CN1309640A - 喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(Ⅰ)的化合物及其互变异构体、光学异构体和外消旋体,其中R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和烯丙基;R'选自氢原子、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和OCHxFy;R″选自氢原子和氟,其条件是当R'是氟时R″是氟,并还假设当R’和R″都是氢原子时,R不是甲基;R4选自氢原子和药用无机及有机阳离子;R5选自甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、MeSO、EtSO、MeSO2和EtSO2;其中x=0－2,y=1－3,条件是x+y=3;而Me是甲基,Et是乙基,Pr是丙基而Bu是丁基。本发明还涉及含通式(Ⅰ)化合物及药用载体的药物组合物。还包括制备式(Ⅰ)化合物的方法,及治疗哺乳动物患有的自身免疫和病理性炎症引起的疾病的方法,该方法中给哺乳动物使用式(Ⅰ)的化合物。

Description

喹啉衍生物
发明领域
本发明涉及5-位带有硫代取代基的新的喹啉衍生物，涉及其制备方法、含有它们的组合物以及其临床治疗自身免疫疾病如多发性硬化、胰岛素依赖性糖尿病、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠疾病和牛皮癣导致的疾病、及病理性炎症扮演重要角色的疾病如哮喘、动脉硬化、中风和早老性痴呆的方法和用途。具体地讲，本发明涉及适于治疗如多发性硬化及其症状的新的喹啉衍生物。
发明背景
自身免疫疾病如多发性硬化(MS)、胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、炎性肠疾病(IBD)和牛皮癣表示被身体的免疫系统攻击，其本质上可能是系统性的，或者也可针对体内的个体器官。它们似乎是免疫系统出错的疾病，且其由介导保护的功能变为攻击者(1)。
MS是西欧和北美年轻人最常见的获得性神经性疾病。与此年龄段其它任何神经性疾病比较，它造成了更多的残疾和财政损失，不论是失去收入还是医疗保健方面。在美国MS的病例约有250000。
虽然MS的病因尚不清楚，在大脑成象、免疫学和分子生物学方面的进步，增加了研究人员对此疾病的了解。目前常规用来治疗MS的有几种疗法，但是没有一种治疗已显示了优异的治疗效果。MS的现行治疗分为三类：急性恶化的治疗，进行性疾病的调节及具体症状的治疗。MS影响中枢神经系统并参与脱髓鞘作用，即髓磷脂鞘脱去而保护轴突。髓磷脂提供了分离的物质，其能够带来快速神经脉冲传导。显然，在脱髓鞘作用中，此性质丧失。虽然，MS的病理机制还不清楚，若干线索表明脱髓鞘作用具有免疫病理学基础。此病理性损伤，斑，特征是免疫活性细胞如巨嗜细胞和活化的T细胞的侵润(2)。
在WO92/18483中要求保护了被RAS(O)n-基团(RA=低级烷基或芳基；n=0-2)的喹啉衍生物，称其具有免疫调节、抗炎和抗癌作用。但是，所述取代基只公开在此喹啉环的6位。
此外，在美国专利No.4547511和美国专利No.4738971及EP59698中，N-芳基-1,2-二氢-4-取代的-1-烷基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺的一些衍生物是细胞介导的免疫性的促进剂。此化合物
罗喹美克称为罗喹美克(Merck Index,12版，No.8418)，其属于此化合物系列。已报告罗喹美克具有多重免疫调节活性而不伴有一般免疫抑制。
此外，美国专利No.5580882、5594005,WO95/24195和WO95/24196中，称喹啉-3-甲酰胺衍生物用于治疗分别与MS、Ⅰ型糖尿病、炎性肠疾病和牛皮癣有关的症状。特别优选的化合物是罗喹美克。
上述化合物的取代，即其类型和方式，在先有技术中已特别提到，将它们排除在本发明的范围外。
在临床实验中，比较罗喹美克和安慰剂，报道罗喹美克确实能治疗与MS(3,4)有关的病症。但是，一些喹啉-3-甲酰胺衍生物具有一些严重的缺点。例如，已发现在大鼠中罗喹美克是致畸的，并在人中引起剂量限制副作用，例如，流感样症状，这妨碍了此化合物的全部临床潜力的发挥。
本发明描述
本发明的一个主要目的是提供新结构的喹啉化合物，就这些化合物药学性质而言，它们在实验模型中高效且副作用低，认为它们在自身免疫性和病理性炎症引起的疾病治疗中是有价值的。这些疾病的实例为多发性硬化、胰岛素依赖性糖尿病、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠疾病和牛皮癣以及其中炎症扮演主要角色的其它疾病，如哮喘、动脉硬化、中风和早老性痴呆。更具体地讲，本发明涉及适于治疗如多发性硬化及其症状的喹啉衍生物。
在本文中，术语“治疗”包括预防及减轻疾病的症状。
现已惊奇地发现，通式(Ⅰ)的新化合物在自身免疫性和炎性疾病的患者的治疗中是出人意料地有效和特异性的：
其中R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和烯丙基；
R′选自氢原子、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和OCHxFy；
R″选自氢原子和氟，其条件是当R′是氟时R″是氟，并还假设当R′和R″都是氢原子时，R不是甲基；
R4选自氢原子和药用无机阳离子，如钠离子、钾离子和钙离子，以及有机阳离子如单乙醇胺、二乙醇胺、二甲基氨基乙醇、吗啉等；
R5选自甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、MeSO、EtSO、MeSO2和EtSO2；
其中x=0-2，
y=1-3，条件是
x+y=3；而
Me是甲基，Et是乙基，Pr是丙基而Bu是丁基。
通式(Ⅰ)的化合物可能存在不同的互变异构形式，而存在的所有这些形式包括在本文中。存在的通式(Ⅰ)化合物的光学异构体和消旋体也包括在其中。
在本发明的优选实施方案中，R4选自氢原子和钠，
R5选自甲硫基和乙硫基，
R选自甲基、乙基和丙基，
当R″是氢原子而R是甲基时，R′选自甲氧基、氟、氯和三氟甲基；
当R′是邻-氟而R是甲基时，R″选自间′-和对-氟；且
当R是乙基和丙基时，R′和R″都是氢原子。
在本发明通式(Ⅰ)的最优选化合物为：
N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-正丙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(4-氯-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(2,5-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲基亚磺酰基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-正丙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲基亚磺酰基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲基亚磺酰基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
人的几种自发性自身免疫疾病具有实验模型，其在某些实验动物株中自发或可以通过用靶器官的特异性抗原接种在实验动物中诱发。
实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)作为中枢神经系统(CNS)的自身免疫炎性疾病模型，是人多发性硬化疾病的最广泛使用的模型。
对Ⅱ型胶原的自身免疫抗原在小鼠或大鼠的某些株中实验性地诱发，并可以导致多发性关节炎的发生。胶原诱发的关节炎与人类风湿性关节炎具有某些共同的特征。
人哮喘的特征是呼吸道对一定范围的化学和物理刺激的升高的反应性。现已广泛接受了从炎性细胞如活化的嗜酸性细胞中释放的产物，危害上皮的完整性并促进支气管的超反应性。卵白蛋白(OA)-诱发的肺炎的小鼠模型由淋巴细胞和嗜酸性细胞进入支气管腔的临时调节的物流支配。
已发现罗喹美克在不同种类的比哥猎狗中诱发比哥猎狗疼痛综合征(BPS)(5,6)。临床和实验室证据表明，BPS是人中由罗喹美克引起的流感样综合征的模型。
在小鼠中检测了通式(Ⅰ)化合物对急性实验性自身免疫脑脊髓炎(aEAE)的抑制。罗喹美克用作治疗对照，并表明在≥5mg/kg时显示了大于50％的抑制。当在喹啉环的5位引入适当的取代基时获得了惊人并出乎意料的结果。与罗喹美克相比，5-甲硫基取代的化合物的效力增加了100倍。在6位的相应取代产生了活性较小的化合物，如实施例所示。此外，通式(Ⅰ)化合物的3-甲酰胺部分的适当的芳香性取代显著降低或者甚至是消除了副作用，即罗喹美克的致畸作用及BPS。因此，与罗喹美克相比，在喹啉部分的5位取代基及3-甲酰胺部分的邻、间和/或特别是对位取代基的物理化学性质对于改善危险/获益比例是至关重要的。用较高级烷基代替甲酰胺中氮原子上的甲基也显著降低了副作用。因此，令人惊奇地发现，式(Ⅰ)的化合物与迄今为止建议用于治疗MS及其症状的那些药物在化学和药物学方面是不同的。
权利要求中公开的本发明的所有实施方案在此包括在说明书中。
下列实施例用来举例说明本发明，而不是限制其范围。
通式(Ⅰ)的化合物可以按照文献中已知的方法及如下方法制备：
方法A：
Figure A9980859700121
通式(Ⅰ)的化合物可以通过已知方法制备，如上所示，喹啉羧酸的酯衍生物与苯胺在适宜的溶剂如甲苯、二甲苯等中反应。制备式(Ⅱ)的喹啉羧酸酯衍生物的一般方法描述如下。式(Ⅲ)的N-烷基化苯胺可商购或由文献，例如，Johnstone等，J.Chem.Soc.1969,2223-2224中已知。式(Ⅲ)范围内的化合物可以通过类似于文献中所述的方法制备。
方法B：
式(Ⅳ)的喹啉羧酸与式(Ⅲ)的苯胺反应也可以制备式(Ⅰ)的化合物。可以使用本领域已知的多种偶联试剂如美国专利No.4547511中描述的碳二亚胺。一种适宜的偶联方法是在三乙胺和适宜的溶剂如二氯甲烷的存在下使用亚硫酰氯。当在酯和苯胺之间直接偶联无法进行时可以使用此方法，例如，当苯胺带有吸电子取代基时。式(Ⅳ)的喹啉甲酸可以由相应的式(Ⅱ)的酯通过如下所述的酸水解获得。
实施例1
1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酸乙酯
将2,6-二氟苄腈(13.2g,0.10mol)缓慢地加入到九水硫化钠(26.4g,0.11mol)的300毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中。将此溶液搅拌过夜后，用乙醚和1M盐酸处理。用1M氢氧化钠处理此醚相，然后用盐酸酸化此水相，随后用乙醚萃取。将此醚相小心干燥并除去溶剂。将此残余物(12.5g)分批加入到氢化钠(3.8g,0.12mol)的300毫升冷N,N-二甲基甲酰胺溶液中，接着加入碘代甲烷(10ml,0.15mol)。将此混合物室温下搅拌6小时，倒入冰水中并滤出所得沉淀2-氟-6-甲硫基-苄腈并干燥。将此沉淀在40℃下在200毫升无水甲胺中在高压釜中加温2天。蒸发掉过量的甲胺并将所得黄色固体(16g)溶解于200毫升二氯甲烷中，其中还有4-氨基吡啶(0.1g,0.001mol)和三乙胺(5.6ml,0.045mol)。向此冷溶液中缓慢地加入乙基丙二酰氯(15g,0.10mol)。将此溶液搅拌4小时并处理，得到黄色浆状物。将此浆状物溶解于100ml无水乙醇中，并加入甲醇钠(7.5g,0.14mmol)。1小时后，除去此溶剂并用二氯甲烷和水处理此残余物。将形成的喹啉衍生物悬浮于250毫升冷无水四氢呋喃中，并缓慢加入氢化钠(5.3g,0.175mol)，随后加入碘代甲烷(13ml,0.21mol)。将此混合物加热回流6小时，用水停止反应并用乙醚处理。除去溶剂并将此残余物(17.3g)溶解于100毫升乙醇和5毫升浓盐酸的混合物中。将此溶液温热至80℃并保持4小时，冷却并收集沉淀，并通过硅胶色谱纯化得到标题化合物(4g)。1H NMR(CDCl3)δ1.46(3H,t),2.48(3H,s),3.62(3H,s),4.48(2H,q),6.98(1H,d),7.05(1H,d),7.52(1H,t),15.5(1H,s).
实施例2
N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺
将N-乙基苯胺(3.0g,0.025mol)溶解于80毫升甲苯中并蒸馏掉约30毫升溶剂以获得干燥溶液。向此沸腾的溶液中加入1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酸乙酯(2.9g,0.01mol)。在约4小时内，将反应过程中形成的乙醇与一些甲苯一起蒸馏掉。将此混合物冷却至室温。收集沉淀，用冷甲苯和己烷洗涤并干燥，得到标题化合物(2.1g)，收率57％。1H NMR(CDCl3)δ1.22(3H, t),2.47(3H,s),3.35(3H,s),3.96(2H,q),7.06(1H,d),7.09(1H,d),7.14-7.26(5H,m),7.45(1H,t).13C NMR(CDCl3)δ13.0(CH3),18.5(CH3),29.7(CH3),45.4(CH2),105.2(C),112.1(CH),113.1(C),121.8(CH),126.7(CH),126.9(CH),128.5(CH),131.4(CH),138.7(C),142.3(C),158.5(C),165.5(C),168.4(C).
ESI MS/MS[M+H]+369，碎片248和122。
以基本上相同的方法，由相应的起始物制备如下的化合物：
N-烯丙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(未包括在权利要求中)，1H NMR(CDCl3)δ2.45(3H,s),3.38(3H,s),3.48(3H,s),7.04(1H,d),7.06(1H,d),7.11-7.25(5H,m),7.43(1H,t).13C NMR(CDCl3)δ18.3(CH3),29.8(CH3),38.4(CH3),104.6(C),112.0(CH),113.2(C),121.5(CH),125.7(CH),125.7(CH),126.8(CH),128.7(CH),128.7(CH),131.5(CH),139.1(C),142.3(C),144.2(C),158.7(C),166.0(C)，169.1(C).
ESI MS/MS[M+H]+355，碎片248和108，
N-正丙基-N-苯基-l,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(4-氯-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-乙基-N-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，1H NMR(CDCl3)δ2.43(3H,s),3.39(3H,s),3.40(3H,s),3.72(3H,s),6.72(2H,宽信号)，7.01-7.21(4H,m),7.44(1H,t).13C NMR(CDCl3)δ18.6(CH3),29.9(CH3),38.4(CH3),55.4(CH3),112.3(CH),113.3(C),113.9(CH),123(CH),127.1(CH),131.4(CH),137(C),138(C),142.3(C),158.2(C),158.7(C),169(C).ESI MS/MS[M+H]+385，碎片248和138。
实施例3
N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲基亚磺酰基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(未包括在权利要求中)
将N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(0.14g,0.32mmol)溶解于5毫升二氯甲烷中。将此溶液在冰浴中冷却并缓慢加入溶解于2毫升二氯甲烷中的70％3-氯过苯甲酸(83.3mg,0.34mmol)。搅拌4小时后，用3毫升庚烷研磨此溶液，随后从乙酸乙酯-戊烷中将此沉淀重结晶，得到标题化合物(25mg)。1H NMR(CDCl3)δ2.79(3H,s),3.39(3H,s),3.50(3H,s),7.15-7.29(5H,m),7.35(1H,d),7.75(1H,t),8.06(1H,d).ESI MS/MS[M+H]+371，碎片264。
以基本上相同的方式由相应的起始物制备下列化合物：
N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲基亚磺酰基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-正丙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲基亚磺酰基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲基亚磺酰基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(4-氯-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲基亚磺酰基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
实施例4
N-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(方法B)
向1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酸(8.5g,0.032mol)、三乙胺(15.5ml,0.11mol)和4-三氟甲基-N-甲基苯胺(6.1g,0.035mol)的150毫升二氯甲烷冰冷溶液中，在0.5小时内滴加亚硫酰氯(3.0ml,0.042mol)的10毫升二氯甲烷溶液。在4℃下持续搅拌4小时。用10毫升二氯甲烷稀释此溶液，用冷的1M硫酸洗涤并用1M氢氧化钠萃取。将水相的pH调节至8-8.5，过滤使其澄清，然后用盐酸酸化至pH4。滤出放置形成的结晶，用水洗涤并干燥得到标题化合物(8.5g)，收率72％。
以基本上相同的方式，由相应的起始物制备如下化合物：
N-乙基-N-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-乙基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，1H NMR(CDCl3)δ2.46(3H,s),3.33(3H,s),3.37(3H,s),6.63(1H，宽),6.83(1H,宽),6.95-7.15(3H,m宽),7.45(1H,t).13C NMR(CDCl3)δ17.7(CH3),29.8(CH3),37.2(CH3),103.2(C),104.6+104.8+105.0(CH),110.5(CH),111.3(CH),112.7(C),120.1(CH),128.4(C),128.5(CH),131.9(CH),140.6(C),142.6(C),156.9+157.0+159.0+159.1(C),158.4(C), 160.6+162.6 (C), 168.0(C),170.4(C)；
由于F偶联一些峰是多重的。
ESI MS/MS[M+H]+391，碎片248。
N-甲基-N-(2,5-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲基亚磺酰基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺及
N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲基亚磺酰基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
药理学方法
急性实验性自身免疫脑脊髓炎(aEAE)
8周龄的SJL/N雌性小鼠用于实验。从8至12周龄的C57B1/6雌性小鼠中获得小鼠脊髓匀浆(MSCH)。在冰上将组织均化并在冷PBS中稀释。用等体积的MSCH乳化含1mg/ml人结核分枝杆菌H37Ra的不完全弗氏佐剂得到浓度为10mg/ml的MSCH。在尾的基部真皮内注射体积为0.1毫升的接种物。免疫后第0天和第3天后腹膜内注射百日咳毒素。免疫后第3至12天或3至7和10至12天口服给药治疗。对照动物接受盐水。动物每个剂量组8只，以如下0至5的等级进行麻痹疾病临床表现的评分：0，正常；1，尾部无力；2，后肢麻痹；3，后肢麻痹且前肢瘫软；4，双侧后和前肢麻痹；5，死亡。在第7天和第9天至实验结束的第14天判断临床评分。治疗效果以与盐水处理对照比较的临床评分的抑制百分率计算。
胶原诱发的关节炎
8至10周龄的DBA/1雄性小鼠用于实验。在第0天，在尾的基部用存在于完全弗氏佐剂中的牛Ⅱ型免疫真皮内免疫小鼠(100μg/鼠)。在第3至7天、10至14天、17至21天、24至28天及31至35天进行口服药物治疗。免疫后15天观察关节炎的迹象。这些动物每周观察3次。每隔2或3天用0-4的等级对关节炎动物的各个爪进行评分(0=无关节炎，1=趾节间的、跖趾的、腕骨间的关节之一有关节炎，2=两个关节炎关节，3=3个关节炎关节，4=同3，但是爪红肿的更严重)。将每个爪的评分相加得出每个小鼠的最大评分16。
卵白蛋白诱发的肺炎
10至14周龄的C57B1/6雌性小鼠用于实验，10只小鼠/组。以0.2毫升体积的存在于氧化铝中的卵白蛋白(OA)腹膜内接种将小鼠致敏。在第0天至16天进行治疗。对照小鼠接受盐水。OA致敏后第14天，小鼠接触20分钟由喷雾器产生的1.5％w/v的OA在盐水中的气雾。载体刺激的对照小鼠接触盐水。OA/载体刺激后72小时后，将小鼠麻醉并通过向肺中两次滴注0.5毫升冰冷的磷酸盐水缓冲液(PBS)进行支气管肺泡灌洗。检测总细胞计数并基于嗜酸性细胞、单核细胞/肺泡巨嗜细胞、淋巴细胞和嗜中性白细胞的鉴定进行分类计数。通过用二氨基联苯胺四盐酸盐(DAB)在冷冻的肺切片上进行组织化学方法评价嗜酸性细胞在肺组织中的浸润。
在大鼠中的致畸作用
在孕期即怀孕的8至14天给雌性大鼠皮下使用化合物。在受精的第20天对大鼠实行剖腹产并进行尸体解剖。检查胚胎内部和外部的异常。
比哥猎狗疼痛综合征(BPS)
给比哥猎狗静脉内使用化合物。连续5天给药。评价狗疼痛综合征的临床和实验室迹象，例如，发烧、红细胞沉着速度(EsR)增加、碱性磷酸盐(AP)、急性期蛋白质的诱发和结节性脉管炎。
优选的化合物为N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺和N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺，在下文中分别称为化合物A和B。N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-6-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺和N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-6-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺作为参考化合物，下文中分别称为化合物C和D。
aEAE抑制
剂量，mg/kg口服                    ％aEAE抑制
化合物A(本发明) 化合物B(本发明) 化合物C 化合物D
    0.04     28     0
    0.2     49     67     23     0
    1     97     66
在大鼠中的致畸作用
虽然发现6mg/kg/天的剂量的N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺对大鼠具有致畸作用，但是发现化合物A和B没有致畸作用。
优选有效量的式(Ⅰ)化合物给需要此治疗的患者以常规给药途径使用，并配制于常规药物组合物中，该组合物含有有效量的活性组份和适宜的药用载体。这些组合物可以有多种形式，例如，口服用溶液剂、混悬剂、乳液、片剂、胶囊和散剂，吸入的气雾剂，非肠道给药用灭菌溶液剂，直肠给药用栓剂或适宜的局部制剂。选择和制备适宜药物制剂的常规方法描述于，例如，《药物-剂型设计的科学》,M.B.Aulton,Churchill Livingstone,1988。
在治疗Ms中，使用的适宜的日剂量在0.0005mg/kg至约10mg/kg体重之间，特别是在0.005mg/kg至1mg/kg体重之间变化，这依赖于所治疗的具体症状、特定患者的年龄和体重及特定患者对药物的反应。准确的个体剂量及日剂量将按照标准的用药原则在医生的指导下确定。
可以考虑使用多种添加剂以提高药物的稳定性或便于给药。药物组合物还可以含有式(Ⅰ)化合物以外的其它治疗用物质。
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Claims (35)

1．通式(Ⅰ)的化合物及其任何互变异构体、光学异构体和外消旋体：
其中R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和烯丙基；
R′选自氢原子、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和OCHxFy；
R″选自氢原子和氟，其条件是当R′是氟时R″是氟，并还假设当R和R″都是氢原子时，R不是甲基；
R4选自氢原子和药用无机及有机阳离子；
R5选自甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、MeSO、EtSO、MeSO2和EtSO2；
其中x=0-2，
y=1-3，条件是
x+y=3；而
Me是甲基，Et是乙基，Pr是丙基而Bu是丁基。
2．权利要求1的化合物，其中药用无机阳离子选自钠离子、钾离子和钙离子，而有机阳离子选自单乙醇胺、二乙醇胺、二甲基氨基乙醇、吗啉等。
3．权利要求1和2的化合物，其中Rs选自甲硫基和乙硫基。
4．权利要求1和2的化合物，其中当R′和R″至少一个不是氢原子时，R是甲基。
5．权利要求1和2的化合物，其中R是乙基或丙基，而R′和R″都是氢原子。
6．权利要求1、2、3和5的化合物，其特征是N-正丙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
7．权利要求1、2、3和4的化合物，其特征是N-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
8．权利要求1、2、3和4的化合物，其特征是N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
9．权利要求1、2、3和4的化合物，其特征是N-甲基-N-(2,5-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
10．权利要求1、2和5的化合物，其特征是N-正丙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲基亚磺酰基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
11．上述任一项权利要求所述的化合物用作治疗剂。
12．含有通式(Ⅰ)的化合物作为活性成分和药用载体的药物组合物。
13．权利要求12的药物组合物，其中含有其它药物活性物质。
14．权利要求12和13的药物组合物用作治疗剂，其中活性物质的日剂量是0.0005mg/kg至约10mg/kg体重，特别是0.005至1mg/kg体重。
15．通式(Ⅰ)的化合物的制备方法，其中R、R′、R″、R4和R5定义如上：
(A)式(Ⅱ)的喹啉甲酸的酯衍生物与苯胺在适宜的溶剂如甲苯、二甲苯等中反应，
Figure A9980859700031
或
(B)通式(Ⅳ)的喹啉甲酸与通式(Ⅲ)的苯胺反应，
该反应中使用适宜的偶联试剂，优选碳二亚胺或亚硫酰氯，在三乙胺和适宜溶剂如二氯甲烷的存在下进行。
16．治疗患有病理性炎症和自身免疫性疾病的哺乳动物的方法，包括给所述哺乳动物使用通式(Ⅰ)的化合物及其互变异构体、光学异构体和外消旋体：
其中R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和烯丙基；
R′选自氢原子、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和OCHxFy；
R″选自氢原子和氟，其条件是当R′是氟时R″是氟，并还假设当R′和R″都是氢原子时，R不是甲基；
R4选自氢原子和药用无机及有机阳离子；
R5选自甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、MeSO、EtSO、MeSO2和EtSO2；
其中x=0-2，
y=1-3，条件是
x+y=3；而
Me是甲基，Et是乙基，Pr是丙基而Bu是丁基。
17．权利要求16的方法，其中药用无机阳离子选自钠离子、钾离子和钙离子，而有机阳离子选自单乙醇胺、二乙醇胺、二甲基氨基乙醇、吗啉等。
18．权利要求16和17的方法，其中R5选自甲硫基和乙硫基。
19．权利要求16和17的方法，其中当R′和R″至少一个不是氢原子时，R是甲基。
20．权利要求16和17的方法，其中R是乙基或丙基，而R′和R″都是氢原子。
21．权利要求16和17的方法，其中化合物是N-正丙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
22．权利要求16和17的方法，其中化合物是N-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
23．权利要求16和17的方法，其中化合物是N-甲基-N-(2,4-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
24．权利要求16和17的方法，其中化合物是N-甲基-N-(2,5-二氟-苯基)-1,2-二氢-4-羟基-5-甲硫基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
25．权利要求16和17的方法，其中化合物是N-正丙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-甲基亚磺酰基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺。
26．治疗哺乳动物患有的多发性硬化(MS)的权利要求16至25任一项所述的方法。
27．治疗哺乳动物患有的胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)的权利要求16至25任一项所述的方法。
28．治疗哺乳动物患有的系统性红斑狼疮(SLE)的权利要求16至25任一项所述的方法。
29．治疗哺乳动物患有的类风湿性关节炎(RA)的权利要求16至25任一项所述的方法。
30．治疗哺乳动物患有的炎性肠疾病(IBD)的权利要求16至25任一项所述的方法。
31．治疗哺乳动物患有的牛皮癣的权利要求16至25任一项所述的方法。
32．治疗哺乳动物患有的炎性呼吸系统疾病如哮喘的权利要求16至25任一项所述的方法。
33．治疗哺乳动物患有的动脉硬化的权利要求16至25任一项所述的方法。
34．治疗哺乳动物患有的中风的权利要求16至25任一项所述的方法。
35．治疗哺乳动物患有的早老性痴呆的权利要求16至25任一项所述的方法。
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