HRP20000269A2 - Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives - Google Patents

Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives Download PDF

Info

Publication number
HRP20000269A2
HRP20000269A2 HR20000269A HRP20000269A HRP20000269A2 HR P20000269 A2 HRP20000269 A2 HR P20000269A2 HR 20000269 A HR20000269 A HR 20000269A HR P20000269 A HRP20000269 A HR P20000269A HR P20000269 A2 HRP20000269 A2 HR P20000269A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
ethoxy
benzyl
phenyl
methyl
indol
Prior art date
Application number
HR20000269A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Jay Gast
Cristopher Paul Miller
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of HRP20000269A2 publication Critical patent/HRP20000269A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives

Description

Ovaj izum se odnosi na oralne režime kontracepcije koji se sastoje od antiestrogena koji nije uterotropan (tj. estrogena na koji je osjetljivo tkivo) i progesterona.
Ogromna većina oralnih kontracepcijskih sredstava predstavlja kombinaciju progesterona i estrogena koji se paralelno ordiniraju 21 dan, nakon čega slijedi interval od 7 dana bez pilula, ili se tijekom tih 7 dana u svakom 28-dnevnom ciklusu ordinira placebo. Najznačajniji aspekti uspješnog oralnog kontracepcijskog proizvoda su učinkovita kontracepcija, dobra kontrola ciklusa (da nema krvarenja samo u tragovima, ili obilnih odliva ili gubitka menstruacije) i minimalni sporedni efekti. Kombinacija oralnih kontracepcijskih sredstava tradicionalno djeluje na suzbijanje gonadotropina. Pri tome, izgleda da je progesteron kao komponenta primarno odgovaran za učinkovitost kontracepcije, preko inhibiranja ovulacije i drugih perifernih učinaka među kojima su promjene u cervikalnoj sluzi (koja otežava ulazak sperme u uterus) i endometrijumu (koji smanjuje vjerojatnost implatacije). Estrogena komponenta pojačava anovulatorne učinke progesterona, a značajna je isto tako u određivanju kontrole ciklusa.
Poznato je nekoliko primjera kontracepcijskih sredstava samo s progesteronom. Na primjer, pristupačni su proizvodi koji sadrže norethindrone (350 μg) ili levonorgestrel (75 μg), ali postoji nekoliko stvari koje ograničavaju njihovo potpuno prihvaćanje. Prvo, danas pristupačna oralna kontracepcijska sredstva samo s progesteronom se ordiniraju u dozama koje ne uspijevaju potpuno inhibirati ovulaciju, pa su stoga postoci trudnoća marginalno veći nego kod danas pristupačnih oralnih kontracepcijskih preparata. Ipak, postotak trudnoća (obično manji od 3 na 100 žena godišnje) je odličan, a zasniva se prvenstveno na promjenama cervikalne sluzi i blagim promjenama endometrija. Druga teškoća s ovim preparatima je izuzetno visok postotak nenormalnih i neočekivanih vaginalnih krvarenja kod žena koje ih koriste. Gubitak predviđenog vaginalnog krvarenja koje je posljedica neregularnog razvoja i ljuštenja pokrivnog sloja maternice (endometrija) je pojava koja je uobičajena kod kontracepcijskih sredstava koja sadrže samo progesteron, a ordiniraju se injekcijama, implantatima i oralnim putem. Ovaj sporedni efekt je prijavilo do 80 % žena koje su koristile bilo koje kontracepcijsko sredstvo koje je sadržavalo samo progesteron.
GB Patent Specification 1326528 opisuje antagonistička sredstva estrogena (poželjno cis-clomiphene) u kombinaciji s progesteronom, koja se mogu upotrijebiti kao kontracepcijsko sredstvo. Antagonisti estrogena koji su opisani u GB 1326528 su uterotropni (Vidjeti Kumar. A., India J. Biosc. 20(5); 665 (1995)); dok anti-estrogeni iz ovog izuma to nisu.
Ovaj izum daje kontracepcijski režim za žene u dobi kada rađaju djecu, koja se sastoji u ordiniranju kombinacije anti-estrogena koji nije uterotropan i progesterona, kontinuirano tijekom 28-dnevnog menstrualnog ciklusa. Anti-estrogeni koji nisu uterotropni definiraju se time što ne izazivaju klinički značajnu endometrijalnu proliferaciju. Detaljnije, ovaj izum daje postupak ostvarivanja kontracepcije kod žena u dobi kada rađaju djecu koji se sastoji u ordiniranju kontracepcijski učinkovite količine kombinacije anti-estrogena koji nije uterotropan, formule I ili II, koji imaju strukture
[image]
gdje su:
R1 je H, OH, alkoksikarbonil ili aralkoksikarbonil sa 2 - 12 atoma ugljika, aloksi ili aralkoksi s 1 - 12 atoma ugljika, cikloalkiloksi s 3 - 12 atoma ugljika. halogen ili mono- ili poli-fluoroalkoksi s 1 -12 atoma ugljika;
R2 je H, OH, alkoksikarbonil ili aralkoksikarbonil s 2 - 12 atoma ugljika, aloksi ili aralkoksi s 1 - 12 atoma ugljika, cikloalkiloksi s 3 - 12 atoma ugljika, halogen, mono- ili poli-fluoroalkoksi s 1 - 12 atoma ugljika, cijano, alkil s 1 - 6 atoma ugljika ili trifluorometil, pod uvjetom da kada je R1 H, da tada R2 nije OH;
R3 i R4 su svaki, neovisno, H, OH, alkoksikarbonil ili aralkoksikarbonil s 2 -12 atoma ugljika, alkoksi ili aralkoksi s 1-12 atoma ugljika, cikloalkiloksi s 3 - 12 atoma ugljika, halogen, mono- ili poli-fluoroalkoksi s 1 - 12 atoma ugljika, ili cijano;
X je H, alkil s 1 - 6 atoma ugljika, cijano, nitro, trifluorometil ili halogen;
n je 2 ili 3;
Y je zasićeni, djelomično zasićeni ili nezasićeni 5 - 7-člani heterocikl koji sadrži dušik, koji može opcijski sadržavati i drugi heteroatom koji se bira iz grupe koju čine - 0 -, - NH -, alkilamin s 1 - 6 atoma ugljika. - N < i S(O)m;
m je 0 - 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol,
i progetsterona, tijekom uzastopnih 28 dana po 28-dnevnom menstrualnom ciklusu.
Ukoliko je bilo koji od R1 do R4 aralkoksikarbonil ili aralkoksi, poželjno je da je aril grupa benzil. Ukoliko je bilo koji od R1 do R4 alkoksi, poželjno je da je alkil grupa metil, etil, propil ili butil, ravnog ili račvastog lanca. Poželjno je da je n jednako 2.
Poželjni spojevi su oni u kojima se
R1 bira između H, OH, alkoksikarbonil s 2 -12 atoma ugljika, alkoksi s 1 -12 atoma ugljika, benziloksi, cikloalkiloksi s 3 -12 atoma ugljika ili halogen,
R2, R3 i R4se neovisno biraju između H, OH ili alkoksikarbonil s 2 - 12 atoma ugljika, alkoksi s 1 -12 atoma ugljika, benziloksi, cikloalkiloksi s 3 - 12 atoma ugljika, halogen, cijano, C1-C6alkil ili trihalometil, poželjno trifluorometil, pod uvjetom da kada je R1 H da tada R2 nije OH,
X se bira između H, C1-C6alkil. cijano, nitro, trifluorometil, halogen i Y je
[image]
Dobivanje anti-estrogena formula I i II je opisano u European Patent Application No. EP 802 183, objavljenog 22. listopada 1997. koja je ovdje uključena kroz ovaj citat.
Naročito poželjni anti-estrogeni formula l i II su navedeni u Tablicama koje slijede.
[image]
Tabela 1
[image]
[image]
[image]
Tabela 2
[image]
[image]
[image]
[image]
Tabela 3
[image]
[image]
Tabela 4
[image]
Naročito poželjni anti-estrogeni formula 1 ili II su oni dani primjerima 31 i 32 u gornjim tablicama. Poželjno je da se anti-estrogen formule l ili II ordinira s dnevnom dozom koja je ekvivalentna 0,01 -150 mg spoja Primjera 32.
Poželjni progesteroni su, ali nisu njima ograničeni, levonorgestrel, norgestrel, desogestrel, 3-ketodesogestrel, norethindrone, gestodene, norethisterone acetat, norgestimate, osaterone, cyproterone acetat, trimegestone, dienogest i drospirenone. Poželjnije je da je progesteron levonorgestrel. Kada se levonogestrel koristi kao progesteron, poželjno je da dnevna doza levonorgestrela bude 30-150 μg, poželjnije 50 -110 μg, a najpoželjnije 75 -110 μg. Tabela koja slijedi pokazuje poželjnije doze reprezentativnih progesterona iz ovog izuma.
OPSEZI POŽELJNIH DNEVNIH DOZA PROGESTERONA
Progesteron Doza, ug
Levonorgestrel 30 – 150
Norgestrel 60 – 300
Desogestrel 45 – 225
3-Ketodesogestrel 100 –1000
Norethisterone acetat 100 –1000
Gestodene 20-115
Norgestimate 75 – 500
Osaterone 100-2500
Trimegestone 30-1500
Dienogest 500 - 3750
Drospirenone 500 – 3750
Cyproterone acetat 450 - 2500
Ovaj se izum isto tako odnosi na ordiniranje kombinacije drugih anti-estrogena koji nisu uterotropni (i na poželjne dnevne doze), kao što su raloxifene (1 - 600 mg), droloxifene (1 - 600 mg), idoxifine (1 - 600 mg), nafoxidine (0,5 - 600 mg), toremifene, TAT-59 (0,1 - 600 mg), levomeloxiene (0.5 - 600 mg), LY-353381 (1 - 60 mg), CP-336156, MDL-103323, EM-800 i ICI-182,780 (0,1 -150 mg), sa progesteronom tijekom 28 uzastopnih dana u tijeku 28-dnevnog menstrualnog ciklusa, da bi se ostvarila kontracepcija.
Ovaj izum se nadalje odnosi i na druge progesterone i anti-estrogene koji nisu uterotropni, što je razumljivo verziranim u ovom stanju tehnike.
Poželjno je da se režim anti-estrogena s progesteronom ordinira u skladu s monofaznim režimom, kontinuirano tijekom 28-dnevnog menstrualnog ciklusa. Kod monofaznih režima ista doza svakog od anti-estrogena i progesterona se ordinira svakog dana tijekom perioda ordiniranja. Kontinuirano 28-dnevno ordiniranje kombinacije anti-estrogena s progesteronom eliminira izostajanje krvarenja, koje je povezano s drugim nekontinuiranim oralnim kontracepcijskim režimima, i eliminira neregularno krvarenje (krvarenje u tragovima i odlive), koje je povezano s oralnim kontracepcijskim režimima koji sadrže samo progesteron.
Kada se ordiniranju spojevi Primjera 32 i levonorgestrel po 28-dnevnom monofaznom režimu, poželjne su slijedeće doze. pri čemu je režim A najpoželjniji.
Režim Primjer 32 Levonoraestrel
A 2mg 90μg
B 3 mg 75μg
C 5 mg 100μg
Kontracepcijska sredstva anti-estrogena s progesteronom iz ovog izuma mogu se isto tako ordinirati tijekom 28 dana svakog menstrualnog ciklusa u skladu s faznim režimima (tj. dvofazno, trofazno, kvadrifazno i slično). Kod ovakvih režima ordinira se ista doza kombinacije svakog dana određene faze, s tim da svaka faza ima različitu dozu i od prethodne i od slijedeće faze. Kod tipično kvadrifaznog režima, svaka faza može trajati po 7 dana. Režimi mogu biti kvadrifazni rastući režimi u kojima doza anti-estrogena i progesterona raste počevši od faze I do faze II. od faze II do faze III; doza tijekom četvrte faze tada je tipično manja nego u prvoj fazi. Verzirani u stanju tehnike podrazumijevaju da ovaj izum obuhvaća nadalje i režime u kojima će doze prve i druge faze biti najveće. Druge varijacije obuhvaćaju održavanje konstantne doze progesterona tijekom sve četiri faze, dok se doza anti-estrogena varira u četiri faze, s III fazom u kojoj je tipično doza najveća i IV fazom u kojoj je doza najmanja. Alternativno, doza anti-estrogena se može držati konstantnom tijekom sve četiri faze, a da se doza progesterona varira od faze do faze.
Za ordiniranje, poželjno je da se kombinacija kontracepcijskog sredstva anti-estrogena s progesteronom ordinira u obliku pojedinačne doze, tj. tablete ili pilule, tako da svaka od njih sadrži cjelokupnu dnevnu dozu. Poželjno je da su progesteron i anti-estrogen pomiješani zajedno u istoj pojedinačnoj dozi. Takva pojedinačna doza se može dobiti konvencijalnim postupcima koji su dobro poznati verziranim u ovom stanju tehnike. U svakoj pojedinačnoj dozi kontracepcijski aktivni progesteron i estrogen su kombinirani s dodacima, internim supstancijama, farmaceutski prihvatljivim nosačima i sredstvima za bojenje.
Ovaj izum isto tako daje kotracepcijski komplet koji je prilagođen za svakodnevno oralno ordiniranje, koji se sastoji od ukupno 28 odvojenih doza. U ovom kompletu, svaka pojedinačna doza se sastoji od kombinacije progesterona s ekvivalentnom dnevnom dozom aktivnosti progesterona od 30-150 μg levonorgestrela i ekvivalentnom dnevnom dozom anti-estrogena od 0,5 - 20 mg spojeva Primjera 32. Poželjno je da su dnevne doze aranžirane u obliku blister pakiranja ili u nekom pogodnom držaču pakiranja tableta. Posebno poželjni progesteroni i anti-estrogeni i posebno poželjne doze za svaku kombinaciju pojedinačne doze su opisani gore.

Claims (18)

1. Postupak ostvarivanja kontracepcije, naznačen time, što se sastoji u ordiniranju ženi u dobi kada rađa djecu kontracepcijski učinkovite količine kombinacije anti-estrogena formule I ili II, koje imaju strukturu [image] gdje su: R1 je H, OH, alkoksikarbonil ili aralkoksikarbonil sa 2 - 12 atoma ugljika, aloksi ili aralkoksi s 1 - 12 atoma ugljika, cikloalkiloksi s 3 - 12 atoma ugljika, halogen ili mono- ili poli-fluoroalkoksi s 1 -12 atoma ugljika; R2 je H, OH, alkoksikarbonil ili aralkoksikarbonil s 2 - 12 atoma ugljika. aloksi ili aralkoksi s 1 - 12 atoma ugljika, cikloalkiloksi s 3 - 12 atoma ugljika, halogen, mono- ili poli-fluoroalkoksi s 1 - 12 atoma ugljika, cijano, alkil s 1 - 6 atoma ugljika ili trifluorometil, pod uvjetom da kada je R1 H, da tada R2 nije OH; R3 i R4 su svaki, neovisno, H, OH, alkoksikarbonil ili aralkoksikarbonil s 2 -12 atoma ugljika, alkoksi ili aralkoksi s 1 - 12 atoma ugljika, cikloalkiloksi s 3 - 12 atoma ugljika, halogen, mono- ili poli-fluoroalkoksi s 1 - 12 atoma ugljika, ili cijano; X je H, alkil s 1 - 6 atoma ugljika, cijano, nitro, trifluorometil ili halogen; n je 2 ili 3; Y je zasićeni, djelomično zasićeni ili nezasićeni 5 - 7-člani heterocikl koji sadrži dušik, koji može opcijski sadržavati i drugi heteroatom koji se bira iz grupe koju čine - O -, - NH -, alkilamin s 1 - 6 atoma ugljika, - N < i S(O)m; m je 0 - 2; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, i progetsterona, tijekom uzastopnih 28 dana po 28-dnevnom menstrualnom ciklusu.
2. Postupak prema Zahtjevu 1. naznačen time, što je Y [image]
3. Postupak prema Zahtjevu 1, naznačen time, što se R1 bira između H, OH, alkoksikarbonil s 2 -12 atoma ugljika, alkoksi s 1 -12 atoma ugljika, benziloksi, cikloalkiloksi s 3 -12 atoma ugljika ili halogen, R2, R3 i R4 se neovisno biraju između H, OH ili alkoksikarbonil s 2 - 12 atoma ugljika, alkoksi s 1 -12 atoma ugljika, benziloksi, cikloalkiloksi s 3 - 12 atoma ugljika, halogen, cijano, C1-C6alkil ili trihalometil, poželjno trifluorometil, pod uvjetom da kada je R1 H da tada R2 nije OH, X se bira između H, d-Cealkil, cijano, nitro, trifluorometil, halogen i Y je [image]
4. Postupak prema Zahtjevu 1, naznačen time, što se progesteron bira iz grupe koju čine levonorgestrel, norgestrel, desogestrel, 3-ketodesogestrel, norethindrone. gestodene, norethisterone acetat, norgestimate, osaterone, cyproterone acetat, trimegestone, dienogest i drospirenone.
5. Postupak prema Zahtjevu 4, naznačen time, što je progesteron levonorgestrel.
6. Postupak prema bilo kojem od prethodnih Zahtjeva, naznačen time, što se anti-estrogen bira iz grupe koju čine: a) 5-benziloksi-2-(4-etoksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)benzil]-1H-indol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; b) 5-benziloksi-2-fenil-3-metil-[4-(2-azepan -il-etoksi)-benzil]-1H-indol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; c) 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; d) 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; e) 5-benziloksi-2-(4-fluoro-fenil)-3-metil-1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; f) 5-benziloksi-2-(4-fluoro-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; g) 5-benziloksi-2-(4-kloro-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-benzil]-1H-indol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; h) 5-benziloksi-2-[3,4-metilendioksi-fenil]-3-metil-1-[(4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; i) 5-benziloksi-2-[4-izopropoksi-fenil]-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; j) 5-benziloksi-2-[4-metil-fenil]-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-IH-indol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; k) 5-benziloksi-2-(3-benziloksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; l) 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-5-benziloksi-2-(3-benziloksi-fenil)-3-metil-1H-indol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; m) 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-3-fluoro-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; n) 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-3-fluoro-fenil)-3-metil-1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; o) 5-benziloksi-2-(3-metoksi-fenil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-3-metil-1H-indol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; p) 5-benziloksi-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-2-(4-trifluorometoksi-fenil)-1H-indol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; q) 5-benziloksi-2-(4-benziloksi-fenil)-3-metil-1-{4-(metil-piperazin-1-il-etoksi]-benzil}-1H-indol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; r) 1-[4-(2-azapen-1-il-etoksi)-benzil]-5-benziloksi-2-(3-metoksi-fenil)-3-metil-1H-indol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; s) 4-{3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-} hidroklorid; t) 4-{3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-12-il}fenol hidroklorid, u) 3-metil-2-fenil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5-ol hidroklorid; v) 4-{5-metoksi-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-12-il}fenol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, w) 2-(-4-metoksi-fenil)-3-metil-1-{4-[2-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5-ol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, x) 5-metoksi-2-(4-metoksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol hidroklorid; y) 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-5-metoksi-2-(4-metoksi-fenil)-3-metil-1H-indol hidroklorid, z) 2-(4-etoksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzi!]-1H-indol-5-ol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, aa) 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-2-(etoksi-fenil)-3-metil-1 H-indol-5-ol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, bb) 4-{5-fluoro-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-2-il}-fenol hidroklorid; cc) 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-3-metil-2-fenil-1H-indol-5-ol hidroklorid; dd) 2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5-ol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, ee) 1-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5-ol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, ff) 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol hidroklorid; gg) 2-(-4-fluoro-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5-ol hidroklorid; hh) 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-2-(4-fluoro-fenil)-3-metil1H-indol-5-ol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, ii) 2-(3-metoksi-4-hidroksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5-ol hidroklorid, jj) 2-benzo [1,3]dioxol-5-il-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-1H-indol-5-ol hidroklorid; kk) 2-(4-izopropoksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5-ol hidroklorid; ll) 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-2-(4-izopropoksi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol hidroklorid; mm) 2-(4-ciklopentiloksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5-ol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, nn) 2-(4-kloro-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5-ol hidroklorid; oo) 2-(2,4-dimetoksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5-ol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, pp) 2-(3-hidroksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5-ol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, qq) 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-2-(3-hidroksi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, rr) 2-(3-fluoro-4-hidroksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5-ol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, ss) 2-(3-fluoro-4-hidroksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-1 H-indol-5-ol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol. tt) 2-(3-metoksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5-ol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, uu) 3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-2-(4-trifluoro-metoksi-fenil)-1H-indol-5-ol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, vv) 3-kloro-2-(4-hidroksi-fenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5-ol hidroklorid, ww) 3-kloro-2-(4-hidroksi-fenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5-ol hidroklorid; xx) 3-kloro-2-(4-hidroksi-fenil)-1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5-ol hidroklorid; yy) 3-kloro-2-(4-hidroksi-2-metil-fenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5-ol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, zz) 2-(4-hidroksi-fenil)-3-etil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5-ol hidroklorid; aaa) 5-hidroksi-2-(4-hidroksi-fenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-3-karbonitril hidroklorid; bbb) 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-5-hidroksi-2-(4-hidroksi-fenil)1H-indol-3-karbonitril hidroklorid; ccc) di-propionat 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol hidroklorida; ddd) di-pivalat 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol hidroklorida eee) di-pivalatni ester 2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil]-1H-indol-5-ola, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
7. Postupak prema bilo kojem od prethodnih Zahtjeva, naznačen time što je anti-estrogen 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil -1H-indol-5-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
8. Postupak prema bilo kojem od prethodnih Zahtjeva od 1 do 5, naznačen time što je anti-estrogen 1 -[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil -1H-indol-5-ol acetat.
9. Postupak prema bilo kojem od prethodnih Zahtjeva, naznačen time, što se ista doza kombinacije anti-estrogena i progesterona ordinira svakog od 28 dana.
10. Postupak kojim se ostvaruje kontracepcija, naznačen time, što se ordinira ženi u dobi kada rađa djecu kombinacija dnevne doze od 0,5 do 25 mg 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol acetata i 30 - 150 μg levonorgestrela tijekom 28 uzastopnih dana po 28-dnevnom menstrualnom ciklusu.
11. Postupak prema Zahtjevu 10, naznačen time, što se ista doza kombinacije ordinira svakog od 28 dana.
12. Postupak kojim se ostvaruje kontracepcija, naznačen time, što se ordinira ženi u dobi kada rađa djecu kombinacija anti-estrogena koji nije uterotropan i progesterona tijekom 28 dana po 28-dnevnom menstrualnom ciklusu.
13. Postupak prema Zahtjevu 12, naznačen time, što se progesteron bira iz grupe koju čine levonorgestrel, norgestrel, desogestrel, 3-ketodesogestrel, norethindrone, gestodene, norethisterone acetat, norgestimate, osaterone, cyproterone acetat, trimegestone, dienogest i drospirenone.
14. Postupak prema Zahtjevu 13, naznačen time, što se anti-estrogen bira iz grupe koju čine raloxifene, droloxifene, idoxifine, nafoxidine, toremifene, TAT-59. levomeloxifene, LY-353381, CP-336156, MDL-103323, EM-800 i ICI-182,780.
15. Postupak prema Zahtjevu 14, naznačen time, što se ista doza kombinacije anti-estrogena i progesterona ordinira svakog od 28 dana.
16. Kontracepcijski komplet za dnevno oralno ordiniranje, naznačen time, što sadrži 28 odvojenih pojedinačnih doza od kojih svaka sadrži kombinaciju anti-estrogena koji nije uterotropan i progesterona.
17. Komplet prema Zahtjevu 16, naznačen time, što je anti-estrogen spoj formule l ili II, koji imaju strukturu [image] R1 je H, OH, alkoksikarbonil ili aralkoksikarbonil sa 2 - 12 atoma ugljika, aloksi ili aralkoksi s 1 - 12 atoma ugljika. cikloalkiloksi s 3 - 12 atoma ugljika, halogen ili mono- ili poli-fluoroalkoksi s 1 -12 atoma ugljika; R2 je H, OH, alkoksikarbonil ili aralkoksikarbonil s 2 - 12 atoma ugljika, aloksi ili aralkoksi s 1 - 12 atoma ugljika, cikloalkiloksi s 3 - 12 atoma ugljika, halogen, mono- ili poli-fluoroalkoksi s 1 - 12 atoma ugljika, cijano, alkil s 1 - 6 atoma ugljika ili trifluorometil, pod uvjetom da kada je R1 H, da tada R2 nije OH; R3 i R4 su svaki. neovisno, H, OH. alkoksikarbonil ili aralkoksikarbonil s 2 -12 atoma ugljika. alkoksi ili aralkoksi s 1 - 12 atoma ugljika, cikloalkiloksi s 3 - 12 atoma ugljika. halogen. mono- ili poli-fluoroalkoksi s 1 - 12 atoma ugljika, ili cijano; X je H, alkil s 1 - 6 atoma ugljika, cijano, nitro, trifluorometil ili halogen; n je 2 ili 3; Y je zasićeni, djelomično zasićeni ili nezasićeni 5 - 7-člani heterocikl koji sadrži dušik, koji može opcijski sadržavati i drugi heteroatom koji se bira iz grupe koju čine - O -, - NH -, alkilamin s 1 - 6 atoma ugljika, - N < i S(O)m; m je 0 - 2; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, a progesteron se bira iz grupe koju čine levonorgestrel, norgestrel, desogestrel, 3-ketodesogestrel, norethindrone, gestodene, norethisterone acetat, norgestimate, osaterone, cyproterone acetat, trimegestone, dienogest i drospirenone.
18. Komplet prema Zahtjevu 17, naznačen time, što je anti-estrogen 1-[4-(2-azepan-1-il-etoksi)-benzil]-2-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol acetat, a progesteron je levonorgestrel.
HR20000269A 1997-11-06 2000-05-05 Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives HRP20000269A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96508397A 1997-11-06 1997-11-06
PCT/US1998/023427 WO1999024027A2 (en) 1997-11-06 1998-11-04 Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000269A2 true HRP20000269A2 (en) 2000-12-31

Family

ID=25509417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000269A HRP20000269A2 (en) 1997-11-06 2000-05-05 Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP1051179B1 (hr)
JP (1) JP2001522798A (hr)
CN (1) CN1278732A (hr)
AR (1) AR016667A1 (hr)
AT (1) ATE304359T1 (hr)
AU (2) AU760540B2 (hr)
BG (1) BG104451A (hr)
BR (1) BR9813982A (hr)
CA (1) CA2307210A1 (hr)
CZ (1) CZ294155B6 (hr)
DE (1) DE69831605T2 (hr)
DK (1) DK1051179T3 (hr)
EA (1) EA200000492A1 (hr)
EE (1) EE04092B1 (hr)
ES (1) ES2246541T3 (hr)
GE (1) GEP20043290B (hr)
HR (1) HRP20000269A2 (hr)
HU (1) HUP0100293A3 (hr)
ID (1) ID24568A (hr)
IL (1) IL135621A0 (hr)
NO (1) NO20002167L (hr)
NZ (1) NZ503890A (hr)
PL (1) PL340623A1 (hr)
SK (1) SK6482000A3 (hr)
TR (1) TR200001268T2 (hr)
UA (1) UA68365C2 (hr)
WO (1) WO1999024027A2 (hr)
ZA (1) ZA9810136B (hr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL120263A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer Combination therapy to prevent bone loss-progesterone and estrogen agonists
US6479535B1 (en) 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
JP2002515431A (ja) * 1998-05-15 2002-05-28 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション エストロゲンと組み合わせる２−フェニル−１−［４−（２−アミノエトキシ）ベンジルオキシ］インドール
US6380166B1 (en) 1999-09-13 2002-04-30 American Home Products Corporation Glucopyranosides conjugates of 2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-amin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ols
CN1196708C (zh) * 1999-09-13 2005-04-13 惠氏公司 2－(4－羟基－苯基)－1－[4－(2－氨－1－基－乙氧基)－苄基]－1h－吲哚－5－酚的吡喃葡糖苷轭合物
US6376486B1 (en) 2000-07-06 2002-04-23 American Home Products Corporation Methods of inhibiting sphincter incontinence
JP2005504032A (ja) 2001-07-31 2005-02-10 ファイザー・プロダクツ・インク エストロゲン・アゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン及びプロゲスチンの組み合わせを含む医薬組成物、キット及び方法
AU2005302706B2 (en) 2004-10-27 2011-12-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives useful as progesterone receptor modulators
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
UY29527A1 (es) * 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
DE102008057230A1 (de) * 2008-11-11 2010-05-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Synergistische pharmazeutische Kombination mit einem Estrogenrezeptorantagonisten und einem Progestin
HUE033581T2 (hu) 2010-06-10 2017-12-28 Seragon Pharmaceuticals Inc Ösztrogén receptor modulátorok és alkalmazásaik
WO2013090829A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
HUE055321T2 (hu) 2015-10-01 2021-11-29 Olema Pharmaceuticals Inc Tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol anti-ösztrogén hatóanyagok
PT3386500T (pt) 2015-12-09 2023-01-06 Univ Illinois Supressores seletivos do recetor de estrogénio à base de benzotiofeno
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
EP3454862A4 (en) 2016-05-10 2020-02-12 C4 Therapeutics, Inc. SPIROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
EP3478294A4 (en) 2016-07-01 2020-06-10 G1 Therapeutics, Inc. PYRIMIDINE-BASED ANTIPROLIFERATIVE ACTIVE SUBSTANCES
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
KR102576011B1 (ko) 2017-01-06 2023-09-06 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 암의 치료를 위한 조합 요법
CA3052810A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 G1 Therapeutics, Inc. Benzothiophene estrogen receptor modulators
EA201992768A1 (ru) 2017-06-29 2020-05-19 Г1 Терапьютикс, Инк. Морфологические формы g1t38 и способы их получения
EP3897631A4 (en) 2018-12-20 2022-11-23 C4 Therapeutics, Inc. TARGETED PROTEIN DEGRADATION
WO2024030968A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Brystol-Myers Squibb Company Compounds for modulating ret protein

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA716118B (en) * 1970-10-05 1972-05-31 Richardson Merrell Inc Contraception
ZA9510926B (en) * 1994-12-23 1996-07-03 Schering Ag Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
IL120263A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer Combination therapy to prevent bone loss-progesterone and estrogen agonists
PT802183E (pt) * 1996-04-19 2002-03-28 American Home Prod Agentes estrogenicos
US5747480A (en) * 1996-05-08 1998-05-05 American Home Products Corporation Oral contraceptive

Also Published As

Publication number Publication date
EE200000211A (et) 2001-04-16
NZ503890A (en) 2002-08-28
AU2003204896B2 (en) 2006-06-15
NO20002167D0 (no) 2000-04-27
EP1051179B1 (en) 2005-09-14
TR200001268T2 (tr) 2001-01-22
DE69831605D1 (de) 2005-10-20
GEP20043290B (en) 2004-07-26
HUP0100293A2 (hu) 2001-10-28
UA68365C2 (en) 2004-08-16
BR9813982A (pt) 2000-09-26
ES2246541T3 (es) 2006-02-16
AU760540B2 (en) 2003-05-15
AU1303199A (en) 1999-05-31
IL135621A0 (en) 2001-05-20
AR016667A1 (es) 2001-07-25
EA200000492A1 (ru) 2000-10-30
ATE304359T1 (de) 2005-09-15
EP1051179A2 (en) 2000-11-15
ID24568A (id) 2000-07-27
WO1999024027A3 (en) 1999-07-15
DK1051179T3 (da) 2005-10-31
WO1999024027A2 (en) 1999-05-20
BG104451A (en) 2000-12-29
ZA9810136B (en) 2000-05-05
EE04092B1 (et) 2003-08-15
HUP0100293A3 (en) 2002-12-28
JP2001522798A (ja) 2001-11-20
SK6482000A3 (en) 2000-11-07
CA2307210A1 (en) 1999-05-20
NO20002167L (no) 2000-06-28
CN1278732A (zh) 2001-01-03
CZ20001661A3 (cs) 2000-12-13
DE69831605T2 (de) 2006-06-14
PL340623A1 (en) 2001-02-12
CZ294155B6 (cs) 2004-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20000269A2 (en) Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives
US6326392B1 (en) Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives
CA2640520C (en) Extended cycle multiphasic oral contraceptive method
RU2091069C1 (ru) Средство для гормональной контрацепции, подавляющее овуляцию
KR101812160B1 (ko) 연장된 호르몬성 피임제 투약법에서 파탄성 출혈의 관리
CA2605299C (en) Extended estrogen dosing contraceptive regimen
AU725670B2 (en) Progestogen-anti-progestogen regimens
CZ288062B6 (cs) Přípravek pro ženskou antikoncepci
US6506390B2 (en) Progestogen-anti-progestogen regimens
SK124396A3 (en) Combined hormonal contraception pharmaceutical preparation
CA2556459C (en) Extended cycle multiphasic oral contraceptive method
AU747710B2 (en) Progestogen-antiprogestogen regimens
JP2716461B2 (ja) プロゲステロン合成阻害剤及び抗ゲスタゲンを含有する医薬及びその製法
KR20010031801A (ko) 항에스트로젠과 프로제스틴을 함유하는 경구 피임제
MXPA01010976A (es) Uso de antiprogestagenos en terapia combinada.
MXPA98007513A (en) Sequencial combination of estrogen / antagonist of progesterone for therapy of replacement of hormo
MXPA06009740A (en) Extended cycle multiphasic oral contraceptive method

Legal Events

Date Code Title Description
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20001104

Year of fee payment: 3

A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: WYETH, US

ODBI Application refused