RU2213734C2 - Производные хинолина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения с их использованием - Google Patents

Производные хинолина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения с их использованием Download PDF

Info

Publication number
RU2213734C2
RU2213734C2 RU2001104344/04A RU2001104344A RU2213734C2 RU 2213734 C2 RU2213734 C2 RU 2213734C2 RU 2001104344/04 A RU2001104344/04 A RU 2001104344/04A RU 2001104344 A RU2001104344 A RU 2001104344A RU 2213734 C2 RU2213734 C2 RU 2213734C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
carboxamide
oxoquinoline
dihydro
formula
Prior art date
Application number
RU2001104344/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001104344A (ru
Inventor
Андерс Бьерк
Стиг ЙЕНССОН
Томас Фекс
Гуннар ХЕДЛУНД
Original Assignee
Эктив Байотек Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эктив Байотек Аб filed Critical Эктив Байотек Аб
Publication of RU2001104344A publication Critical patent/RU2001104344A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2213734C2 publication Critical patent/RU2213734C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Описываются производные хинолина формулы (I), в которой R означает Ме, Et, н-Pr, изо-Pr, н-Вu, изо-Вu, втор-Bu; R' означает водород, Me, MeO, фтор, хлор, бром, CF3 или OCHхFу; R" означает водород или фтор при условии, что R" означает фтор, когда R' также фтор, а когда R' и R" оба водороды, то R не является Me; R4 означает водород или фармацевтически приемлемый неорганический или органический катион; R5 означает MeS, EtS, н-PrS, изо-PrS, MeSO, EtSO, причем х = 0-2, у = 1-3 при условии, что х + у = 3, и Me означает метил, Et - этил, Pr - пропил, Bu - бутил, а также любые таутомеры, оптические изомеры и рацематы этих соединений. Описываются также фармацевтическая композиция, обладающая противоаутоиммунным и противовоспалительным действием, содержащая соединения общей формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым носителем, способы получения соединений формулы (I), а также способы лечения млекопитающих, страдающих аутоиммунитетом и патологическим воспалением, путем введения млекопитающему соединения формулы (I). Технический результат - благодаря противоаутоиммунным и противовоспалительным действиям соединений формулы (I) их можно использовать для лечения заболеваний, вызываемых аутоиммунитетом и патологическим воспалением. 5 с. и 30 з.п.ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение касается новых производных хинолина, замещенных тиогруппой в 5-положении, способов их получения, содержащих их композиций и способов их применения для клинического лечения заболеваний, вызванных аутоиммунитетом, таких как рассеянный склероз, инсулинзависимый сахарный диабет, системная волчанка, ревматоидный артрит, хроническое воспаление кишечника и псориаз, а также заболеваний, в которых главную роль играет патологическое воспаление, таких как астма, атеросклероз, инсульт и болезнь Альцгеймера. В более узком смысле настоящее изобретение касается новых производных хинолина, пригодных для лечения, например, рассеянного склероза и его проявлений.
Уровень техники
Аутоиммунные заболевания, например рассеянный склероз (PC), инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД), системная волчанка (СВ), ревматоидный артрит (РА), хроническое воспаление кишечника (ХВК) и псориаз представляют собой агрессию иммунной системы организма, которое может быть системным по природе, или же направленным на отдельные органы в организме. По-видимому, при этих заболеваниях иммунная система делает ошибки и вместо того, чтобы оказывать защитные функции, становится агрессором (Talal N. Autoimmune diseases. In: Roitt, I.M. and Delves, P.J. (eds.) Encyclopedia of Immunology, pp. 195-198. Academic Press, 1992).
PC является наиболее частым приобретенным неврологическим заболеванием молодых взрослых людей в Западной Европе и Северной Америке Он приводит к большей инвалидности и финансовым потерям в виде потерянного дохода и медицинских расходов, чем любая другая неврологическая болезнь в этой возрастной группе. Наблюдается примерно 250000 случаев PC в Соединенных Штатах.
Несмотря на то что причина PC неизвестна, прогресс в томографии мозга, иммунологии и молекулярной биологии повысил понимание исследователями этой болезни. Сейчас применяется несколько видов терапии для лечения PC, но никакой из них не показал хорошей эффективности лечения. Современные методы лечения PC делятся на три категории: лечение острых нарушений, модуляция прогрессирующего заболевания и терапия специфических симптомов.
PC затрагивает центральную нервную систему и включает процесс демиелинизации, при котором происходит потеря миелиновых чехлов, но сохраняются аксоны. Миелин представляет собой изоляционный материал, обеспечивающий быстрое проведение нервного импульса. Очевидно, при демиелинизации это свойство теряется. Несмотря на то что патогенные механизмы PC не раскрыты, некоторые данные показывают, что демиелинизация имеет иммунопатологическое происхождение. Патологические повреждения - бляшки - характеризуются инфильтрацией иммунологически активных клеток, таких как макрофаги и активированные Т-клетки (Prineas, J.W.: The neuropathology of multiple sclerosis. In: Koetsier J. C. (ed. ) Handbook of Clinical Neurology, pp. 213-257. Elsevier Science Publ., Amsterdam, 1985).
В заявке WO 92/18483 заявлены производные хинолина, замещенные RAS(О)n-группой (RА - низший алкил или арил; n=0-2), которые, как утверждается, обладают иммуномодулирующим, противовоспалительным и противораковым действием. Однако эти заместители описаны только в 6-положении кольца хинолина.
Далее, в US 4547511, в US 4738971 и в ЕР 59698 запатентованы некоторые производные N-арил-1,2-дигидро-4-замещенного-1-алкил-2-оксохинолин-3-карбоксамида как усилители клеточного иммунитета. Соединение, известное как рохинимекс (roquinimex) (Merck Index, 12th ed., No. 8418), принадлежит к этому ряду соединений. Сообщалось, что рохинимекс обладает множественным иммуномодулирующим действием, которое не сопровождается общей иммуносупрессией.
Figure 00000003

Кроме того, в US 5580882, US 5594005, WO 95/24195 и WO 95/24196 запатентованы производные хинолин-3-карбоксамида как полезные при лечении заболеваний, связанных с PC, диабетом типа I, хроническим воспалением кишечника и псориазом соответственно. Особенно предпочтительным соединением является рохинимекс.
По типу и виду замещения вышеуказанные соединения, известные именно в этой области, выходят за рамки настоящего изобретения.
Сообщалось, что в клинических испытаниях, когда сравнивали рохинимекс и плацебо, рохинимекс оказался перспективным при лечении состояний, связанных с PC (Karussis D. M., Meiner Z., Lehmann D. et al. Treatment of secondary progressive multiple sclerosis with the immunomodulator Linomide. Neurology 47: 341-346, 1996; Andersen О., Lycke J., Tollesson P.O. et al. Linomide reduces the rate of active lesions in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology, 47:895-900, 1996). Имеются, однако, и серьезные недостатки, присущие некоторым производным хинолин-3-карбоксамида. Например, было обнаружено, что рохинимекс является тератогенным для крыс и он вызывает ограничивающие дозу побочные эффекты у человека, например гриппообразный синдром, что не дает полностью использовать клинический потенциал этого соединения.
Сущность изобретения
Основной задачей настоящего изобретения является выявление новых по структуре соединений хинолина, которые вследствие их фармакологического действия, высокой активности в экспериментальных моделях и низкого уровня побочных эффектов признаются важными для лечения заболеваний, вызываемых аутоиммунитетом и патологическим воспалением. Примерами таких заболеваний являются рассеянный склероз, инсулинзависимый сахарный диабет, системная волчанка, ревматоидный артрит, хроническое воспаление кишечника и псориаз, а также другие заболевания, в которых главную роль играет воспаление, такие как астма, атеросклероз, инсульт и болезнь Альцгеймера. Более конкретно настоящее изобретение касается новых производных хинолина, пригодных для лечения, например, рассеянного склероза и его проявлений.
Термин "лечение" в настоящем применении включает профилактику наряду с облегчением симптомов болезни.
Неожиданно было обнаружено, что новые соединения общей формулы (I)
Figure 00000004

в которой R означает Me, Et, н-Pr, изо-Pr, н-Bu, изо-Bu, втор-Bu или аллил;
R' означает водород, Me, МеО, фтор, хлор, бром, СF3 или OCHxFy;
R'' означает водород или фтор при условии, что R'' означает фтор, когда R' также фтор, а когда R' и R'' оба - водороды, то R не является Me;
R4 означает водород или фармацевтически приемлемый неорганический катион типа натрия, калия или кальция или органический катион типа моноэтаноламина, диэтаноламина, диметиламиноэтанола, морфолина и им подобных;
R5 означает MeS, EtS, н-PrS, изо-PrS, MeSO, EtSO, MeSO2 и EtSО2, причем x=0-2,
y=1-3 при условии, что x+y=3,
и Me означает метил, Et - этил, Рr - пропил, a Bu - бутил;
неожиданно оказались эффективными и специфичными при лечении лиц, страдающих аутоиммунными и воспалительными заболеваниями.
Соединения общей формулы (I) могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы, когда они существуют, включены в настоящее изобретение. Также оптические изомеры и рацематы соединений общей формулы (I), когда они существуют, включены в настоящее изобретение.
В предпочтительном воплощении изобретения R4 означает водород или натрий,
R5 означает MeS или EtS,
R означает метил, этил или пропил,
R' означает метокси, фтор, хлор или 3-фторометил, когда R'' означает водород и R является метилом;
R'' означает мета- или пара-фтор, когда R' означает орто-фтор и R - метил, а R' и R'' каждый означает водород, когда R является этилом или пропилом.
К наиболее предпочтительным соединениям общей формулы (I) согласно настоящему изобретению относятся
N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид,
N-н-пропил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид,
N-метил-N-(4-метоксифенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид,
N-метил-N-(4-хлорофенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид,
N-метил-N-(4-трифторометилфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид,
N-метил-N-(2,4-дифторофенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид,
N-метил-N-(2,5-дифторофенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид,
N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилсульфинил-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид,
N-н-пропил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилсульфинил-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид и
N-метил-N-(2,4-дифторофенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилсульфинил-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
Для некоторых спонтанно возникающих аутоиммунных заболеваний человека имеются экспериментальные модели, которые возникают спонтанно в некоторых линиях лабораторных животных или которые можно вызвать у лабораторных животных путем иммунизации специфическими антигенами из органа-мишени.
Как модель аутоиммунных воспалительных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ) наиболее часто использовался в качестве модели заболевания рассеянным склерозом человека.
Аутоиммунитет к коллагену типа II можно вызвать экспериментально в некоторых линиях мышей и крыс, что может привести к развитию полиартрита. Коллаген-индуцированный артрит имеет несколько общих характеристик с заболеванием ревматоидным артритом человека.
Отличительным признаком астмы у человека является повышенная реакция дыхательных путей на целый ряд химических и физических раздражителей. В настоящее время считается, что продукты, высвобождаемые из воспалительных клеток, например активированных эозинофилов, нарушают целостность эпителия и вызывают гиперреактивность бронхов. В мышиной модели индуцированного овальбумином (ОА) воспаления легких преобладает регулируемый по времени приток лимфоцитов и эозинофилов в просвет бронхов.
Было обнаружено, что рохинимекс индуцирует болевой синдром собак (БСС) (Kelly D.F., Grimsell C.S.G. and Kenyon C.J. Polyarteritis in the dog: A case report. Vet Record 92: 363-366, 1973; Harcourt, R.A. Polyarteritis in a colony of beagles. Vet Record 102: 519-522, 1978) у различных линий беспородных собак. Болезнь проявляется клиническими и лабораторными симптомами, которые характеризуют БСС как модель гриппообразного синдрома, вызываемого рохинимексом у человека.
Соединения общей формулы (I) испытывали на предмет ингибирования острого экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (оЭАЭ) у мышей. Рохинимекс применяли в качестве контроля, причем он ингибировал больше чем на 50% при ≥5 мг/кг. Удивительные и неожиданные результаты были получены при введении надлежащих заместителей в 5-положение хинолинового кольца. По сравнению с рохинимексом активность соединения, замещенного 5-метилтио, повышалась в 100 раз. Соответствующее замещение в 6-положении приводило к менее активным соединениям, как показано в примерах. Более того, при соответствующем ароматическом замещении 3-карбоксамидной группы в соединениях с общей формулой (I) значительно уменьшались и даже исчезали побочные эффекты рохинимекса, а именно тератогенные эффекты и БСС. Таким образом, физико-химические свойства соединений, имеющих заместители в 5-положении хинолина и в орто-, мета- и особенно пара-положении 3-карбоксамидной группировки имеют наибольшее значение для улучшения показателя риск/полезность по сравнению с рохинимексом. Также замена метильной группы, связанной с азотом карбоксамида алкильной группы более высшего порядка значительно снижало побочные эффекты. Таким образом, соединения формулы (I) неожиданно оказались химически и фармакологически отличными от тех лекарств, которые до сих пор предлагались для лечения PC и его проявлений.
Все воплощения изобретения, изложенные в формуле изобретения, тем самым включены в описание.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не ограничивают его объем.
Соединения общей формулы (I) можно получить способами, известными в литературе, и способами, приведенными в конце описания.
Соединения общей формулы (I) можно получить известными способами, например, как показано выше, с помощью реакции производного сложного эфира хинолинкарбоновой кислоты с анилином в соответствующем растворителе типа толуола, ксилола и им подобных. Общие методы получения производных сложного эфира хинолинкарбоновых кислот формулы (II) описаны ниже. N-Алкилированные анилины формулы (III) имеются в продаже или известны из литературы, например в Johnstone et al., J. Chem. Soc., 1969, 2223-2224. Соединения, описываемые формулой (III), можно получить способами, которые, в основном, аналогичны литературным.
Соединения формулы (I) можно также получить реакцией хинолинкарбоновой кислоты формулы (IV) с анилином формулы (III). Можно использовать различные конденсирующие агенты, известные в этой области, например карбодиимиды, известные из литературы в US Pat. No. 4547511. В одном из подходящих методов конденсации применяется тионилхлорид в присутствии триэтиламина и подходящего растворителя, например дихлорометана. Этот способ можно применять в случаях, когда конденсация напрямую между эфиром и анилином не эффективна, например, когда анилин содержит электроноакцепторные заместители. Хинолинкарбоновые кислоты формулы (IV) можно получить из соответствующих эфиров формулы (II) путем кислотного гидролиза, как описано ниже.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Пример 1.
Этиловый эфир 1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
2,6-Дифторобензонитрил (13,2 г, 0,10 моль) медленно добавляли к раствору сульфида натрия девятиводного (26,4 г, 0,11 моль) в 300 мл N,N-диметилформамида. После перемешивания раствора в течение ночи его обрабатывали эфиром и 1 М соляной кислотой. Эфирную фазу обрабатывали 1 М гидроксидом натрия, а затем водную фазу подкисляли соляной кислотой и экстрагировали эфиром. Эфирную фазу осторожно высушивали, удаляя растворитель. Остаток (12,5 г) прибавляли порциями к раствору гидрида натрия (3,8 г, 0,12 моль) в 300 мл холодного N, N-диметилформамида, а затем добавляли метилиодид (10 мл, 0,15 моль). Смесь перемешивали 6 часов при комнатной температуре, выливали на ледяную воду и получали осадок 2-фторо-6-метилтиобензонитрила, который отфильтровывали и высушивали. Осадок нагревали при 40oС в 200 мл безводного метиламина в автоклаве в течение 2 дней. Избытку метиламина давали испариться и полученное желтое твердое вещество (16 г) растворяли в 200 мл дихлорометана вместе с 4-аминопиридином (0,1 г, 0,001 моль) и триэтиламином (5,6 мл, 0,045 моль). К этому охлажденному раствору медленно добавляли этилмалонилхлорид (15 г, 0,10 моль). Раствор перемешивали 4 часа и обрабатывали до получения желтоватого сиропа. Сироп растворяли в 100 мл безводного этанола и добавляли метоксид натрия (7,5 г, 0,14 моль). Через 1 час растворитель удаляли, а остаток обрабатывали дихлорометаном и водой. Образовавшееся производное хинолина суспендировали в 250 мл охлажденного безводного тетрагидрофурана и медленно добавляли гидрид натрия (5,3 г, 0,175 моль), а затем добавляли метилиодид (13 мл, 0,21 моль). Смесь нагревали с дефлегматором в течение 6 часов, охлаждали водой и обрабатывали диэтиловым эфиром. Растворители удаляли, а остаток (17,3 г) растворяли в смеси из 100 мл этанола и 5 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор нагревали 4 часа при 80oС, охлаждали, собирали осадок и очищали путем хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (4 г).
1Н NMR (CDCl3), δ: 1,46 (3Н, t), 2,48 (3Н, s), 3,62 (3Н, s), 4,48 (2Н, q), 6,98 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,52 (1H, t), 15,5 (1H, s).
Пример 2.
N-Этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
N-Этиланилин (3,0 г, 0,025 моль) растворяли в 80 мл толуола и упаривали примерно 30 мл растворителя для того, чтобы получить сухой раствор. В кипящий раствор добавляли этиловый эфир 1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (2,9 г, 0,01 моль). Этанол, образовавшийся при проведении реакции, отгоняли вместе с частью толуола примерно в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок собирали, промывали холодным толуолом и гексаном и высушивали, получая указанное в заголовке соединение (2,1 г) с выходом 57%:
1Н NMR (СDСl3), δ: 1,22 (3Н, t), 2,47 (3Н, s), 3,35 (3Н, s), 3,96 (2Н, q), 7,06 (1Н, d), 7,09 (1H, d), 7,14-7,26 (5Н, m), 7,45 (1H, t). 13С NMR (CDCl3), δ: 13,0 (СН3), 18,5 (СН3), 29,7 (СН3), 45,4 (СН2), 105,2 (С), 112,1 (СН), 113,1 (С), 121,8 (СН), 126,7 (СН), 126,9 (СН), 128,5 (СН), 131,4 (СН), 138,7 (С), 142,3 (С), 158,5 (С), 165,5 (С), 168,4 (С).
ESI MS/MS [М+Н]+ 369, фрагменты 248 и 122.
Практически таким же образом получали следующие соединения из соответствующих исходных материалов:
N-аллил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид,
N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид (не включен в формулу изобретения).
1H NMR (CDCl3), δ: 2,45 (3Н, s), 3,38 (3Н, s), 3,48 (3Н, s), 7,04 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,11-7,25 (5Н, m), 7,43 (1H, t).
13С NMR (CDCl3), δ: 18,3 (СН3), 29,8 (СН3), 38,4 (СH3), 104,6 (С), 112,0 (СН), 113,2 (С), 121,5 (СН), 125,7 (СН), 125,7 (СН), 126,8 (СН), 128,7 (СН), 128,7 (СН), 131,5 (СН), 139,1 (С), 142,3 (С), 144,2 (С), 158,7 (С), 166,0 (С), 169,1 (С).
ESI MS/MS [M+H]+ 355, фрагменты 248 и 108.
N-н-Пропил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид,
N-метил-N-(4-хлорофенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид,
N-этил-N-(4-метоксифенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид,
N-метил-N-(4-метоксифенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
1Н NMR (CDCl3), δ: 2,43 (3Н, s), 3,39 (3Н, s), 3,40 (3Н, s), 3,72 (3Н, s), 6,72 (2Н, уширение сигнала), 7,01-7,21 (4Н, m), 7,44 (1H, t).
13C NMR (СDСl3), δ: 18,6 (СН3), 29,9 (СН3), 38,4 (СН3), 55,4 (СН3), 112,3 (СН), 113,3 (С), 113,9 (СН), 123 (СН), 127,1 (СН), 131,4 (СН), 137 (С), 138 (С), 142,3 (С), 158,2 (С), 158,7 (С), 169 (С).
ESI MS/MS [М+Н]+ 385, фрагменты 248 и 138.
Пример 3.
N-Метил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилсульфинил-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид (не включен в формулу изобретения).
N-Метил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид (0,14 г, 0,32 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорометана. Раствор охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли 70% 3-хлоропероксибензойную кислоту (83,3 мг, 0,34 ммоль), растворенную в 2 мл дихлорометана. После перемешивания в течение 4 часов раствор растирали в порошок с 3 мл гептана, а затем перекристаллизовывали осадок из смеси этилацетат/пентан, получая указанное в заголовке соединение (25 мг).
1H NMR (CDCl3), δ: 2,79 (3Н, s), 3,39 (3Н, s), 3,50 (3Н, s), 7,15-7,29 (5Н, m), 7,35 (1H, d), 7,75 (1H, t), 8,06 (1H, d).
ESI MS/MS [M+H]+ 371, фрагмент 264.
Практически таким же способом получали следующие соединения из соответствующих исходных материалов:
N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилсульфинил-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид,
N-н-пропил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилсульфинил-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид,
N-метил-N-(4-метоксифенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилсульфинил-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид,
N-метил-(4-хлорофенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилсульфинил-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
Пример 4.
N-Метил-N-(4-Tрифторометилфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид (метод В).
К ледяному раствору 1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (8,5 г, 0,032 моль), триэтиламина (15,5 мл, 0,11 моль) и 4-трифторометил-N-метиланилина (6,1 г, 0,035 моль) в 150 мл метиленхлорида добавляли по каплям в течение 0,5 часа раствор тионилхлорида (3,0 мл, 0,042 моль) в 10 мл метиленхлорида. Перемешивание продолжали 4 часа при 4oС. Раствор разбавляли 10 мл метиленхлорида, промывали холодной 1 М серной кислотой и экстрагировали 1 М гидроксидом натрия. Доводили рН водной фазы до 8-8,5, осветляли фильтрованием, а затем подкисляли раствором соляной кислоты до рН 4. Образовавшийся при стоянии кристаллический осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали, получая указанное в заголовке соединение (8,5 г) с выходом 72%.
Практически таким же способом получали следующие соединения из соответствующих исходных материалов:
N-этил-N-(4-трифторометилфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид,
N-метил-N-(4-трифторометоксифенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид,
N-этил-N-(2,4-дифторофенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1 -метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид,
N-метил-N-(2,4-дифторофенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
1Н NMR (СDСl3), δ: 2,46 (3Н, s), 3,33 (3Н, s), 3,37 (3Н, s), 6,63 (1H, уширение), 6,83 (1Н, уширение), 6,95-7,15 (3Н, m с уширением), 7,45 (1H, t).
13С NMR (СDСl3), δ: 17,7 (СН3), 29,8 (СН3), 37,2 (СН3), 103,2 (С), 104,6+104,8+105,0 (СН), 110,5 (СН), 111,3 (СН), 112,7 (С), 120,1 (СН), 128,4 (С), 128,5 (СН), 131,9 (СН), 140,6 (С), 142,6 (С), 156,9+157,0+159,0+159,1 (С), 158,4(С), 160,6+162,6 (С), 168,0 (С), 170,4 (С); некоторые пики являются мультиплетными вследствие F-сопряжения.
ESI MS/MS [M+H]+ 391, фрагмент 248.
N-Метил-N-(2,5-дифторофенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид,
N-метил-N-(4-трифторометилфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилсульфинил-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид и
N-метил-N-(2,4-дифторофенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилсульфинил-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
Фармакологические методы
Острый экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (оЭАЭ)
В опытах использовали 4-недельных самок мышей SJL/N. Гомогенат спинного мозга мышей (ГСММ) получали из 8-12-недельных самок мышей С57В1/6. Ткань гомогенизировали на льду и разбавляли холодным физраствором с фосфатным буфером (PBS). Неполный адъювант Фрейнда, содержащий 1 мг/мл M. tuberculosis hominis H37Ra, эмульгировали в равном объеме ГСММ до конечной концентрации 10 мг/мл ГСММ. Инокулят в объеме 0,1 мл вводили интрадермально в основание хвоста. Коклюшный токсин вводили внутрибрюшинно в день 0 и день 3 после иммунизации. Исследуемые вещества вводили перорально каждый день либо в дни 3-12 после иммунизации, либо в дни 3-7 и 10-12. Контрольным животным давали физраствор. Клинические признаки паралича у животных, по 8 в каждой дозовой группе, подсчитывали по шкале от 0 до 5 баллов следующим образом: 0 - норма, 1 - неподвижный хвост, 2 - парез задних конечностей, 3 - паралич задних конечностей и неподвижность передних, 4 - двусторонний паралич задних и передних конечностей, 5 - смерть. Клинические показатели отмечали в день 7 и каждый день со дня 9 до окончания эксперимента в день 14. Действие исследуемых веществ рассчитывали как процент ингибирования клинических показателей по сравнению с контролями, получавшими физраствор.
Индуцированный коллагеном артрит
В опытах использовали 8-10-недельных самцов мышей DBA/1. В день 0 мышей иммунизировали интрадермально в основание хвоста бычьим коллагеном типа II (100 мкг/мышь) в полном адъюванте Фрейнда. Исследуемые вещества вводили перорально каждый день в дни 3-7, 10-14, 17-21, 24-28 и 31-35. Через 15 дней после иммунизации проводили осмотр мышей на признаки артрита. Животных осматривали 3 раза в неделю. Каждый второй или третий день все лапы артритных животных просчитывали по шкале от 0 до 4 баллов (0 - нет артрита, 1 - артрит в одном из интерфалангиальных, метатарсофалангиальных или интеркарпальных суставов, 2 - два артритных сустава, 3 - три артритных сустава, 4 - как в 3, но с более сильным покраснением и распуханием лапы). Баллы по всем лапам суммировали для каждой мыши, что дает максимально достижимый балл, равный 16.
Индуцированное овальбумином воспаление легких
В опытах использовали 10-14 недельных самок мышей С57В1/6, по 10 мышей в группе. Мышей сенсибилизировали овальбумином (ОА) в гидроксиде алюминия в объеме 0,2 мл внутрибрюшинно. Исследуемые вещества вводили со дня 0 по день 16. Контрольные мыши получали физраствор. Через 14 дней после сенсибилизации ОА мышей обрабатывали 20 минут аэрозолем, содержащим 1,5 вес.% ОА в физрастворе, с помощью распылителя. Получавших растворитель контрольных мышей обрабатывали физраствором. Через 72 часа после обработки ОА/растворителем мышей анестезировали и проводили бронхоальвеолярный лаваж путем введения в легкие дважды по 0,5 мл охлажденного во льду физраствора с фосфатным буфером (PBS). Проводили подсчет общего и раздельного числа клеток на основе идентификации эозинофилов, моноцитов, альвеолярных макрофагов, лимфоцитов и нейтрофилов. Инфильтрацию эозинофилов в легочной ткани определяли гистохимическими методами в замороженных срезах легких с помощью тетрагидрохлорида диаминобензидина (DAB).
Тератогенные эффекты у крыс
Соединения вводили подкожно самкам крыс во время беременности, а именно на 8-14 дни беременности. Крысам делали кесарево сечение и вскрытие трупа на 20-й день после оплодотворения. Зародыши исследовали на предмет наружных и внутренних аномалий.
Болевой синдром собак (БСС)
Соединения вводили беспородным собакам внутривенно. Дозу вводили на протяжении 5 дней. Собак обследовали на предмет клинических и лабораторных признаков болевого синдрома, например лихорадки, повышения скорости седиментации эритроцитов (ESR), щелочной фосфатазы (АР), индукции белков острой фазы и васкулита.
К предпочтительным соединениям относятся N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид и N-метил-N-(2,4-дифторофенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид, в дальнейшем именуемые соединения А и В соответственно. В качестве контрольных соединений включены N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-6-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид и N-метил-N-(2,4-дифторофенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-6-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид, в дальнейшем именуемые соединения С и D соответственно (см. таблицу).
Тератогенные эффекты у крыс
Тогда как N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид в дозе 6 мг/кг в день оказался тератогенным для крыс, соединения А и В оказались нетератогенными.
Эффективные количества соединений формулы I предпочтительно вводят нуждающемуся в этом пациенту с помощью обычных способов введения, их составляют в обычных фармацевтических композициях, содержащих эффективное количество активного ингредиента и подходящий фармацевтически приемлемый наполнитель. Такие композиции могут принимать целый ряд форм, например растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, капсул и порошков, приготовленных для перорального введения, аэрозолей для ингаляций, стерильных растворов для парентерального введения, суппозиториев для ректального введения или подходящих составов для местного нанесения. Обычные процедуры для выбора и приготовления подходящих фармацевтических составов описаны, например, в "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design", M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Считается, что ежедневная доза, подходящая для лечения PC, может колебаться от 0,0005 до 10 мг/кг веса тела, в особенности от 0,005 до 1 мг/кг веса тела, в зависимости от конкретного заболевания, возраста и веса данного пациента и его реакции на лечение. Точную индивидуальную дозу, а также ежедневную дозу определяют согласно стандартным медицинским правилам под наблюдением врача.
Допускаются различные добавки для повышения стабильности и легкости введения препарата. Фармацевтические композиции могут также содержать дополнительные терапевтически полезные вещества наряду с соединением формулы I.

Claims (35)

1. Производное хинолина общей формулы (I)
Figure 00000005

в которой R означает Me, Et, н-Рr, изо-Рr, н-Bu, изо-Bu или втор-Вu;
R' означает водород, Me, MeO, фтор, хлор, бром, СF3 или OCHxFy;
R'' означает водород или фтор при условии, что R'' означает фтор, когда R' также фтор, а когда R' и R'' оба - водороды, то R не является Me;
R4 означает водород или фармацевтически приемлемый неорганический или органический катион;
R5 означает MeS, EtS, н-PrS, изо-PrS, MeSO, или EtSO;
причем x=0-2;
y=1-3 при условии, что x+y=3;
Me означает метил, Et - этил, Рr - пропил, Bu - бутил,
а также любые таутомеры, оптические изомеры и рацематы этих соединений.
2. Соединение по п. 1, в котором фармацевтически приемлемые неорганические катионы включают натрий, калий или кальций, а органические катионы включают моноэтаноламин, диэтаноламин, диметиламиноэтанол, морфолин.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором R5 означает MeS или EtS.
4. Соединение по п.1 или 2, в котором R означает метил, когда хотя бы один из R' и R'' не является водородом.
5. Соединение по п.1 или 2, в котором R означает этил или пропил, а R' и R'' каждый означает водород.
6. Соединение по любому из пп.1-3 или 5, которым является N-н-пропил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
7. Соединение по любому из пп.1-3 или 4, которым является N-метил-N-(4-трифторометилфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
8. Соединение по любому из пп.1-3 или 4, которым является N-метил-N-(2,4-дифторофенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
9. Соединение по любому из пп.1-3 или 4, которым является N-метил-N-(2,5-дифторофенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
10. Соединение по любому из пп.1, 2 или 5, которым является N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилсульфинил-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
11. Соединение по любому из предыдущих пунктов, предназначенное для применения при лечении заболеваний, вызванных аутоиммунитетом.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая противоаутоиммунным и противовоспалительным действием, содержащая в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) и фармацевтически пригодным носителем.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства при ежедневной дозировке активного вещества от 0,0005 до 10 мг/кг веса тела, в особенности от 0,005 до 1 мг/кг веса тела.
14. Способ получения соединения общей формулы (I), охарактеризованной в п.1, заключающийся во взаимодействии сложноэфирного производного хинолинкарбоновой кислоты формулы (II)
Figure 00000006

где R4 и R5 имеют значения, указанные выше, с анилином формулы (III)
Figure 00000007

где R' и R'' имеют значения, указанные выше, в подходящем растворителе, таком как толуол, ксилол или им подобного.
15. Способ получения соединения общей формулы (I), охарактеризованной в п.1, заключающийся во взаимодействии хинолинкарбоновой кислоты общей формулы (IV)
Figure 00000008

где R4 и R5 имеют значения, указанные выше, с анилином формулы (III)
Figure 00000009

где R, R' и R'' имеют значения, указанные выше, с использованием подходящего связывающего реагента, предпочтительно карбодиимида или тионилхлорида, в присутствии триэтиламина и подходящего растворителя, такого как дихлорметан.
16. Способ лечения млекопитающих, страдающих патологическим воспалением и аутоиммунитетом, включающий введение млекопитающему соединения общей формулы (I)
Figure 00000010

в которой R означает Me, Et, н-Рr, изо-Рr, н-Bu, изо-Вu или втор-Вu;
R' означает водород, Me, MeO, фтор, хлор, бром, СF3 или OCHxFy;
R'' означает водород или фтор при условии, что R'' означает фтор, когда R' также фтор, а когда R' и R'' оба - водороды, то R не является Me;
R4 означает водород или фармацевтически приемлемый неорганический или органический катион;
R5 означает MeS, EtS, н-PrS, изо-PrS, MeSO, EtSO;
причем x=0-2;
y=1-3 при условии, что x+y=3;
Me означает метил, Et - этил, Рr - пропил, а Bu - бутил,
а также любые таутомеры, оптические изомеры и рацематы этих соединений.
17. Способ по п.16, в котором фармацевтически приемлемые неорганические катионы включают катионы натрия, калия или кальция, а органические катионы включают катионы моноэтаноламина, диэтаноламина, диметиламиноэтанола, морфолина.
18. Способ по п.16 или 17, в котором R5 означает MeS или EtS.
19. Способ по п. 16 или 17, в котором R означает метил, когда хотя бы один из R' и R'' не является водородом.
20. Способ по п.16 или 17, в котором R означает этил или пропил, а R' и R'' каждый означает водород.
21. Способ по п.16 или 17, в котором соединение формулы (I) представляет собой N-н-пропил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
22. Способ по п.16 или 17, в котором соединение формулы (I) представляет собой N-метил-N-(4-трифторометилфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
23. Способ по п.16 или 17, в котором соединение формулы (I) представляет собой N-метил-N-(2,4-дифторофенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
24. Способ по п.16 или 17, в котором соединение формулы (I) представляет собой N-метил-N-(2,5-дифторофенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилтио-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
25. Способ по п.16 или 17, в котором соединение формулы (I) представляет собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метилсульфинил-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
26. Способ по любому из пп.16-25 для лечения млекопитающих, страдающих рассеянным склерозом (PC).
27. Способ по любому из пп.16-25 для лечения млекопитающих, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД).
28. Способ по любому из пп.16-25 для лечения млекопитающих, страдающих системной волчанкой (СВ).
29. Способ по любому из пп.16-25 для лечения млекопитающих, страдающих ревматоидным артритом (РА).
30. Способ по любому из пп.16-25 для лечения млекопитающих, страдающих хроническим воспалением кишечника (ХВК).
31. Способ по любому из пп.16-25 для лечения млекопитающих, страдающих псориазом.
32. Способ по любому из пп.16-25 для лечения млекопитающих, страдающих воспалительным респираторным заболеванием, таким, как астма.
33. Способ по любому из пп.16-25 для лечения млекопитающих, страдающих атеросклерозом.
34. Способ по любому из пп.16-25 для лечения млекопитающих, страдающих инсультом.
35. Способ по любому из пп.16-25 для лечения млекопитающих, страдающих болезнью Альцгеймера.
RU2001104344/04A 1998-07-15 1999-07-14 Производные хинолина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения с их использованием RU2213734C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9802550-5 1998-07-15
SE9802550A SE9802550D0 (sv) 1998-07-15 1998-07-15 Quinoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001104344A RU2001104344A (ru) 2003-01-27
RU2213734C2 true RU2213734C2 (ru) 2003-10-10

Family

ID=20412094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001104344/04A RU2213734C2 (ru) 1998-07-15 1999-07-14 Производные хинолина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения с их использованием

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1097139B1 (ru)
JP (1) JP4082865B2 (ru)
KR (1) KR100551611B1 (ru)
CN (1) CN1114597C (ru)
AP (1) AP1425A (ru)
AT (1) ATE229005T1 (ru)
AU (1) AU745915B2 (ru)
BR (1) BR9912104B1 (ru)
CA (1) CA2334718C (ru)
DE (1) DE69904333T2 (ru)
DK (1) DK1097139T3 (ru)
EE (1) EE04276B1 (ru)
ES (1) ES2187176T3 (ru)
HK (1) HK1035716A1 (ru)
HR (1) HRP20010038A2 (ru)
HU (1) HUP0103634A3 (ru)
ID (1) ID27547A (ru)
IL (1) IL140009A0 (ru)
IS (1) IS2187B (ru)
NO (1) NO317545B1 (ru)
NZ (1) NZ508924A (ru)
OA (1) OA11580A (ru)
PL (1) PL200147B1 (ru)
PT (1) PT1097139E (ru)
RU (1) RU2213734C2 (ru)
SE (1) SE9802550D0 (ru)
TR (1) TR200100086T2 (ru)
UA (1) UA70944C2 (ru)
WO (1) WO2000003992A1 (ru)
YU (1) YU1401A (ru)
ZA (1) ZA200007493B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0002320D0 (sv) * 1999-10-25 2000-06-21 Active Biotech Ab Malignant tumors
NZ525088A (en) 2000-10-12 2004-11-26 Merck & Co Inc Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
US6919351B2 (en) 2000-10-12 2005-07-19 Merck & Co., Inc. Aza-and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
ATE409187T1 (de) 2002-03-15 2008-10-15 Merck & Co Inc N-(substituierte benzyl)-8-hydroxy-1,6- naphthyridin-7- carbonsäureamide als hiv- integrase-hemmer
SE0201778D0 (sv) * 2002-06-12 2002-06-12 Active Biotech Ab Process for the manufacture of quinoline derivatives
US8314124B2 (en) 2004-02-06 2012-11-20 Active Biotech Ab Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
SE0400235D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
SE0401578D0 (sv) * 2004-06-18 2004-06-18 Active Biotech Ab Novel compounds
CA2625287C (en) 2005-10-19 2016-07-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystals of laquinimod sodium, and process for the manufacture thereof
ZA200810790B (en) 2006-06-12 2010-03-31 Teva Pharma Stable laquinimod preparations
EP2234485B1 (en) 2007-12-20 2013-11-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable laquinimod preparations
KR20160079147A (ko) 2008-09-03 2016-07-05 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 면역 기능을 지닌 ２―옥소―１,２―다이하이드로―퀴놀린 조절제
MX2012001333A (es) 2009-07-30 2012-06-01 Teva Pharma Tratamiento de la enfermedad de crohn con la laquinimod.
ES2586843T3 (es) 2009-08-10 2016-10-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Tratamiento de trastornos relacionados con BDNF usando laquinimod
AU2011223692A1 (en) 2010-03-03 2012-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of lupus nephritis using laquinimod
SI2542079T1 (sl) 2010-03-03 2014-08-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zdravljenje revmatoidnega artritisa s kombinacijo lakvinimoda in metotreksata
EA025377B1 (ru) 2010-07-09 2016-12-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Дейтерированный n-этил-n-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид, его соли и их применение
CN103153959A (zh) 2010-10-14 2013-06-12 伊姆纳尔公司 作为AhR活化剂的1，2-二氢-4-羟基-2-氧代-喹啉-3-甲酰苯胺类
MX2014004420A (es) 2011-10-12 2014-07-09 Teva Pharma Tratamiento de esclerosis multiple con combinacion de laquinimod y fingolimod.
AR089862A1 (es) 2012-02-03 2014-09-24 Teva Pharma USO DE LAQUINIMOD PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ENFERMEDAD DE CROHN EN QUIENES FRACASO UNA TERAPIA ANTI-FACTOR DE NECROSIS TUMORAL a (ANTI-TNFa) DE PRIMERA LINEA
JP6215238B2 (ja) 2012-02-16 2017-10-18 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド Ｎ−エチル−ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミド、その製剤、および使用
TW201350467A (zh) 2012-05-08 2013-12-16 Teva Pharma Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺
TW201400117A (zh) 2012-06-05 2014-01-01 Teva Pharma 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病
TW201410244A (zh) 2012-08-13 2014-03-16 Teva Pharma 用於治療ｇａｂａ媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）
KR20150091077A (ko) 2012-11-07 2015-08-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 라퀴니모드의 아민염
AU2014236232A1 (en) 2013-03-14 2015-11-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof
AU2015253330A1 (en) 2014-04-29 2016-12-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Laquinimod for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) patients with a high disability status
EP4153576A4 (en) * 2020-05-21 2024-06-19 Stemsynergy Therapeutics Inc NOTCH INHIBITORS AND USES THEREOF

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
GB9108547D0 (en) * 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
SE469368B (sv) * 1991-10-09 1993-06-28 Kabi Pharmacia Ab Ny anvaendning av linomide foer tillverkning av laekemedel foer behandling av multiple sclerosis (ms)
CN1063686A (zh) * 1992-03-12 1992-08-19 华西医科大学药物研究所 用活性酯法合成维司力农
SE9201076L (sv) * 1992-04-06 1993-10-07 Shimon Slavin Användningen av gamla läkemedel för behandling av diabetes
JPH07224040A (ja) * 1994-02-07 1995-08-22 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd キノリン誘導体
GB9404378D0 (en) * 1994-03-07 1994-04-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
SE9400810D0 (sv) * 1994-03-10 1994-03-10 Pharmacia Ab New use of Quinoline-3-carboxamide compounds
SE9400809D0 (sv) * 1994-03-10 1994-03-10 Pharmacia Ab New use of quinoline-3-carboxamide compounds
GB2290786A (en) * 1994-06-30 1996-01-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EE200100007A (et) 2002-06-17
HK1035716A1 (en) 2001-12-07
IS5753A (is) 2000-12-05
IS2187B (is) 2006-12-15
DE69904333T2 (de) 2003-10-16
AP1425A (en) 2005-06-06
NO317545B1 (no) 2004-11-15
HUP0103634A2 (hu) 2002-02-28
CA2334718A1 (en) 2000-01-27
PT1097139E (pt) 2003-04-30
YU1401A (sh) 2003-10-31
CA2334718C (en) 2006-11-21
BR9912104A (pt) 2001-05-02
HUP0103634A3 (en) 2002-03-28
SE9802550D0 (sv) 1998-07-15
EP1097139A1 (en) 2001-05-09
CN1309640A (zh) 2001-08-22
DE69904333D1 (de) 2003-01-16
EE04276B1 (et) 2004-04-15
AP2001002040A0 (en) 2001-03-31
NO20010210D0 (no) 2001-01-12
TR200100086T2 (tr) 2001-05-21
WO2000003992A1 (en) 2000-01-27
PL345389A1 (en) 2001-12-17
NO20010210L (no) 2001-03-15
IL140009A0 (en) 2002-02-10
JP2002520396A (ja) 2002-07-09
ATE229005T1 (de) 2002-12-15
ZA200007493B (en) 2001-06-19
ES2187176T3 (es) 2003-05-16
KR20010071491A (ko) 2001-07-28
EP1097139B1 (en) 2002-12-04
KR100551611B1 (ko) 2006-02-13
HRP20010038A2 (en) 2001-12-31
JP4082865B2 (ja) 2008-04-30
OA11580A (en) 2004-07-01
NZ508924A (en) 2002-09-27
UA70944C2 (ru) 2004-11-15
BR9912104B1 (pt) 2010-07-13
PL200147B1 (pl) 2008-12-31
AU745915B2 (en) 2002-04-11
ID27547A (id) 2001-04-12
DK1097139T3 (da) 2002-12-30
AU5077599A (en) 2000-02-07
CN1114597C (zh) 2003-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2213734C2 (ru) Производные хинолина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения с их использованием
US6121287A (en) Quinoline derivatives
CA2336968C (en) Quinoline derivatives
JP4045069B2 (ja) キノリン誘導体
US6133285A (en) Quinoline derivatives
US6077851A (en) Quinoline derivatives
MXPA01000350A (en) Quinoline derivatives
CZ200195A3 (cs) Deriváty chinolinu
MXPA01000388A (en) Quinoline derivatives
MXPA00009954A (en) Quinoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150715