HRP20010768A2 - Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates - Google Patents
Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010768A2 HRP20010768A2 HR20010768A HRP20010768A HRP20010768A2 HR P20010768 A2 HRP20010768 A2 HR P20010768A2 HR 20010768 A HR20010768 A HR 20010768A HR P20010768 A HRP20010768 A HR P20010768A HR P20010768 A2 HRP20010768 A2 HR P20010768A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- aryl
- image
- heteroaryl
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- -1 3,5-dichlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001343 alkyl silanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- NBSAJZZTYKLZNU-GUYCJALGSA-N methyl (3s)-3-[[(1s)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoate Chemical compound C1([C@H](C)N[C@@H](CC(=O)OC)C=2C=NC=CC=2)=CC=C(OC)C=C1 NBSAJZZTYKLZNU-GUYCJALGSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- JTDGKQNNPKXKII-ZETCQYMHSA-N (1s)-1-(4-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C([C@H](C)N)C=C1 JTDGKQNNPKXKII-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100533230 Caenorhabditis elegans ser-2 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010073038 Penicillin Amidase Proteins 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- YUMZDGVPZDQIMU-JZGIKJSDSA-N [(1s)-3-methoxy-3-oxo-1-pyridin-1-ium-3-ylpropyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)C[C@H](N)C1=CC=CN=C1 YUMZDGVPZDQIMU-JZGIKJSDSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- APOLCDRNUSXNPS-ZDUSSCGKSA-N methyl 3-[[(1s)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]-3-pyridin-3-ylprop-2-enoate Chemical compound C1([C@H](C)NC(=CC(=O)OC)C=2C=NC=CC=2)=CC=C(OC)C=C1 APOLCDRNUSXNPS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NBSAJZZTYKLZNU-CWQZNGJJSA-N methyl 3-[[(1s)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoate Chemical compound C1([C@H](C)NC(CC(=O)OC)C=2C=NC=CC=2)=CC=C(OC)C=C1 NBSAJZZTYKLZNU-CWQZNGJJSA-N 0.000 description 1
- JUQKVXRLRKKRPL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-3-pyridin-3-ylpropanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C1=CC=CN=C1 JUQKVXRLRKKRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Upute na srodnu prijavu
Ova prijava koristi se U.S. Prethodnom Prijavom Br. 60/125, 669, podnesenom 22. ožujka 1999.
Područje izuma
Pozadina izuma
Predloženi izum se odnosi na postupak pripravljanja spoja formule
[image]
u kojem je R1 aril, heteroaril, supstituirani aril ili supstituirani heteroaril, a R2 vodik, alkil ili aralkil, ili njihova sol.
Spojevi Formule I korisni su kao intermedijari u sintezi, između ostalih, spojeva opisanih u WO 97/41102. Spojevi opisani u WO 97/41102 antagonisti su trombocitnog fibrinogenskog receptora (gp IIb/IIIa antagonist) te su stoga korisni za liječenje trombocitima posredovanih trombotičkih poremećaja kao što su arterijska i venska tromboza, akutni infarkt miokarda, ponovno začepljenje koje prati trombolitsku terapiju i angioplastiku, upala, nestabilna angina i poremećaji prouzročeni začepljenjem krvnih žila.
Poznate metode za pripravljanje spojeva Formule I uključuju asimetričnu Michaelovu adiciju litijevog (R)-N-(trimetilsilil)-(1)-fenetilamida na etil-3-piridil-akrilat dajući etil-p-aminoester iznesen u US Patent 5,254,573. Taj postupak rezultira neučinkovitim oblikovanjem litijevog amida te teškim uklanjanjem N-(-metilbenzil) skupine.
J. Org. Chem. svezak 61, str. 2222 (1996) iznosi postupak u kojem se litijev enolat litijevog acetata dodaje na enantiomorfni sulfinimin, produkt čega se pročisti kromatografijom i deprotektira u kiselim uvjetima dajući (3-aminoester u više od 90% ee. Potreba za kromatografijom čini ovaj postupak neatraktivnim za široku proizvodnju.
WO 98/02410 iznosi postupak stereoselektivne adicije Reformatsky-evog reagensa pripravljenog iz t-butilbromoacetata u enantiomerno čist imin pripravljen iz 3-piridin-karboksaldehida i (R)-2-fenilglikinola. Oksidativna kalavost N-(1-fenil-2-hidroksi-etil) skupine s NaIO4 u etanolu, a zatim hidroliza daju enantiomerno čist t-butil β-aminoester. Uporaba oksidacijskih sredstava čini ovaj postupak neprivlačnim za široku proizvodnju.
WO 97/41102 iznosi enzimatsku rezoluciju (±) (3-fenilacetamido kiseline primjenom penicilinske amidaze dajući S-kiselinu. Ovaj postupak koji koristi enzime neučinkovit je i nepraktičan za široku proizvodnju.
Stoga postoji potreba za postupkom koji je kompatibilan s potrebama široke proizvodnje te koji postiže prihvatljive razine čistoće i donosa.
Kratki pregled izuma
Izum se odnosi na postupak pripravljanja spoja formule
[image]
u kojoj je R1 aril, heteroaril, supstituirani aril ili supstituirani heteroaril, a R2 je vodik, alkil ili aralkil, ili njihova sol,
koji obuhvaća reakciju spoja formule II
[image]
u kojoj je R1 kako je gore opisan, a R2, je alkil ili aralkil, sa spojem formule III
[image]
u kojoj je R5 vodik ili alkoksi, u uvjetima smanjenog tlaka, kao što su uvjeti u kojima reakcijska otopina vrije na temperaturama između oko 40°C i oko 65°C, u inertnom otapalu koje pod smanjenim tlakom može azeotropno ukloniti vodu i oblikovati spoj formule IV,
[image]
reakciju spoja formule IV s plinovitim vodikom uz dodatak paladija kao katalizatora i oblikovanje spoja formule V
[image]
te reakciju spoja formule V i oblikovanje spoja formule Ia ili njegove soli
[image]
u kojoj je R2' alkil ili aralkil.
Ako se želi, spoj formule Ia može se dalje pretvoriti u spoj formule lb ili njegovu sol,
[image]
u kojem je R2" vodik, saponifikacijom estera.
Ovdje opisan postupak ovog izuma ima prednost pred prethodno iznesenim metodama u tome da je volumno učinkovit, što ga čini prikladnim za veliku proizvodnju.
Detaljan opis izuma
Kako se ovdje rabi, ako nije drugačije navedeno, pojam «alkil» bilo da se rabi sam ili kao dio supstituentske skupine, obuhvaća ravne ili razgranate lance. Na primjer, alkilni radikali uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, t-butil, n-pentil, n-heksil i slično. Ako drugačije nije navedeno, pojam «niži» kada se rabi s alkilom znači lančastu kompoziciju s 1-4 ugljikova atoma.
Kako se ovdje rabi, ako drugačije nije navedeno, «alkoksi» označava eterske radikale gore opisanih ravnih ili razgranatih lančastih alkilnih skupina. Na primjer, metoksi, etoksi, n-propoksi, sec-butoksi, t-butoksi, n-heksiloksi i slično.
Kako se ovdje rabi sam ili kao dio supstituentske skupine, ako drugačije nije navedeno, «aril» se odnosi na nesupstituirane karboksilne aromatske skupine kao što je fenil, naftil i slično. Arilna skupina se može supstituirati s najmanje jednim supstituentom. Prikladni supstituenti s arilnom skupinom neovisno se biraju iz skupine koja sadrži halogen, hidroksi, niži alkil, niži alkoksi, niži aralkil, -NR32, pri čemu je R3 niži alkil; R4CONH, pri čemu je R4 fenil ili niži alkil; i -OC(O)R6 pri čemu je R6 vodik, alkil ili aralkil.
Kako se ovdje rabi, ako drugačije nije navedeno, «heteroaril» označava bilo koju petero- ili šesteročlanu monocikličku aromatsku prstenastu strukturu koja sadrži najmanje jedan heteroatom izabran između O, N i S ili biciklički sustav u kojem je monociklički heteroaril vezan na aril ili monociklički heteroaril. Primjeri prikladnih heteroarilnih skupina uključuju, ali nisu ograničeni na, pirolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, pirazolil, piridazinil, furanil, piranil, imidazolil, tienil, oksazolil, izotiazolil, izoksazolil, furazanil, benzotienil, benzofuranil, indolil, izoindolil, indolizinil, indazolil, purinil, izokinolil, kinolil, izotiazolil i slično. Heteroaril se može supstituirati s najmanje jednim supstituentom. Prikladni supstituenti s heteroarilnom skupinom neovisno se biraju iz skupine koja sadrži halogen, hidroksi, niži alkil, niži alkoksi, niži aralkil, -NR32, pri čemu je R3 niži alkil; R4CONH, pri čemu je R4 fenil ili niži alkil; i -OC(O)R6 pri čemu je R6 vodik, alkil ili aralkil; ponajprije halogen ili niži alkil. Heteroarilna skupina može biti vezana na bilo koji heteroatom ili ugljikov atom u prstenu tako da rezultira stabilnom strukturom.
Poželjno je da se heteroaril bira iz skupine koja sadrži piridil, pirimidinil, furanil i tienil.
Kako se ovdje rabi, ako drugačije nije navedeno, «aralkil» označava bilo koju nižu alkilnu skupinu supstituiranu s bilo kojom arilnom skupinom kao što je fenil, naftil i slično.
Kako se ovdje rabi, «halogen» znači klor, brom, fluor i jod.
Kako se ovdje rabi, oznaka «*» označuje prisutnost stereogenskog centra. ;Spoj formule IV, zbog prisutnosti dvostruke veze, može postojati ili u cis ili u trans konfiguraciji ili kao smjesa dviju konfiguracija. ;Spoj formule V, zbog prisutnosti dva stereogenska centra, može postojati kao bilo koji od četiri diastereomera, ili njihova smjesa. ;Kako se ovdje rabi, s obzirom na reagense i reakcijske produkte, pojam «enantiomerni višak ili ee» znači višak količine jednog enantiomera u odnosu na drugi enantiomer. Enantiomerni višak (izražen kao postotak) izračuna se kao: ;[(količina enantiomera d)-količina enantiomera (2) /(ukupna količina oba enantiomera)]*100%
Primjena predloženog izuma na smjesu enantiomera formule III, u kojima pouzdano nema R enantiomera, rezultira proizvodnjom smjese enantiomera formule I, u kojima pouzdano nema R enantiomera. Slično, primjena predloženog izuma na smjesu enantiomera formule III, u kojima pouzdano nema S enantiomera, rezultira proizvodnjom smjese enantiomera formule I, u kojoj pouzdano nema S enantiomera. Poželjno je da je enantiomerni visak željenog enantiomera formule III najmanje 90 posto ee, ponajprije najmanje 98 posto ee, a naročito 99 posto ee.
U poželjnom ostvarenju izuma, u spoju formule I, R1 je fenil, pirimidinil, nesupstituirani ili supstituirani piridil, naftil ili 3,5-diklorofenil, ponajprije 2-piridil, 3-piridil ili 4-piridil, a naročito 3-piridil. R2 je ponajprije niži alkil, a naročito metil ili etil.
Izum se odnosi na postupak pripravljanja spoja formule I
[image]
u kojem je R1 aril, heteroaril, supstituirani aril ili supstituirani heteroaril, a R2 vodik, alkil ili aralkil, ili njihova sol,
koji obuhvaća reakciju spoja formule II
[image]
u kojem je R1 kako je gore opisan, a R2' je alkil ili aralkil, sa spojem formule III
[image]
u kojem je R5 vodik ili alkoksi, ponajprije vodik ili metoksi, u uvjetima smanjenog tlaka, kao što su uvjeti u kojima reakcijska otopina vrije na temperaturama između oko 40°C i oko 65°C, u inertnom, otapalu koje pod smanjenim tlakom može azeotropno ukloniti vodu i oblikovati spoj formule IV,
[image]
reakciju spoja formule IV s plinovitim vodikom uz dodatak paladija kao katalizatora i oblikovanje spoja formule V
[image]
te reakciju spoja formule V i oblikovanje spoja formule Ia, u kojem je R2' alkil ili aralkil, ili njegove soli.
[image]
Ako se želi, spoj formule Ia dalje se može pretvoriti u spoj formule Ib ili njegovu sol, u kojoj je R2" vodik, saponifikacijom estera.
[image]
U skladu s izumom, spoj formule II, poznati spoj pripravljen poznatim metodama (J. Org. Chem. 1975, 40, 532; J. Org. Chem. 1983, 48, 5006) reagira sa spojem formule III, poznatim spojem ili spojem pripravljenim poznatim metodama (Vestn. Mosk. Univ. Ser2: Khim. 1977, 18, 446; CAN 88:62074) uz dodatak kiseline, ponajprije karboksilne kiseline, a naročito octene kiseline, u vakuumu, ponajprije vakuumu podešenom tako da je vrelište smjese između oko 40°C i oko 65°C, u inertnom otapalu koje pod smanjenim tlakom može azeotropno ukloniti vodu, kao što je ksilen, heptan ili toluen, ponajprije toluen i oblikovati spoj formule IV.
Kada se postupak primjenjuje na spoj formule II u kojem je R1 dušik, koji sadrži heteroaril, reakcija se izvodi uz dodatak najmanje dva ekvivalenta karboksilne kiseline, ponajprije octene kiseline.
Poželjno je da kada je R1 heteroaril koji sadrži N, reakcijska otopina se dalje ispere s vodenom otopinom baze kao što je natrijev hidrogenkarbonat, natrijev karbonat i slično, kako bi se uklonio višak kiseline.
Spoj formule IV reagira s plinovitim vodikom uz dodatak paladija kao katalizatora kao što je paladijev hidroksid na ugljiku, paladij na ugljiku i slično, ponajprije najmanje 10 masenih postotaka od 20 masenih postotaka paladijevog hidroksida na ugljiku, poželjno pod atmosferskim tlakom, u alkoholnom otapalu, kao što je niži alkilni alkohol, ponajprije metanol, poželjno na oko 0°C do oko 40°C, a naročito na sobnoj temperaturi oblikujući odgovarajući spoj formule V.
Poželjno je da se željeni diastereomer formule V izolira uobičajenim metodama poznatim stručnjaku, kao što je prekristalizacija iz organskog otapala kao što je etil-acetat, metanol, metil-t-butil eter i slično, HPLC ili «flash» kromatografijom.
Spoj formule V reagira s kiselinom, kao što je octena kiselina, mravlja kiselina, propanska kiselina, trifluorooctena (TFA), klorovodična ili njihove smjese, ponajprije mravlja kiselina, poželjno uz dodatak hidrosilana kao što je di niži alkil silan ili tri niži alkil silan, ponajprije trietilsilan, u temperaturnom rasponu od oko 40°C do oko 100°C, naročito na oko 80°C do oko 100°C, oblikujući odgovarajući spoj formule Ia, u kojem je R2' alkil ili aralkil.
Ako se želi, spoj formule Ia ili njegova sol, pri čemu je R2' alkil ili aralkil, dalje se može pretvoriti u spoj formule Ib ili njegovu sol, u kojoj je R2" vodik, saponifikacijom estera uobičajenim metodama, kao što je reakcija spoja formule Ia ili njegove soli s litijevim hidroksidom, natrijevim hidroksidom ili kalijevim hidroksidom u otapalu kao što je tetrahidrofuran (THF), dimetilformamid (DMF) ili metanol.
Sljedeći primjeri detaljnije opisuju izum i svrha im je da ilustriraju izum, ali ne da ga ograniče.
PRIMJER 1
Metil N-[(S)-1-(4-metoksifenil)etil]-3-amino-3-(3-piridil)propanoat
Smjesa metil-nikotinoilacetata (23.6 g, 0.13 mol) i (S)-1-(4-metoksifenil)etilamina (20.0 g, 0.13 mol) otopi se u toluenu (60 mL) dajući homogenu otopinu. Doda se ledena octena kiselina (19.5 g, 0.33 mol) rezultirajući oblikovanjem taloga. Reakcijska smjesa se zagrije na 62°C pod smanjenim tlakom, a smjesa postane ponovno bistra otopina. Smanjeni tlak se podesi kako bi. otopina mogla refluksirati na 62°C stalnom brzinom za azeotropno uklanjanje vode. Reakcija se zaustavi nakon 24 h; ^"H NMR ukazuje da je >90% završeno. Otapalo se upari pod smanjenim tlakom na 60°C dajući smeđe ulje. Sirovo ulje se ponovno otopi u toluenu (50 mL) te ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3 (2x100 mL) , a zatim s lugom (75 mL). Organski sloj se odvoji te upari do suhog u vakuumu na 60°C dajući 41.1 g svijetlosmeđeg ulja. 1H NMR pokazuje da sirovo ulje sadrži željeni proizvod, onečišćen s 4.3% toluena i 0.86% vode po težini. To sirovo ulje izravno koristi za kasniju redukciju bez daljnjeg pročišćavanja.
Prekristalizacijom iz etil-acetata dobije se analitički uzorak.
MS m/z (rel intenzitet): 281.20 (50), 313.22 (MH+, 100), 354.24 (MH++MeCN, 40), 432.27 (<5).
Elementarna analiza, izračunata na C18H20N2O3: C, 69.21; H, 6.45; N 8.97%. Pronađeno: C, 69.27; H 6.59; N 8.92%.
PRIMJER 2
Metil N-[(S)-1-(4-metoksifenil)etil]-(S)-3-amino-3-(3-piridil)propanoat
Sirovi metil N- [(S)-l-(4-metoksifenil)etil]-3-amino-3-(3-piridil)propenoat, (40.6 g, 130 mmol) se otopi u metanolu (200 mL) te miješa s 20% Pd(OH)2/C (4.1 g). Smjesa se hidrogenira pod atmosferskim tlakom 30 h. Smjesa se otopi s etil-acetatom (50 mL) te profiltrira kroz dijatomejsku zemlju (20 g) kako bi se uklonio katalizator. Dijatomejska zemlja se ispere s vrućim (70°C) etil-acetatom (200 mL). Kombinirani filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom do gotovo suhog u uljasti talog. Sirovi amin (27.5 g) se otopi u vrućem etil-acetatu (40 mL). Rezultirajuća vruća žuta otopina se profiltrira i isplahne s 15 mL vrućeg etil-acetata. Bistra otopina se koncentrira na <50 mL te preko noći ostavi na sobnoj temperaturi. Rezultirajuća bijela kristalna krutina se skuplja filtracijom te ispere s hladnim etil-acetatom (EtOAc) (-15-20 mL), a zatim osuši na zraku. Donos izolirane krutine: 15.5 g. HPLC analiza je pokazala >99% željenog diastereomera. Drugi dio se dobije iz filtrata nakon koncentracije na oko 20 mL. Donos: 1.7 g identično po HPLC-u prvom dijelu; ukupni donos: 17.2 g (62.5%)
Bijela kristalna tvar, tt 117.3-119.0°C.
MS (ES+), 315 MH+.
Elementarna analiza izračunata na C18H22N2O3, C, 68.77; H, 7.05; N, 8.91%. Pronađeno: C, 68.66; H, 6.95; N, 8.86%.
PRIMJER 3
Metil (S)-3-amino-3-(3-piridil)propanoat dihidroklorid
Smjesa metil N-[(S)-1-(4-metoksifenil)etil]-(S)-3-amino-3-(3-piridil)propanoata (57.35 g, 0.148 mol) i trietilsilana (25.81 g, 0.222 mol) u mravljoj kiselini (120 mL) se miješajući zagrije do 90°C (uljna kupelj). Nakon 5 min na 90°C početna suspenzija postane bistra otopina. Zagrijavanje i miješanje se nastavlja 2h. Reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu, a otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom na 50°C dajući rezidualno ulje. Rezidualno ulje se otopi u etil-acetatu (300 mL) i metanolu (100 mL). Otopina se profiltrira. Filtrat se miješajući polagano obrađuje s 9.8 M HC1 u metanolu (30.2 mL, 0.296 mol). Rezultirajuća otopina se razrijedi s etil-acetatom (200 mL) te zagrijava u parnoj kupelji kako bi se uklonio višak metanola sve dok otopina ne postane magličasta. Smjesa se zatim miješa na sobnoj temperaturi preko noći, a kruti produkt kristalizira iz otopine. Suspenziji se doda etil-acetat (150 mL) te se smjesa miješa daljnjih 2 h. Krutina se skuplja filtracijom te ispere s 200 mL etil-acetata, a zatim suši u vakuumu Ih. Dobije se željeni produkt kao bijeli prah (27.05 g, 72% donosa).
HPLC čistoća=98%, ee=99.4%.
tt=197.5-199°C.
Drugi dio se dobije koncentracijom filtrata te otapanjem rezidualnog ulja u 200 mL etil-acetata i 20 mL metanola. Nakon izazivanja kristalizacije, otopina se miješa 6 h, drugi dio se skuplja filtracijom te ispere sa 100 mL etil-acetata, a zatim suši u vakuumu l h (4.9 g, 13% donosa).
Ukupno izolirano donosa: 31.95 g, 85%.
HPLC čistoća=90%, ee=99.8%.
Tt=197.5-199.5°C.
MS (Esl) m/z 181.2 (MH+), 222.2 (MH+MeCN)
Elementarna analiza, izračunata na: C9H14N2ON2Cl2: C, 42.71; H, 5.57; N, 11.07; Cl, 28.01. Pronađeno: C, 42.68; H, 5.64; N, 11.05; Cl, 28.00.
Claims (23)
1. Postupak pripravljanja spoja formule I,
[image]
naznačenog time, da je R1 aril, heteroaril, supstituirani aril ili supstituirani heteroaril, a R2 vodik, alkil ili aralkil, ili njihova sol,
koji obuhvaća reakciju spoja formule II
[image]
u kojem je R1 kako je gore opisan, a R2' je alkil ili aralkil, sa spojem formule III
[image]
u kojem je R5 vodik ili alkoksi, u uvjetima smanjenog tlaka, kao što su uvjeti u kojima reakcijska otopina vrije na temperaturama između oko 40°C i oko 65°C, u inertnom otapalu koje pod smanjenim tlakom može azeotropno ukloniti vodu i oblikovati spoj formule IV,
[image]
reakciju spoja formule IV s plinovitim vodikom uz dodatak paladija kao katalizatora i oblikovanje spoja formule V
[image]
te reakciju spoja formule V i oblikovanje spoja formule I.
2. Postupak iz zahtjeva 1, naznačen time, da su spojevi I i III prisutni u enantiomernom višku jednog enantiomera.
3. Postupak iz zahtjeva 2, naznačen time, da su spojevi formule I i III prisutni u enantiomernom višku jednog enantiomera od najmanje 90% ee.
4. Postupak iz zahtjeva 3, naznačen time, da su spojevi formule I i III prisutni u enantiomernom višku jednog enantiomera od najmanje 98% ee.
5. Postupak iz zahtjeva 1, naznačen time, da je R1 aril, heteroaril, mono ili disupstituirani aril, mono ili disupstituirani heteroaril pri čemu se supstituenti s arilom ili heteroarilom neovisno biraju iz skupine koja sadrži halogen, hidroksi, niži alkil, niži alkoksi, niži aralkil, -NR32, pri čemu je R3 niži alkil; R4-CONH, pri čemu je R4 fenil ili niži alkil; i -OC(O)R6 pri čemu je R6 vodik, alkil ili aralkil.
6. Postupak iz zahtjeva 5, naznačen time, da je R1 fenil, pirimidil, nesupstituirani ili supstituirani piridil, naftil ili 3,5-diklorofenil.
7. Postupak iz zahtjeva 6, naznačen time, da je R1 2-piridil, 3-piridil ili 4-piridil.
8. Postupak iz zahtjeva 1, naznačen time, da je R1 3-piridil.
9. Postupak iz zahtjeva 1, naznačen time, da je R2 niži alkil.
10. Postupak iz zahtjeva 9, naznačen time, da je R2 metil.
11. Postupak iz zahtjeva 1, naznačen time, da je R1 3-piridil, a R2 metil.
12. Postupak iz zahtjeva 11, naznačen time, da su spojevi formule I i III prisutni u enantiomernom višku jednog enantiomera od najmanje 90% ee.
13. Postupak iz zahtjeva 11, naznačen time, da je inertno otapalo koje može azeotropno ukloniti vodu ksilen, heptan ili toluen.
14. Postupak iz zahtjeva 13, naznačen time, da dalje obuhvaća reakciju spoja formule II sa spojem formule III kako bi se oblikovao spoj formule IV uz dodatak od najmanje dva ekvivalenta karboksilne kiseline.
15. Postupak iz zahtjeva 14, naznačen time, da je karboksilna kiselina octena kiselina.
16. Postupak iz zahtjeva 15, naznačen time, da se dalje sastoji od ispiranja spoja formule IV s vodenom otopinom baze kako bi se uklonio višak kiseline.
17. Postupak iz zahtjeva 15, naznačen time, da je paladij kao katalizator prisutan u količini od najmanje 10 masenih postotaka od 20 posto paladijevog hidroksida na ugljiku.
18. Postupak iz zahtjeva 1, naznačen time, da se dalje sastoji od izoliranja spoja formule V u željeni diastereomer.
19. Postupak iz zahtjeva 15, naznačen time, da se dalje sastoji od izoliranja spoja formule V u željeni diastereomer.
20. Postupak iz zahtjeva 15, naznačen time, da dalje obuhvaća reakciju spoja formule V u mravljoj kiselini, uz dodatak hidrosilana, kako bi se oblikovao spoj formule I.
21. Spoj formule IV,
[image]
naznačen time, da je R1 aril, heteroaril, supstituirani aril ili supstituirani heteroaril; R2' je alkil ili aralkil; R5 je vodik ili hidroksi; ili njihova sol.
22. Spoj formule V,
[image]
naznačen time, da je R1 aril, heteroaril, supstituirani aril ili supstituirani heteroaril; R2' je alkil ili aralkil; R5 je vodik ili hidroksi; ili njihova sol.
23. Postupak pripravljanja spoja formule I,
[image]
naznačenog time, da je R1 aril, heteroaril, supstituirani aril ili supstituirani heteroaril, a R2 je vodik, alkil ili aralkil ili njihova sol,
koji obuhvaća reakciju spoja formule IV
[image]
u kojem je R1 kako je gore opisan, R2' je alkil ili aralkil, a R5 je vodik ili alkoksi, s plinovitim vodikom uz dodatak paladija kao katalizatora oblikujući spoj formule V
[image]
te reakciju spoja formule V oblikujući spoj formule I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12566999P | 1999-03-22 | 1999-03-22 | |
| PCT/US2000/007493 WO2000056716A1 (en) | 1999-03-22 | 2000-03-21 | Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20010768A2 true HRP20010768A2 (en) | 2002-12-31 |
Family
ID=22420854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20010768A HRP20010768A2 (en) | 1999-03-22 | 2001-10-19 | Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6258956B1 (hr) |
| EP (1) | EP1163223A1 (hr) |
| JP (1) | JP2002540101A (hr) |
| KR (1) | KR20020015031A (hr) |
| CN (1) | CN1364159A (hr) |
| AU (1) | AU776300B2 (hr) |
| BR (1) | BR0009856A (hr) |
| CA (1) | CA2367971A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20010768A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0201263A3 (hr) |
| MX (1) | MXPA01009617A (hr) |
| NZ (1) | NZ514379A (hr) |
| RU (1) | RU2225859C2 (hr) |
| SK (1) | SK13592001A3 (hr) |
| UA (1) | UA72755C2 (hr) |
| WO (1) | WO2000056716A1 (hr) |
| YU (1) | YU74501A (hr) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2225859C2 (ru) | 1999-03-22 | 2004-03-20 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Синтез 3-амино-3-арилпропаноатов |
| US7907988B2 (en) * | 2002-04-01 | 2011-03-15 | Ilan Elias | Method and device for generating a passive movement in a diagnostic device |
| ATE455088T1 (de) * | 2003-09-18 | 2010-01-15 | Takasago Perfumery Co Ltd | Asymmetrische reduktive aminierung von ketosäurederivaten zur herstellung von aminosäurederivaten |
| CN107879963A (zh) * | 2016-09-29 | 2018-04-06 | 中国科学院上海药物研究所 | 新型手性配体、金属螯合物、多种非天然氨基酸、马拉维诺及其关键中间体的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE58243B1 (en) | 1983-12-07 | 1993-08-11 | Lonza Ag | A process for the preparation of optically-active 3-amino carboxylic acids |
| US5254573A (en) * | 1991-10-15 | 1993-10-19 | Monsanto Company | Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
| AU726594B2 (en) * | 1996-05-01 | 2000-11-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders |
| DK0912495T3 (da) | 1996-07-12 | 2002-05-21 | Searle & Co | Asymmetrisk syntese af chirale beta-aminosyrer |
| RU2225859C2 (ru) | 1999-03-22 | 2004-03-20 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Синтез 3-амино-3-арилпропаноатов |
| YU74401A (sh) | 1999-03-22 | 2004-07-15 | Ortho-Mcneil Pharmaaceutical | Postupak za dobijanje 2s-3-amino-3-arilpropionske kiseline i njenih derivata |
| BR0010652A (pt) | 1999-03-22 | 2002-07-16 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Processo de preparação de ácido [s-(r*,s*)]-beta-[[[1-[1-oxo-3-(4-piperidinil)propil]-3-piperi dinil]carbonil]amino]-3-piridinapropanóico e derivados |
-
2000
- 2000-03-21 RU RU2001128428/04A patent/RU2225859C2/ru active
- 2000-03-21 KR KR1020017012070A patent/KR20020015031A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-03-21 NZ NZ514379A patent/NZ514379A/en unknown
- 2000-03-21 EP EP00918213A patent/EP1163223A1/en not_active Withdrawn
- 2000-03-21 BR BR0009856-6A patent/BR0009856A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-21 MX MXPA01009617A patent/MXPA01009617A/es unknown
- 2000-03-21 AU AU39064/00A patent/AU776300B2/en not_active Ceased
- 2000-03-21 CA CA002367971A patent/CA2367971A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-21 HU HU0201263A patent/HUP0201263A3/hu unknown
- 2000-03-21 WO PCT/US2000/007493 patent/WO2000056716A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-03-21 JP JP2000606578A patent/JP2002540101A/ja active Pending
- 2000-03-21 YU YU74501A patent/YU74501A/sh unknown
- 2000-03-21 UA UA2001096537A patent/UA72755C2/uk unknown
- 2000-03-21 CN CN00807449A patent/CN1364159A/zh active Pending
- 2000-03-21 US US09/532,799 patent/US6258956B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-21 SK SK1359-2001A patent/SK13592001A3/sk unknown
-
2001
- 2001-05-15 US US09/858,078 patent/US20010029300A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-19 HR HR20010768A patent/HRP20010768A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-07-15 US US10/197,286 patent/US6610855B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2002540101A (ja) | 2002-11-26 |
| YU74501A (sh) | 2004-07-15 |
| US20010029300A1 (en) | 2001-10-11 |
| AU3906400A (en) | 2000-10-09 |
| CN1364159A (zh) | 2002-08-14 |
| BR0009856A (pt) | 2002-02-05 |
| EP1163223A1 (en) | 2001-12-19 |
| UA72755C2 (en) | 2005-04-15 |
| HU0201263D0 (hr) | 2002-05-29 |
| MXPA01009617A (es) | 2003-07-21 |
| US6610855B2 (en) | 2003-08-26 |
| RU2225859C2 (ru) | 2004-03-20 |
| US20020198400A1 (en) | 2002-12-26 |
| SK13592001A3 (sk) | 2002-11-06 |
| HUP0201263A3 (en) | 2003-05-28 |
| HUP0201263A2 (en) | 2002-09-28 |
| WO2000056716A1 (en) | 2000-09-28 |
| NZ514379A (en) | 2003-10-31 |
| KR20020015031A (ko) | 2002-02-27 |
| AU776300B2 (en) | 2004-09-02 |
| US6258956B1 (en) | 2001-07-10 |
| CA2367971A1 (en) | 2000-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20010768A2 (en) | Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates | |
| RU2275372C2 (ru) | Способ получения замещенного имидазопиридина | |
| CN109293631B (zh) | 3-氨基-n-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法 | |
| RU2228929C2 (ru) | Способ получения 3s-3-амино-3-пиридилпропионовой кислоты и ее производных и промежуточное вещество | |
| WO2010068049A2 (en) | Process for preparing (r)-(+)-lansoprazole and intermediate used therein | |
| US6861525B2 (en) | Process for the preparation imidazo[1,2-A]pyridine-3-acetamides | |
| CN108148044B (zh) | 酰胺类化合物及该化合物制备富马酸沃诺拉赞的方法 | |
| KR100589429B1 (ko) | Ｎ-1 위치에 아미노피리딜기가 치환된 퀴놀론 유도체의 제조방법 | |
| CN117946104A (zh) | 一种水相中碘介导的吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物的制备方法 | |
| JPH04270272A (ja) | アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法 | |
| EP2892873A1 (en) | Process for preparing 6-iodo-2-oxindole | |
| JP2008001611A (ja) | ３ｒ−アミノピロリジン誘導体の製造方法 | |
| JP2004059492A (ja) | 光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンの製造方法 | |
| JPH04327585A (ja) | β−カルボリン誘導体 | |
| JP2002053552A (ja) | ４，６−ジメチルインドール及びその誘導体の製造方法 | |
| WO2006088132A1 (ja) | ピリジン酸化型化合物、並びに、これを用いたカルボン酸誘導体及びその光学活性体の製造方法 | |
| JP2014227362A (ja) | 抗菌活性化合物の製造方法 | |
| KR20090053058A (ko) | 신규 광학 분할제 및 이를 이용하여 광학 이성질체를분리하는 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20090320 Year of fee payment: 10 |