NO340570B1 - Flash-smelte farmasøytisk oral doseringsformulering - Google Patents
Flash-smelte farmasøytisk oral doseringsformulering Download PDFInfo
- Publication number
- NO340570B1 NO340570B1 NO20041383A NO20041383A NO340570B1 NO 340570 B1 NO340570 B1 NO 340570B1 NO 20041383 A NO20041383 A NO 20041383A NO 20041383 A NO20041383 A NO 20041383A NO 340570 B1 NO340570 B1 NO 340570B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- approx
- percent
- dosage form
- total weight
- amount
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 83
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 19
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 147
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 claims description 81
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 45
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 41
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 41
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 claims description 37
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 claims description 36
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 36
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical group [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 30
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 24
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 21
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 18
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 claims description 9
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 claims description 9
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 claims description 9
- UWFFNDSXSPUNTR-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium silicic acid trihydroxy(oxido)silane silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].O[Si](O)(O)O.O[Si](O)(O)[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] UWFFNDSXSPUNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 9
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims description 8
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 67
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 64
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 description 38
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 32
- -1 croscarmellose alkali metal salt Chemical class 0.000 description 28
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 19
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 18
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHLNERQLKQQLRZ-UHFFFAOYSA-N calcium silicate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] JHLNERQLKQQLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 2
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 2
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 2
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromobutoxy)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(OCCCCBr)=CC=C21 URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001056 green pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003306 quinoline derived antiinfective agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061354 tequin Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår flash-smelte farmasøytisk orale doseformer som raskt dispergeres i munnen.
Det finnes en rekke faste farmasøytiske doseformer som raskt oppløses eller desintegreres i et glass vann eller i mave-tarm-kanalen. Slike doseformer har vært kjent på området i mange år. De opplagte fordeler av hensiktsmessigheten av doseformer som vil oppløses eller bruse i vann for å frigjøre medikamenter er velkjente. Det terapeutiske behov for å få en oral doseform som raskt vil oppløses eller desintegreres i munnen for situasjoner hvor umiddelbar medisinering er nødvendig og vann ikke er tilgjengelig har lenge vært erkjent.
Initielt må en distinksjon trekkes mellom flash-smelte doseformer og raskt desintegrerende doseformer. Førstnevnte skal oppløses eller desintegreres i munnen til pasienten på mindre enn ett minutt mens den sistnevnte er ment for primær oppløsning eller desintegrering innen 3 til 20 minutter i det sure mediet i magen eller en beholder med vann. Den kjente testen for raskt desintegrerende doseformer er desintegreringstiden i 0,1 N saltsyre. Fagfolk på området vil forstå at kravet for formulering av doseformer for å møte disse kriterier nødvendigvis må være forskjellige siden betingelsene, spesielt pH, i munnen og maven er helt forskjellige. Viktigere er at tiden hvorved en doseform må oppløses eller desintegreres i munnen nødvendigvis er meget kortere enn i maven med det opplagte unntak for doseformer, f.eks. pastiller, som er spesifikt formulert for å oppløses langsomt i munnen.
En annen betraktning vanlig for de fleste, om ikke alle doseform-preparater ment for flash-smelte eller rask desintegrering, er behovet for å ta forholdsregler ved fremstilling, pakking, håndtering og lagring av de ferdige doseformer siden de har tendens til å være både hygroskopiske og skjøre. Doseformer avhengig av brusing for å fremme deres desintegrering er spesielt mottagelige for fuktighet og må være pakket med spesiell emballasje, korker, pakker med tørkemiddel.
Uansett slike potensielle problemer er det fortsatt et akutt behov for doseformer som raskt kan oppløses eller desintegreres med den opplagte fordel at en terapeutisk dose av medikamentet inneholdt deri blir tilgjengelig for absorpsjon på meget kort tid. I tillegg til fordelene med rask tilgjengelighet er flash-smelte doseformer fordelaktige for administrering av medikamenter til pasienter så som de meget unge, de eldre, de umedgjørlige og de med en fysisk svekkelse som gjør det vanskelig om ikke umulig å svelge en intakt doseform. Flash-smelte doseformer er videre bekvemt for situasjoner hvor drikkevann ikke er lett tilgjengelig eller ønskelig. Medikamenter anvendelige for slike doseformer ville omfatte sedativer, hypnotiske midler, antipsykotika, bevegelsessyke-medisinering, milde stimulanter så som koffein.
Fagfolk på området er klar over at det er to basiske formuleringskonsepter kjent for fremstilling av raskt
oppløselige/desintegrerende doseformer. Den første av disse, spesielt egnet for fremstilling av flash-smelte doseformer, er frysetørking hvor en kake eller plate blir fremstilt fra en frysetørket løsning eller suspensjon av medikament og egnede tilsetningsmidler i vann eller andre løsningsmidler. Slike plater oppløses meget raskt på tungen, dvs. innen omtrent ti sekunder, på grunn av en kombinasjon av høy affinitet for fuktighet som er et resultat av frysetørkings-prosessen og en meget høy porøsitet, som fremmer rask inntrenging av spytt. Mens slike doseformer raskt kan desintegreres/oppløses i munnen, lider frysetørkings-prosessen av mange ulemper, primært blant hvilke det er faktum at en løsning eller en stabil suspensjon av medikamentet må være dannet før den kan frysetørkes. Mens det ikke alltid er tilfellet, er typisk slike løsninger vandige og derfor ikke egnet for formulering av medikamenter sensitive for vann. Fremgangsmåten selv er typisk arbeidskrevende og tidskrevende. Til slutt har de resulterende doseformer, i tillegg til å være hygroskopiske, tendens til å være meget myke og krever derfor spesiell fuktighets- og støt-resistent pakking og krever forsiktig håndtering før administrering.
Den andre hovedteknologi anvendt ved fremstilling av raskt desintegrerende doseformer er basert på spesielle kvaliteter av sukkere så som mannitol, sorbitol i kombinasjon med superdesintegranter. Sistnevnte er tilsetningsmidler som erkarakterisert veden spesiell veke-kapasitet for å kanalisere vann inn i det indre av doseformen eller ved rask svelling i vann, som begge virker til å fremskynde desintegreringen. Det er også kjent å forbedre oppløsning av doseformer ved inklusjon av brusende kombinasjoner, typisk natriumbikarbonat og en svak syre, så som sitronsyre. Som angitt ovenfor krever brusende preparater spesiell fuktighets-resistent pakking ettersom selv meget små nivåer av fuktighet kan være tilstrekkelig til å initiere brusingsreaksjon. Teknikker så som fluidisert sjikt granulering, er kjent som anvendelige ved fremstilling av slike preparater. Altfor ofte krever imidlertid slike teknologier et spesifikt, meget dyrt anlegg omfattende spesielt håndteringsutstyr, kontrollerte fuktighetsomgivelser. Til tross for slike forholdsregler krever doseformer produsert ved slike teknikker typisk fuktighetsresistent pakking, og behov for å inkludere i pakningene eller kapslene fuktighetsabsorberende midler.
Et eksempel på en beskrivelse av innføring av super-desintegreringsmidler i doseform-preparater for å forbedre oppløsning er WO 98/030640, FMC Corporation. Det er beskrevet der at, med hensyn til kostnader, kan opptil 90% av en gruppe super-desintegreringsmidler omfattende kryssbundet cellulose, kryssbundet karboksymetylcellulose, kryssbundet stivelse, croscarmellose-alkalimetallsalt, crospovidon, alkalimetall-stivelse-glykolat erstattes av et med-desintegreringsmiddel. Omfattet blant den sistnevnte gruppe er naturlig diatomé-silika, et syntetisk vandig jordalkalimetall-kalsiumsilikat og en porøs hydrofil zeolitt. Vektforholdet av super-desintegreringsmiddel til med-desintegreringsmiddel er angitt som fra 4: 1 til 1: 10, fortrinnsvis 2-1: 1. Det er ingen indikasjon på noen erkjennelse av fordeler som oppnås fra preparatet annet enn den opplagte betraktning av kostnadsbesparelse siden med-desintegreringsmidlene er mindre dyre og kombinasjonen er angitt å oppnå de ønskede resultater.
I motsetning beskriver japansk patent 10114655, Kyowa Hakko Kogyo KK et preparat ment for rask oppløsning i maven som kan inneholde opptil 30 vekt% av et super-desintegreringsmiddel, så som crospovidon eller hydroksypropylcellulose, croscarmellose og opptil 30% av en nøytral eller basisk bestanddel omfattende magnesiumaluminium-metasilikat, kalsiumsilikat, et fosforsyresalt eller et metallhydroksyd. Doseformen er ment for medikamenter som produserer en gel med sur pH.
US 5994348 A beskriver en farmasøytisk sammensetning inneholdende irbesartan alene eller i kombinasjon med et diuretika og tilveiebringer tabletter med stor relativ andel av aktiv forbindelse samt utmerkede fukte og disintegreringsegensakper.
WO 9803064 A1 tilveiebringer en sammensetning anvendbar som additiv for å øke disintegrasjonshastigheten av faste doseformer i aktive formuleringer.
EP 1145711 A1 angår flash-smelte farmasøytiske orale doseformer.
Det er en rekke andre eksempler på spesifikke preparater som anvender én eller flere av teknikkene eller mekanismene beskrevet ovenfor. For det meste har imidlertid de også én eller flere av de nevnte ulemper i noen grad, f.eks. er det vanskelig eller dyrt å produsere doseformer ved slike teknikker, de resulterende doseformer er skjøre eller er sensitive for omgivelsesfaktorer så som fuktighet. Det er fortsatt behov for et preparat som demper eller eliminerer disse ulemper, og allikevel gir en flash-smelte doseform som vil desintegrere i munnen innen ca. 25 sekunder. Slike preparater er tilveiebragt ved foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse angår et spesielt aspekt og forbedring av flash-smelte preparater beskrevet i U. S. søknad nr. 09/547,948 innlevert 12. april 2000. Foreliggende oppfinnelse angår et spesielt aspekt av USSN 09/547,948 som forbedrer flash-smelte-preparatet beskrevet i nevnte søknad ved å forbedre bioekivalensen og stabiliteten av spesielle flash-smelte-preparater beskrevet her. Spesielt er "Protype II" beskrevet her ett eksempel på foreliggende forbedrede flash-smelte-preparatet hvor en kombinasjon av superdesintegreringsmidler blir anvendt for å forbedre bioekivalens og stabilitet.
Således tilveiebringes i henhold til en første utførelsesform av oppfinnelsen en flash-smelte farmasøytisk doseform som desintegrerer i munnen på under 25 sekunder, omfattende et medikament, to superdesintegreringsmidler, et dispergeringsmiddel og et bindemiddel hvor nevnte medikament er aripiprazol og hvor nevnte dispergeringsmiddel er kalsiumsilikat og hvor nevnte superdesintegreringsmidler er crospovidon og croscarmellose-natrium, hvor nevnte crospovidon utgjør fra ca. 6 til ca. 8 prosent etter vekt og nevnte croscarmellose-natrium fra ca. 2 til ca. 4 prosent etter vekt basert på den totale vekten av nevnte doseform.
I henhold til andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes flash-smelte farmasøytisk doseform som beskrevet her hvor nevnte dispergeringsmiddel er omfattet i en mengde på fra ca. 20 til ca. 70 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform.
I henhold til andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes flash-smelte farmasøytisk doseform som beskrevet her hvor nevnte dispergeringsmiddel er omfattet i en mengde på fra ca. 35 til ca. 45 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform.
I henhold til andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes flash-smelte farmasøytisk doseform som beskrevet her hvor nevnte kalsiumsilikat er orto-, meta- eller alfa- triklinisk kalsiumsilikat.
I henhold til andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes flash-smelte farmasøytisk doseform som beskrevet over hvor nevnte kalsiumsilikat omfatter en kombinasjon av alfa triklinisk kalsiumsilikat og minst én annen farmasøytisk kvalitet av kalsiumsilikat hvor nevnte alfa triklinisk kalsiumsilikat omfatter fra ca. 10% til ca. 90 vekt% av nevnte kombinasjon.
I henhold til andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes flash-smelte farmasøytisk doseform som beskrevet over hvor nevnte medikament omfatter fra 0,5 prosent til ca. 30 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform.
I henhold til andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes flash-smelte farmasøytisk doseform som beskrevet over hvor nevnte medikament omfatter fra 1 prosent til ca. 15 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform.
I henhold til andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes flash-smelte farmasøytisk doseform som beskrevet over hvor nevnte superdesintegreringsmidler er omfattet i en mengde på fra ca. 9 til ca.
10 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform.
I henhold til andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes flash-smelte farmasøytisk doseform som beskrevet over som videre omfatter et distribueringsmiddel.
I henhold til andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes flash-smelte farmasøytisk doseform som beskrevet over hvor nevnte distribueringsmiddel er omfattet i en mengde på fra ca. 1 til ca. 10 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform.
I henhold til andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes flash-smelte farmasøytisk doseform som beskrevet over hvor nevnte distribueringsmiddel er omfattet i en mengde på fra ca. 1,5 til ca. 3 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform.
I henhold til andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes flash-smelte farmasøytisk doseform som beskrevet over hvor nevnte distribuerings-middel er amorf silika, brent silika, diatoméjord, talk, kaolin eller magnesiumaluminium-trisilikat.
I henhold til andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes flash-smelte farmasøytisk doseform som beskrevet over hvor nevnte bindemiddel er mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropyl-cellulose, etylcellulose, laktose, mannitol eller kalsiumfosfat.
I henhold til andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes flash-smelte farmasøytisk doseform som beskrevet over hvor nevnte medikament er aripiprazol omfattet i en mengde på fra 0,5 prosent til ca. 30 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform, nevnte dispergeringsmiddel er kalsium silikat som har et overflateareale på 1,0 m<2>/gm til 210 m<2>/gm, romdensitet på 0,075 g/cm<3>til 0,90 g/cm<3>, kompaktdensitet på 1,70 g/cm<3>til 2,90 g/cm<3>og flyktig innhold på fra 0,02 prosent til 14 prosent vekt/vekt omfattet i en mengde på fra ca. 35 til ca. 45 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform, nevnte superdesintegreringsmidler er crospovidon og croscarmellose natrium, nevnte crospovidon er omfattet i en mengde på fra 6 til 8 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform og nevnte croscarmellose natrium er omfattet i en mengde på fra ca. 2 til ca. 4 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform og hvor nevnte distribueringsmiddel er amorf silika, brent silika, diatoméjord, talk, kaolin eller magnesiumaluminium-trisilikat omfattet i en mengde på fra ca. 1 til ca. 10 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform.
I henhold til andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes flash-smelte farmasøytisk doseform som beskrevet over hvor nevnte medikament er aripiprazol omfattet i en mengde på fra 0,5 prosent til ca.
30 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform, nevnte dispergeringsmiddel er kalsium silikat som har et overflateareale på 1,0 m<2>/gm til 210 m<2>/gm, romdensitet på 0,075 g/cm<3>til 0,90 g/cm<3>, kompaktdensitet på 1,70 g/cm<3>til 2,90 g/cm<3>og flyktig innhold på fra 0,02 prosent til 14 prosent vekt/vekt omfattet i en mengde på fra ca. 35 til ca. 45 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform, nevnte superdesintegreringsmidler er crospovidon og croscarmellose natrium, hvor nevnte crospovidon er omfattet i en mengde på ca. 7 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform og hvor nevnte croscarmellose er omfattet i en mengde på ca. 3 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform og hvor nevnte distribueringsmiddel er amorf silika, brent silika, diatoméjord, talk, kaolin eller magnesiumaluminium-trisilikat omfattet i en mengde på fra ca. 10 til ca. 50 prosent etter vekt av nevnte binder basert på den totale vekt av nevnte doseform.
I henhold til andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes flash-smelte farmasøytisk doseform som beskrevet over hvor nevnte medikament er aripiprazol omfattet i en mengde på fra 0,5 prosent til ca. 20 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform, nevnte dispergeringsmiddel er kalsium silikat som har et overflateareale på 1,0 m<2>/gm til 210 m<2>/gm, romdensitet på 0,075 g/cm<3>til 0,90 g/cm<3>, kompaktdensitet på 1,70 g/cm<3>til 2,90 g/cm<3>og flyktig innhold på fra 0,02 prosent til 14 prosent vekt/vekt omfattet i en mengde på fra ca. 35 til ca. 45 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform, nevnte superdesintegreringsmidler er crospovidon og croscarmellose natrium og hvor nevnte crospovidon er omfattet i en mengde på ca. 7 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform og hvor nevnte croscarmellose er omfattet i en mengde på ca. 3 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform og hvor nevnte distribueringsmiddel er amorf silika, brent silika, diatoméjord, talk, kaolin eller magnesiumaluminium-trisilikat omfattet i en mengde på fra ca. 10 til ca. 50 prosent etter vekt av nevnte binder basert på den totale vekt av nevnte doseform.
I henhold til andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes flash-smelte farmasøytisk doseform som beskrevet over hvor nevnte medikament er aripiprazol omfattet i en mengde på fra 0,5 prosent til ca.
10 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform, nevnte dispergeringsmiddel er kalsium silikat som har et overflateareale på 1,0 m<2>/gm til 210 m<2>/gm, romdensitet på 0,075 g/cm<3>til 0,90 g/cm<3>, kompaktdensitet på 1,70 g/cm<3>til 2,90 g/cm<3>og flyktig innhold på fra 0,02 prosent til 14 prosent vekt/vekt omfattet i en mengde på fra ca. 35 til ca. 45 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform, nevnte superdesintegreringsmidler er crospovidon og croscarmellose natrium og hvor nevnte crospovidon er omfattet i en mengde på ca. 7 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform og hvor nevnte croscarmellose natrium er omfattet i en mengde på ca. 3 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform.
I henhold til andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes flash-smelte farmasøytisk doseform som beskrevet over hvor nevnte medikament er aripiprazol omfattet i en mengde på fra 0,5 prosent til ca. 5 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform, nevnte dispergeringsmiddel er kalsium silikat som har et overflateareale på 1,0 m<2>/gm til 210 m<2>/gm, romdensitet på 0,075 g/cm<3>til 0,90 g/cm<3>, kompaktdensitet på 1,70 g/cm<3>til 2,90 g/cm<3>og flyktig innhold på fra 0,02 prosent til 14 prosent vekt/vekt omfattet i en mengde på fra ca. 35 til ca. 45 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform, nevnte superdesintegreringsmidler er crospovidon og croscarmellose natrium og hvor nevnte crospovidon er omfattet i en mengde på ca. 7 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform og hvor nevnte croscarmellose er omfattet i en mengde på ca. 3 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform.
I henhold til andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes flash-smelte farmasøytiske doseform som beskrevet over, hvor nevnte medikament omfatter 2,50 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform, crospovidon omfatter ca. 7 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform og nevnte croscarmellose natrium omfatter ca. 3 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform.
Flash-smelte farmasøytiske doseformer ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved tørrgranulering av tilsetningsmidlene med medikamentet og egnede konvensjonelle bestanddeler, så som smaksgivende midler og søtningsmidler, uten anvendelse av noe som helst løsningsmiddel, for å danne stabile granuler som lett kan presses til doseformer på konvensjonelt utstyr uten behov for spesielle håndterings-teknikker.
Det aktive medikamentet kan omfatte opptil ca. 30 vekt%, spesielt opptil ca. 15 vekt%, av preparatet, avhengig av mengden nødvendig for en terapeutisk effektiv dose og faktorer så som dets evne til å bli direkte granulert, mengden av smaksgivende/søtningsmidler nødvendige for å maskere smaken eller bitterheten derav. Det er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse å anvende medikamenter som er belagt for smak eller av andre grunner i foreliggende preparater forutsatt at belegget ikke griper inn i enten formuleringen eller desintegreringen av tablettene.
Egnede superdesintegreringsmidler omfatter crospovidon og croscarmellose-natrium. Crospovidon kan anvendes i store mengder uten å forårsake at preparat inneholdende det har tilbøyelighet til å danne gel.
Egnede dispergeringsmidler, også noen ganger referert til på området som anti-kakedannende midler, omfatter kalsiumsilikat orto, meta og alfa trikliniske former deravSpesielt foretrukket er et krystallinsk alfa triklinisk kalsiumsilikat, kommersielt tilgjengelig fra Aldrich Chemical Company som møter de følgende spesifikasjoner: 1,3 m<2>/g overflateareale; 0,63 g/cm<3>romdensitet; 2,90 g/cm<3>kompaktdensitet; og <1% vekt/vekt flyktige stoffer. Også spesielt foretrukket er et krystallinsk alfa triklinisk kalsiumsilikat, kommersielt tilgjengelig fra J. M. Huber Inc. , Tomita Pharmaceutical Co. , Aldrich Chemical Company som møter de følgende spesifikasjoner: 1,0 til 15 m<2>/g overflateareale; 0,50 til 0,63 g/cm<3>romdensitet; 2,40 til 2,90 g/cm<3>kompaktdensitet; og < 1% vekt/vekt flyktige stoffer. En rekke farmasøytiske kvaliteter av kalsiumsilikat tilgjengelig fra andre leverandører, som vist i Tabell 1, er også funnet å produsere tilfredsstillende flash-smelte doseformer. Disse omfatter orto og meta former av kalsiumsilikat tilgjengelig fra Alfa-Aesar, syntetiske kalsiumsilikater Micro-cel C og Micro-cel E, tilgjengelig fra Celite Corp, Hubersorb 600 NF og Hubersorb 250 NF tilgjengelig fra J. M. Huber Corp og kombinasjoner av forskjellige kvaliteter derav. Disse produkter er funnet å dekke de følgende områder av spesifikasjoner for kalsiumsilikat: 1,0 m<2>/g til 210 m<2>/g overflateareale; 0,075 g/cm<3>til 0,90 g/cm<3>romdensitet; 1,70 g/cm<3>til 2,90 g/cm<3>kompaktdensitet; og < 1% til 14% vekt/vekt flyktige stoffer. Tabell 1 lister opp de individuelle spesifikasjoner for hvert av materialene oppnådd fra leverandørene listet opp ovenfor.
Alfa triklinisk kalsiumsilikat blir i foreliggende preparater fordelaktig kombinert med minst én annen farmasøytisk kvalitet av kalsiumsilikat hvor alfa triklinisk form vil omfatte fra ca. 10% til ca. 90% etter vekt av kombinasjonen. I motsetning til dens anvendelse i konvensjonelle tabletteringsformuleringer, er det betraktet uventet at dispergeringsmidlet, dvs. kalsiumsilikat, er den primære konstituent av tilsetningsmiddel-kombinasjonen av foreliggende preparater siden det er generelt kjent av fagfolk på området som dårlig sammenpressbart.
Eksempler på egnede distribueringsmidler for tilsetningsmiddel-kombinasjonen av foreliggende preparater omfatter amorf silika, brent silika, diatoméjord, talk, kaolin, magnesiumaluminium-trisilikat.
Egnede bindemidler er de som også fungerer som et veke- eller distribuerings- middel ved at de virker til å fremme vann-inntak i doseformene fremstilt med dem. Egnede bindemidler omfatter karbohydrater så som, mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropyl-cellulose, etylcellulose, stivelse, laktose og også, mannitol og kalsiumfosfat. Mikrokrystallinsk cellulose er kommersielt tilgjengelig som Avicel® PH (farmasøytisk kvalitet) fra FMC Corporation, Philadelphia, Pa. , spesielt Avicel<®>; PH 101, PH 102, PH 103, PH 112, PH 200, PH 301, PH 302 og Ceolus. Mikrokrystallinsk cellulose er også tilgjengelig fra Mendell, Penwest Company, Patterson, N. Y. , som Emcocel® 90M og Emcocel® 50M, som tilfredsttillende kan anvendes.
Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde andre konvensjonelle bestanddeler funnet i lignende preparater kjent på området og kjent som godkjent for anvendelse i preparater som skal inntas i kroppen. Disse vil for eksempel omfatte naturlige og kunstige smaksmidler, polyoler så som mannitol, sorbitol, maltitol og xylitol, kunstige søtningsmidler så som,N-a-L-aspartyl-L-fenylalanin-1-metylester (aspartam) og 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oksatiazin-4(3H)-on-2,2-dioksyd, spesielt kaliumsaltet derav (acesulfam K), smakstilsetninger så som vinsyre, tabletterings-smøremidler, så som magnesiumstearat. Fagfolk på området farmasøytisk formulering vil forstå at mengden av smaks- og søtningsmidler, hvis noen, til stede i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse vil være direkte proporsjonal med smaken eller bitterheten av medikamentet. Smaks- og søtningsmidler tjener ikke til å belegge medikamentet, men er tilstrekkelig til å maskere den ubehagelige smak til medikamentene i homogen blanding dermed. Generelt vil totalen av slike konvensjonelle bestanddeler ikke overstige ca. 32 prosent, fortrinnsvis fra ca. 25 til ca. 30 prosent etter vekt basert på den totale vekt av preparatet.
Medikamentet i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse vil typisk ikke overstige ca. 30 prosent etter vekt, fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 15 prosent etter vekt av preparatet. Fagfolk på området vil forstå at de fysiske karakteristika for medikamentet selv, dvs. dets partikkelstørrelse og morfologi, direkte vil innvirke på dets begrensende innhold i foreliggende preparater. Klart må det være tilstrekkelig medikament i doseformen produsert fra foreliggende formuleringer til å gi en terapeutisk effektiv dose. Mens faste doseformer kan fremstilles fra preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse ved hvilken som helst kjent teknikk, omfattende våt-granulering, er det en spesiell fordel at preparatene kan tørr-granuleres uten anvendelse av spesialisert utstyr og betingelser, hvilket derved gjør dem egnet for preparater av medikamenter som er sensitive for fuktighet og høye temperaturer.
Eksempler på medikament som kan formuleres til flash-smelte tabletter i henhold til foreliggende oppfinnelse er aripiprazo,.
Som angitt ovenfor er en klar fordel med preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse at det kan tørr-granuleres til stabile, fine granuler som direkte kan presses til farmasøytisk elegante flash-smelte orale doseformer, f.eks. tabletter, små kapsler, kjeks. Fortrinnsvis blir granulene for flash-smelte doseformer i henhold til foreliggende oppfinnelse dannet i to trinn. Fremgangsmåten omfatter initielt forming av granuler, referert til her som intragranulering, ved blanding av alt medikament, dispergeringsmidlet, (distribueringsmiddel), andre konvensjonelle bestanddeler som beskrevet ovenfor og en porsjon av hver av superdesintegreringsmiddel, bindemiddel og tabletterings-smøremiddel sammen i en egnet blander for å sikre jevn fordeling gjennom hele. En konvensjonell V-blander er et foretrukket apparat for dette trinnet. Mens en mindre porsjon av dispergeringsmidlet kan utelates fra intragranulering er det foretrukket at alt blir innført deri. Den blandede blanding blir deretter sammenprsset i en konvensjonell valsekompaktor som har en åpning slik at det kompakte preparat er i form av bånd. Alternativt kan en støtprosess anvendes. Det kompakte preparatet fra valse- kompaktoren eller massen fra sluggeren blir ført gjennom en fin sikt, f.eks. en 30 mesh (600 mikron) sikt, som derved bryter dem opp til granuler mellom ca. 150 og 400 mikron i størrelse. De således fremstilte intragranulerings-granuler blir deretter blandet i en egnet blander med de resterende bestanddeler, dvs. superdesintegreringsmiddel, bindemiddel og smøremiddel, referert til her som ekstragranulerings-bestanddeler, for å danne en endelig blanding som direkte kan presses til farmasøytiske doseformer ved anvendelse av konvensjonelt utstyr så som en tablettpresse. Heller enn direkte å komprimere den endelige blanding etter dannelse, siden den er stabil, kan den lagres og deretter presses til doseformer på et senere tidspunkt. Det er en bestemt fordel ved spesielle aspekter av foreliggende oppfinnelse at disse operasjoner blir utført uten behov for å ta i bruk spesiell håndtering så som å ta forholdsregler mot hvilken som helst fuktighet som kommer i kontakt med bestanddelene eller granulene og uten anvendelse av spesielt kontrollerte temperatur- og fuktighets-betingelser.
Intragranuleringen omfatter fra ca. 80 til 99, fortrinnsvis fra ca. 85 til 95, mest foretrukket ca. 90, prosent etter vekt av den endelige blanding. Basert på vekten til den endelige blanding, omfatter intragranuleringen fortrinnsvis opptil ca. 30 prosent etter vekt, fortrinnsvis fra ca. 6 til 20 prosent etter vekt, av bindemidlet, opptil ca. 5 prosent etter vekt, fortrinnsvis fra ca. 2 til 4 prosent etter vekt, av superdesintegreringsmidlet og alt dispergeringsmidlet og distribueringsmidlet. Bindemidlet og superdesintegreringsmiddel blir delt mellom intragranulerings- og ekstragranulerings-bestanddeler i vektforhold på omtrent 2: 1 til 4: 1 for bindemidlet og 0,5 : 2,0 til 2,0 : 0,5 for superdesintegreringsmidlet. Det konvensjonelle tabletterings-smøremiddel blir delt omtrent likt mellom intragranulerings- og ekstragranulerings-bestanddelene.
Den endelige blanding blir dannet ved blanding av intragranulerings- og ekstragranulerings-komponentene av tilsetningsmiddel-kombinasjon, tilsetning av det resterende tabletterings-smøremiddel dertil og blanding inntil jevn. Alternativt kan en direkte kompresjonsmetode anvendes hvor alle bestanddelene med unntak av tabletterings-smøremidlet blir blandet i en egnet blander, så som en konvensjonell V-blander, ved geometrisk oppbygning av hele massen av preparatet ved sekvensiell blanding i tre minutter etter hver tilsetning og til slutt tilsetning av smøremidlet til blandingen etter at alle andre bestanddeler er blandet.
Tabletter sammenpresset på en konvensjonell tablettpresse fra den endelige blanding oppnådd fra enten en ett-trinns granulering eller en direkte sammenpresset blanding, ble farmasøytisk elegante og desintegrerte i vann innen ti sekunder. En tablett er betraktet som desintegrert når den er fullstendig brutt ned til granuler og det ikke er noen merkbare klumper igjen. Siden medikamentet ikke er intimt bundet til noen av bestanddelene i preparatet blir det frigjort innen samme tidsperiode. En annen fordel ved spesielle aspekter av foreliggende preparater er at doseformer kan fremstilles derfra som er robuste og, således, unngår behovet for spesialisert enhetsdose-pakking og forsiktig håndtering under fremstilling eller anvendelse som ofte er tilfellet med nåværende doseformer. Doseformene fremstilt fra preparater ved spesielle aspekter av foreliggende oppfinnelse kan pakkes i konvensjonelle blister-pakninger eller i HDPE-flasker.
Oppfinnelsen er ytterligere beskrevet med referanse til det følgende eksperimentelle arbeid.
Metoder for fremstilling av aripiprazol-medikamentsubstans for formulering i henhold til foreliggende flash-smelte oppfinnelse kan utføres som følger.
Aripiprazol-hydrat
Aripiprazol-hydrat (korn) ifølge foreliggende oppfinnelse har de fysikokjemiske egenskaper gitt i (1) - (5) nedenfor. Dette aripiprazol-hydrat er beskrevet nedenfor som "Aripiprazol-hydrat A". (1) Det har en endotermisk kurve som er hovedsakelig den samme som den termogravimetriske/differensielle termiske analyse (oppvarmningshastighet 5°C/min) endotermiske kurve vist i Figur 1. Spesifikt er detkarakterisert vedfremkomst av en liten topp ved ca. 71 °C og en gradvis endotermisk topp rundt 60°Ctil 120°C. (2) Det har et<1>H-NMR-spektrum som er hovedsakelig samme som<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 2. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J =8,1 Hz, 1H), 7,11 -
7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
(3) Det har et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som er hovedsakelig samme som pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 3. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 20 = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° og 24,8°. (4) Det har klare infrarøde absorpsjonsbånd ved 2951, 2822,1692,1577, 1447, 1378,1187, 963 og 784 cm"<1>i IR- (KBr) spektrum.
(5) Det har en gjennomsnittlig kornstørrelse på 50 nm eller mindre.
Metode for fremstilling av aripiprazol-hydrat A
Aripiprazol Hydrat A blir fremstilt ved maling av konvensjonelt aripiprazol-hydrat.
Konvensjonelle malingsmetoder kan anvendes for å male aripiprazol-hydratet. For eksempel kan aripiprazol-hydratet males i en malings-maskin. En bredt anvendt malingsmaskin kan anvendes, så som en atomisør, stiftmølle, strålemølle eller kulemølle. Av disse er atomisør foretrukket.
Angående de spesifikke malingsbetingelser ved anvendelse av en atomisør, kan en rotasjonshastighet på 5000-15000 rpm anvendes for hovedaksen, for eksempel med en materotasjon på 10-30 rpm og en sikt-hullstørrelse på 1-5 mm.
Den gjennomsnittlige kornstørrelse av Aripiprazol-hydrat A oppnådd ved maling skal normalt være 50 nm eller mindre, fortrinnsvis 30 nm eller mindre. Gjennomsnittlig kornstørrelse kan bestemmes ved kornstørrelse målingsmetoden beskrevet nedenfor.
Kornstørrelse-måling: 0,1 g av kornene som skal males ble suspendert i en 20 ml n-heksan-løsning av 0,5 g soyalecitin og kornstørrelsen ble målt ved anvendelse av et størrelse-distribusjonsmeter (Microtrack HRA, Microtrack Co.).
Aripiprazol-anhydrid-krystaller
Aripiprazol-anhydrid-krystaller ifølge foreliggende oppfinnelse har de fysisk-kjemiske egenskaper gitt i (6) - (10) nedenfor. Disse aripiprazol-anhydrid-krystaller er referert til nedenfor som "Aripiprazol-anhydrid-krystaller
B".
(6) De har et<1>H-NMR-spektrum som er hovedsakelig samme som<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 4. Spesifikt har de karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz,1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m,1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H). (7) De har et pulver-røntgendiffraksjonsspektrum som er hovedsakelig samme som pulver-røntgendiffraksjonsspekteret vist i Figur 5. Spesifikt har de karakteristiske topper ved 29 = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° og 22,1°. (8) De har klare infrarøde absorpsjonsbånd ved 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 og 779 cm"<1>i IR- (KBr) spektrum. (9) De viser en endotermisk topp nær ca. 141,5°C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet 5°C/min). (10) De viser en endotermisk topp nær ca. 140,7°C i differensiell scannings-kalorimetri (oppvarmningshastighet 5°C/min).
Aripiprazol-anhydrid-krystaller B ifølge foreliggende oppfinnelse har lav hygroskopisitet. For eksempel opprettholder Aripiprazol-anhydrid-krystaller B ifølge foreliggende oppfinnelse et vanninnhold på 0,4% eller mindre etter 24 timer inne i en eksikator satt til en temperatur på 60°C og en fuktighet på 100%.
Velkjente metoder for måling av vanninnhold kan anvendes så lenge de er metoder vanlig anvendt for å måle vanninnholdet av krystaller. For eksempel kan en metode så som Karl Fischer-metoden anvendes.
Metode for fremstilling av Aripiprazol-anhydrid-krystaller B
Aripiprazol-anhydrid-krystaller B ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt for eksempel ved oppvarmning av ovennevnte Aripiprazol-hydrat A ved 90-125°C. Oppvarmningstiden er generelt ca. 3-50 timer, men kan ikke angis ubetinget siden den avviker avhengig av oppvarmningstemperaturen. Oppvarmningstiden og oppvarmningstemperaturen er inverst relatert, slik at for eksempel oppvarmningstiden vil være lenger jo lavere oppvarmningstemperatur og kortere jo høyere oppvarmningstemperatur. Spesifikt, hvis oppvarmningstemperaturen av Aripiprazol- hydrat A er 100°C, vil oppvarmningstiden normalt være 18 timer eller mer eller fortrinnsvis ca. 24 timer. Hvis oppvarmningstemperaturen av Aripiprazol-hydrat A er 120°C, kan på den annen side, oppvarmningstiden være ca. 3 timer. Aripiprazol-anhydrid-krystaller B ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles med sikkerhet ved oppvarmning av Aripiprazol-hydrat A i ca. 18 timer ved 100°C og deretter oppvarmning av det i ca. 3 timer ved 120°C. Aripiprazol-anhydrid-krystaller B ifølge foreliggende oppfinnelse kan også oppnås hvis oppvarmningstiden blir forlenget enda mer, men dette er ikke økonomisk.
Videre blir Aripiprazol-anhydrid-krystaller B ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt for eksempel ved oppvarmning av konvensjonelle aripiprazol-anhydrid-krystaller ved 90-125°C. Oppvarmningstiden er generelt ca. 3-50 timer, men kan ikke angis ubetinget siden den avviker avhengig av oppvarmningstemperaturen. Oppvarmningstiden og oppvarmningstemperaturen er inverst relatert, slik at for eksempel oppvarmningstiden vil være lenger jo lavere oppvarmningstemperatur og kortere jo høyere oppvarmningstemperatur. Spesifikt, hvis oppvarmnings-temperaturen for aripiprazol-anhydrid-krystaller er 100°C, kan oppvarmningstiden være ca. 4 timer og hvis oppvarmningstemperaturen er 120°C kan oppvarmnings-tiden være ca. 3 timer.
Aripiprazol-anhydrid-krystaller som er råmateriale for fremstilling av Aripiprazol-anhydrid-krystaller B ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt for eksempel ved Metode a eller b nedenfor.
Metode a:
Aripiprazol-anhydrid-krystaller blir fremstilt ved velkjente metoder, som ved omsetning av 7-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril med 1-(2,3-diklorfenyl)piperadin og omkrystallisering av de resulterende rå aripiprazol-krystaller med etanol som beskrevet i Eksempel 1 av japansk ugransket patentpublikasjon nr.
191256/1990.
Metode b:
Aripiprazol-anhydrid-krystaller blir fremstilt ved oppvarmning av konvensjonelt aripiprazol-hydrat ved en temperatur på minst 60°C og mindre enn 90°C. Oppvarmningstiden er generelt ca. 1-30 timer, men kan ikke angis ubetinget, siden den avviker avhengig av oppvarmningstemperaturen. Oppvarmningstiden og oppvarmningstemperaturen er inverst relatert, slik at for eksempel oppvarmnings-tiden vil være lenger jo lavere oppvarmningstemperatur og kortere jo høyere oppvarmningstemperatur. Spesifikt, hvis oppvarmningstemperaturen for aripiprazol-hydrat er ca. 60°C, kan oppvarmningstiden være ca. 8 timer, mens hvis oppvarmningstemperaturen er 80°C, kan oppvarmningstiden være ca. 4 timer.
Metode b er beskrevet i the Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6.-8. oktober 1996).
Videre blir Aripiprazol-anhydrid-krystaller B ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt for eksempel ved oppvarmning av konvensjonelt aripiprazol-hydrat ved 90-125°C. Oppvarmningstiden er generelt ca. 3-50 timer, men kan ikke angis ubetinget siden den avviker avhengig av oppvarmningstemperaturen. Oppvarmningstiden og oppvarmningstemperaturen er inverst relatert, slik at for eksempel oppvarmnings-tiden vil være lenger jo lavere oppvarmningstemperatur og kortere jo høyere oppvarmningstemperatur. Spesifikt, hvis oppvarmningstemperaturen for aripiprazol-hydrat er 100°C, kan oppvarmningstiden være ca. 24 timer, mens hvis oppvarmningstemperaturen er 120°C, kan oppvarmningstiden være ca. 3 timer.
Aripiprazol-hydrat som er råmaterialet for fremstilling av Aripiprazol-anhydrid-krystaller B ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt for eksempel ved Metode c nedenfor.
Metode c:
Aripiprazol-hydrat blir lett oppnådd ved oppløsning av aripiprazol-anhydrid-krystaller oppnådd ved Metode a ovenfor i et vandig løsningsmiddel og oppvarmning og deretter avkjøling av den resulterende løsningen. Ved anvendelse av denne metoden blir aripiprazol-hydrat utfelt som krystaller i det vandige løsningsmidlet.
Et organisk løsningsmiddel inneholdende vann blir vanligvis anvendt som det vandige løsningsmidlet. Det organiske løsningsmidlet bør være et som er blandbart med vann, så som for eksempel en alkohol så som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, et keton så som aceton, en eter så som tetrahydrofuran, dimetylformamid eller en blanding derav, idet etanol er spesielt ønskelig. Mengden av vann i det vandige løsningsmidlet kan være 10-25 vekt% av løsningsmidlet eller fortrinnsvis nær 20 vekt%.
Som nevnt ovenfor blir Aripiprazol-anhydrid-krystaller B ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt ved oppvarmning ved 90-125°C av nevnte Aripiprazol-hydrat A, konvensjonelle aripiprazol-anhydrid-krystaller eller konvensjonelt aripiprazol-hydrat og nevnte Aripiprazol-hydrat A, konvensjonelle aripiprazol-anhydrid-krystaller eller konvensjonelt aripiprazol-hydrat kan anvendes enten individuelt eller i kombinasjon.
De følgende eksempler anvendte aripiprazol-medikamentsubstans fremstilt ved først maling av det konvensjonelle hydrat av aripiprazol og deretter oppvarmning av det for å danne den vannfri form (anhydrid B).
EKSEMPEL 1
Flash-smelte tabletter ble fremstilt som følger:
Intragranulering :
Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Den blandede formulering ble komprimert ved et trykk på 30- 35 kgF/cm<2>i en kommersiell kompaktor utstyrt med en åpning slik at den kompakte massen derfra er i form av bånd. Båndet ble ført gjennom en 30 mesh (600 mikron) sikt for å danne stabile granuler på ca. 150 til 400 mikron. Ekstragranulerings-bestanddeler:
Intragranuleringen ble plassert i blanderen og Avicel<®>PH 200 og crospovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,3 kP (3,5 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann. Det endelige blandepreparatet demonstrerte utmerket strømning og var fritt for andre problemer så som spon, dekking og klebing. Det er funnet at ved anvendelse av Avicel<®>PH 102 for intragranulerings- og Avicel<®>PH 200 for ekstragranulering-bestanddelen forbedret kvaliteten av de resulterende
tabletter.
EKSEMPEL 2
Flash-smelte tabletter inneholdende en kombinasjon av to kvaliteter av kalsiumsilikat ble fremstilt som følger:
Intragranulering :
Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en
kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alle var tilsatt. Magnesiumstearatet ble tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Den blandede formuleringen ble komprimert og siktet for å danne stabile granuler i henhold til metoden ifølge Eksempel 1.
Ekstragranulerings-bestanddeler:
Intragranuleringen ble plassert i blanderen og Avicel<®>PH 200 og crospovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,0 kP (3,1 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann.
EKSEMPEL 3
Flash-smelte tabletter inneholdende aripiprazol, et antischizofrent medikament, ble fremstilt som følger:
Intragranulering
Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Den blandede formulering ble komprimert og siktet for å danne stabile granuler i henhold til metoden ifølge Eksempel 1.
Ekstragranulerings-bestanddeler:
Intragranuleringen ble plassert i blanderen og Avicel<®>PH 200 og crospovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,0 kP (3,1 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann.
EKSEMPEL 4
Flash-smelte tabletter inneholdende aripiprazol ble fremstilt som følger:
Intragranulering :
Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Den blandede formuleringen ble komprimert og siktet for å danne stabile granuler i henhold til metoden ifølge Eksempel 1.
Ekstragranulerings-bestanddeler:
Intragranuleringen ble plassert i blanderen og Avicel<®>PH 200 og crospovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,3 kP (3,5 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann.
EKSEMPEL5
Flash-smelte tabletter kan fremstilles inneholdende det antivirale medikament entecavir som følger:
Intragranulering :
Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Den blandede formuleringen ble komprimert og siktet for å danne stabile granuler i henhold til metoden ifølge Eksempel 1.
Ekstragranulerings-bestanddeler:
Intragranuleringen ble plassert i blanderen og Avicel® PH 200 og crospovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,3 kP (3,5 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann. Prosent vekt/vekt/ forhold angitt i dette eksemplet kan også anvendes for å formulere et egnet preparat ifølge foreliggende oppfinnelse som omfatter 0,1 mg entecavir pr. enhetsdose.
EKSEMPEL 6
Flash-smelte tabletter kan fremstilles inneholdende det antibiotiske medikamentet cefprozil som følger:
Intragranulering :
Bland bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt er tilsatt. Tilsett deretter magnesiumstearat til blandingen fremstilt og bland i ytterligere tre minutter. Komprimer deretter den blandede formuleringen og sikt for å danne stabile granuler i henhold til metoden ifølge Eksempel 1.
Ekstragranulerings-bestanddeler:
Plasser intragranuleringen i blanderen og tilsett Avicel® PH 200 og crospovidon dertil og bland i fem minutter. Tilsett deretter magnesiumstearat til blandingen og bland i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Press
tabletter derfra som har en bruddstyrke på 2,5 kP (3,8 SCU) og en desintegreringstid på 10 sekunder eller mindre i 5 ml vann.
EKSEMPEL 7
Flash-smelte tabletter kan fremstilles inneholdende det antihypertensive medikament irbesartan som følger:
Intragranulering :
Bland bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt er tilsatt. Tilsett deretter magnesiumstearatet til blandingen fremstilt og bland i ytterligere tre minutter.
Komprimer deretter den blandede formuleringen og sikt for å danne stabile granuler i henhold til metoden ifølge Eksempel 1.
Ekstragranulerings-bestanddeler:
Plasser intragranuleringen i blanderen og tilsett Avicel® PH 200 og
crospovidon dertil og bland i fem minutter. Tilsett deretter magnesiumstearat til blandingen og bland i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Sammenpress tabletter derfra som har en bruddstyrke på 2,5 kP (3,8 SCU) og en desintegreringstid på 10 sekunder eller mindre i 5 ml vann.
EKSEMPEL 8
Flash-smelte tabletter kan fremstilles inneholdende kinolon-antibiotikumet des-Quinolon som følger:
Intragranulering:
Bland bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt er tilsatt. Tilsett deretter magnesiumstearatet til blandingen fremstilt og bland i ytterligere tre minutter.
Komprimer deretter den blandede formuleringen og sikt for å danne stabile granuler i henhold til metoden ifølge Eksempel 1.
Ekstragranulerings-bestanddeler:
Plasser intragranuleringen i blanderen og tilsett Avicel® PH 200 og crospovidon dertil og bland i fem minutter. Tilsett deretter magnesiumstearat til blandingen og bland i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Press tabletter derfra som har en bruddstyrke på 2,5 kP (3,8 SCU) og en desintegreringstid på 10 sekunder eller mindre i 5 ml vann.
EKSEMPEL 9
Flash-smelte tabletter kan fremstilles inneholdende antibiotikumet gatifloxacin (Tequin<®>), som et smaksmaskert medpresipitat (30% vekt/vekt aktiv) for å levere 50 mg dose:
Intragranulering:
Bland bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt er tilsatt. Tilsett deretter magnesiumstearatet til blandingen fremstilt og bland i ytterligere tre minutter. Komprimer deretter den blandede formuleringen og sikt for å danne stabile granuler i henhold til metoden ifølge Eksempel 1.
Ekstragranulerings-bestanddeler:
Plasser intragranuleringen i blanderen og tilsett Avicel® PH 200 og crospovidon dertil og bland i fem minutter. Tilsett deretter magnesiumstearat til blandingen og bland i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Press tabletter derfra som har en bruddstyrke på 2,5 kP (3,8 SCU) og en desintegreringstid på 10 sekunder eller mindre i 5 ml vann.
EKSEMPEL 10
FREMSTILLING AV 2,5% VEKT/VEKT ARIPIPRAZOL-GRANULERING FOR OG 2 MG OG 5 MG TABLETTER - PROTOTYP II
Intragranulær formulering:
Intragranulær blande-fremstilling:
1. V-blender er valgt (som opererer med 50 rpm hastighet) for blandings-operasjonen. I det første blandingstrinn blir aripiprazol plassert mellom Xylitol og Avicel PH 102 blandet i V-blanderen i 10 minutter. 2. I trinn 2 blir alle andre tilsetningsmidler veiet opp og plassert i V-blanderen fra trinn 1. Deaggregering ble utført når nødvendig. Blanding ble utført i 5 minutter.
3. Til slutt ble 0,25% magnesiumstearat tilsatt og blandet i 3 minutter.
4. For valse-pressing kan en Alexanderwerk WP 120X40 (valsekompaktor) eller annet lignende utstyr anvendes med de følgende parametere: Skru-hastighet: 25 rpm Valsehastighet: 5 rpm; Vakuumtrykk:-105 mbar
Granulator: 75 rpm (fiksert med topp 4 mm sikt og bunn 0,8 mm eller 20# sikt)
Hydraulisk trykk: 50 bar
Post tørr-granulering blandingspreparering
1. Basert på utbyttet fra trinn 4 beregn den nye batch-størrelse og plasser intragranuleringen i blanderen med de beregnede mengder av Avicel® PH 200 og crospovidon og bland i 5 minutter. 2. Tilsett til slutt den gjenværende mengde av magnesiumstearat og bland i
3 minutter.
2 mg tabletter kan ha en grønn pigment-blanding innført i den ekstragranulære porsjon ovenfor i en konsentrasjon på 0,3% vekt/vekt regulert ved å erstatte samme mengde av Avicel PH 200, dvs. mengden av Avicel PH 200 vil være 2,8% vekt/vekt. 5 mg tabletter kan ha en blå aluminium-lakk innført i den ekstragranulære porsjon ovenfor i en konsentrasjon på 0,3% vekt/vekt regulert ved å erstatte samme mengde av Avicel PH 200, dvs. mengden av Avicel PH 200 vil være 2,8% vekt/vekt.
Tablett-sammenpressing:
1. Ved anvendelse av granuleringen fremstilt ovenfor kan 2 mg styrke aripiprazol tabletter fremstilles ved sammenpressing av 80 mg vekt tabletter på hvilken som helst konvensjonell tablettpresse som kan produsere tabletter som har en bruddstyrke på 3,0 kP eller 4,5 SCU. 2. Ved anvendelse av granuleringen fremstilt ovenfor, kan 5 mg styrke aripiprazol tabletter fremstilles ved sammenpressing av 200 mg vekt tabletter på hvilken som helst konvensjonell tablettpresse som kan produsere tabletter som har en bruddstyrke på 3,0 kP eller 4,5 SCU.
EKSEMPEL 11
FREMSTILLING AV 10% VEKTA/EKT ARIPIPRAZOL-GRANULERING FOR
10 MG, 15 MG, 20 MG OG 30 MG TABLETTER-PROTOTYP II
Intragranulær formulering:
Intragranulær blandepreparering:
1. V-blender er valgt (som opererer med 50 rpm hastighet) for blandings-operasjonen. I det første blandingstrinn blir aripiprazol plassert mellom Xylitol og Avicel PH 102 blandet i V-blanderen i 10 minutter. 2. I trinn 2 blir alle andre tilsetningsmidler veiet opp og plassert i V-blanderen fra trinn 1. Deaggregering ble utført når nødvendig. Blanding ble utført i 5 minutter.
3. Til slutt ble 0,25% magnesiumstearat tilsatt og blandet i 3 minutter.
4. For valsepressing kan Alexanderwerk WP 120X40 (valsekompaktor) eller annet lignende utstyr anvendes med de følgende parametere: Skru-hastighet: 25 rpm Valse-hastighet: 5 rpm; Vakuumtrykk:-105 mbar Granulator: 75 rpm (fiksert med topp 4 mm sikt og bunn 0,8 mm eller 20# sikt) Hydraulisk trykk: 50 bar
Post tørr-granulering blandingspreparering:
5. Basert på utbyttet fra trinn 4, beregn den nye batch-størrelse og plasser intragranuleringen i blanderen med de beregnede mengder av Avicel® PH 200 og crospovidon og bland i 5 minutter. 6. Tilsett til slutt den gjenværende mengde av magnesiumstearat og bland i
3 minutter.
10 mg tabletter kan ha rød jernoksyd innført i den ekstragranulære porsjon ovenfor i en konsentrasjon på 0,04% vekt/vekt regulert ved å erstatte samme mengde av Avicel PH 200, dvs. mengden av Avicel PH 200 vil være 3,06 % vekt/vekt. 15 mg tabletter kan ha gult jernoksyd innført i den ekstragranulære porsjon ovenfor i en konsentrasjon på 0,3% vekt/vekt regulert ved å erstatte samme mengde av Avicel PH 200, dvs. mengden av Avicel PH 200 vil være 2,8% vekt/vekt. 20 mg tabletter kan være hvite i farge og direkte fremstilt fra formuleringen vist ovenfor. 30 mg tabletter kan ha rød jernoksyd innført i den ekstragranulære porsjon ovenfor i en konsentrasjon på 0,04% vekt/vekt regulert ved å erstatte samme mengde av Avicel PH 200, dvs. mengden av Avicel PH 200 vil være 3,06% vekt/vekt.
Tablett-sammenpressing:
1. Ved anvendelse av granuleringen fremstilt ovenfor, kan 10 mg styrke aripiprazol-tabletter fremstilles ved sammenpressing av 100 mg vekt tabletter på hvilken som helst konvensjonell tablettpresse som kan produsere tabletter som har en bruddstyrke på 3,0 kP eller 4,5 SCU. 2. Ved anvendelse av granuleringen fremstilt ovenfor kan 15 mg styrke aripiprazol-tabletter fremstilles ved sammenpressing av 150 mg vekt tabletter på hvilken som helst konvensjonell tablettpresse som kan produsere tabletter som har en bruddstyrke på 3,0 kP eller 4,5 SCU. 3. Ved anvendelse av granuleringen fremstilt ovenfor kan 20 mg styrke aripiprazol-tabletter fremstilles ved sammenpressing av 200 mg vekt tabletter på hvilken som helst konvensjonell tablettpresse som kan produsere tabletter som har en bruddstyrke på 3,0 kP eller 4,5 SCU. 4. Ved anvendelse av granuleringen fremstilt ovenfor kan 30 mg styrke aripiprazol-tabletter fremstilles ved sammenpressing av 300 mg vekt tabletter på hvilken som helst konvensjonell tablettpresse som kan produsere tabletter som har en bruddstyrke på 3,0 kP eller 4,5 SCU. Farmakokinetisk evaluering av 5 mg flash- smelte tabletter - prototyper I og II hos friske mennesker
Åpen, randomisert, 2-periode, 3 behandlingskontroll balansert overkryssings-studie som involverer 33 friske frivillige ble utført. Hver mottok én enkel 5 mg aripiprazol kommersiell tablett og en 5 mg dose av aripiprazol som enten flash-smelte Prototyp I eller flash-smelte Prototyp II (begge fra en 2,5% vekt/vekt granulering).
Desintegreringstiden for begge prototyper i munnen var mindre enn 30 sekunder. Imidlertid oppviser de to prototyper forskjellige oppløsningshastigheter ved in vitra oppløsningstester ved anvendelse av USP oppløsnings-testmetoder. Således var målet for denne undersøkelsen å bedømme om disse forskjeller ville påvirke in vivo ytelse av de to prototyper.
De farmakokinetiske parametere fra den kliniske undersøkelsen er vist nedenfor:
Basert på statistisk analyse for Cmaks og AUC for de to prototyper (vist nedenfor) ble det konkludert at Prototyp II er bioekvivalent med de regulære kommersielle aripiprazol-tabletter.
Ett års kjemisk stabilitet av aripiprazol flash-smelte tabletter med 2 mg og 30 mg styrke:
Vist nedenfor er stabilitetsresultater for tablettene med 2 mg og 30 mg styrke plassert på offisiell IND stabilitetstesting. Som sett fra resultatene, finnes bare én degradant som viser vekst under akselererte betingelser så vel som ved romtemperatur. Denne degradant er identifisert som N-oksydet av aripiprazol (SFO-14094). Nivåene sett i 2 mg tabletter er betydelig høyere enn de i 30 mg tablettene. N-oksyd-nivåene i Prototyp ll-preparatet er betydelig lavere enn de i Prototyp I- preparatet.
Claims (19)
1. Flash-smelte farmasøytisk doseform som desintegrerer i munnen på under 25 sekunder, omfattende et medikament, to superdesintegreringsmidler, et dispergeringsmiddel og et bindemiddel hvor nevnte medikament er aripiprazol og hvor nevnte dispergeringsmiddel er kalsiumsilikat og hvor nevnte superdesintegreringsmidler er crospovidon og croscarmellose-natrium, hvor nevnte crospovidon utgjør fra ca. 6 til ca. 8 prosent etter vekt og nevnte croscarmellose-natrium fra ca. 2 til ca. 4 prosent etter vekt basert på den totale vekten av nevnte doseform.
2. Flash-smelte farmasøytisk doseform ifølge krav 1 hvor nevnte dispergeringsmiddel er omfattet i en mengde på fra ca. 20 til ca. 70 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform.
3. Flash-smelte farmasøytisk doseform ifølge krav 1 hvor nevnte dispergeringsmiddel er omfattet i en mengde på fra ca. 35 til ca. 45 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform.
4. Flash-smelte farmasøytisk doseform ifølge krav 1 hvor nevnte kalsiumsilikat er orto-, meta- eller alfa- triklinisk kalsiumsilikat.
5. Flash-smelte farmasøytisk doseform ifølge krav 1 hvor nevnte kalsiumsilikat omfatter en kombinasjon av alfa triklinisk kalsiumsilikat og minst én annen farmasøytisk kvalitet av kalsiumsilikat hvor nevnte alfa triklinisk kalsiumsilikat omfatter fra ca. 10% til ca. 90 vekt% av nevnte kombinasjon.
6. Flash-smelte farmasøytisk doseform ifølge krav 1 hvor nevnte medikament omfatter fra 0,5 prosent til ca. 30 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform.
7. Flash-smelte farmasøytisk doseform ifølge krav 1 hvor nevnte medikament omfatter fra 1 prosent til ca. 15 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform.
8. Flash-smelte farmasøytisk doseform ifølge krav 1 hvor nevnte superdesintegreringsmidler er omfattet i en mengde på fra ca. 9 til ca. 10 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform.
9. Flash-smelte farmasøytisk doseform ifølge krav 1 som videre omfatter et distribueringsmiddel.
10. Flash-smelte farmasøytisk doseform ifølge krav 9 hvor nevnte distribueringsmiddel er omfattet i en mengde på fra ca. 1 til ca. 10 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform.
11. Flash-smelte farmasøytisk doseform ifølge krav 10 hvor nevnte distribueringsmiddel er omfattet i en mengde på fra ca. 1,5 til ca. 3 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform.
12. Flash-smelte farmasøytisk doseform ifølge krav 11 hvor nevnte distribuerings-middel er amorf silika, brent silika, diatoméjord, talk, kaolin eller magnesiumaluminium-trisilikat.
13. Flash-smelte farmasøytisk doseform ifølge krav 1 hvor nevnte bindemiddel er mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropyl-cellulose, etylcellulose, laktose, mannitol eller kalsiumfosfat.
14. Flash-smelte farmasøytisk doseform ifølge krav 1 hvor nevnte medikament er aripiprazol omfattet i en mengde på fra 0,5 prosent til ca. 30 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform, nevnte dispergeringsmiddel er kalsium silikat som har et overflateareale på 1,0 m<2>/gm til 210 m<2>/gm, romdensitet på 0,075 g/cm<3>til 0,90 g/cm<3>, kompaktdensitet på 1,70 g/cm<3>til 2,90 g/cm<3>og flyktig innhold på fra 0,02 prosent til 14 prosent vekt/vekt omfattet i en mengde på fra ca. 35 til ca. 45 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform, nevnte superdesintegreringsmidler er crospovidon og croscarmellose natrium, nevnte crospovidon er omfattet i en mengde på fra 6 til 8 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform og nevnte croscarmellose natrium er omfattet i en mengde på fra ca.
2 til ca. 4 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform og hvor nevnte distribueringsmiddel er amorf silika, brent silika, diatoméjord, talk, kaolin eller magnesiumaluminium-trisilikat omfattet i en mengde på fra ca. 1 til ca. 10 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform.
15. Flash-smelte farmasøytisk doseform ifølge krav 1 hvor nevnte medikament er aripiprazol omfattet i en mengde på fra 0,5 prosent til ca. 30 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform, nevnte dispergeringsmiddel er kalsium silikat som har et overflateareale på 1,0 m<2>/gm til 210 m<2>/gm, romdensitet på 0,075 g/cm<3>til 0,90 g/cm<3>, kompaktdensitet på 1,70 g/cm<3>til 2,90 g/cm<3>og flyktig innhold på fra 0,02 prosent til 14 prosent vekt/vekt omfattet i en mengde på fra ca. 35 til ca. 45 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform, nevnte superdesintegreringsmidler er crospovidon og croscarmellose natrium, hvor nevnte crospovidon er omfattet i en mengde på ca. 7 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform og hvor nevnte croscarmellose er omfattet i en mengde på ca. 3 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform og hvor nevnte distribueringsmiddel er amorf silika, brent silika, diatoméjord, talk, kaolin eller magnesiumaluminium-trisilikat omfattet i en mengde på fra ca. 10 til ca. 50 prosent etter vekt av nevnte binder basert på den totale vekt av nevnte doseform.
16. Flash-smelte farmasøytisk doseform ifølge krav 1 hvor nevnte medikament er aripiprazol omfattet i en mengde på fra 0,5 prosent til ca. 20 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform, nevnte dispergeringsmiddel er kalsium silikat som har et overflateareale på 1,0 m<2>/gm til 210 m<2>/gm, romdensitet på 0,075 g/cm<3>til 0,90 g/cm<3>, kompaktdensitet på 1,70 g/cm<3>til 2,90 g/cm<3>og flyktig innhold på fra 0,02 prosent til 14 prosent vekt/vekt omfattet i en mengde på fra ca. 35 til ca. 45 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform, nevnte superdesintegreringsmidler er crospovidon og croscarmellose natrium og hvor nevnte crospovidon er omfattet i en mengde på ca. 7 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform og hvor nevnte croscarmellose er omfattet i en mengde på ca. 3 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform og hvor nevnte distribueringsmiddel er amorf silika, brent silika, diatoméjord, talk, kaolin eller magnesiumaluminium-trisilikat omfattet i en mengde på fra ca. 10 til ca. 50 prosent etter vekt av nevnte binder basert på den totale vekt av nevnte doseform.
17. Flash-smelte farmasøytisk doseform ifølge krav 1 hvor nevnte medikament er aripiprazol omfattet i en mengde på fra 0,5 prosent til ca. 10 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform, nevnte dispergeringsmiddel er kalsium silikat som har et overflateareale på 1,0 m<2>/gm til 210 m<2>/gm, romdensitet på 0,075 g/cm<3>til 0,90 g/cm<3>, kompaktdensitet på 1,70 g/cm<3>til 2,90 g/cm<3>og flyktig innhold på fra 0,02 prosent til 14 prosent vekt/vekt omfattet i en mengde på fra ca. 35 til ca. 45 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform, nevnte superdesintegreringsmidler er crospovidon og croscarmellose natrium og hvor nevnte crospovidon er omfattet i en mengde på ca. 7 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform og hvor nevnte croscarmellose natrium er omfattet i en mengde på ca. 3 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform.
18. Flash-smelte farmasøytisk doseform ifølge krav 1 hvor nevnte medikament er aripiprazol omfattet i en mengde på fra 0,5 prosent til ca. 5 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform, nevnte dispergeringsmiddel er kalsium silikat som har et overflateareale på 1,0 m<2>/gm til 210 m<2>/gm, romdensitet på 0,075 g/cm<3>til 0,90 g/cm<3>, kompaktdensitet på 1,70 g/cm<3>til 2,90 g/cm<3>og flyktig innhold på fra 0,02 prosent til 14 prosent vekt/vekt omfattet i en mengde på fra ca. 35 til ca. 45 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform, nevnte superdesintegreringsmidler er crospovidon og croscarmellose natrium og hvor nevnte crospovidon er omfattet i en mengde på ca. 7 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform og hvor nevnte croscarmellose er omfattet i en mengde på ca. 3 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform.
19. Flash-smelte farmasøytiske doseform ifølge krav 46, hvor nevnte medikament omfatter 2,50 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform, crospovidon omfatter ca. 7 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform og nevnte croscarmellose natrium omfatter ca. 3 prosent etter vekt basert på den totale vekt av nevnte doseform.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US2001/031530 WO2003030868A1 (en) | 2001-10-09 | 2001-10-09 | Flashmelt oral dosage formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20041383L NO20041383L (no) | 2004-06-01 |
| NO340570B1 true NO340570B1 (no) | 2017-05-15 |
Family
ID=32505152
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20041383A NO340570B1 (no) | 2001-10-09 | 2004-04-02 | Flash-smelte farmasøytisk oral doseringsformulering |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1441698B1 (no) |
| JP (1) | JP2005507397A (no) |
| KR (1) | KR20040045499A (no) |
| CN (1) | CN100490810C (no) |
| BR (1) | BR0117147A (no) |
| CA (1) | CA2462886C (no) |
| HR (1) | HRP20040322A2 (no) |
| HU (1) | HUP0500638A3 (no) |
| IL (1) | IL161143A0 (no) |
| IS (1) | IS7208A (no) |
| MX (1) | MXPA04003346A (no) |
| NO (1) | NO340570B1 (no) |
| RS (1) | RS55392B1 (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2594272B1 (en) * | 2005-05-18 | 2018-07-11 | Horizon Orphan LLC | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| KR100780553B1 (ko) * | 2005-08-18 | 2007-11-29 | 한올제약주식회사 | 메트포르민 서방정 및 그의 제조방법 |
| CN101322709B (zh) * | 2007-06-12 | 2011-03-02 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种含有阿立哌唑的药物组合物及其制备方法 |
| EP2409688A4 (en) * | 2009-03-16 | 2013-06-05 | Nipro Corp | COMPRESSED ORAL DISCLAIMER |
| WO2011049122A1 (ja) * | 2009-10-21 | 2011-04-28 | 第一三共株式会社 | プラバスタチンナトリウム口腔内速崩壊錠及びその製造方法 |
| HU1000278D0 (en) * | 2010-05-28 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel pharmaceutical use uf silicic acid |
| CN102397552B (zh) * | 2010-09-10 | 2016-06-08 | 广州自远生物科技有限公司 | 一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用 |
| JP2012121850A (ja) * | 2010-12-09 | 2012-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | アリピプラゾールの経口速溶性組成物 |
| CN102357086A (zh) * | 2011-11-01 | 2012-02-22 | 上海理工大学 | 一种头孢丙烯口腔崩解片 |
| KR101285008B1 (ko) * | 2012-04-18 | 2013-07-10 | 제일약품주식회사 | 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제의 제조방법 |
| CN102670533B (zh) * | 2012-05-17 | 2017-06-16 | 浙江华海药业股份有限公司 | 稳定的阿立哌唑口腔崩解片及其制备方法 |
| CN104138382B (zh) * | 2014-08-14 | 2015-08-12 | 广州一品红制药有限公司 | 一种含盐酸左氧氟沙星的组合物 |
| JP6625878B2 (ja) * | 2015-01-26 | 2019-12-25 | 沢井製薬株式会社 | エンテカビル含有錠剤、その製造方法及びそれを用いた口腔内崩壊錠 |
| JP6558530B2 (ja) * | 2015-04-20 | 2019-08-14 | 高田製薬株式会社 | アリピプラゾール医薬品製剤 |
| JP2015172084A (ja) * | 2015-07-06 | 2015-10-01 | 大塚製薬株式会社 | アリピプラゾールの経口速溶性組成物 |
| CN106913548A (zh) * | 2015-12-28 | 2017-07-04 | 药源药物化学（上海）有限公司 | 一种阿立哌唑口崩片及其制备方法 |
| JP6572257B2 (ja) * | 2017-05-16 | 2019-09-04 | 大塚製薬株式会社 | アリピプラゾールの経口速溶性組成物 |
| KR101808513B1 (ko) | 2017-06-22 | 2018-01-18 | 임철수 | 한대의본체로 다수가 사용하는 컴퓨터장치 및 그 운영방법 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998003064A1 (en) * | 1996-07-23 | 1998-01-29 | Fmc Corporation | Disintegrant composition for dispersible solids |
| US5994348A (en) * | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Sanofi | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
| EP1145711A1 (en) * | 2000-04-12 | 2001-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100775154B1 (ko) * | 1997-12-19 | 2007-11-12 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 바이트-분산성 정제의 제조 방법 |
-
2001
- 2001-10-09 CA CA2462886A patent/CA2462886C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 HR HRP20040322 patent/HRP20040322A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-10-09 KR KR10-2004-7005155A patent/KR20040045499A/ko not_active Ceased
- 2001-10-09 EP EP01979614.3A patent/EP1441698B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 CN CNB01823853XA patent/CN100490810C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 RS RS28404A patent/RS55392B1/sr unknown
- 2001-10-09 HU HU0500638A patent/HUP0500638A3/hu unknown
- 2001-10-09 MX MXPA04003346A patent/MXPA04003346A/es unknown
- 2001-10-09 BR BRPI0117147-0A patent/BR0117147A/pt active Search and Examination
- 2001-10-09 JP JP2003533901A patent/JP2005507397A/ja active Pending
- 2001-10-09 IL IL16114301A patent/IL161143A0/xx unknown
-
2004
- 2004-04-02 NO NO20041383A patent/NO340570B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-04-06 IS IS7208A patent/IS7208A/is unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5994348A (en) * | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Sanofi | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
| WO1998003064A1 (en) * | 1996-07-23 | 1998-01-29 | Fmc Corporation | Disintegrant composition for dispersible solids |
| EP1145711A1 (en) * | 2000-04-12 | 2001-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN100490810C (zh) | 2009-05-27 |
| NO20041383L (no) | 2004-06-01 |
| HUP0500638A3 (en) | 2008-04-28 |
| MXPA04003346A (es) | 2004-09-28 |
| EP1441698A4 (en) | 2008-08-13 |
| CN1561200A (zh) | 2005-01-05 |
| EP1441698B1 (en) | 2018-05-02 |
| EP1441698A1 (en) | 2004-08-04 |
| HRP20040322A2 (en) | 2004-12-31 |
| JP2005507397A (ja) | 2005-03-17 |
| RS55392B1 (sr) | 2017-03-31 |
| KR20040045499A (ko) | 2004-06-01 |
| IS7208A (is) | 2004-04-06 |
| BR0117147A (pt) | 2006-05-09 |
| CA2462886C (en) | 2013-07-30 |
| IL161143A0 (en) | 2004-08-31 |
| HUP0500638A2 (en) | 2007-02-28 |
| CA2462886A1 (en) | 2003-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9358207B2 (en) | Flashmelt oral dosage formulation | |
| US20020076437A1 (en) | Flashmelt oral dosage formulation | |
| NO340570B1 (no) | Flash-smelte farmasøytisk oral doseringsformulering | |
| US20050019398A1 (en) | Flashmelt oral dosage formulation | |
| US20140186444A1 (en) | Drug formulations having improved pharmacokinetic properties | |
| US9730932B2 (en) | Pharmaceutical composition containing crystalline macitentan | |
| US20110189274A1 (en) | Stable Pharmaceutical Compositions Of Montelukast Or Its Salts Or Solvates Or Hydrates | |
| US7494668B2 (en) | Fast water-dispersible domperidone tablets | |
| US9675551B2 (en) | Sublingual pharmaceutical composition containing an antihistamine agent and method for the preparation thereof | |
| AU2002211557A1 (en) | Flashmelt oral dosage formulation | |
| ZA200402730B (en) | Flashment oral dosage formulation. | |
| HK1063161A (en) | Flashmelt oral dosage formulation | |
| HK1063161B (en) | Flashmelt oral dosage formulation | |
| MXPA00006125A (en) | Flash-melt oral dosage formulation | |
| HK1074009A (en) | Flash-melt oral dosage formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |