatima koji se unose u organizam. Ovi bi obuhvatili, na primjer, prirodne i umjetne arome, poliole, kao što su: manitol, sorbitol, maltitol i ksilitol, umjetna sredstva za zaslađivanje, kao što su N-α-1-aspartil-1-fenilalanin 1-metil ester (aspartam) i 6-metil-3,4-dihidro-1,2,3-oksatiazin-4(3H)-on-2,2-dioksid, posebno njegovu kalijevu sol (acesulfam K), aromatske dodatke, kao što je vinska kiselina, tabletna sredstva za klizanje, kao što je magnezij stearat i slično. Stručni praktičari farmaceutskog sjedinjavanja će procijeniti da će količina sredstava za aromu i zaslađivanje, ukoliko ih ima prisutnih u oblicima ovog izuma, biti direktno proporcionalna okusu ili gorčini lijeka. Sredstva za aromu i zaslađivanje ne služe za oblaganje lijeka ali odgovaraju za maskiranje neugodnog okusa lijekova, pridodati zajedno u homogenoj smjesi sa njima. Općenito, ukupno takvi konvencionalni sastojci neće prijeći otprilike 32 posto, poželjno, od oko 25 do oko 30 posto težine u odnosu na ukupnu težinu oblika.
Lijek u oblicima ovog izuma obično neće prijeći otprilike 30 posto težine, poželjno, od oko 1 do oko 15 posto težine oblika. Oni, koji su stručni u ovom području će procijeniti da će fizičke osobine samog lijeka, tj. veličina i morfologija njegovih čestica, direktno utjecati na njegov ograničeni sadržaj u oblicima, koji su predmet razmatranja. Jasnije, potrebno je da bude dovoljno lijeka u doznom obliku proizvedenom iz razmatranih oblika kako bi se osiguralo terapeutski efektivno doziranje. Dok se čvrsti dozni oblici mogu proizvesti od oblika ovog izuma bilo kojom priznatom tehnikom, uključujući vlažnu granulaciju, posebna je prednost da se oblici mogu suho granulirati bez upotrebe posebne opreme i uvjeta, čime postaju pogodni za oblikovanje lijekova, koji su osjetljivi na vlažnost i visoke temperature.
Primjeri lijekova, koji se mogu oblikovati u brzo-topljive tablete u skladu sa ovim izumom obuhvaćaju, bez namjere ograničavanja, antihistaminike, sredstva protiv bolesti kretanja, analgetike, antiupalna sredstva, antibiotike, sredstva za snižavanje kolesterola, anksiolitike, antihipertenzive, antitumorska sredstva, hipnotike, antiulkusna sredstva, koronarne dilatatore, antivirusne lijekove, antipsihotike, antidepresive, neuromuskularna sredstva, sredstva protiv dijareje, hipoglikemijska sredstva, supresore štitnjače, anabolična sredstva, antispazmolitike, antimigrenozna sredstva, diuretike, stimulanse, dekongestive, relaksanse uterusa, antiaritmike, spojeve za mušku erektilnu disfunkciju, otvarače Maksi-K kanala ili neuroprotektivna sredstva za liječenje udara ili Alzheimer-ove bolesti i njihove terapeutski odgovarajuće kombinacije. Specifična terapijska sredstva koja spadaju u gore navedene kategorije uključuju, ali bez ograničavanja na njih, aripiprazol, ibuprofen, aspirin, acetaminofen, klorfeniramin maleat pseudoefedria difenhidramin HCl, ranitidine, fenilpropanolamin, cimetidin, ioperamid, meklizin, kofein, entekavir, cefprozil, melatonergične agoniste, pravastatin, kaptopril, fosinopril, irbesartan, omapatrilat, gatifloksacin i deskinolon te njihove terapijski prikladne kombinacije.
Kako je prethodno navedeno, nesumnjiva prednost oblika ovog izuma je ta što on može biti suho granuliran u stabilne, fine granule, koje se mogu direktno komprimirati u farmaceutski elegantne brzo-topljive oralno-dozne oblike, npr., tablete, kaplete, pločice i slično. Prednost ima izrada granula za brzo-topljive dozne oblike u skladu sa ovim izumom, u dva koraka. Postupak obuhvaća početno formiranje granula, o kojem se ovdje govori kao intragranuiaciji, miješanjem zajedno svih medikamenata, dispergirajućeg sredstva, (sredstva za raspodjelu), drugih konvencionalnih sastojaka, kao što je gore opisano i dijela svakog od: superdezintegratora, sredstva za vezivanje i tabletnog sredstva za klizanje, u prikladnom mikseru da bi se osigurala u cijelosti ujednačena raspodjela. Za ovaj korak, aparat koji ima prednost je konvencionalna V-mješalica. iako se manji dio dispergirajućeg sredstva može izostaviti u intragranulaciji, poželjno je da se sav tada ugradi. Izmiješana smjesa se onda sabije u konvencionalnom roler uređaju koji ima takav otvor da je sabijena masa odatle u obliku traka. Alternativno, može se koristiti klipni postupak.. Trakasti materijal iz roler uređaja ili brikete sa stacionarne matrice se propuštaju kroz fino sito, npr., sito sa 30 otvora (600 mikrona), čime se lome u granule sa veličinom između otprilike 150 i 400 mikrona. Granule, ovako pripremljene intragranulacijom, se poslije toga miješaju u prikladnom mikseru sa preostalim sastojcima, tj., superdezintegratororn, sredstvom za vezivanje i sredstvom za klizanje, o kojima se ovdje govori kao o sastojcima ekstragranulacije, kako bi nastala konačna smjesa koja se može direktno komprimirati u farmaceutske dozne oblike upotrebom konvencionalne opreme, kao što je preša za tablete. Prije nego što se direktno komprimira konačna smjesa poslije formiranja, s obzirom na to da je stabilna, može se čuvati i kasnije kompresirati u dozne oblike. Nesumnjiva je prednost posebnih aspekata izuma o kojem je riječ, da se ove operacije izvode bez potrebe pribjegavanja specijalnom rukovanju, kao što je poduzimanje mjera protiv bilo kakvog kontakta vlage sa sastojcima ili granulama i bez upotrebe uvjeta posebno kontrolirane temperature i vlažnosti.
Intragranulat obuhvaća od otprilike 80 do 99, poželjno od oko 85 do 95, a najbolje oko 90 posto težine konačne smjese. U odnosu na težinu konačne smjese, intragranulat poželjno obuhvaća do oko 30 posto težine, prednost ima od oko 6 do 20 posto težine veznog sredstva, do oko 5 posto težine, prednost ima od oko 2 do 4 posto težine superdezintegratora i svakog dispergirajućeg sredstva i sredstva za raspodjelu. Sredstvo za vezivanje i superdezintegrator se dijele između intragranulata i sastojaka ekstragranulacije u težinskim odnosima od otprilike 2:1 do 4:1 za vezno sredstvo i 0.5:2.0 i 2.0:0.5 za superdezintegrator. Konvencionalno tabletno sredstvo za klizanje se dijeli otprilike podjednako između inrragranulata i sastojaka ekstragranulacije.
Konačna smjesa nastaje miješanjem intragranulata i komponenti ekstragranulacije koje čine kombinaciju podloge, dodatkom u to preostalog tabletnog sredstva za klizanje i miješanjem do ujednačavanja. Alternativno, može se koristiti pristup direktnog komprimiranja u kojem se svi sastojci, osim tabletnog sredstva za klizanje, izmješaju u prikladnoj mješalici, kao što je konvencionalni V-uređaj, geometrijskom izgradnjom cjelokupne mase oblika putem postupnog miješanja u toku tri minute po svakom dodavanju i, konačno dodatkom sredstva za klizanje u mješavinu pošto su svi drugi sastojci izmiješani.
Tablete, komprimirane na konvencionalnoj tabletnoj preši iz konačne smjese, koja je dobivena bilo granulacijom iz jednog koraka bilo direktnom kompresijom smjese, bile su farmaceutski izvrsne i u vodi su se raspadale u okviru deset sekundi. Tableta se smatra raspadnutom kada se potpuno raspadne do granula i kada nema zaostalih vidljivih komadića. S obzirom na to da lijek nije neposredno vezan za bilo koji sastojak oblika, on se oslobađa u okviru istog perioda. Druga prednost posebnih aspekata oblika o kojima je riječ je da se od njih mogu proizvesti robusni dozni oblici i dakle, izbjeći potreba za specijalnim pakovanjima jedinične doze i pažljivim rukovanjem tijekom proizvodnje ili upotrebe, kao što je često slučaj sa postojećim doznim oblicima. Dozni oblici, koji se proizvedu iz oblika posebnih aspekata ovog izuma, mogu se pakovati u konvencionalna blister pakovanja ili HDPE bočice.
Razumljivo je da će razna druga ostvarenja i modifikacije praksom izuma biti šansa i da će Ih jednostavno moći izvesti stručnjaci u ovom području, a da pri tome ne odstupe od cilja i smisla izuma kako je prethodno opisan. Prema tome, nije namjera da okvir ovdje pridodatih patentnih zahtjeva bude ograničen na gore iznesen točan opis, veo da patentni zahtjevi budu sastavljeni tako da sadrže sva obilježja upotrebljive novine koja pripada ovom izumu, uključujući sve karatkteristike i ostvarenja koja stručnjaci iz ovog područja na koje se izum odnosi, trebaju tretirati kao ekvivalente tome. Izum je u nastavku opisan u odnosu na slijedeći eksperimentalni rad.
Načini proizvodnje supstance lijeka aripiprazola za oblikovanje u skladu sa ovim izumom za brzo topljenje se mogu izvesti kako slijedi.
Aripiprazol hidrat
Aripiprazol hidrat (zrnca) ovog izuma ima fizikalno-kemijska svojstva dana u nastavku ispod (1)-(5). Ovaj aripiprazol hidrat je opisan kasnije kao "aripiprazol hidrat A".
(1) Ima endotermnu krivulju koja je u biti ista kao endotermna krivulja termogravimetrijske/diferencijalne termalne analize (brzina zagrijavanja 5°C/min), koja je prikazana na Slici 1. Posebno, karakterizira se pojavom malog pika na oko 71 °C i postepenog endotermnog pika oko 60°C do 120°C.
(2) Ima 1H-NMR spektar koji je u biti isti kao 1H-NMR spektar (DMSO-d6, TMS), prikazan na Slici 2. Posebno, ima karakteristične pikove na 1.55-1.63 ppm (m, 2H), 1.68-1.78 ppm (m, 2H), 2.35-2.46 ppm (m, 4H), 2.48-2.56 ppm (m, 4H + DMSO), 2.78 ppm (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (brt, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.49 ppm (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7.17 ppm (m, 1H), 7.28-7.32 ppm (m, 2H) i 10.00 ppm (s, 1H).
(3) ima spektar difrakcije X-zraka praška koji je u biti isti kao spektar difrakcije x-zraka praška prikazan na Slici 3. Posebno, ima karakteristične pikove na 26= 12.6°, 15.4°, 17.3°, 18.0°, 18.6°, 22.5° i 24.8°.
(4) Ima jasne infracrvene apsorpcijske trake na 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 i 784 crrf1 na !R (KBr) spektru.
(5) ima srednju vrijednost veličine zrnaca od 50 pm ili manje.
Postupak proizvodnje aripiprazol hidrata A
Aripiprazol hidrat A se proizvodi mljevenjem konvencionalnog aripiprazol hidrata.
Za usitnjavanje aripiprazol hidrata se mogu upotrijebiti konvencionalni postupci mljevenja. Na primjer, aripiprazol hidrat se može usitniti u mlinu. Može se upotrijebiti široko korištena mašina za mljevenje, kao što je mikronizator, klinasti mlin, mlazni mlin ili kuglični mlin. Od ovih, prednost ima mikronizator.
Što se tiče specifičnih uvjeta mljevenja kada se koristi mikronizator, za glavnu os treba upotrijebiti rotacijsku brzinu od 5000-15000 rpm, na primjer, sa rotacijom hranilice od 10-30 rpm i veličinom otvora sita od 1-5 mm.
Srednja vrijednost veličine zrnaca aripiprazol hidrata A, dobivena mljevenjem bi normalno trebala biti 50 μm ili manja, prednost ima vrijednost od 30 μm ili manja. Srednja vrijednost veličine zrnaca se može utvrditi postupkom mjerenja veličine zrnaca, koji je opisan kasnije.
Mjerenje veličine zrnaca: 0.1 g zrnaca koje treba izmjeriti je suspendirano u 20 m! n-heksan otopine 0.5 g sojinog lecitina i veličina zrnaca je izmjerena upotrebom metra raspodjele veličine (Microtrack HRA, Microtrack Co.).
Kristali aripiprazol anhidrida
Kristali aripiprazol anhidrida ovog izuma imaju fizikalno-kemijska svojstva dana ispod u nastavku (6)-(10). Ovi kristali aripiprazol! anhidrida su opisani kasnije kao "kristali aripiprazol anhidrida B".
(6) imaju 1H-NMR spektar koji je u biti isti kao 1H-NMR spektar (DMSO-d6, TMS), prikazan na Slici 4. Posebno, imaju karakteristične pikove na 1.55-1.63 ppm (m, 2H), 1.68-1.78 ppm (m, 2H), 2.35-2.46 ppm (m, 4H), 2.48-2.56 ppm (m, 4H + DMSO), 2.78 ppm (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (brt, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.49 ppm (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7.17 ppm (m, 1H), 7.28-7.32 ppm (m, 2H) i 10.00 ppm (s, 1H).
(7) Imaju spektar difrakcije X-zraka praška koji je u biti isti kao spektar difrakcije x-zraka praška prikazan na Slici 5. Posebno, ima karakteristične pikove na 29= 11.0°, 16.6°, 19.3°, 20.3° i 22.1°.
(8) Imaju jasne infracrvene apsorpcijske trake na 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 i 779 cm-1 na 1R (KBr) spektru.
(9) Pokazuju endotermni pik blizu otprilike 141.5°C u termogravimetrijskoj/diferencijalnoj termalnoj analizi (brzina zagrijavanja 5°C/min).
(10) Pokazuju endotermni pik blizu otprilike 140.7°C u diferencijalnoj skenirajućoj kalorimetriji (brzina zagrijavanja 5°C/min).
Kristali aripiprazol anhidrida B ovog izuma imaju malu higroskopnost. Na primjer, kristali aripiprazol anhidrida B ovog izuma zadržavaju sadržaj vode od 0.4% ili manji poslije 24 sata u desikatoru podešenom na temperaturu od 60°C i vlažnost od 100%.
Dobro-poznati postupci mjerenja sadržaja vode se mogu koristiti sve dok su to postupci, koji se uobičajeno koriste za mjerenje vodenog sadržaja krista'a. Na primjer, može se koristiti postupak kao što je Karrl Fischerov postupak.
Postupak proizvodnje kristala aripiprazol anhidrida B
Kristali aripiprazol anhidrida B ovog izuma su pripremljeni, na primjer, zagrijavanjem gore-spomenutog aripiprazol hidrata A na 90-125°G. Vrijeme grijanja je općenito oko 3-50 sati, međutim, ne može se navoditi bezuvjetno jer se razlikuje u zavisnosti od temperature zagrijavanja. Vrijeme grijanja i temperatura zagrijavanja su obrnuto proporcionalni, tako da, na primjer, vrijeme grijanja će biti duže pri nižoj temperaturi grijanja i kraće pri višoj temperaturi grijanja. Posebno, ukoliko je temperatura grijanja aripiprazol hidrata A 100°C, vrijeme grijanja bi normalno trebalo biti 18 sati ili duže ili poželjno, oko 24 sata. Suprotno, ukoliko je temperatura zagrijavanja aripiprazol hidrata A 120°C, vrijeme grijanja može biti oko 3 sata. Kristali aripiprazol anhidrida B ovog izuma mogu se pripremiti sa sigurnošću zagrijavanjem aripiprazol hidrata A tijekom 18 sati na 100°C i zatim, zagrijavanjem tijekom oko 3 sata na 120°C. Kristali aripiprazol anhidrida B ovog izuma mogu se, također dobiti ako se vrijeme grijanja produži još više, ali ovo nije ekonomično.
Osim toga, kristali aripiprazol anhidrida B ovog izuma se proizvode, na primjer zagrijavanjem konvencionalnih kristala aripiprazol anhidrida na 90-125°C. Vrijeme grijanja je općenito oko 3-50 sati, međutim, ne može se navoditi bezuvjetno jer se razlikuje u zavisnosti od temperature zagrijavanja. Vrijeme grijanja i temperatura zagrijavanja su obrnuto proporcionalni, tako da, na primjer, vrijeme grijanja će biti duže pri nižoj temperaturi grijanja i kraće pri višoj temperaturi grijanja. Posebno, ukoliko je temperatura grijanja kristala aripiprazol anhidrida 100°C, vrijeme grijanja može biti 4 sata, a ukoliko je temperatura zagrijavanja 120°C, vrijeme grijanja može biti oko 3 sata.
Kristali aripiprazol anhidrida, koji su sirovi materijal za izradu kristala aripiprazol! anhidrida B ovog izuma, se izrađuju, na primjer Postupkom a ili b u nastavku.
Postupak a:
Kristali aripiprazol anhidrida su pripremljeni dobro-poznatim postupcima, kao putem reakcije 7-(4-bromobutoksi)-3,4-dihidrokarbostirila sa 1-(2,3-diklorofenil)piperadinom i rekristalizacijorn nastalih sirovih kristala aripiprazola sa etanolom, kako je opisano u Primjeru 1 japanske neispitane patentne publikacije Br. 191256/1990.
Postupak b:
Kristali aripiprazol anhidrida se pripremaju zagrijavanjem konvencionalnog aripiprazol hidrata na temperaturi od najmanje 60°C i manjoj od 90°C. Vrijeme grijanja je općenito oko 1-30 sati, ali se ne može navesti bezuvjetno, pošto se razlikuje u zavisnosti od temperature grijanja. Vrijeme grijanja i temperatura zagrijavanja su u obrnutom odnosu tako da, na primjer, vrijeme zagrijavanja će biti duže niža temperatura grijanja i kraće viša temperatura zagrijavanja. Posebno, ukoliko je temperatura zagrijavanja aripiprazol hidrata oko 60°C, vrijeme zagrijavanja može biti oko 8 sati dok ako je temperatura zagrijavanja 80°C vrijeme zagrijavanja će biti oko 4 sata.
Postupak b je opisan u Izveštajima 4. Japansko-Korejskog Simpozijuma o Tehnologiji razdvajanja (6.-8. listopada, 1996.).
Dalje, Aripiprazol Anhidrid Kristali B ovog izuma su pripremljeni, na primjer, zagrijavanjem konvencionalnog aripiprazol hidrata na 90-125°C. Vrijeme zagrijavanja je općenito oko 3-50 sati ali ne može se navesti bezuvjetno, pošto se razlikuje zavisno od temperature zagrijavanja. Vrijeme grijanja i temperatura zagrijavanja su u obrnutom odnosu tako da na primjer vrijeme zagrijavanja će biti duže niža temperatura grijanja i kraće viša temperatura zagrijavanja. Posebno, ukoliko je temperatura zagrijavanja aripiprazol hidrata oko 100°C, vrijeme zagrijavanja može biti oko 24 sata dok ako je temperatura zagrijavanja 120°C vrijeme zagrijavanja će biti oko 3 sata.
Aripiprazol hidrat, koji je sirovi materijal za izradu kristala aripiprazol anhidrida B ovog izuma, je proizveden, na primjer, Postupkom c u nastavku.
Postupak c
Aripiprazol hidrat se lako dobije otapanjem kristala aripiprazol anhidrida dobivenih gornjim postupkom a u vodenom otapalu i zagrijavanjem i zatim hlađenjem nastale otopine. Upotrebom ove metode, aripiprazol hidrat se taloži u obliku kristala u vodenom otapalu.
Organsko otapalo koje sadrži vodu se obično upotrebljava kao vodeno otapalo. Organsko otapalo bi trebalo biti ono, koje se miješa sa vodom, kao što je na primjer, alkohol, kao što je metanol, etanol, propanol ili izopropanol, keton, kao što je aceton, eter, kao što je tetrahidrofuran, dimetilformamid ili njihova mješavina, sa etanolom koji je posebno poželjan. Količina vode u vodenom otapalu može biti 10-25% težine otapala ili, bolje, bliže 20% težine.
Kao što je gore spomenuto, aripiprazol anhidrid kristali B ovog izuma se pripremaju zagrijavanjem na 95-125°C navedenog aripiprazol hidrata A, kristala konvencionalnog aripiprazol anhidrida ili konvencionalnog aripiprazol hidrata i navedeni aripiprazol hidrat A, kristali konvencionalnog aripiprazol anhidrida ili konvencionalnog aripiprazol hidrata se mogu koristiti bilo pojedinačno ili u kombinaciji.
Primjeri, koji slijede koristili su supstancu lijeka aripiprazola koja je napravljena prvim mljevenjem konvencionalnog hidrata aripiprazol i zatim, njegovim zagrijavanjem kako bi se formirao bezvodni oblik (anhidrid B).
PRIMJER 1
Brzo topljive tablete su pripremljene kao što slijedi:
[image]
Osim magnezij stearata, sastojci su izmješani u komercijalnoj V-mješalici u geometrijskim proporcijama, svaka na 5 minuta dok sve nije dodato. Zatim, dodat je magnezij stearat i mješavina mešana dodatnih tri minuta. Izmješana oblik je sabijena pod pritiskom od 30-35 kgF/cm2 u komercijalnoj opremi za sabijanje sa otvorom, takvim da je sabijeni materija! odatle u obliku traka. Trake se propuštaju kroz sito sa 30 otvora (600 mikrona) kako bi se nastale stabilne granule od oko 150 do 400 mikrona.
Sastojci ekstragranulacije:
[image]
Intragranulat je stavljen u mješalicu i u to su dodati Avicel® PH 200 i krospovidon i smjesa je miješana tijekom pet minuta Zatim je dodat magnezij stearat i smjesa je miješana u toku slijedeće tri minute kako bi se formirala konačna smjesa. Tablete koje se komprimiraju iz ovoga imaju silu drobljenja od 2.3 kP (3.5 SCU) i u 5 ml vode se raspadnu za 10 sekundi. Konačni izmješani oblik je pokazao odličan protok i nije imao drugih problema, kao što su lomljenje, omotavanje i ljepljenje. Pokazalo se da se upotrebom Avicel® PH 102 kao intragranulatnog i Avicel® PH 200 kao ekstragranulatnog sastojka povećava kvaliteta dobivenih tableta.
PRIMJER 2
Brzo-topljive tablete, koje sadrže kombinaciju dvije vrste kalcij silikata su pripremljene kao što slijedi:
Intragranulacija:
[image]
Osim magnezij stearata, sastojci su izmješani u komercijalnoj V-mješalici u geometrijskim proporcijama, svaki na 5 minuta dok svi nisu dodati. Zatim, dodat je magnezij stearat i mješavina miješana dodatne tri minute. Izmješani oblik je sabijen i prosijan kako bi nastale stabilne granule u skladu sa postupkom Primjera 1.
Sastojci ekstragranulacije:
[image]
Intragranulat je stavljen u mješalicu i u to su dodati Avicel® PH 200 i krospovidon i smjesa je miješana tokom pet minuta. Zatim je dodat magnezij stearat i smjesa je miješana u toku slijedeće tri minute kako bi se formirala konačna smjesa. Tablete koje se komprimiraju iz ovoga imaju silu drobljenja od 2.0 kP (3.1 SCU) i u 5 ml vode se raspadnu za 10 sekundi.
PRIMJER 3
Brzo-topljive tablete koje sadrže aripiprazol, lijek protiv šizofrenije, pripremljene su, kao što slijedi:
Intragranulacija:
[image]
Osim magnezij stearata, sastojci su izmješani u komercijalnoj V-mješalici u geometrijskim proporcijama, svaki na 5 minuta dok svi nisu dodati. Dodat je magnezij stearat i mješavina je miješana dodatne tri minute. Izmješani oblik je sabijena i prosijan kako bi nastale stabilne granule u skladu sa postupkom Primjera 1.
Sastojci ekstragranulacije:
[image]
Intragranulat je stavljen u mješalicu i u to su dodati Avicel® PH 200 i krospovidon i smjesa je miješana tokom pet minuta. Zatim je dodat magnezij stearat i smjesa je miješana u toku slijedeće tri minute kako bi se formirala konačna smjesa. Tablete koje se komprimiraju iz ovoga imaju silu drobljenja od 2.0 kP (3.1 SCU) i u 5 ml vode se raspadnu za 10 sekundi.
PRIMJER 4
Brzo-topljive tablete koje sadrže aripiprazoi su pripremljene kao što slijedi:
Intragranulacija:
[image]
Osim magnezij stearata, sastojci su izmješani u komercijalnoj V-mješaiici u geometrijskim proporcijama, svaki na 5 minuta dok svi nisu dodati. Dodat je magnezij stearat i mješavina je miješana dodatne tri minute. Izmješani oblik je sabijena i prosijan kako bi nastale stabilne granule u skladu sa postupkom Primjera 1.
Sastojci ekstragranulacije:
[image]
Intragranulat je stavljen u mješalicu i u to su dodati Avicel® PH 200 i krospovidon i smjesa je miješana tokom pet minuta. Zatim je dodat magnezij stearat i smjesa je miješana u toku slijedeće tri minute kako bi se formirala konačna smjesa. Tablete koje se komprimiraju iz ovoga imaju silu drobljenja od 2.3 kP (3.5 SCU) i u 5 ml vode se raspadnu za 10 sekundi.
PRIMJER 5
Brzo-topljive tablete se mogu proizvesti da sadrže antivirusni lijek entekavir, kao što slijedi:
Intragranulacija:
[image]
Osim magnezij stearata, sastojci su izmješani u komercijalnoj V-mješalici u geometrijskim proporcijama, svaki na 5 minuta dok svi nisu dodati. Dodat je magnezij stearat i mješavina je miješana dodatne tri minute. Izmješani oblik je sabijena i prosijan kako bi nastale stabilne granule u skladu sa postupkom Primjera 1.
Sastojci ekstragranulacije:
[image]
Intragranulat je stavljen u mješancu i u to su dodati Avicel© PH 200 i krospovidon i smjesa je miješana tokom pet minuta. Zatim je dodat magnezij stearat i smjesa je miješana u toku slijedeće tri minute kako bi se formirala konačna smjesa. Tablete koje se komprimiraju iz ovoga imaju snu drobljenja od 2.3 kP (3.5 SCU) i u 5 ml vode se raspadnu za 10 sekundi. Postotak tež/tež odnosa iznijetih u ovom primjeru se također može upotrijebiti za oblikovanje pogodnog oblika ovog izuma koji sadrži 0.1 mg entekavira po jediničnoj dozi.
PRIMJER 6
Brzo-topljive tablete se mogu proizvesti da sadrže antibiotski lijek cefprozila, kao što slijedi:
Intragranulacija:
[image]
Osim magnezij stearata, sastojci su izmješani u komercijalnoj V-mješalici u geometrijskim proporcijama, svaki na 5 minuta dok svi nisu dodati. Zatim se doda magnezij stearat i mješavina je miješana dodatne tri minute, Izmiješani oblik je sabijena i prosijan kako bi nastale stabilne granule u skladu sa postupkom Primjera 1.
Sastojci ekstragranulacije:
[image]
Intragranulat je stavljen u mješalicu i u to dodati Avicel® PH 200 i krospovidon i smjesa je miješana tokom pet minuta. Zatim je dodat magnezij stearat i smjesa je miješana u toku slijedeće tri minute kako bi se formirala konačna smjesa. Tablete koje se komprmiraju iz ovoga imaju silu drobljenja od 2.5 kP (3.8 SCU) i u 5 ml vode se raspadnu za 10 sekundi ili manje.
PRIMJER 7
Brzo-topljive tablete se mogu proizvesti da sadrže antihipertenzivni lijek irbesartan, kao što slijedi:
Intragranulacija:
[image]
Osim magnezij stearata, sastojke izmiješaj u komercijalnoj V-mješalici u geometrijskim proporcijama, svaki na 5 minuta dok se sve ne doda Zatim; dodaj magnezij stearat u pripremljenu mješavinu i miješaj dodatne tri minute. Onda, izmiješani oblik sabij i prosijaj kako bi nastale stabilne granule u skladu sa postupkom primjera 1.
Sastojci ekstragranulacije:
[image]
Intragranulat stavi u mješalicu i u to dodaj Avicel® PH 200 i krospovidon i miješaj tokom pet minuta. Zatim dodaj magnezij stearat u smjesu i miješaj u toku slijedeće tri minute kako bi se formirala konačna smjesa. Komprimiraj tablete iz ovoga da imaju silu drobljenja od 2.5 kP (3.8 SCU) i da se u 5 ml vode raspadnu za 10 sekundi ili manje.
PRIMJER 8
Brzo-topljive tablete se mogu proizvesti da sadrže kinolonski antibiotik, des-Kinolon, na slijedeći način:
Intragranulacija:
[image]
Osim magnezij stearata, sastojke izmiješaj u Komercijalnoj V-mješalici u geometrijskim proporcijama, svaki na 5 minuta dok se sve ne doda. Zatim, dodaj magnezij starat u pripremljenu mješavinu i miješaj dodatne tri minute. Onda, izmiješani oblik sabij i prosijaj kako bi nastale stabilne granule u skladu sa postupkom Primjera 1.
Sastojci ekstragranulacije:
[image]
Intragranulat stavi u mješalicu i u to dodaj Avicel® PH 200 i krospovidon i miješaj tokom pet minuta. Zatim, dodaj magnezij stearat u smjesu i miješaj u toku slijedeće tri minute kako bi se formirala konačna smjesa. Komprimiraj tablete iz ovoga da imaju silu drobljenja od 2.5 kP (3.8 SCU) i da se u 5 ml vode raspadnu za 10 sekundi ili manje.
PRIMJER 9
Brzo-topljive tablete se mogu proizvesti da sadrže antibiotik gatifloksacin (Tequin®), u obliku ko-precipitata (30% tež/tež aktivnog) sa maskiranim okusom, da oslobode 50 mg-sku dozu:
Intragranulacija:
[image]
Osim magnezij stearata, sastojke izmiješaj u komercijalnoj V-mješalici u geometrijskim proporcijama, svaki na 5 minuta dok se sve ne doda. Zatim, dodaj magnezij starat u pripremljenu mješavinu i miješaj dodatne tri minute. Onda, izmiješani oblik sabij i prosijaj kako bi nastale stabilne granule u skladu sa postupkom Primjera 1.
Sastojci ekstragranulacije:
[image]
Intragranulat stavi u mješancu i u to dodaj Avicel® PH 200 i krospovidon i miješaj tijekom pet minuta. Žalim, dodaj magnezij stearat u smjesu i miješaj u toku slijedeće tri minute kako bi se formirala konačna smjesa. Komprimiraj tablete iz ovoga da imaju silu drobljenja od 2.5 kP (3.8 SCU) i da se u 5 ml vode raspadnu za 10 sekundi ili manje.
PRIMJER 10
IZRADA GRANULATA SA 2.5% TEŽ/TEŽ ARIPIPRAZOLA ZA i 2 MG-ske I 5 MG-ske TABLETE PROTOTIP-a II
Intragranularni oblik:
[image]
Izrada intragranularne smjese:
1. Izabere se V-mješalica (koja radi brzinom od 50 rpm) za postupak miješanja. U prvom koraku miješanja, aripiprazol se postavlja između Ksilitola i Avicel-a PH 102, miješa u V-mješalici tijekom 10 minuta.
2. U koraku 2, sve ostale podloge se odmjere i stave u V-mješalicu iz koraka 1. Bilo je neophodno izvesti deagregaciju. Miješanje je završeno za 5 minuta.
3. Konačno, dodano je o.25% magnezij stearata i miješano tijekom 3 minute
4. Za roler sabijanje može se upotrijebiti Alexanderwerk WP 120×40 (roler uređaj) ili slična oprema sa slijedećim parametrima:
Spiralna brzina: 25 rpm
Brzina valjaka: 5 rpm;
Vakuumski pritisak: -105 mbar
Granulator: 75 rpm (fiksirano gornje 4 mm sito i donje 0.8 mm ili 20# sito)
Hidraulični pritisak: 50 bar
izrada smjese poslije suhe granulacije :
[image]
1. Na osnovu prinosa iz koraka 4 Izračunaj veličinu šarže i stavi intragranulat u mješalicu sa preračunatim količinama Avicel® PH 200 i krospovidona i miješaj u toku 5 minuta.
2. Na kraju dodaj preostalu količinu magnezij stearata i miješaj tijekom 3 minute.
2 mg-ske tablete mogu imati zeleni pigment umiješan u gornji ekstragranularni dio u koncentraciji od 0.3% tež/tež, podešeno zamjenom iste količine Avicel-a PH 200, tj., količina Avicel-a PH 200 će biti 2.8% tež/tež.
5 mg-ske tablete mogu imati plavu aluminijsku boju, umiješanu u gornji ekstragranularni dio u koncentraciji od 0.3% tež/tež, podešeno zamjenom iste količine Avicel-a PH 200, tj., količina Avicei-a PH 200 će biti 2.8% tež/tež.
Komprimiranje tableta:
1. Upotrebom gore pripremljenog granulata, tablete aripiprazola jačine 2 mg se mogu pripremiti komprimiranjem tabieta teških 80 mg na bilo kojoj konvencionalnoj tabletnoj preši, koja može proizvesti tablete sa silom drobljenja od 3.0 kP ili 4.5 SCU.
2. Upotrebom gore pripremljenog granulata, tablete aripiprazola jačine 5 mg se mogu pripremiti komprimiranjem tableta teških 200 mg na bilo kojoj konvencionalnoj tabletnoj preši, koja može proizvesti tablete sa silom drobljenja od 3.0 kP ili 4.5 SCU.
PRIMJER 11
IZRADA GRANULATA SA 10% TEŽ/TEŽ ARIPIPRAZOLA ZA I 10 MG-ske, 15 MG-ske, 20 MG-ske I 30 MG-ske TABLETE PROTOTIP II
Intragranularni oblik:
[image]
Izrada intragranularne smjese:
1. izabere se V-mješalica (koja radi brzinom od 50 rpm) za postupak miješanja. U prvom koraku miješanja, aripiprazol se postavlja između Ksilitoia i Avicel-a PH 102, miješa u V-mješalici tijekom 10 minuta.
2. U koraku 2, sve ostale podloge se odmjere i stave u V-mješalicu iz koraka 1. Bilo je neophodno izvesti deagregaciju. Miješanje je završeno za 5 minuta.
3. Konačno, dodato je 0.25% magnezij stearata i miješano tijekom 3 minuta.
4. Za roler sabijanje može se upotrijebiti Alexanderwerk WP 120×40 (roler uređaj) ili slična oprema sa slijedećim parametrima:
Spiralna brzina: 25 rpm
Brzina valjaka: 5 rpm;
Vakuumski pritisak: -105 mbar
Granulator: 75 rpm (fiksirano gornje 4 mm sito i donje 0.8 mm ili 20# sito)
Hidraulični pritisak: 50 bar
izrada smjese poslije suhe granulacije:
[image]
5. Na osnovu prinosa iz koraka 4 Izračunaj veličinu šarže i stavi intragranulat u mješalicu sa preračunatim količinama Avicel® PH 200 i krospovidona i miješaj u toku 5 minuta.
6. Na kraju dodaj pteostalu količinu magnezij stearata i miješaj tijekom 3 minuta.
- 10 mg-ske tablete mogu imati crveni oksid željeza umiješan u gornji ekstragranularni dio u koncentraciji od 0.04% tež/tež podešeno zamjenom iste količine Avicel-a PH 200 tj., količina Avicel-a PH 200 će biti 3.06% tež/tež.
- 15 mg-ske tablete mogu imati žuti oksid željeza umiješan u gornji ekstragranularni dio u koncentraciji od 0.3% tež/tež podešeno zamjenom iste količine Avicel-a PH 200 tj., količina Avicel-a PH 200 će biti 2.8% tež/tež.
- 20 mg-ske tablete mogu biti bijele po boji i direktno izrađene iz gore prikazanog oblika
- 30 mg-ske tablete mogu imati crveni oksid željeza umiješan u gornji ekstragranularni dio u koncentraciji od 0.04% tež/tež podešeno zamjenom iste količine Avicel-a PH 200 tj., količina Avicel-a PH 200 će biti 3.06% tež/tež.
Komprimiranje tableta:
1. Upotrebom gore pripremljenog granulata, tablete aripiprazola jačine 10 mg se mogu pripremiti komprimiranjem tableta teških 100 mg na bilo kojoj kunvencionalnoj preši za tablete, koja muže proizvesti tablete sa silom drobljenja od 3.0 kP ili 4.5 SCU.
2. Upotrebom gore pripremljenog granulata, tablete aripiprazola jačine 15 mg se mogu pripremiti komprimiranjem tableta teških 150 mg na bilo kojoj konvencionalnoj tabletnoj preši, koja može proizvesti tablete sa silom drobljenja od 3.0 kP ili 4.5 SCU.
3. Upotrebom gore pripremljenog granulata, tablete aripiprazola jačine 20 mg se mogu pripremiti komprimiranjem tableta teških 200 mg na bilo kojoj kunvencionalnoj tabletnoj preši, koja muže proizvesti tablete sa silom drobljenja od 3.0 kP ili 4.5 SCU.
4. Upotrebom gore pripremljenog granulata, tablete aripiprazola jačine 30 mg se mogu pripremiti komprimiranjem tableta teških 300 mg na bilo kojoj konvencionalnoj tabletnoj preši, koja može proizvesti tablete sa silom drobljenja od 3.0 kP ili 4.5 SCU.
Farmakokinetičko ispitivanje 5 mg-skih brzo-topljivih tableta - Prototipovi I i II na zdravim, humanim ispitanicima
Izvedena je otvorena, randomizirana, dvo-periodna unakrsna studija uravnotežena 3 tretmanskom kontrolom, koja je obuhvatila 33 zdrava dobrovoljca. Svaki ispitanik je primio jednu pojedinačnu komercijalnu tabletu aripiprazola od 5 mg i 5 mg-sku dozu aripiprazola bilo kao brzo topljiv Prototip I, bilo kao brzo-topljiv Prototip II (oba iz 2.5% tež/tež granulata).
[image] a Identifikacijski broj proizvoda: 337039-A005-050; b Identifikacijski broj proizvoda: 337039-A005-051
Vrijeme raspadanja za oba prototipa u ustima je bilo manje od 30 sekundi. Međutim, dva prototipa su pokazala različite brzine otapanja u in-vitro testovima otapanja, upotrebom postupaka USP testiranja otapanja. Dakle, cilj ove studije je bio da ispita da li bi ove razlike utjecale na in-vivo ponašanje dva prototipa.
Farmakokinetički parametri iz kliničke studije su prikazani u nastavku:
[image]
Na osnovu statističke analize za Cmax i AUC za dva prototipa (prikazano ispod), zaključeno je daje Prototip II bioekvivalent regularnim komercijalnim tabletama aripiprazola.
[image]
A = komercijalna tableta sa 5 mg aripiprazola
B = brzo-topljiv prototip l sa 5 mg aripiprazola
C = brzo-topljiv prototip II sa 5 mg aripiprazola
Jednogodišnja kemijska stabilnost brzo-topljivi h tableta aripiprazola jačine 2 mg i 30 mg:
U nastavku su prikazani rezultati stabilnosti za tablete jačina 2 mg i 30 mg postavljenih na farmakopejsko IND testiranje stabilnosti. Kao što se vidi iz rezultata, ima samo jedan razgradni produkt koji pokazuje rast pod ubrzanim uvjetima, kao i na sobnoj temperaturi. On je identificiran kao N-oksid aripiprazola (SFO-14094). Nivoi viđeni kod 2 mg-skih tableta su značajno veći nego oni kod 30 mg-skih tableta. Isto tako, nivoi N-oksida u Prototip II formulaciji su značajno niži nego oni u Prototip I formulaciji.
[image]
[image]
[image]
[image]
Claims (45)
1. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, koji obuhvaća lijek, superdezintegrator, dispergirajuće sredstvo i sredstvo za vezivanje, naznačen time, stoje navedeni lijek: aripiprazol, entekavir, cefprozil, pravastatin, kaptopril, gatifloksacin, deskinolon, omapatrilat ili irbesartan i što je navedeno dispergirajuće sredstvo kalcij silikat i što se spomenuti superdezintegrator sastoji od dva ili više sredstava, odabranih iz grupe, koja se sastoji od: krospovidona, kroskarmeloze natrija, natrij škrobnog glikolata, nisko-supstituirane hidroksipropil celuloze ili preželatiniziranog škroba.
2. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što navedeno dispergirajuće sredstvo sudjeluje sa od oko 20 do oko 70 težinskih posto spomenutog dispergirajućeg sredstva u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
3. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što navedeno dispergirajuće sredstvo sudjeluje sa od oko 35 do oko 45 težinskih posto spomenutog dispergirajućeg sredstva u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
4. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što se više od 50% težine spomenutog dispergirajućeg sredstva sastoji od kalcij silikata.
5. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što se više od 80% težine spomenutog dispergirajućeg sredstva sastoji od kalcij silikata.
6. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, stoje navedeni kalcij silikat kristalni.
7. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, stoje navedeni kalcij silikat amorfni.
8. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što je navedeni kalcij silikat orto-, meta- ili alfa triklinski-kalcij silikat.
9. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što je navedeni kalcij silikat alfa triklinski-kalcij silikat.
10. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što se navedeni kalcij silikat sastoji od kombinacije alfa triklinskog-kalcij silikata i najmanje jednog kalcij silikata druge farmaceutske vrste i što navedeni alfa triklinski-kalcij silikat sudjeluje sa od oko 10% do oko 90% težinski u navedenoj kombinaciji.
11. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što navedeni kalcij silikat ima područje površine od 1.0 m2/gm do 210 m2/gm, masenu gustoću od 0.075 g/cc do 0.90 g/cc, pravu gustoću od 1.70 g/cc do 2.90 g/cc i isparljivi sadržaj manji od 1% do 14% tež/tež.
12. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što navedeni kalcij silikat je alfa triklinski-kalcij silikat sa područjem površine od oko 1.3 m2/gm, masenom gustoćom od oko 0.63 g/cc, pravom gustoćom od oko 2.90 g/cc i isparljivim sadržajem manjim od 1% tež/tež.
13. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što navedeni kalcij silikat je orto kristalni kalcij silikat sa područjem površine od oko 0.98 m2/gm, masenom gustoćom od oko 0.492 g/cc, pravom gustoćom od oko 3.252 g/cc i isparljivim sadržajem manjim od 1% tež/tež.
14. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što navedeni kalcij silikat je meta kristalni kalcij silikat sa područjem površine od oko 2.5 m2/gm, masenom gustoćom od oko 0.867 g/cc, pravom gustoćom od oko 2.940 g/cc i isparljivim sadržajem manjim od 1% tež/tež.
15. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što navedeni kalcij silikat je kristalni kalcij silikat sa područjem površine od oko 90.4 m2/gm, masenom gustoćom od oko 0.094 g/cc, pravom gustoćom od oko 2.596 g/cc i isparljivim sadržajem manjim od 1% tež/tež.
16. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što navedeni kalcij silikat je amorfni kalcij silikat sa područjem površine od oko 191.3 m2/gm, masenom gustoćom od oko 0.120 g/cc, pravom gustoćom od oko 2.314 g/cc i isparljivim sadržajem manjim od 14% tež/tež.
17. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što navedeni kalcij silikat je amorfni kalcij silikat sa područjem površine od oko 103.0 m2/gm, masenom gustoćom od oko 0.130 g/cc, pravom gustoćom od oko 1.702 g/cc i isparljivim sadržajem manjim od 14% tež/tež.
18. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što navedeni kalcij silikat je amorfni kalcij silikat sa područjem površine od oko 209 m2/gm, masenom gustoćom od oko 0.075 g/cc, pravom gustoćom od oko 2.035 g/cc i isparljivim sadržajem manjim od 14% tež/tež.
19. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što navedeni lijek ne sudjeluje sa više od oko 30 posto težine navedenog lijeka u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
20. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što navedeni lijek ne sudjeluje sa više od oko 15 posto težine navedenog lijeka u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
21. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što navedeni superdezintegrator sudjeluje sa od oko 3 do oko 15 posto težine navedenog superdezintegratora u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
22. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što navedeni superdezintegrator sudjeluje sa od oko 4 do oko 10 posto težine navedenog superdezintegratora u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
23. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što navedeni superdezintegrator sudjeluje sa od oko 4 do oko 8 posto težine navedenog superdezintegratora u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
24. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što navedeni superdezintegrator sudjeluje sa od oko 5 do oko 7 posto težine navedenog superdezintegratora u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
25. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što navedeni superdezintegrator sudjeluje sa od oko 8 do oko 12 posto težine navedenog superdezintegratora u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
26. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što navedeni superdezintegrator sudjeluje sa od oko 9 do oko 10 posto težine navedenog superdezintegratora u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
27. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što je navedeno superdezintegrirajuće sredstvo krospovidon i natrij kroskarmeloza.
28. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 27, naznačen time, što u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika, navedeni krospovidon sudjeluje sa od oko 6 do oko 8 posto težine navedenog krospovidona, a navedena natrij kroskarmeloza sudjeluje sa od oko 2 do oko 4 posto težine navedene kroskarmeloze natrija.
29. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što dalje obuhvaća sredstvo za raspodjelu.
30. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 29, naznačen time, što navedeno sredstvo za raspodjelu sudjeluje sa od oko 1 do oko 10 posto težine navedenog sredstva za raspodjelu u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
31. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 29, naznačen time, što navedeno sredstvo za raspodjelu sudjeluje sa od oko 1.5 do oko 3 posto težine navedenog sredstva za raspodjelu u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
32. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 29, naznačen time, što je navedeno sredstvo za raspodjelu amorfna silika, parena silika (fumed silica), dijatomejska zemlja, talk, kaolin ili magnezij aluminij trisilikat.
33. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što navedeno sredstvo za raspodjelu sudjeluje sa od oko 10 do oko 50 posto težine navedenog sredstva za vezivanje u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
34. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što navedeno sredstvo za raspodjelu sudjeluje sa od oko 12 do oko 20 posto težine navedenog sredstva za vezivanje u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
35. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 1, naznačen time, što je navedeno sredstvo za vezivanje mikrokristalinična celuloza, hidroksipropil celuloza, etil celuloza, laktoza, manitol ili kalcij fosfat.
36. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, koji obuhvaća lijek, superdezintegrator, sredstvo za dispergiranje i sredstvo za vezivanje, naznačen time, što je spomenuti lijek aripiprazol i što sadrži ne više od oko 30 težinskih posto spomenutog lijeka u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika; što je spomenuto dispergirajuće sredstvo kalcij silikat sa područjem površine od 1.0 m2/gm do 210 m2/gm, masenom gustoćom od 0.075 g/cc do 0.90 g/cc, pravom gustoćom od 1.70 g/cc do 2.90 g/cc i isparljivim sadržajem manjim od 1% do 14% tež/tež i što sadrži od oko 20 do oko 70 težinskih posto spomenutog dispergirajućeg sredstva u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika, što su spomenuti superdezintegratori dva ili više sredstava odabranih iz grupe, koja se sastoji od: krospovidona, kroskarmeloze natrija, natrij škrobnog glikolata, nisko-supstituirane hidroksipropil celuloze ili preželatiniziranog škroba i koji sudjeluju sa 3 do 15 težinskih posto kao kombinacija spomenutih superdezintegrirajućih sredstava u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
37. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, koji obuhvaća lijek, superdezintegrator, sredstvo za dispergiranje i sredstvo za vezivanje, naznačen time, što je spomenuti lijek aripiprazol i što sadrži ne više od oko 30 težinskih posto spomenutog lijeka u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika; što je spomenuto dispergirajuće sredstvo kalcij silikat sa područjem površine od 1.0 m2/gm do 210 m2/gm, masenom gustoćom od 0.075 g/cc do 0.90 g/cc, pravom gustoćom od 1.70 g/cc do 2.90 g/cc i isparljivim sadržajem manjim od 1% do 14% tež/tež i što sadrži od oko 35 do oko 45 težinskih posto spomenutog dispergirajućeg sredstva u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika, što je spomenuti superdezintegrator krospovidon i kroskarmeloza natrij, što navedeni krospovidon sudjeluje sa od oko 6 do oko 8 težinskih posto navedenog krospovidona u odnosu na ukupnu težinu pomenutog doznog oblika i što navedena kroskarmeloza natrij sudjeluje sa 2 do 4 težinska posto spomenute natrij kroskarmeloze u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
38. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, koji obuhvaća lijek, superdezintegrator, sredstvo za dispergiranje i sredstvo za vezivanje, naznačen time, što je spomenuti lijek aripiprazol i što sadrži ne više od oko 30 težinskih posto spomenutog lijeka u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika; što je spomenuto dispergirajuće sredstvo kalcij silikat sa područjem površine od 1.0 m2/gm do 210 m2/gm, masenom gustoćom od 0.075 g/cc do 0.90 g/cc, pravom gustoćom od 1.70 g/cc do 2.90 g/cc i isparljivim sadržajem manjim od 1% do 14% tež/tež i što sadrži od oko 35 do oko 45 težinskih posto spomenutog dispergirajućeg sredstva u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika, što je spomenuti superdezintegrator krospovidon i kroskarmeloza natrij, što navedeni krospovidon sudjeluje sa od oko 6 do oko 8 težinskih posto navedenog krospovidona u odnosu na ukupnu težinu spomenutog doznog oblika i što navedena kroskarmeloza natrij sudjeluje sa 2 do 4 težinska posto spomenute natrij kroskarmeloze u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika i što je navedeno sredstvo za raspodjelu amorfna silika, parena silika (fumed silica), dijatomejska zemlja, talk, kaolin ili magnezij aluminij trisilikat i što sadrži od oko 1 do oko 10 težinskih posto navedenog sredstva za raspodjelu u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
39. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, kao u patentnom zahtjevu 38, naznačen time, što je pripremljen suhim miješanjem u mješavinu, spomenutog lijeka, spomenutog superdezintegratora, spomenutog dispergirajućeg sredstva i spomenutog veznog sredstva, komprimiranjem navedene mješavine kroz pogodne uređaje za sabijanje ili stacionarne matrice da bi se stvorio sabijeni materijal ili brikete, propuštanjem spomenutog sabijenog materijala ili briketa kroz sito da bi se formirale granule i komprimiranjem navedenih granula kako bi se stvorili navedeni brzo-topljivi farmaceutski dozni oblici.
40. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, koji obuhvaća lijek, superdezintegrator, sredstvo za dispergiranje, sredstvo za raspodjelu i vezno sredstvo, naznačen time, što je spomenuti lijek aripiprazol i što sadrži ne više od oko 30 težinskih posto spomenutog lijeka u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika; što je spomenuto dispergirajuće sredstvo kalcij silikat sa područjem površine od 1.0 m2/gm do 210 m2/gm, masenom gustoćom od 0.075 g/cc do 0.90 g/cc, pravom gustoćom od 1.70 g/cc do 2.90 g/cc i isparljivim sadržajem manjim od 1% do 14% tež/tež i što sadrži od oko 20 do oko 70 težinskih posto spomenutog dispergirajućeg sredstva u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika; što je spomenuti superdezintegrator krospovidon i kroskarmeloza natrij gdje spomenuti krospovidon sudjeluje sa 5 do 8 težinskih posto spomenutog krospovidona u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika i gdje spomenuta kroskarmeloza sudjeluje sa 1 do 4 težinska posto spomenutog krospovidona u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika; što je spomenuto sredstvo za raspodjelu amorfni silikat, parena silika, dijatomejska zemlja, talk, kaolin ili magnezij aluminij trisilikat i što obuhvaća od oko 10 do oko 50 težinskih posto spomenutog sredstva za raspodjelu u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
41. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, koji obuhvaća lijek, superdezintegrator, sredstvo za dispergiranje, sredstvo za raspodjelu i vezno sredstvo, naznačen time, što je spomenuti lijek aripiprazol i što sadrži ne više od oko 30 težinskih posto spomenutog lijeka u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika; što je spomenuto dispergirajuće sredstvo kalcij silikat sa područjem površine od 1.0 m2/gm do 210 m2/gm, masenom gustoćom od 0.075 g/cc do 0.90 g/cc, pravom gustoćom od 1.70 g/cc do 2.90 g/cc i sadržajem isparljivih materija manjim od 1% do 14% tež/tež i što sadrži od oko 20 do oko 70 težinskih posto spomenutog dispergirajućeg sredstva u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika; što je spomenuti superdezintegrator krospovidon i kroskarmeloza natrij gdje spomenuti krospovidon obuhvaća oko 7 težinskih posto spomenutog krospovidona u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika i gdje spomenuta kroskarmeloza sudjeluje sa oko 3 težinska posto spomenutog krospovidona u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika; što je spomenuto sredstvo za raspodjelu amorfni silikat, parena silika, dijatomejska zemlja, talk, kaolin ili magnezij aluminij trisilikat i što sadrži od oko 10 do oko 50 težinskih posto spomenutog sredstva za raspodjelu u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
42. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, koji obuhvaća lijek, superdezintegrant, sredstvo za dispergiranje, sredstvo za raspodjelu i vezno sredstvo, naznačen time, što je spomenuti lijek aripiprazol i što sadrži ne više od oko 30 težinskih posto spomenutog lijeka u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika; što je spomenuto dispergirajuće sredstvo kalcij silikat sa područjem površine od 1.0 m2/gm do 210 m2/gm, masenom gustoćom od 0.075 g/cc do 0.90 g/cc, pravom gustoćom od 1.70 g/cc do 2.90 g/cc i isparljivim sadržajem manjim od 1% do 14% tež/tež i što sadrži od oko 35 do oko 45 težinskih posto spomenutog dispergirajućeg sredstva u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika; što je spomenuti superdezintegrator krospovidon i kroskarmeloza natrij gdje spomenuti krospovidon sudjeluje sa oko 7 težinskih posto spomenutog krospovidona u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika i gdje spomenuta kroskarmeloza sudjeluje sa oko 3 težinska posto spomenutog krospovidona u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika; što je spomenuto sredstvo za raspodjelu amorfni silikat, parena silika, dijatomejska zemlja, talk, kaolin ili magnezij aluminij trisilikat i što obuhvaća od oko 10 do oko 50 težinskih posto spomenutog sredstva za raspodjelu u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
43. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, koji obuhvaća lijek, superdezintegrator, sredstvo za dispergiranje, sredstvo za raspodjelu i vezno sredstvo, naznačen time, što je spomenuti lijek aripiprazol i što sadrži ne više od oko 20 težinskih posto spomenutog lijeka u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika; što je spomenuto dispergirajuće sredstvo kalcij silikat sa područjem površine od 1.0 m2/gm do 210 m2/gm, masenom gustoćom od 0.075 g/cc do 0.90 g/cc, pravom gustoćom od 1.70 g/cc do 2.90 g/cc i sadržajem isparljivih materija manjim od 1% do 14% tež/tež i što sadrži od oko 35 do oko 45 težinskih posto spomenutog dispergirajućeg sredstva u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika; što je spomenuti superdezintegrator krospovidon i kroskarmeloza natrij gdje spomenuti krospovidon sudjeluje sa oko 7 težinskih posto spomenutog krospovidona u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika i gdje spomenuta kroskarmeloza sudjeluje sa oko 3 težinska posto spomenutog krospovidona u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika; što je spomenuto sredstvo za raspodjelu amorfni silikat, parena silika, dijatomejska zemlja, talk, kaolin ili magnezij aluminij trisilikat i što obuhvaća od oko 10 do oko 50 težinskih posto spomenutog sredstva za raspodjelu u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
44. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, koji obuhvaća lijek, superdezintegrator, sredstvo za dispergiranje, sredstvo za raspodjelu i vezno sredstvo, naznačen time, što je spomenuti lijek aripiprazol i što sadrži ne više od oko 10 težinskih posto spomenutog lijeka u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika; što je spomenuto dispergirajuće sredstvo kalcij silikat sa područjem površine od 1.0 m2/gm do 210 m2/gm, masenom gustoćom od 0.075 g/cc do 0.90 g/cc, pravom gustoćom od 1.70 g/cc do 2.90 g/cc i sadržajem isparljivih materija manjim od 1% do 14% tež/tež i što sadrži od oko 35 do oko 45 težinskih posto spomenutog dispergirajućeg sredstva u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika; što je spomenuti superdezintegrator krospovidon i kroskarmeloza natrij gdje spomenuti krospovidon sudjeluje sa oko 7 težinskih posto spomenutog krospovidona u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika i gdje spomenuta kroskarmeloza obuhvaća oko 3 težinska posto spomenutog krospovidona u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
45. Brzo-topljivi farmaceutski dozni oblik, koji obuhvaća lijek, superdezintegrator, sredstvo za dispergiranje, sredstvo za raspodjelu i vezno sredstvo, naznačen time, stoje spomenuti lijek aripiprazol i što sadrži ne više od oko 5 težinskih posto spomenutog lijeka u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika; što je spomenuto dispergirajuće sredstvo kalcij silikat sa područjem površine od 1.0 m2/gm do 210 m2/gm, masenom gustoćom od 0.075 g/cc do 0.90 g/cc, pravom gustoćom od 1.70 g/cc do 2.90 g/cc i isparljivim sadržajem manjim od 1% do 14% tež/tež i što sadrži od oko 35 do oko 45 težinskih posto spomenutog dispergirajućeg sredstva u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika; što je spomenuti superdezintegrator krospovidon i kroskarmeloza natrij gdje spomenuti krospovidon sudjeluje sa oko 7 težinskih posto spomenutog krospovidona u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika i gdje spomenuta kroskarmeloza obuhvaća oko 3 težinska posto spomenutog krospovidona u odnosu na ukupnu težinu navedenog doznog oblika.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HRP20040322 HRP20040322A2 (en) | 2001-10-09 | 2004-04-05 | Flashmelt oral dosage formulation |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US2001/031530 WO2003030868A1 (en) | 2001-10-09 | 2001-10-09 | Flashmelt oral dosage formulation |
| HRP20040322 HRP20040322A2 (en) | 2001-10-09 | 2004-04-05 | Flashmelt oral dosage formulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040322A2 true HRP20040322A2 (en) | 2004-12-31 |
Family
ID=32505152
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20040322 HRP20040322A2 (en) | 2001-10-09 | 2004-04-05 | Flashmelt oral dosage formulation |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1441698B1 (hr) |
| JP (1) | JP2005507397A (hr) |
| KR (1) | KR20040045499A (hr) |
| CN (1) | CN100490810C (hr) |
| BR (1) | BR0117147A (hr) |
| CA (1) | CA2462886C (hr) |
| HR (1) | HRP20040322A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0500638A3 (hr) |
| IL (1) | IL161143A0 (hr) |
| IS (1) | IS7208A (hr) |
| MX (1) | MXPA04003346A (hr) |
| NO (1) | NO340570B1 (hr) |
| RS (1) | RS55392B1 (hr) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006125132A2 (en) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| KR100780553B1 (ko) * | 2005-08-18 | 2007-11-29 | 한올제약주식회사 | 메트포르민 서방정 및 그의 제조방법 |
| CN101322709B (zh) * | 2007-06-12 | 2011-03-02 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种含有阿立哌唑的药物组合物及其制备方法 |
| WO2010106936A1 (ja) * | 2009-03-16 | 2010-09-23 | ニプロ株式会社 | 口腔内崩壊錠 |
| JPWO2011049122A1 (ja) * | 2009-10-21 | 2013-03-14 | 第一三共株式会社 | プラバスタチンナトリウム口腔内速崩壊錠及びその製造方法 |
| HU1000278D0 (en) * | 2010-05-28 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel pharmaceutical use uf silicic acid |
| CN102397552B (zh) * | 2010-09-10 | 2016-06-08 | 广州自远生物科技有限公司 | 一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用 |
| JP2012121850A (ja) * | 2010-12-09 | 2012-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | アリピプラゾールの経口速溶性組成物 |
| CN102357086A (zh) * | 2011-11-01 | 2012-02-22 | 上海理工大学 | 一种头孢丙烯口腔崩解片 |
| KR101285008B1 (ko) * | 2012-04-18 | 2013-07-10 | 제일약품주식회사 | 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제의 제조방법 |
| CN102670533B (zh) * | 2012-05-17 | 2017-06-16 | 浙江华海药业股份有限公司 | 稳定的阿立哌唑口腔崩解片及其制备方法 |
| CN104138382B (zh) * | 2014-08-14 | 2015-08-12 | 广州一品红制药有限公司 | 一种含盐酸左氧氟沙星的组合物 |
| JP6558530B2 (ja) * | 2015-04-20 | 2019-08-14 | 高田製薬株式会社 | アリピプラゾール医薬品製剤 |
| JP2015172084A (ja) * | 2015-07-06 | 2015-10-01 | 大塚製薬株式会社 | アリピプラゾールの経口速溶性組成物 |
| CN106913548A (zh) * | 2015-12-28 | 2017-07-04 | 药源药物化学（上海）有限公司 | 一种阿立哌唑口崩片及其制备方法 |
| JP6572257B2 (ja) * | 2017-05-16 | 2019-09-04 | 大塚製薬株式会社 | アリピプラゾールの経口速溶性組成物 |
| KR101808513B1 (ko) | 2017-06-22 | 2018-01-18 | 임철수 | 한대의본체로 다수가 사용하는 컴퓨터장치 및 그 운영방법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5994348A (en) * | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Sanofi | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
| EP0918456A1 (en) * | 1996-07-23 | 1999-06-02 | Fmc Corporation | Disintegrant composition for dispersible solids |
| CA2311734C (en) * | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
-
2001
- 2001-10-09 BR BRPI0117147-0A patent/BR0117147A/pt active Search and Examination
- 2001-10-09 HU HU0500638A patent/HUP0500638A3/hu unknown
- 2001-10-09 KR KR10-2004-7005155A patent/KR20040045499A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-10-09 CA CA2462886A patent/CA2462886C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 RS RS28404A patent/RS55392B1/sr unknown
- 2001-10-09 MX MXPA04003346A patent/MXPA04003346A/es unknown
- 2001-10-09 JP JP2003533901A patent/JP2005507397A/ja active Pending
- 2001-10-09 CN CNB01823853XA patent/CN100490810C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 EP EP01979614.3A patent/EP1441698B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 IL IL16114301A patent/IL161143A0/xx unknown
-
2004
- 2004-04-02 NO NO20041383A patent/NO340570B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-04-05 HR HRP20040322 patent/HRP20040322A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-04-06 IS IS7208A patent/IS7208A/is unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20041383L (no) | 2004-06-01 |
| RS55392B1 (sr) | 2017-03-31 |
| CN100490810C (zh) | 2009-05-27 |
| IL161143A0 (en) | 2004-08-31 |
| EP1441698B1 (en) | 2018-05-02 |
| NO340570B1 (no) | 2017-05-15 |
| JP2005507397A (ja) | 2005-03-17 |
| BR0117147A (pt) | 2006-05-09 |
| CA2462886A1 (en) | 2003-04-17 |
| KR20040045499A (ko) | 2004-06-01 |
| HUP0500638A2 (en) | 2007-02-28 |
| MXPA04003346A (es) | 2004-09-28 |
| EP1441698A4 (en) | 2008-08-13 |
| HUP0500638A3 (en) | 2008-04-28 |
| CA2462886C (en) | 2013-07-30 |
| EP1441698A1 (en) | 2004-08-04 |
| IS7208A (is) | 2004-04-06 |
| CN1561200A (zh) | 2005-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9358207B2 (en) | Flashmelt oral dosage formulation | |
| JP5053865B2 (ja) | 口腔内崩壊性固形製剤の製造法 | |
| CA2563440C (en) | Orally disintegrating tablets and methods of manufacture | |
| US20020076437A1 (en) | Flashmelt oral dosage formulation | |
| US20040265375A1 (en) | Orally disintegrating tablets | |
| JP2009114113A (ja) | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
| PL211301B1 (pl) | Tabletka wielowarstwowa dyspergowalna w ustach oraz sposób jej wytwarzania | |
| HRP20040322A2 (en) | Flashmelt oral dosage formulation | |
| JP4707073B2 (ja) | アトルバスタチン経口投与用粒子状医薬組成物 | |
| WO2010038691A1 (ja) | 経口投与用粒子状医薬組成物 | |
| US20050019398A1 (en) | Flashmelt oral dosage formulation | |
| KR20060028767A (ko) | 다중층 구강분산성 정제 | |
| WO2011121824A1 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| JP2002514212A (ja) | セフアドロキシル一水和物錠剤処方物 | |
| Jain et al. | A review-formulation & development of orodispersible tablet | |
| Advankar et al. | Specialized tablets: Ancient history to modern developments | |
| Vora et al. | Oral dispersible tablet: A popular growing technology | |
| JP2011173848A (ja) | 口腔内速崩壊錠 | |
| Nagpal et al. | Patent innovations in fast dissolving/disintegrating dosage forms | |
| OKOLIE | FORMULATION AND OPTIMIZATION OF MODIFIED RELEASE IBUPROFEN ORAL DISINTEGRATING TABLET BY DIRECT COMPRESSION | |
| RAGHAV | FORMULATION AND TABLETS OF SUMA | |
| AU2002211557A1 (en) | Flashmelt oral dosage formulation | |
| COLLE et al. | OPHEN A DROCH | |
| ZA200402730B (en) | Flashment oral dosage formulation. | |
| GUPTA | FORMULATION, DEVELOPMENT AND EVALUATION OF MONTELUKAST SODIUM CHEWABLE TABLETS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, US |
|
| PPPP | Transfer of rights |
Owner name: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., JP |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20170921 Year of fee payment: 17 |
|
| ODBI | Application refused |