HRP20010038A2 - Quinoline derivatives - Google Patents
Quinoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010038A2 HRP20010038A2 HR20010038A HRP20010038A HRP20010038A2 HR P20010038 A2 HRP20010038 A2 HR P20010038A2 HR 20010038 A HR20010038 A HR 20010038A HR P20010038 A HRP20010038 A HR P20010038A HR P20010038 A2 HRP20010038 A2 HR P20010038A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- methyl
- carboxamide
- dihydro
- oxo
- quinoline
- Prior art date
Links
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- -1 ester derivative of quinolinecarboxylic acid Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 claims description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- DFNOOHNWOAVXQR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-methyl-5-methylsulfinyl-2-oxo-n-phenyl-n-propylquinoline-3-carboxamide Chemical group OC=1C2=C(S(C)=O)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CCC)C1=CC=CC=C1 DFNOOHNWOAVXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 claims description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 8
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002101 electrospray ionisation tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 3
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 2
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPKUGWDQUVWHIC-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.NNC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(NN)C=C1 GPKUGWDQUVWHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052976 metal sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 2
- QZDFYNXHDHVKAC-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-4-hydroxy-n,1-dimethyl-5-methylsulfinyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(S(C)=O)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F QZDFYNXHDHVKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCQXSODUYFRYNQ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-5-methylsulfinyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(S(C)=O)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 GCQXSODUYFRYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CN=C21 BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 2
- BNBRIFIJRKJGEI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C#N BNBRIFIJRKJGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZJQELXWRMWPNW-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n,1-dimethyl-5-methylsulfinyl-2-oxo-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]quinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(S(C)=O)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BZJQELXWRMWPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIEHSQNGSUZGEW-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n,1-dimethyl-5-methylsulfinyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(S(C)=O)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 QIEHSQNGSUZGEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKQMOKANWHAJMG-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n-(4-methoxyphenyl)-n,1-dimethyl-5-methylsulfinyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C)C(=O)C1=C(O)C2=C(S(C)=O)C=CC=C2N(C)C1=O XKQMOKANWHAJMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003797 carpal joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pentane Chemical compound CCCCC.CCOC(C)=O QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000011810 insulating material Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 210000000878 metatarsophalangeal joint Anatomy 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- IBDDLSAIRQPASM-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-n,1-dimethyl-5-methylsulfinyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(S(C)=O)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 IBDDLSAIRQPASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTUYWZJPVLDHJJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound CNC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTUYWZJPVLDHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008807 pathological lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940048181 sodium sulfide nonahydrate Drugs 0.000 description 1
- WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfanide;nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[SH-] WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Područje izuma
Sadašnji izum odnosi se na nove derivate kinolina s tio-supstituentom ugrađenim u položaj 5, metode njihove priprave, sastave koji ih sadrže, te na metode i primjenu za kliničku obradbu bolesti koje su rezultat autoimunosti, kao što je multipla skleroza, inzulinski ovisan diabetes mellitus, sistemski eritematozni lupus, reumatoidni artritis, upalna crijevna bolest i psorijaza, te nadalje, bolesti u kojih patološka upala igra glavnu ulogu, kao što je astma, ateroskleroza, kap i Alzheimerova bolest. Posebice, sadašnji izum odnosi se na nove derivate kinolina prikladne za obradbu primjerice multiple skleroze i njezinih pokazatelja.
Pozadina izuma
Autoimune bolesti, npr. multipla skleroza (MS), inzulinski ovisan diabetes mellitus (IDDM), sistemski eritematozni lupus (SLE), reumatoidni artritis (RA), upalna crijevna bolest ("inflammatoiy bowel disease", IBD) i psorijaza, predstavljaju napadaj imunog sustava tijela, koji može biti po prirodi sistemski ili usmjeren na pojedinačne organe u tijelu. Čini se da su to bolesti u kojih imuni sustav čini pogreške, pri čemu umjesto posredovanja u zaštitnim funkcijama, on postaje napadač (1).
MS je najčešća neurološka bolest mladih odraslih ljudi u zapadnoj Europi i Sjevernoj Americi. Ona prouzrokuje više nesposobnosti i financijskih gubitaka, kako u dohotku, tako i u liječničkoj skrbi, nego bilo koja neurološka bolest te starosne skupine. U Sjedinjenim Državama postoji približno 250000 slučajeva MS.
Iako je uzročnik MS nepoznat, suvremeni napredak istraživača u snimanju mozga, imunologiji i molekulskoj biologiji povećao je spoznaje o toj bolesti. Nekoliko terapija trenutačno je u uporabi za obradbu MS, ali nijedna pojedinačna obradba nije pokazala dramatičnu djelotvornost. Sadašnja obradba MS može se svrstati u tri kategorije: obradba akutne egzacerebracije, modulacija progresivne bolesti, te terapija specifičnih simptoma. MS djeluje na središnji živčani sustav i uključuje demijelinizacijski proces, tj. mijelinski listići se gube, dok aksoni ostaju sačuvani. Mijelin pribavlja izolacijski materijal koji omogućuje brzu vodljivost živčanih impulsa. Očito, u demijelinizaciji se to svojstvo gubi. Iako patogeni mehanizmi odgovorni za MS nisu poznati, nekoliko dokaznih crta indicira da demijelinizacija ima imunopatogeni temelj. Patološke lezije, pločice, karakterizirane su infiltriranjem imunološki aktivnih stanica kao što su makrofagi i aktivirane T-stanice (2).
U WO 92/18483 opisani su derivati kinolina supstituirani skupinom RAS(O)n (RA = niži alkil ili aril; n = 0-2), s tvrdi se da imaju imunomodulacijski, antiinflamatorni i antikancerozni učinak. Međutim, rečeni supstiuenti objašnjavaju se samo zs položaj 6 kinolinskog prstena.
Nadalje, u patentima US 4,547,511 i US 4,738,971, te u EP 59,698 objavljeno je da neki derivati N-aril-1,2-dihidro-4-supstituiranih 1-alkil-2-okso-kinolin-3-karbodiimida pojačavaju stanično posredovanu imunost. Spoj poznat kao Roquinimex (Merck Index, 12. izdanje, br. 8418) pripada tom nizu spojeva. Objavljeno je da rokvinimeks ima višestruku imunomodulatornu djelotvornost koja nije popraćena općenitom imunosupresijom.
[image]
Nadalje, u patentima US 5,580,882, US 5,594,005, WO 95/24195 i WO 95/24196 objavljeno je da su derivati kinolin-3-karboks-amida primjenjivi u obradbi stanja povezanih s MS, dijabetesom tipa I, upalne crijevne bolesti i psorijaze. Posebice je u prednosti spoj rokvinimeks.
Supstitucija, tj. tip i obrazac gornjih spojeva, specifično spomenutih u prethodnom stanju, postavljaju ih izvan dometa ovog izuma.
U kliničkim pokusima usporedbe rokvinimeksa s placebom, objavljeno je da rokvinimeks puno obećaj e u obradbi stanja povezanih s MS (3, 4). Međutim, postoje neki ozbiljni nedostatci povezani s nekim derivatima kinolin-3-karboksamida. Primjerice, nađeno je da je rokvinimeks teratogen u štakora, te da u ljudi izaziva popratne učinke povezane s ograničenjem doze, npr. sindrom sličan gripi, što sprječava uporabu punog kliničkog potencijala spoja.
Opis izuma
Primarni predmet sadašnjeg izuma je pribaviti strukturno nove kinolinske spojeve, koji se prema svojem farmakološkom profilu, uz visoke mogućnosti u eksperimentalnim modelima i uz nisku razinu sporednih učinaka, smatraju vrijednima u obradbi bolesti koje su rezultat autoimunosti i patoloških upala. Primjeri takvih bolesti su multipla skleroza, inzulinski ovisan diabetes mellitus, sistemski eritematozni lupus, reumatoidni artritis, upalna crijevna bolest i psorijaza, te druge bolesti u kojih upala igra glavnu ulogu, kao što su astma, ateroskleroza, kap i Alzheimerova bolest. Posebice, sadašnji izum odnosi se na nove derivate kinolina prikladne za obradbu primjerice multiple skleroze i njezinih pokazatelja.
Izraz "obradba" kako je ovdje primijenjen, znači profilaksu kao i olakšanje simptoma bolesti.
Iznenađujuće nađeno da su novi spojevi općenite formule (I)
[image]
u kojima se
R odabere između Me, Et, n-Pr, izo-Pr, n-Bu, izo-Bu, sek-Bu i alila;
R' odabere između vodika, Me, MeO, fluoro, Moro, bromo, CF3 i OCHxFy;
R" odabere između vodika i fluoro, uz uvjet da R" predstavlja
fluoro kada je R' fluoro, te nadalje uz uvjet da ukoliko su i R' i R" vodik, R nije Me;
R4 odabere između vodika i farmaceutski prihvatljivog anorganskog kationa, kao što su natrij, kalij i kalcij, te organskih kationa, kao što su monoetanolamin, dietanolamin, dimetilaminoetanol, morfolin i slično;
R5 odabere između MeS, EtS, n-PrS, izo-PrS, MeSO, EtSO, MeSO2 i EtSO2;
pri čemu x = 0 - 2,
y = 1 - 3, uz uvjet sa
x + y = 3, te
Me predstavlja metil, Et predstavlja etil, Pr predstavlja propil i Bu predstavlja butil; neočekivano djelotvorni i specifični u obradbi pojedinaca koji boluju od autoimunih i upalnih bolesti.
Spojevi općenite formule (I) mogu postojati u različitim tautomernim oblicima i svi takvi oblici ovdje su uključeni.
Ovdje su također uključeni optički izomeri i racemati spojeva općenite formule (I), gdje takvi oblici postoje.
U obličju izuma koje je u prednosti, R4 se odabere između vodika i natrija,
R5 se odabere između MeS i EtS,
R se odabere između metila, etila i propila,
R' se odabere između metoksi, fluoro, kloro i trifluormetila, kada je
R" vodik, a R predstavlja metil,
R" se odabere između meta'- i para-fluoro kada je R' orto-fluoro i R metil; a
R' i R" su oba vodik, kada je R etil i propil.
Među spojeve općenite formule (I) koji su prema sadašnjem izumu najviše u prednosti spadaju:
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid,
N-n-propil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid,
N-mem-N-(4-metoksi-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid,
N-metil-N-(4-kloro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-Mnolin-3-karboksamid,
N-mem-N-(4-trifluonnem-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid,
N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid,
N-metil-N-(2,5-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid,
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-metilsulfinil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid,
N-n-propil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-metilsulfinil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid, te
N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil) -1,2-dihidro-4-hidroksi-5-metilsulfinil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
Nekoliko autoimunih bolesti koje se spontano odvijaju u ljudi ima eksperimentalne modele koji se spontano odvijaju u nekih sojeva laboratorijskih životinja, ili se mogu izazvati u laboratorijskih životinja imunizacijom pomoću specifičnih antigena iz ciljnog organa.
Eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis (EAE) kao model za autoimune inflamatorne bolesti središnjeg živčanog sustava (CNS) najšire je rabljeni model za ljudsku bolest multiplu sklerozu.
Autoimunost na kolagen tipa II može se eksperimentalno inducirati u nekih sojeva miševa ili štakora i može dovesti do razvoja poliartritisa. Kolagenom inducirani artritis ima nekoliko značajaka zajedničkih sa smetnjama reumatskog artritisa u ljudi.
Značajka astme u ljudi je povećana reaktivnost dišnih putova na niz kemijskih i fizičkih stimulansa. Sada je široko prihvaćeno da produkti koje otpuštaju inflamatorne stanice, npr. sktivirani eozinofili, ugrožavaju epitelnu cjelovitost i pojačavaju bronhijalnu hiperosjetljivost. U mišjem modelu ovalbuminom (OA) inducirane upale pluća dominira privremeni regulirani dotok limfocita i eozinofila u bronhijalni lumen.
Nađeno je da rokvinimeks inducira sindrom pasje boli ("Beagle Pain Syndrom", BPS) (5, 6) u različitih pasmina malih lovačkih pasa. Bolest se reflektira kliničkim i laboratorijskim pokazateljima, koji opravdavaju postojanje BPS kao modela za sindrome slične gripi inducirane rokvinimeksom u ljudi.
Spojevi općenite formule (I) ispitani su glede inhibicije akutnog eksperimentalnog autoimunog encefalomijelitisa (aEAE) u miševa. Rokvinimeks je primijenjen kao obradbena kontrola i pokazao je više od 50 % inhibicije pri ≥5 mg/kg. Iznenađujući i neočekivani rezultati su dobiveni uvođenjem prikladne supstitucije u položaju 5 u kinolinskom prstenu. U usporedbi s rokvinimeksom, snaga 5-tiometil supstituiranih spojeva povećala se 100 puta. Odgovarajuća supstitucija u položaju 6 rezultirala je s manje aktivnim spojevima, kao što je pokazano u primjerima. Nadalje, pogodna aromatska supstitucija 3-karboksamidne cjeline spojeva općenite formule (I) znatno je smanjila ili čak poništila sporedne efekte, tj. teratogene efekte i BPS rokvinimeksa. Tako fizičko-kemijska svojstva 5-supstituenta u kinolinskoj cjelini, te su orto-, meta- i/ili ponajprije pora-supstituenti u 3-karboksamidnoj cjelini od najveće važnosti za poboljšani omjer rizik/korist u usporedbi s rokvinimeksom. Zamjenom metilne skupine na karboksamidnom dušiku s višom alkilnom skupinom također su znatno smanjeni sporedni efekti. Stoga je iznenađujuće nađeno da su spojevi formule (I) i kemijski i farmakološki različiti od lijekova do sada preporučanih za obradbu MS i njezinih manifestacija.
Sva obličja izuma kako su opisana u zahtjevima ovime su uključena u specifikaciju.
Sljedeći primjeri namjeravaju ilustrirati izum bez ograničenja njegovog dosega.
Spojevi općenite formule (I) mogu se pripraviti metodama poznatim iz literature i prema sljedećim metodama:
[image]
Spojevi formula (I) mogu se pripraviti poznatim metodama, primjerice kako je gore pokazano, reakcijom nekog esterskog derivata kinolinkarboksilne kiseline s nekim anilinom u prikladnom otapalu, kao što su toluen, ksilen, i slično. Općenite metode priprave esterskih derivata kinolinkarboksilne kiseline formule (II) opisane su dolje. N-alkilirani anilini formule (III) tržišno su dostupni ili su poznati iz literature, npr. iz Johnston et al., J. Chem. Soc. 1969, 2223-2224. Spojevi koji spadaju unutar dometa formule (III) mogu se pripraviti metodama koje su općenito analogne onima iz navedene literature.
Metoda B:
[image]
Spojevi formule (I) mogu se također pripraviti reakcijom kinolinkarboksilne kiseline formule (IV) s anilinom formule (III). Mogu se primijeniti različiti reagensi za vezivanje poznati u tom području, npr. karbodiimidi poznati u literaturi iz US 4,547,511. Jedna od prikladnih metoda za vezivanje primjenjuje tionil klorid u prisutnosti trietilamina i prikladnog otapala kao što je diklormetan. Ta metoda može se uporabiti u slučajima kada izravno vezivanje između estera i anilina ne postoji, npr. kada anilin sadrži supstituent koji privlači elektrone. Kinolinkarboksilna kiselina formule (IV) može se dobiti iz odgovarajućih estera formule (II) kiselom hidrolizom kao stoje dolje opisano.
Primjer 1.
Etilni ester 1,2-dihidro-4-hiđroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksilne kiseline
Otopini natrijeva sulfida nonahidrata (26.4 g, 0.11 mola) u 300 ml N,N-dimetilformamida polagano je dodan 2,6-difluorobenzonitril (13.2 g, 0.10 mol). Nakon miješanja otopine preko noći, otopina je obrađena eterom i 1 M klorovodičnom kiselinom. Eterska faza obrađena je sa 1 M natrijevim hidroksidom, te je vodena faza zakiseljena klorovodičnom kiselinom i potom ekstrahirana eterom. Eterska faza pozorno je osušena i uklonjeno je otapalo. Ostatak (12.5 g) je u obrocima dodan otopini natrijeva hidrida (3.8 g, 0.12 mola) u 300 ml hladnog N,N-dimetilformamida, za čime je slijedio dodatak metiljodida (10 ml, 0.15 mola). Smjesa je miješana kroz 6 sati pri temperaturi okoliša, ulivena na led-vodu i rezultirajući talog, 2-fluoro-6-tiometil-benzonitril je odfiltriran i osušen. Talog je zagrijavan pri 40 °C u 200 ml bezvodnog metilamina u autoklavu kroz 2 dana. Ostavljeno je da suvišak metilamina odpari i rezultantna žuta krutina (16 g) otopljena je u 200 ml diklormetana zajedno sa 4-aminopiridinom (0.1 g, 0.001 mol) i trietilaminom (5.6 ml, 0.045 mola). Toj ohlađenoj otopini polagano je dodan etil malonil klorid (15 g, 0.10 mol). Otopina je miješana kroz 4 sata i obrađena, čime je nastao žućkasti sirup. Sirup je otopljen u 100 ml bezvodnog etanola, te je dodan natrijev metoksid (7.5 g, 0.14 mola). Nakon 1 sata uklonjeno je otapalo i ostatak je obrađen s diklormetanom i vodom. Nastali derivat kinolina suspendiran je u 250 ml ohlađenog bezvodnog tetrahidrofurana, te je polagano dodan bezvodni natrijev hidrid (5.3 g, 0.175 mola), a potom metil-jodid (13 ml, 0.21 mol). Smjesa je zagrijavana uz povratno hlađenje (refluks) kroz 6 sati, ugašena vodom i obrađena dietileterom. Otapala su uklonjena i ostatak (17.3 g) je otopljen u smjesi 100 ml etanola i 5 ml konc. klorovodične kiseline. Otopina je grijana na 80 °C kroz 4 sata i ohlađena, a talog je skupljen i očišćen silikagelnom kromatografijom, čime je nastao naslovni spoj (4 g).
1H NMR (CDCl3): δ 1.46 (3H, t), 2.48 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.48 (2H, q), 6.98 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.52 (1H, t), 15.5 (1H, s).
Primjer 2.
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid
N-etilanilin (3.0 g, 0.025 mola) je otopljen u 80 ml toluena, te je oko 30 ml otapala uklonjeno destilacijom zbog dobivanja suhe otopine. Kuhanoj otopini dodan je etilni ester 1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksilne kiseline (2.9 g, 0.01 mol). Etanol koji je nastao za vrijeme reakcije uklonjen je destilacijom zajedno s nešto toluena kroz oko 4 sata. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu. Talog je sakupljen, ispran hladnim toluenom i heksanom i osušen, čime je nastao naslovni spoj (2.1 g), iskorištenje 57 %.
1H NMR (CDCl3): δ 1.22 (3H, t), 2.47 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.96 (2H, q), 7.06 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.14-7.26 (5H, m), 7.45 (IH, t).
13C NMR (CDCl3): δ 13.0 (CH3), 18.5 (CH3), 29.7 (CH3), 45.4 (CH2), 105.2 (C), 112.1 (CH), 113.1 (C), 121.8 (CH), 126.7 (CH), 126.9 (CH), 128.5 (CH), 131.4 (CH), 138.7 (C), 142.3 (C), 158.5 (C), 165.5 (C), 168.4 (C). ESI MS/MS [M+H]+369, fragmenti 248 i 122.
Suštinski istim načinom dobiveni su iz odgovarajućih ishodnih materijala sljedeći spojevi:
N-alil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid,
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid (nije uključen u zahtjeve),
1H NMR (CDCl3): δ 2.45 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.48 (3H, s), 7.04 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.11-7.25 (5H, m), 7.43 (1H, t).
13C NMR (CDCl3): δ 18.3 (CH3), 29.8 (CH3), 38.4 (CH3), 104.6 (C), 112.0 (CH), 113.2 (C), 121.5 (CH), 125.7 (CH), 125.7 (CH), 126.8 (CH), 128.7 (CH), 128.7 (CH), 131.5 (CH), 139.1 (C), 142.3 (C), 144.2 (C), 158.7 (C), 166.0 (C), 169.1 (C). ESI MS/MS [M+H]+ 355, fragmenti 248 i 108.
N-n-propil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid,
N-metil-N-(4-kloro-fenil) -1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-klnolin-3-karboksamid,
N-etil-N-(4-metoksi-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid,
N-metil-N-(4-metoksi-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-klnolin-3-karboksamld,
1H NMR (CDCl3): δ 2.43 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.72 (3H, s), 6.72 (2H, široki signal), 7.01-7.21 (4H, m), 7.44 (IH, t).
13C NMR (CDCl3): δ 18.6 (CH3), 29.9 (CH3), 38.4 (CH3), 55.4 (CH3), 112.3 (CH), 113.3 (C), 113.9 (CH), 123 (CH), 127.1 (CH), 131.4 (CH), 137 (C), 138 (C), 142.3 (C), 158.2 (C), 158.7 (C), 169 (C).
ESI MS/MS [M+H]+ 385, fragmenti 248 i 138.
Primjer 3.
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-metilsulfinil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid (nije uključen u zahtjeve)
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kmolin-3-karboksamid (0.14 g, 0.32 mola) otopljen je u 5 ml diklormetana. Otopina je hlađena u ledenoj kupelji, te joj je polagano dodana 70 % 3-kloroperoksibenzojeva kiselina (83.3 mg, 0.34 mola) otopljena u 2 ml diklormetana. Nakon miješanja kroz 4 sata otopina je triturirana sa 3 ml heptana, za čime je slijedila prekristalizacija taloga iz etilacetat-pentana, te je nastao naslovni spoj (25 mg).
1H NMR (CDCl3): δ 2.97 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.50 (3H, s), 7.15-7.29 (5H, m), 7.35 (IH, d), 7.75 (1H, t), 8.06 (1H, d).
ESI MS/MS [M+H]+ 371, fragmenti 264.
Suštinski istim načinom dobiveni su iz odgovarajućih ishodnih materijala sljedeći spojevi:
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-metilsulfinil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid,
N-n-propil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-metilsulfinil-1-metil-2-okso-Mnolin-3-karboksamid,
N-metil-N-(4-metoksi-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-metilsulfinil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid,
N-metil-N-(4-kloro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-metilsulfinil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
Primjer 4.
N-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid
Ledeno hladnoj otopini 1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksilne kiseline (8.5 g, 0.032 mola), trietil-amina (15.5 ml, 0.11 mola) i 4-trifluorometil-N-metilanilina (6.1 g, 0.035 mola) u 150 ml metilenklorida, dodana je kap po kap u trajanju od 0.5 sati otopina tionilklorida (3.0 ml, 0.042 mola) u 10 ml metilenklorida. Miješanje je nastavljeno kroz 4 sata pri 4 °C. Otopina je razrijeđena sa 10 ml metilenklorida, isprana hladnom 1 M otopinom sumporne kiseline i ekstrahirana sa 1 M otopinom natrijeva hidroksida. Vrijednost pH vodene faze ugođena je na 8-8.5, otopina je razbistrena filtriranjem i potom zakiseljena otopinom klorovodične kiseline do pH 4. Stajanjem je nastao kristaliničan talog koji je odfiltriran, ispran vodom i osušen, čime je nastao naslovni spoj (8.5 g), iskorištenje 72 %.
Suštinski istim načinom dobiveni su iz odgovarajućih ishodnih materijala sljedeći spojevi:
N-etil-N-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid,
N-metil-N-(4-trifluorometoksi-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kanolin-3-karboksamid,
N-etil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid,
N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid,
1H NMR (CDCl3): δ 2.46 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.37 (3H, s), 6.63 (1H, široko), 6.83 (1H, široko), 6.95-7.15 (3H, m široko), 7.45 (IH, t).
13C NMR (CDCl3): δ 17.7 (CH3), 29.8 (CH3), 37.2 (CH3), 103.2 (C), 104.6+104.8+105.0 (CH), 110.5 (CH), 111.3 (CH), 112.7 (C), 120.1 (CH), 128.4 (C), 128.5 (CH), 131.9 (CH), 140.6 (C), 142.6 (C), 156.9+157.0+159.0+159.1 (C), 158.4 (C), 160.6+162.6 (C), 168.0 (C), 170.4 (C); neki pikovi su multipletni zbog F-sprezanja.
ESI MS/MS [M+H]+ 391, fragmenti 248.
N-metil-N-(2,5-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid, i
N-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-metilsulfinil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid, i
N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-metilsulfinil-1-metil-2~okso-kinolin-3-karboksamid.
Farmakološke metode
Akutni eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis (aEAE)
U eksperimentu su primijenjene SJL/N mišje ženke starosti 8 tjedana. Homogenat mišje spinalne moždine (MSCH) dobiven je iz mišjih ženki C57Bl/6 starih 8-12 tjedana. Tkivo je homogenizirano na ledu i razrijeđeno u hladnom PBS-u. Nepotpuni Freundov adjuvans sadržaja 1 mg/ml M. tuberculosis hominis H37Ra emulzificiran je s jednakim volumenom MSCH, čime je pripravljena konačna koncentracija od 10 mg/ml MSCH. Inokulacijski volumen od 0.1 ml injektiran je intradermalno u bazu repa. Toksin pertusisa je injektiran i.p. 0. i 3. dana nakon imunizacije. Obradba je obavljena per os dnevno, bilo 3. do 12. dana poslije imunizacije, ili 3. do 7. i 10. do 12 dana. Kontrolne životinje primale su solnu otopinu. U životinja su, po osam u doznoj skupini, promatrani klinički znaci paralitičke bolesti prema ljestvici od O do 5 na sljedeći način: O, normalno; 1, opušten rep; 2, pareza stražnjeg uda; 3, paraliza stražnjeg uda i opuštena prednja noga; 4, bilateralna paraliza stražnjeg i prednjeg uda; 5, smrt. Klinička opažanja bilježena su 7. dana i dnevno od 9. dana do završetka pokusa 14. dana. Učinci obradbe izračunati su kao postotak inhibicije kliničkih opažanja u usporedbi s kontrolama obrađenim solnom otopinom.
Artritis induciran kolagenom
Mišji mužjaci DBA/1 starosti između 8 i 10 tjedana uporabljeni su u eksperimentu. Nultoga dana mužjaci su imunizirani intradermalno u bazi repa s goveđim kolagenom tipa II (100 μg/mišu) u Freundovom potpunom adjuvansu. Obradba je davana per os dnevno 3. do 7. dana, 10. do 14. dana, 17. do 21. dana, 24. do 28. dana i 31. do 35. dana. Petnaest dana nakon imunizacije, u miševa su pregledani znaci artritisa. Životinje su kontrolirane tri puta tjedno. Svaki drugi ili treći dan pojedinačne šape artritičnih životinja procijenjene su pomoću ljestvice od 0 - 4 (0 = bez artritisa; 1 = artritis u jednom od interfalangalnih, metatarsofalangalnih ili interkarpalnih zglobova; 2 = dva artritična zgloba; 3 = tri artritična zgloba; 4 = kao u 3, ali znatno jače crvenilo i oteklina šape). Zbrojena je procjena svih šapa, čime maksimalan mogući broj za svakog miša iznosi 16.
Upala pluća inducirana ovalbuminom
Mišje ženke C57Bl/6 starosti između 10 i 14 tjedana uporabljene su u ovim pokusima, pri čemu je uzeto 10 miševa po skupini. Miševi su senzibilizirani ovalbuminom (OA) u aluminijevom hidroksidu u volumenu od 0.2 ml inokuliranom i.p. Obradba je provedena O. do 16. dana. Kontrolni miševi primali su solnu otopinu. Četrnaest dana nakon senzibilizacije s OA, miševi su kroz 20 minuta bili izloženi aerosolu 1.5 % m/v O A u solnoj otopini, primijenjenom pomoću nebulizatora. Prenositeljem izazvana kontrolna skupine bila je izložena solnoj otopini. Sedamdeset i dva sata nakon izazivanja OA/prenositeljem, miševi su anestezirani i provedeno je bronhoalveolsko ispiranje ukapavanjem dva puta 0.5 ml ledeno hladne fosfatom puferirane solne otopine (PBS) u pluća. Načinjena je slika ukupnih stanica i diferencijalna slika temeljena na identifikaciji eozinofila, monocit/alveolskih makrofaga, limfocita i neutrofila. Infiltracija eozinofila u plućno tkivo procijenjena je histokemijskim metodama na smrznutim sekcijama pluća, uz primjenu diaminobenzidin tetrahidroklorida (DAB).
Teratogeni učinak u štakora
Spojevi su primijenjeni subkutano u štakorskih ženka u razdoblju od 8. do 14. dana trudnoće. Štakorima je učinjen carski rez i nekropsija 20. dana nakon fertilizcije. Na fetusima su ispitane vanjske i unutrašnje abnormalnosti.
Sindrom pasje boli ("Beagle Pain Syndrome", BPS)
Spojevi su intravenski primijenjeni u malih lovačkih pasa. Davana je doza kroz pet uzastopnih dana. U pasa su procijenjeni klinički i laboratorijski znaci sindroma boli, npr. groznica, povećana brzina sedimentacije eritrocita (ESR), alkalna fosfataza (AP), indukcija proteina akutne faze i vaskulitis.
Spojevi koji su u prednosti su N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid i N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid, dalje nazivani spojevima A, odnosno B. Spojevi N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-6-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid i N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-6-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboks-amid uključeni su kao referentni spojevi i dalje se nazivaju spojem C, odnosno spojem D.
Inhibicija aEAE
[image]
Teratogeni učinci u štakora
Nađeno je daje doza od 6 mg/kg/dan N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamida teratogena u štakora, nađeno je da spojevi A i B nisu teratogeni.
Djelotvorne količine spojeva formule (I) ponajprije se daju pacijentima kojima je potrebna takova obradba prema uobičajenim načinima davanja, i formulirane su u uobičajenim farmaceutskim sastavima koji sadrže djelotvornu količinu aktivnog sastojka i prikladan farmaceutski prihvatljiv nosač. Takovi sastavi mogu postojati u različitim oblicima, npr. kao otopine, suspenzije, emulzije, tablete, kapsule, te prašci pripravljeni za oralnu primjenu, aerosoli za inhalaciju, sterilne otopine za parenteralnu primjenu, supozitoriji za rektalnu primjenu ili prikladne topičke formulacije. Uobičajeni postupci odabira i priprave prikladnih farmaceutskih formulacija opisani su primjerice u "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design", M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Prikladna dnevna doza za primjenu u obradbi MS smatra se da treba varirati između 0.0005 mg/kg do oko 10 mg/kg tjelesne mase, ponajprije između 0.005 mg/kg do 1 mg/kg tjelesne mase, ovisno o specifičnom stanju koje treba obraditi, starosti i masi specifičnog pacijenta, te o specifičnoj pacijentovoj reakciji na lijek. Točno individualno doziranje, kao i dnevno doziranje, određuje se prema standardnim medicinskim principima i prema liječničkim uputama.
Promišljaju se različiti aditivi za povećanje stabilnosti ili jednostavnosti primjene lijeka. Farmaceutski pripravci mogu također sadržavati dodatne terapijski korisne tvari osim spoja formule (I).
Literaturni izvori'
1. Talal, N.: Autoimmune diseases. U: Roitt, I.M. and Delves, P.J. (izd.) Encyclopedia of Immunology, str. 195-198. Academic Press, 1992.
2. Prineas, J.W.: The neuropathology of multiple sclerosis. U: Koetsier, J.C. (izd.) Handbook of Clinical Neurology, str. 213-257. Elsevier Science Publ., Amsterdam, 1985.
3. Karussis, D.M., Meiner, Z., Lehmann, D. et al. Treatment of secondary progressive multiple sclerosis with the immunomodulator Linomide. Neurology 47: 341-346, 1996.
4. Andersen, O., Lycke, J., Tollesson, P.O. et al. Linomide reduces the rate of active lesions in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology 47: 895-900, 1996.
5. Kelly, D.F., Grimsell, C.S.G. i Kenyon, C.J. Polyarteritis in the dog: A čaše report. Vet Record 92: 363-366, 1973.
6. Harcourt, R.A. Polyarteiytes in a colony of beagles. Vet Record 102: 519-522, 1978.
Claims (35)
1. Spojevi općenite formule (I)
[image]
naznačeni time, da se u njima
R odabere između Me, Et, n-Pr, izo-Pr, n-Bu, izo-Bu, sec-Bu i alila;
R' odabere između vodika, Me, MeO, fluoro, kloro, bromo, CF3 i OCHxFy;
R" odabere između vodika i fluoro, uz uvjet da R" predstavlja fluoro kada je R' fluoro, te nadalje uz uvjet da ukoliko su i R' i R" vodik, R nije Me;
R4 odabere između vodika i farmaceutski prihvatljivih anorganskih i organskih kationa;
R5 odabere između MeS, EtS, n-PrS, izo-PrS, MeSO, EtSO, MeSO2 i EtSO2;
pri čemu x = 0 - 2,
y = 1 - 3, uz uvjet sa
x + y = 3, te
Me predstavlja metil, Et predstavlja etil, Pr predstavlja propil i Bu predstavlja butil; i bilo koji njihov tautomer, optički izomer i racemat.
2. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da farmaceutski prihvatljivi anorganski kationi mogu biti natrij, kalij i kalcij, a organski kationi su izvedeni iz monoetanolamina, dietanol-amina, dimetilaminoetanola, morfolina i slično.
3. Spojevi prema zahtjevima 1 i 2, naznačeni time, da se R5 odabere između MeS i EtS.
4. Spojevi prema zahtjevima 1 i 2, naznačeni time, da R predstavlja metil, kada barem jedan od R' i R" nije vodik.
5. Spojevi prema zahtjevima 1 i 2, naznačeni time, da R predstavlja etil ili propil, a R' i R" oba predstavljaju vodik.
6. Spoj prema zahtjevima 1, 2, 3 i 5, naznačen time, daje to N-n-propil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
7. Spoj prema zahtjevima 1, 2, 3 i 4, naznačen time, daje to N-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
8. Spoj prema zahtjevima 1, 2, 3 i 4, naznačen time, daje to N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
9. Spoj prema zahtjevima 1, 2, 3 i 4, naznačen time, daje to N-metil-N-(2,5-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-tonolin-3-karboksamid.
10. Spoj prema zahtjevima 1, 2 i 5, naznačen time, daje to N-n-propil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-metilsulfinil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
11. Spojevi prema bilo kojemu od prethodnih zahtjeva, naznačeni time, da se primjenjuju kao terapeutici.
12. Farmaceutski sastavi, naznačeni time, da kao aktivni sastojak sadrže spoj općenite formule (I) zajedno s farmaceutskim nosačem.
13. Farmaceutski sastavi prema zahtjevu 12, naznačeni time, da sadrže druge farmakološki aktivne tvari.
14. Farmaceutski sastavi prema zahtjevima 12 i 13, naznačeni time, da se primjenjuju kao terapeutici u dnevnim dozama aktivne tvari od 0.0005 mg/kg do oko 10 mg/kg tjelesne mase, ponajprije 0.005 do 1 mg/kg tjelesne mase.
15. Postupak priprave spoja općenite formule (I), pri čemu da R, R', R", R4 i R5 imaju gore definirano značenje, naznačen time, da (A) esterski derivat kinolinkarboksilne kiseline formule (II)
[image]
reagira s anilinom formule (III) u prikladnom otapalu kao stoje toluen, ksilen i slično, ili
(B) kinolinkarboksilna kiselina općenite formule (IV) reagira s anilinom općenite formule (III),
[image]
uz primjenu prikladnog reagensa za povezivanje, ponajprije karbodiimida ili tionilklorida u prisutnosti trietilamina i prikladnog otapala kao stoje diklormetan.
16. Metoda obradbe sisavaca oboljelih od bolesti koje su rezultat autoimunosti i patoloških upala, naznačena time, da za rečene sisavce uključuje primjenu spoja općenite formule (I)
[image]
naznačena time, da se u njima
R odabere između Me, Et, n-Pr, izo-Pr, n-Bu, izo-Bu, sec-Bu i alila;
R' odabere između vodika, Me, MeO, fluoro, Moro, bromo, CF3 i OCHxFy;
R" odabere između vodika i fluoro, uz uvjet da R" predstavlja fluoro kada je R' fluoro, te nadalje uz uvjet da ukoliko su i R' i R" vodik, R nije Me;
R4 odabere između vodika i farmaceutski prihvatljivih anorganskih i organskih kationa;
R5 odabere između MeS, EtS, n-PrS, izo-PrS, MeSO, EtSO, MeSO2 i EtSO2;
pri čemu x = 0 - 2,
y = 1 - 3, uz uvjet sa
x + y = 3, te
Me predstavlja metil, Et predstavlja etil, Pr predstavlja propil i Bu predstavlja butil; i bilo koji njihov tautomer, optički izomer i racemat.
17. Metoda prema zahtjevu 16, naznačena time, da farmaceutski prihvatljivi anorganski kationi mogu biti natrij, kalij i kalcij, a organski kationi su izvedeni iz monoetanolamina, dietanol-amina, dimetilaminoetanola, morfolina i slično.
18. Metoda prema zahtjevima 16 i 17, naznačena time, da se R5 odabere između MeS i EtS.
19. Metoda prema zahtjevima 16 i 17, naznačena time, da R predstavlja metil kada barem jedan od R' i R" nije vodik.
20. Metoda prema zahtjevima 16 i 17, naznačena time, da R predstavlja etil ili propil kada R' i R" oba predstavljaju vodik.
21. Metoda prema zahtjevima 16 i 17, naznačena time, daje spoj koji se primjenjuje N-n-propil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
22. Metoda prema zahtjevima 16 i 17, naznačena time, daje spoj koji se primjenjuje N-metil-N-(4-trifluormetil-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
23. Metoda prema zahtjevima 16 i 17, naznačena time, daje spoj koji se primjenjuje N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
24. Metoda prema zahtjevima 16 i 17, naznačena time, daje spoj koji se primjenjuje N-metil-N-(2,5-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-tiometil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
25. Metoda prema zahtjevima 16 i 17, naznačena time, daje spoj koji se primjenjuje N-n-propil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-metilsulfinil-1-metil-2-okso-kinolin-3-karboksamid.
26. Metoda prema bilo kojemu od zahtjeva od zahtjeva 16 do 25, naznačena time, da je za obradbu sisavaca koji boluju od multiple skleroze (MS).
27. Metoda prema bilo kojemu od zahtjeva 16 do 25, naznačena time da služi za obradbu sisavaca oboljelih od inzulinski ovisnoga diabetes mellitusa (IDDM).
28. Metoda prema bilo kojemu od zahtjeva 16 do 25, naznačena time da je služi obradbu sisavaca oboljelih od sistemkog eritematoznog lupusa (SLE).
29. Metoda prema bilo kojemu od zahtjeva 16 do 25, naznačena time da služi za obradbu sisavaca oboljelih od reumatoidnog artritisa (RA).
30. Metoda prema bilo kojemu od zahtjeva 16 do 25, naznačena time da služi za obradbu sisavaca oboljelih od upalne crijevne bolesti (IBD).
31. Metoda prema bilo kojem od zahtjeva 16 do 25, naznačena time da služi za obradbu sisavaca oboljelih od psorijaze.
32. Metoda prema bilo kojemu od zahtjeva 16 do 25, naznačena time da služi za obradbu sisavaca oboljelih od upalnih dišnih smetnja, kao stoje astma.
33. Metoda prema bilo kojemu od zahtjeva 16 do 25, naznačena time da služi za obradbu sisavaca oboljelih od ateroskleroze.
34. Metoda prema bilo kojemu od zahtjeva 16 do 25, naznačena time da služi za obradbu sisavaca oboljelih od kapi.
35. Metoda prema bilo kojemu od zahtjeva 16 do 25, naznačena time da služi za obradbu sisavaca oboljelih od Alzheimerove bolesti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9802550A SE9802550D0 (sv) | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Quinoline derivatives |
| PCT/SE1999/001271 WO2000003992A1 (en) | 1998-07-15 | 1999-07-14 | Quinoline derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20010038A2 true HRP20010038A2 (en) | 2001-12-31 |
Family
ID=20412094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20010038A HRP20010038A2 (en) | 1998-07-15 | 2001-01-12 | Quinoline derivatives |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1097139B1 (hr) |
| JP (1) | JP4082865B2 (hr) |
| KR (1) | KR100551611B1 (hr) |
| CN (1) | CN1114597C (hr) |
| AP (1) | AP1425A (hr) |
| AT (1) | ATE229005T1 (hr) |
| AU (1) | AU745915B2 (hr) |
| BR (1) | BR9912104B1 (hr) |
| CA (1) | CA2334718C (hr) |
| DE (1) | DE69904333T2 (hr) |
| DK (1) | DK1097139T3 (hr) |
| EE (1) | EE04276B1 (hr) |
| ES (1) | ES2187176T3 (hr) |
| HK (1) | HK1035716A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20010038A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0103634A3 (hr) |
| ID (1) | ID27547A (hr) |
| IL (1) | IL140009A0 (hr) |
| IS (1) | IS2187B (hr) |
| NO (1) | NO317545B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ508924A (hr) |
| OA (1) | OA11580A (hr) |
| PL (1) | PL200147B1 (hr) |
| PT (1) | PT1097139E (hr) |
| RU (1) | RU2213734C2 (hr) |
| SE (1) | SE9802550D0 (hr) |
| TR (1) | TR200100086T2 (hr) |
| UA (1) | UA70944C2 (hr) |
| WO (1) | WO2000003992A1 (hr) |
| YU (1) | YU1401A (hr) |
| ZA (1) | ZA200007493B (hr) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0002320D0 (sv) * | 1999-10-25 | 2000-06-21 | Active Biotech Ab | Malignant tumors |
| AU1152702A (en) | 2000-10-12 | 2002-04-22 | Merck & Co Inc | Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors |
| US6919351B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-07-19 | Merck & Co., Inc. | Aza-and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as HIV integrase inhibitors |
| US7323460B2 (en) | 2002-03-15 | 2008-01-29 | Merck & Co., Inc. | N-(substituted benzyl)-8-hydroxy-1,6-naphthyridine-7-carboxamides useful as HIV integrase inhibitors |
| SE0201778D0 (sv) * | 2002-06-12 | 2002-06-12 | Active Biotech Ab | Process for the manufacture of quinoline derivatives |
| SE0400235D0 (sv) | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New composition containing quinoline compounds |
| US8314124B2 (en) | 2004-02-06 | 2012-11-20 | Active Biotech Ab | Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them |
| SE0401578D0 (sv) * | 2004-06-18 | 2004-06-18 | Active Biotech Ab | Novel compounds |
| JP5832716B2 (ja) | 2005-10-19 | 2015-12-16 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ラキニモドナトリウムの結晶，及びその製造方法 |
| SI2035001T1 (sl) | 2006-06-12 | 2012-03-30 | Teva Pharma | Stabilni pripravki lakvinimoda |
| PL2682120T3 (pl) | 2007-12-20 | 2017-02-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stabilne preparaty lakwinimodu |
| NZ591315A (en) | 2008-09-03 | 2012-08-31 | Teva Pharma | 2-oxo-1,2-dihydro-quinoline modulators of immune function |
| AU2010276748A1 (en) | 2009-07-30 | 2012-03-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Treatment of Crohn's disease with laquinimod |
| HUE029983T2 (en) | 2009-08-10 | 2017-04-28 | Teva Pharma | Treatment of BDNF-related diseases with laquinimod |
| SG183512A1 (en) | 2010-03-03 | 2012-09-27 | Teva Pharma | Treatment of lupus nephritis using laquinimod |
| CN102781240A (zh) | 2010-03-03 | 2012-11-14 | 泰华制药工业有限公司 | 用拉喹莫德和甲氨蝶呤的组合治疗类风湿性关节炎 |
| WO2012006538A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Deuterated n-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chloro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof |
| MX2013004169A (es) | 2010-10-14 | 2013-06-05 | Immunahr Ab | 1, 2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-quinolina-3-carboxanilidas como activadores del receptor de hidrocarburo aromatico. |
| MX2014004420A (es) | 2011-10-12 | 2014-07-09 | Teva Pharma | Tratamiento de esclerosis multiple con combinacion de laquinimod y fingolimod. |
| EA201491460A1 (ru) | 2012-02-03 | 2015-01-30 | Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. | ПРИМЕНЕНИЕ ЛАХИНИМОДА В ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ КРОНА, У КОТОРЫХ НЕ ЭФФЕКТИВНА ТЕРАПИЯ ПЕРВОЙ ЛИНИИ АНТИ-TNFα |
| WO2013123419A1 (en) | 2012-02-16 | 2013-08-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | N-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4,5-di-hydroxy-1-methyl-2-oxo-3-quinoline carboxamide, preparation and uses thereof |
| TW201350467A (zh) | 2012-05-08 | 2013-12-16 | Teva Pharma | Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺 |
| TW201400117A (zh) | 2012-06-05 | 2014-01-01 | Teva Pharma | 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病 |
| TW201410244A (zh) | 2012-08-13 | 2014-03-16 | Teva Pharma | 用於治療ｇａｂａ媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ） |
| EP2916915A4 (en) | 2012-11-07 | 2016-06-22 | Teva Pharma | LAQUINIMOD AMINE SALTS |
| US9233927B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-12 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof |
| WO2015168103A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Laquinimod for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (rrms) patients with a high disability status |
| US20230203003A1 (en) * | 2020-05-21 | 2023-06-29 | Stemsynergy Therapeutics, Inc. | Notch Inhibitors and Uses Thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52670B1 (en) * | 1981-03-03 | 1988-01-20 | Leo Ab | Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation |
| GB9108547D0 (en) * | 1991-04-22 | 1991-06-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
| SE469368B (sv) * | 1991-10-09 | 1993-06-28 | Kabi Pharmacia Ab | Ny anvaendning av linomide foer tillverkning av laekemedel foer behandling av multiple sclerosis (ms) |
| CN1063686A (zh) * | 1992-03-12 | 1992-08-19 | 华西医科大学药物研究所 | 用活性酯法合成维司力农 |
| SE9201076L (sv) * | 1992-04-06 | 1993-10-07 | Shimon Slavin | Användningen av gamla läkemedel för behandling av diabetes |
| JPH07224040A (ja) * | 1994-02-07 | 1995-08-22 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | キノリン誘導体 |
| GB9404378D0 (en) * | 1994-03-07 | 1994-04-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
| SE9400809D0 (sv) * | 1994-03-10 | 1994-03-10 | Pharmacia Ab | New use of quinoline-3-carboxamide compounds |
| SE9400810D0 (sv) * | 1994-03-10 | 1994-03-10 | Pharmacia Ab | New use of Quinoline-3-carboxamide compounds |
| GB2290786A (en) * | 1994-06-30 | 1996-01-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
-
1998
- 1998-07-15 SE SE9802550A patent/SE9802550D0/xx unknown
-
1999
- 1999-07-14 CA CA002334718A patent/CA2334718C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-14 NZ NZ508924A patent/NZ508924A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-14 HU HU0103634A patent/HUP0103634A3/hu unknown
- 1999-07-14 YU YU1401A patent/YU1401A/sh unknown
- 1999-07-14 TR TR2001/00086T patent/TR200100086T2/xx unknown
- 1999-07-14 UA UA2000127137A patent/UA70944C2/uk unknown
- 1999-07-14 DE DE69904333T patent/DE69904333T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-14 DK DK99935261T patent/DK1097139T3/da active
- 1999-07-14 OA OA1200100012A patent/OA11580A/en unknown
- 1999-07-14 PL PL345389A patent/PL200147B1/pl unknown
- 1999-07-14 ID IDW20010360A patent/ID27547A/id unknown
- 1999-07-14 ES ES99935261T patent/ES2187176T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-14 RU RU2001104344/04A patent/RU2213734C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-14 IL IL14000999A patent/IL140009A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-14 KR KR1020007014281A patent/KR100551611B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-14 WO PCT/SE1999/001271 patent/WO2000003992A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-14 CN CN99808597A patent/CN1114597C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-14 EE EEP200100007A patent/EE04276B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-14 PT PT99935261T patent/PT1097139E/pt unknown
- 1999-07-14 AT AT99935261T patent/ATE229005T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-14 JP JP2000560099A patent/JP4082865B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-14 AU AU50775/99A patent/AU745915B2/en not_active Ceased
- 1999-07-14 BR BRPI9912104-2A patent/BR9912104B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-14 AP APAP/P/2001/002040A patent/AP1425A/en active
- 1999-07-14 EP EP99935261A patent/EP1097139B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-12-05 IS IS5753A patent/IS2187B/is unknown
- 2000-12-14 ZA ZA200007493A patent/ZA200007493B/en unknown
-
2001
- 2001-01-12 HR HR20010038A patent/HRP20010038A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-01-12 NO NO20010210A patent/NO317545B1/no unknown
- 2001-07-10 HK HK01104767A patent/HK1035716A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20010038A2 (en) | Quinoline derivatives | |
| US6121287A (en) | Quinoline derivatives | |
| JP4045069B2 (ja) | キノリン誘導体 | |
| HRP20010039A2 (en) | Quinoline derivatives | |
| US6605616B1 (en) | Quinoline derivatives | |
| US6077851A (en) | Quinoline derivatives | |
| MXPA01000350A (en) | Quinoline derivatives | |
| CZ200195A3 (cs) | Deriváty chinolinu | |
| MXPA01000388A (en) | Quinoline derivatives | |
| MXPA00009954A (en) | Quinoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |