HRP20000109A2 - FRACTURE HEALING USING PTHrP ANALOGS - Google Patents
FRACTURE HEALING USING PTHrP ANALOGS Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000109A2 HRP20000109A2 HR20000109A HRP20000109A HRP20000109A2 HR P20000109 A2 HRP20000109 A2 HR P20000109A2 HR 20000109 A HR20000109 A HR 20000109A HR P20000109 A HRP20000109 A HR P20000109A HR P20000109 A2 HRP20000109 A2 HR P20000109A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- pthrp
- image
- use according
- analog
- amino acid
- Prior art date
Links
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 title claims description 84
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 title claims description 84
- 230000035876 healing Effects 0.000 title claims description 28
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 27
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 25
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 25
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 10
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 41
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 40
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 39
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 32
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 27
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 26
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 24
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 18
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 18
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 15
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 14
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 14
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 14
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 7
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- -1 norisoleucine (NIle) Chemical compound 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- ZOWOHMFPXMYFKJ-WBTWNKCNSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 ZOWOHMFPXMYFKJ-WBTWNKCNSA-N 0.000 description 4
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 4
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 4
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100002951 Caenorhabditis elegans asp-17 gene Proteins 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001135738 Homo sapiens Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 210000003275 diaphysis Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 108010054971 parathyroid hormone-related protein (1-34) Proteins 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000003044 Closed Fractures Diseases 0.000 description 2
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBCCCPZIJIJTSD-TUBUOCAGSA-N Thr-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N WBCCCPZIJIJTSD-TUBUOCAGSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000011882 arthroplasty Methods 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical group N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000022159 cartilage development Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002832 shoulder Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- YOFPFYYTUIARDI-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-aminooctanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCCCC(O)=O YOFPFYYTUIARDI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCHESOMJVGDSJ-LOYHVIPDSA-N (3r)-n-[(2r)-3-(4-chlorophenyl)-1-[4-cyclohexyl-4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C[C@H](C(=O)N1CCC(CN2N=CN=C2)(CC1)C1CCCCC1)NC(=O)[C@@H]1NCC2=CC=CC=C2C1 HLCHESOMJVGDSJ-LOYHVIPDSA-N 0.000 description 1
- NPWMTBZSRRLQNJ-VKHMYHEASA-N (3s)-3-aminopiperidine-2,6-dione Chemical compound N[C@H]1CCC(=O)NC1=O NPWMTBZSRRLQNJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 4-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010049955 Bone Morphogenetic Protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010049870 Bone Morphogenetic Protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010035713 Glycodeoxycholic Acid Proteins 0.000 description 1
- WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N Glycodeoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000582950 Homo sapiens Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XIGSAGMEBXLVJJ-YFKPBYRVSA-N L-homocitrulline Chemical compound NC(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O XIGSAGMEBXLVJJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QJPWUUJVYOJNMH-VKHMYHEASA-N L-homoserine lactone Chemical compound N[C@H]1CCOC1=O QJPWUUJVYOJNMH-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006461 Parathyroid Hormone Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010058828 Parathyroid Hormone Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O S-adenosyl-L-methionine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 206010049514 Traumatic fracture Diseases 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- YOFPFYYTUIARDI-UHFFFAOYSA-N alpha-aminosuberic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCCC(O)=O YOFPFYYTUIARDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 210000003109 clavicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002997 dehydrocholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000001513 elbow Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 description 1
- WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N glycodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 102000052196 human PF4 Human genes 0.000 description 1
- 208000008750 humoral hypercalcemia of malignancy Diseases 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000032631 intramembranous ossification Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 210000002320 radius Anatomy 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000614 rib Anatomy 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000000623 ulna Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/635—Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
U Sjedinjenim američkim državama bilježi se godišnje približno 8-10 milijuna prijelom kostiju, pri čemu je za njih više od 1 milijuna potrebna hospitalizacija. Utvrđeni godišnji troškovi liječenja tih prijelom prelaze 20 milijardi dolara. lako je već i to značajno, očekuje se da će ti brojevi porasti zbog starenja opće populacije. Također, iako su neke terapije indikativne za prevenciju gubitka koštanog tkiva sa starenjem, malo je terapija indikativnih za liječenje kad se dogodi prijelom. Za većinu terapija potrebna je lokalna aplikacija, što je nepoželjno zbog složenosti isporuke i slabog pristanka pacijenta. Zbog su poželjne dodatne metode za olakšavanje liječenja kosti i popravak prijeloma.
Nedavno je objavljeno da povremeno liječenje s paratiroidnim hormonom (PTH) poboljšava liječenje prijelom kod štakora kojima je izvađen ovarij, što pokazuje da se liječenje s PTH možda može primijeniti za liječenje osteoporoznih prijelom u menopauzi (H.W. Kim et al., Izvještaj sa 43. godišnjeg sastanka Društva za ortopedska istraživanja, Sv. 22, Dio 1, Sažetak, 181-31, veljača 9-13, 1997; H.W. Kim et al., Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 11, Dodatak 1, str. 152, Sažetak str. 248 (august 1996)). Drugi istraživači su objavili da ugradnja genski aktiviranog matriksa koji umnaža morfogenteski koštani protein-4 i/ili fragment od PTH (amino kiseline 1-34) u modelu prijeloma segmentiranog defekta u štakora uzrokuje stvaranje nove koštane mase koja premošćuje razmak brže nego u neobrađenoj kontroli, (Jianming Fang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), Vol. 93:5753-5758 (June 1996). Također je objavljeno da se razni PTH analozi mogu upotrijebiti za liječenje osteoporoze (U.S. patenti br. 5,556,940 i 5,559,792). Druge metode liječenja prijeloma uključuju humani trombocitni faktor 4 (U.S. patent br. 5,622,935), benzotiofene (U.S. patent 5,502,074) i 24,25(OH)2 vitamin D3 (U.S. patent 5,069,905).
PTH-u srodan peptid (PTHrP), ranije poznat kao faktor koji je odgovoran za humorlanu hiperkalcemiju malignancije, je peptid od 138-174 amino kiselina (ovisno o alternativnom ispreplitanju) koji se veže na PTH/PTHrP receptor. N-terminalna sekvenca PTHrP-a od 34 amino kiseline ima ograničenu sekvencnu homologiju s PTH, ali u nekim slučajevima pokazuje jednako djelovanje kao PTH. Međutim, PTHrP je općenito slabiji i slabiji koštani anabolik od PTH i nije bio povezan s liječenjem prijeloma. Sekvenca u hPTHrP (1-34) je slijedeća:
[image]
Bilo je obznanjeno nekoliko skraćenih homologa i analoga od PTHrP-a. Analozi, u kojima su ostaci amino kiselina 22-31 u PTHrP(l-34) zamijenjeni s amfipatskom α-uzvojnicom (U.S. patent br. 5,589,452 i WO 97/07815) i srodni derivati, bili su opisani kao korisni za liječenje osteoporoze. (B.H. Vickery et al., J. Bone & Mineral Research, 11 (12):1943-1996); D. Leaffer et al., Endocrinology, 136(8):3624-3631 (1995)). Pokazalo se je da se monociklički i biciklički analozi od PTHrP (1-34) i PTHrP (7-34) jako vežu na PTH receptor i stimuliraju (ili antagoniziraju) djelovanje adenil ciklaze stimulirano s PTH u stanicama koje su slične osteoblastima (Michael Chorev et al., Biochemistry, 36:3293-3299 (1997) i WO 96/40193).
U jednom aspektu, izumom su date metode za liječenje kosti i popravak prijeloma koje uključuju davanje učinkovite količine polipeptidnog analoga paratiroidnom hormonu srodnog peptida (PTHrP) i njegovih soli pacijentu kojem u to potrebno, u kojem polipeptidu ostaci amino kiselina 22-31 oblikuju amfipatsku α-uzvojnicu, prednosno sastavljen od hidrofilnih amino kiselina (Haa) i lipofilnih amino kiselina (Laa) raspoređenih u sekvencu:
Haa (Laa Laa Haa Haa)2 Laa; ili upotreba takovih spojeva za proizvodnju lijeka za liječenje takovih poremećaja.
Kad se primjerne izvedbe ove amfipatske uzvojnice ugrade u PTHrP sekvencu, posebno u N-terminalno skraćeni oblik humanog PTHrP (ostaci 1-32 pa sve do 1-38), dobiveni polipeptidi su učinkoviti u liječenju kosti i popravku prijeloma. Sistemsko davanje je prednosni način isporuke polipeptida.
Kratki opis priloženih slika:
Slika 1 prikazuje tjednu radiografsku gustoću segmentiranog defekta kosti u modelu frakture na štakoru kroz pet tjedana liječenja s PTHrP analozima B ili C u usporedbi s kontrolom. Vidi se, da je nakon 4 tjedna rast kosti kod ozlijeđenih životinja liječenih s PTHrP analozima bio veći nego u kontrolnim skupinama. PTHrP analozi B i C su (MAP1-10)22-31Alal9hPTHrP(1-34)NH2 i (MAP1-10)22-31His26hPTHrP(1-34)NH2.
Slika 2 prikazuje radiografski omjer gustoće segmentirane kosti prema kontralateralnom femuru (kontrola) u modelu prijeloma segmentiranog defekta na štakoru nakon 6 tjedana liječenja s kontrolom ili PTHrP analozima B ili C. U usporedbi s kontrolno liječenim štakorima, štakori liječeni s PTHrP analozima B i C imali su povećanu gustoću kosti.
Slika 3 prikazuje radiografe visoke rezolucije koštanih defekata u modelu prijeloma segmentiranog defekta na štakorima nakon 6 tjedana kontrolnog liječenja (3A) ili liječenja s PTHrP analogom C (3B). Radiograf pokazuje da kontrolni defekt ostaje nesrašćen, dok se je defekt liječen s PTHrP analogom C izliječio.
Slike 4A i 4B pokazuju liječenje intramembranoznog koštanog defekta kod štakora nakon liječenja s PTHrP analogom D, (MAP1-10)22-31hPTHrP(1-34)NH2 s dvije različite doze.
Slika 5 prikazuje omjer srašćivanja postignut u modelu liječenja frakture, koje je bilo usporeno uvođenjem kortikosteroida, s PTHrP analogom D, (MAP1-10)22-31hPTHrP(1-34)NH2.
U nastavku je dat opis izuma s više pojedinosti.
Jednoslovne i troslovne kratice raznih općih nukleotidnih baza i amino kiselina u skladu su s preporukama datim u Pure Appl. Chem. 31:639-645 (1972) i 40:277-290 (1974). Ako nije navedeno drugačije, kao D ili D,L, kratice predstavljaju L amino kiseline. Određene amino kiseline, prirodne i sintetičke, su akiralne, npr. glicin. Sve peptidne sekvence prikazane su s N terminalnom amino kiselinom na lijevoj i C terminalnom amino kiselinom na desnoj strani.
Podrazumijeva se, da obje vrste amino kiselina, tj. prirodne i neprirodne amino kiseline mogu biti prisutne u PTHrP analozima koji se upotrebljavaju u ovom izumu. Primjeri neprirodnih amino kiseline i njihove kratice uključuju homoserin (hSer), homoserin lakton (hSerlac), homocistein (Hcy), homoarginin (hArg), homocitrulin (Hci), penicilamin (Pen), N-α-metilarginin (N-MeArg), norleucin (Nle), norvalin (Nval), norizoleucin (NIle), N-metil-izoleucin (N-MeIle), fenilglicin (PhG), t-butilglicin (Tle), hidroksiprolin (Hyp), 3,4-dehidroprolin (Δ-Pro), piroglutamin (Pyr,Glp), ornitin (Orn), 1-aminoizomaslačna kiselina (1-Aib), 2-aminoizomaslačna kiselina (2-Aib), 2-aminomaslačna kiselina (2-Abu), 4-aminomaslačna kiselina (4-Abu), 2,4-diaminomaslačna kiselina (A2bu), α-amino-suberinska kiselina (Asu), albicin (Abz), β-cikloheksil-alanin (Cha), 3-(1-naftil)alanin (1-Nal), 3-(2-naftil)-alanin (2-Nal), citrulin (Cit), pipekolinska kiselina (Pip), 4-klorfenilalanin (4-ClPhe), 4-fluorfenilalanin (4-Fphe), sarkozin (Sar) i 1-aminopropankarboksilna kiselina (1-NCPC). Obje vrste, tj. prirodne i neprirodne amino kiseline su komercijalno dostupne od tvrtki kao što je Nova Biochem (San Diego, Ca, USA) i Bachem (Torrance, CA, USA).
Analozi PTHrP polipeptida opisani su s obzirom na njihovo odstupanje od izvorne sekvence u hPTHrP. Kratica (MAP1-10) odnosi se na posebnu, dolje prikazanu, amfipatsku sekvencu uzvojnice,
[image]
tj. sekvencu MAP koja sadrži deset ostataka amino kiselina.
Stoga se, dakle, sekvenca označena s
(MAP1-10)22-31hPTHrP(1-34) odnosi na 1-34 N-terminalni ostatak u polipeptidu hPTHrP u kojem je segment između ostataka 22 i 31 zamijenjenim s MAP sekvencom. Unutar MAP sekvence mogu se označiti i dodatne promjene. Tako se, npr.
(MAP1-10)22-31His26hPTHrP(1-34) odnosi na 1-34 N-terminalni ostatak u hPTHrP u kojem je segment između ostataka 22 i 31 zamijenjenim sa sekvencom MAP u kojoj se histidin nalazi na položaju 26 (umjesto lizina koji bi se tu nalazio u standardnoj sekvenci MAP).
Slično su označene i dodatne promjene u odnosu prema prirodno nastaloj sekvenci. (MAP1-10)22-31Pro32hPTHrP(1-32) odnosi na 1-32 N-terminalni ostatak u hPTHrP u kojem se sekvenca MAP nalazi na položajima 22-31 i s prolinom (koji zamjenjuje prirodno nastali histidin) na položaju 32.
(MAP1-10)22-31D-Orn34laktam-hPTHrP (1-34) odnosi na 1-34 N-terminalni ostatak u hPTHrP u kojem se sekvenca MAP nalazi na položajima 22-31 i ornitin je na položaju 34 s laktamom oblikovanim između amino skupine ornitinskog bočnog lanca i karboksi završetka.
(MAP1-10)22-31hSer34hPTHrP(1-34)Thr His Ile Gln NH2 odnosi na 1-34 N-terminalni ostatak u hPTHrP u kojem se sekvenca MAP nalazi na položajima 22-31, homoserinom je na položaju 34, s dodatnom sekvencom Thr His Ile Gln na položajima 35-38 i s karboksi završetkom koji je primarni amid.
Polipeptidi sa cilikziranim vezama između ostataka amino kiselina označeni su dva povezana ostatka stavljena u zagradu i ispred njih je slovo "c". Općenito, veze između dva ostatka nastaju između funkcionalnih skupina bočnog lanca, tipično kao amidne ili esterske veze. Stoga se dakle (MAP1-10)22-31c[Lys13,Asp17]hPTHrP(1-34)hSer34 lakton odnosi na 1-34 N-terminalni ostatak u hPTHrP u kojem je segment između ostataka 22-31 zamijenjen sa sekvencom MAP, amino bočni lanac lizina na položaju 13 cikliziran je s karboksilnom skupinom bočnog lanca aspartata na položaju 17 i dodatno ima homoserin na položaju 34 s laktonom oblikovanim između hidroksilnog bočnog lanca homoserina i karboksilnog završetka. Slično, (MAP1-10)22-31c[Lys13,Asp17]hPTHrP(1-34) odnosi na 1-34 N-terminalni ostatak u hPTHrP u kojem je segment između ostataka 22-31 zamijenjen sa sekvencom MAP, a amino bočni lanac lizina na položaju 13 cikliziran je s karboksilnom supinom bočnog lanca aspartata na položaju 17.
"Hidrofilna amino kiselina (Haa)" odnosi se na amino kiselinu koja, pored skupine potrebne za tvorbu peptidne veze, ima najmanje jednu hidrofilnu funkcionalnu skupinu, kao arginin, asparagin, aspartanska kiselina, glutaminska kiselina, glutamin, histidin, lizin, serin, treonin i njihovi homolozi.
"Lipofilna amino kiselina (Laa)" odnosi se na aliftsku ili aromatsku amino kiselinu bez naboja, kao što su izoleucin, leucin, metionin, fenilalanin, triptofan, tirozin, valin i njihovi homolozi.
U okviru ovog izuma alanin je klasificiran kao "amfifilnan", tj. on može djelovati hidrofilno ili lipofilno.
"Polipeptidni analog od PTHrP" odnosi se na polipeptid koji ima u struci prihvaćene supstitucije, brisanja ili umetke u odnosu prema PTHrP, ili je uglavnom homologan s PTHrP, tako da analog ima isto fiziološko djelovanje.
"Fiziološki aktivan skraćeni PTHrP analog" odnosi se na polipeptid sa sekvencom koja sadrži manje od cjelovitog komplementa amino kiselina nađenih u PTHrP koji, međutim, uzrokuje istu fiziološku reakciju. Za izazivanje istih fizioloških reakcija, skraćeni PTHrP analozi ne moraju biti potpuno homologni s PTHrP. Tipično, skraćeni analozi se skraćuju od C završetka i imaju raspon od 30 do 40 ostataka, pri čemu su prednosni PTHrP(1-32), PTHrP(1-34) i PTHrP(1-38), ali ne predstavljaju isključivo tu skupinu. Općenito, analozi nose konzervativne supstitucije amino kiselina u skladu s parametrima prihvaćenim u struci kako je dolje opisano.
Pojam "uglavnom homologan", kad se odnosi na polipeptide, znači da dotični polipeptid pokazuje najmanje približno 80%-tnu homologiju, uobičajeno približno 90%-tnu homologiju, a prednosno 95%-tnu homologiju s navedenim polipeptidom. Homologija polipeptida mjeri se tipično pomoću računalnog programa za analizu sekvenci (vidi npr. Sequence Analysis Software Package tvrtke Genetics Computer Group, University of Wisconsin Biotechnology Center, 1710 University Avenue, Madison, Wisconsin 53705 USA).
"Amfipatska α-uzvojnica" odnosi se na sekundarnu strukturu koju imaju određeni polipeptidi i u kojima amino kiseline poprimaju konfiguraciju α-uzvojnice koja ima suprotne polarne i nepolarne strane usmjerene po uzdužnoj osi uzvojnice. Stručnjaci mogu konstruirati amfipatske sekvence uzvojnice. Posebne amfipatske sekvence uzvojnice prikladne za upotrebu prema metodi ovog izuma opisane su s više pojedinosti u U.S. patentu br. 5,589,452 ili WO 97/07815.
Predloženi izum temelji se na otkriću da su određeni PTHrP analozi, koji sadrže amfipatsku α-uzvojnicu na položajima 22-31, učinkoviti u liječenju kosti i popravku prijeloma. Amfipatska α-uzvojnica je sastavljena od hidrofilnih amino kiselina (Haa) i lipofilnih amino kiselina (Laa) poredanih u sekvencu:
[image]
Kad se primjerne izvedbe ove amfipatske uzvojnice ugrade u PTHrP sekvencu, posebno u N-terminalno skraćeni oblik humanog PTHrP (ostaci 1-32 pa sve do 1-38), dobiveni polipeptidi su učinkoviti u liječenju kosti i popravku prijeloma. Za razliku od PTH, PTHrP ili njihovih analoga koji nemaju taj amfipatski segment uzvojnice, analozi koji se ovdje upotrebljavaju ne uzrokuju hiperkalcemiju. K tome, ovi analozi induciraju mnogo brži rast kosti nego PTH ili PTHrP.
Podrazumijeva se, da pored toga što sadrže amfipatsku uzvojnicu između položaja 22 i 31, u sekvenci PTHrP-a izvan tog područja može se učiniti mnoštvo supstitucija, brisanja i umetanja amino kiselina, sve dok je očuvana trodimenzionalna struktura polipeptida. Tipične varijacije sekvenci u PTH ili u PTHrP, koje zadržavaju fiziološko djelovanje dobivenih analoga, obznanjene su u U.S. patentnima br. 5,599,792, 5,556,940, 5,607,915 i 5,589,452 i u WO 91/06564, WO 94/02510, WO 95/11697, WO 96/40193 i WO 97/07815. Dodatne promjene, za koje bi stručnjak mogao predviđati da zadržavaju fiziološko djelovanje, mogu se učiniti postupcima modeliranja strukture proteina koji su prihvaćeni u struci. Tipične metodologije za izvedbu takovih inačica opisali su, između ostalog, I. Ladunga i R.F. Smith u Protein Eng. 3:187-196 (1997) i M.J. Thompson i R.A. Goldstein u Proteins, 1:28-37 (1996).
Supstitucijske inačice su one u kojima je najmanje jedna amino kiselina odstranjena iz izvorne sekvence, a na njeno mjesto na istom položaju ugrađena je drugačija amino kiselina. Te supstitucije mogu biti jednostruke, gdje se zamjenjuje samo jednu amino kiselinu, ili višestruke gdje se zamjenjuju dvije ili više amino kiselina u istoj molekuli. Općenito se predviđa da će biti dopuštene sve konzervativne supstitucije. Zbog toga se predviđa da će analog koji odgovara supstituciji jedne hidrofilne amino kiseline s drugom hidrofilnom amino kiselinom ili hidrofobne kiseline s drugom hidrofobnom kiselinom zadržati slična svojstava u liječenju frakture kao i njegov prekurzor. Supstitucije također uključuju PTHrP analoge u kojima je C terminalni ostatak prisutan kao amid. Dodatne supstitucije se mogu učiniti na osnovi amino kiselina koje imaju ili nemaju naboja. Za daljnje olakšavanje supstitucija, svaka od tih skupina može se dalje podijeliti u podskupine.
Amino kiseline s nabojem:
Kiseli ostaci: aspartinska kiselina, glutaminska kiselina, 2-amino suberinska kiselina.
Bazični ostaci: lizin, arginin, histidin, ornitin. Amino kiseline bez naboja:
Hidrofilni ostaci: serin, treonin, asparagin, glutamin, metionin.
Alifatski ostaci: glicin, alanin, valin, leucin, norleucin, izoleucin.
Nepolarni ostaci: cistein, homocistein, metionin, prolin.
Aromatski ostaci: fenilalanin, tirozin, triptofan, histidin.
Alternativno, supstitucije amino kiselina mogu se temeljiti na načelu bioizosterizna. Takove bioizosterične supstitucije tipično minimiraju sve prekidne konformacijske učinke koji može stvoriti nasumična supstitucija. Postupak pretraživanja alanina može se primijeniti za identifikaciju položaja gdje se očekuje izosteričku supstituciju da se osiguraju inačice koje zadržavaju fiziološko djelovanje. (Vidi, npr. K.H. Pearce Jr., M.H. Ultsch, R.F. Kelly, A,M. de Vos i J.A. Wells, Biochemistry, 35 (32): 10300-10307 (1996) i B. Li, J.Y. Tom, D Oare, R. Yen, W.J. Fairbrother, J.A. Wells i B.C. Cunningham, Science, 270, 1657-1660 (1995)). Tipične izosteričke amino kiseline navedene su u dolnjoj tablici:
[image] Inačice brisanja su one u kojima je iz izvorne sekvence amino kiselina odstranjena jedna ili više amino kiselina. Redovito, u inačicama brisanja u dotičnom području molekule uklonjena je jedna ili dvije amino kiseline. Prikladno je da se brisanja vrše na kraju sekvence, posebno na karboksi završetku. Dakle, iako su prednosni fragmenti PTHrP(1-34), sekvence koje su dalje skraćene na karboksilnom kraju također su učinkovite u liječenje kosti.
Promjene s umetanjem ili dodavanjem su one u kojima je amino kiselina umetnuta neposredno susjedno do amino kiseline u dotičnom položaju izvorne sekvence. Neposredno susjedno do amino kiseline znači povezano ili na α-karboksi ili na α-amino skupinu amino kiseline. Promjene dodavanjem ili umetanjem također se mogu prikladno izvršiti na krajevima sekvenci, i opet najprikladnije na karboksi završetku.
Od gore navedenih modifikacija izvorne sekvence, prednosne su supstitucije, adicije i brisanja na karboksi kraju.
Polipeptidni PTHrP analozi, koji se mogu upotrijebiti za liječenje prijeloma, kako su ovdje opisani, općenito su opisani u U.S. patentnu br. 5,589,452 i WO 97/07815. Dodatni analozi uključuju cikličke analoge N terminalnog hPTHrP(1-32), hPTHrP(1-34) i hPTHrP (1-38), koji sadrže sekvencu MAP između položaja 22 i 31 i prema potrebi imaju ostatke na položajima 13 i 17 i/ili 26 i 30 povezane preko njihovih funkcionalnih skupina bočnog lanca. Stručnjak će uočiti da se može izvršiti mnoštvo supstitucija na položajima 13 i 17 koje će omogućiti ciklizaciju između ta dva položaja.
PTHrP analozi bilo koje vrste sisavaca, npr. ljudski, goveđi, svinjski ili zečji mogu se upotrijebiti u ovom izumu, pri čemu se prednost daje humanom PTHrP. Stručnjak će priznati da su inačice supstitucije, brisanja i umetanja dolje navedenih prednosnih izvedbi, u skladu s gore opisanim i u struci prihvaćenim, načelima također obuhvaćene smislom izuma.
Prednosne izvedbe uključuju upotrebu hPTHrP(1-34) analoga s MAP sekvencom na položajima 22-31, posebno one koje na položaju 26 imaju amino kiselinu s pozitivnim nabojem, npr. lizin. Specifične izvedbe unutar tog razreda jesu:
(MAP1-10)22-31hPTHrP(1-34) NH2
[image]
i
(MAP1-10)22-3lHis26hPTHrP(1-34) NH2
[image]
Druge prednosne izvedbe uključuju upotrebu hPTHrP(1-34) analoga s MAP sekvencom na položajima 22-31 koji dodatno sadrže mono- ili bicikličku strukturu nastalu ciklizacijom između funkcionalnih skupina bočnog lanca ostataka amino kiselina, posebno između ostataka 13 i 17 ili između ostataka 26 i 30. Funkcionalne skupine bočnog lanca jesu tipično amino, hidroksi ili karboksilne skupine i do ciklizacije dolazi tvorbom amidne ili esterske veze. Ostaci s amino funkcionalnom skupinom na bočnom lancu uključuju lizin ili ornitin. Ostaci s karboksilnom funkcionalnom skupinom na bočnom lancu uključuju aspartinsku kiselinu i glutaminsku kiselinu. Specifične izvedbe unutar tog razreda uključuju:
(MAP1-10)22-31c[Lysl3,Aspl7]hPTHrP(1-34) hSer34lactone
[image]
i
(MAP1-10)22-31c[Lys13,Asp17]hPTHrP(1-34) NH2
[image]
Drugi hPTHrP analozi, koji se mogu upotrijebiti prema ovom izumu, jesu N-terminalne sekvence s 30 do 50 ostataka, ponajprije s 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-36 i 1-38 koje sadrže MAP sekvencu na ostacima 22-31 i prema potrebi imaju jednu ili više supstitucija u položaju 5, 13, 17, 19, 26, 30, 32 ili 34. Specifične izvedbe unutar tog razreda uključuju:
(MAP1-10),22-3lIle5hPTHrP(1-34) NH2
[image]
(MAP1-10)22-3lAlal9hPTHrP(1-34) NH2
[image]
(MAP1-10)22-31Pro32hPTHrP(1-32) NH2
[image]
(MAP1-10)22-31D-Orn34lactam hPTHrP (1-34)
[image]
(MAP1-10)22-31hPTHrP (1-34) A2bu34lactam
[image]
i
(MAP1-10)22-31hSer34PTHrP(1-34)THIQ NH2
[image]
Općenito, svi polipeptidi koji uglavnom homologni s ovdje opisanim specifičnim izvedbama mogu se upotrijebiti po metodama prema izumu. Uobičajeno, polipeptidi upotrijebljeni u predloženom izumu homologni s ovdje obznanjenim specifičnim izvedbama najmanje pribl. 50%, prednosno više od pribl. 80% i još bolje više od pribl. 90%, a najbolje najmanje pribl. 95%. Duljina polipeptidnih sekvenci uspoređenih zbog homologije općenito je najmanje pribl. 20 amino kiselina, uobičajeno najmanje pribl. 24 ostatka, tipično najmanje pribl. 30 ostataka, a prednosno između 32 i 40 ostataka.
Spojevi upotrijebljeni u predloženom izumu mogu se proizvesti metodama opisanim u U.S. patentnu br. 5,589,452, WO 96/40193 i WO 97/07815. Spojevi se općenito proizvode sintezom na krutoj fazi, sintezom u otopini i rekombinantnim metodama koje se provode kloniranjem i ekspresijom gena koji kodira za dotični polipeptid, koje su sve poznate stručnjacima. Sinteze na krutoj fazi imaju prednost kod skraćenih PTHrP homologa od četrdeset ili manje amino kiselina. Analozi sa cikliziranim bočnim lancima općenito se proizvode spajanjem potpuno zaštićenog polipeptida na smolu, odstranjivanjem zaštitnih skupina i provedbom ciklizacije s odgovarajućim sredstvom za povezivanje, kao što je benzotriazol-1-iloksi-tris-(pirolidino)fosfonijev heksafluorfosfat (PyBOP) neposredno prije oslobađanja polipeptida sa smole.
Ovdje obznanjene metode liječenja mogu se primijeniti za liječenje prijeloma kostiju i osteotomija, uključiv oboje, spojene i nespojene prijelome. Tipovi prijeloma koji se mogu liječiti pomoću metoda ovog izuma uključuju oboje, traumatske i osteoporozne frakture, npr. frakture kuka, uskog dijela bedrene kosti, zgloba, kralježnjaka, kralježnice, rebara, prsne kosti, grkljana i traheje, radius/lakta, cjevanice, zglobne čašice, ključne kosti, zdjelice, nadlaktice^ nižeg dijela noge, prstiju ruku i nogu, lica i gležnja. Ostale upotrebe uključuju olakšavanje srašćivanja, npr. srašćivanja kralježnice, gležnja i stopala, lakta, kuka i artredoze kuka, koljena i ramena. Ovdje opisano liječenje s PTHrP analozima je također indikativno zajedno s artroplatičnim postupcima (uključiv reviziju artroplastije) kuka, koljena, ramena/lakta itd. Liječenje kosti može se također pospješiti kod drugih kirurških zahvata, kao što je kirurgija lubanje i maksilofacijalna kirurgija, dentalna kirurgija i bunionektomija. Pokazalo se je da PTHrP analozi ubrzavaju liječenje endokrondralne kosti (primjeri 1 i 2) koje se odvija preko stvaranja hrskavice, kao i intramembranozne kosti (primjer 3) za koju nije potrebna intermedijarna tvorba hrskavice. Liječenje intramembranozne kosti se praktički može primijeniti u slučajevima gdje je liječenje frakture usporeno, npr. kod dijabetesa, pušača, staraca, anemičnih pacijenata i pacijenata podvrgnutim kortikosteroidima (posebno kod kroničnih glukokortikoida), kroničnog NSAID-a ili imunosupresivne terapije.
Pojedinačno doziranje PTHrP analoga, potrebno za olakšavanje liječenja prijeloma prema ovom izumu, ovisit će o ozbiljnosti stanja, načinu davanja i sličnim faktorima, o kojima će odlučiti nadležni liječnik. Tipično, doziranje se kreće u području od pribl. 0,01 do 10 μg/kg tjelesne težine dnevno, prednosno od pribl. 0,1 do pribl. 0,5 μg/kg tjelesne težine dnevno. Za osobu tešku 50 kg dnevna doza aktivnog sastojka je od pribl. 0,5 do pribl. 100 μg, prednosno od pribl. 5 do pribl. 10 μg. Ovo doziranje se može dati u uobičajenom farmaceutskom sastavu u jednostrukoj dozi ili se može dati u više navrata ili putem kontroliranog oslobađanja, ako se potrebno postići najučinkovitije rezultate. Doziranje se nastavlja sve dok je medicinski indikativno, što ovisi o ozbiljnosti povrede i može trajati od nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci.
Za razliku od sadašnjih dostupnih metoda za liječenje prijeloma, PTHrP analozi se mogu dati sistemski. Tipični režimi davanja uključuju oralno, parenteralno (uključiv subkutano, intramuskularno i intravensko), rektalno, bukalno (uključiv ispod jezika), transdermalno, plućno i intranazalno. Tipični sistemi za plućno i respiratorno davanje su opisani u U.S. patentnu br. 5,607,915. Nazalno davanje PTHrP analoga opisano je u WO 97/07815. U metode liječenja prema ovom izumu također je uključeno sistemsko davanje PTHrP analoga zajedno s lokalnim liječenjem sa sekundarnim sredstvom za liječenje kosti. Tipična sredstva za takovo loklano davanje uključuju koštane morfogenetske proteine (BMP-2 i BMP-7), osteogenske proteine (OP-1), faktore rasta kao TGF-β i citokine kao IFN-β. Ta se sredstva tipično daju lokalno u različitim nosačima kao što je hidroksi apatit i/ili kalcijev karbonat i amilopektin. Sistemsko davanje PTHrP analoga može se također kombinirati s drugim metodama liječenja prijelom, kao što je mehanička ili biofizička stimulacija, npr. električna ili ultrazvučna stimulacija.
PTHrP analozi daju se tipično kao farmaceutski sastavi u mješavini s farmaceutski prihvatljivim, netoksičnim nosačem. Kako je gore spomenuto, takovi sastavi se mogu pripraviti za parenteralno (subkutano, intramuskularno ili intravensko) davanje, posebno u obliku tekućih otopina ili suspenzija; za oralno ili bukalno davanje, posebno u obliku tableta ili kapsula; za intranazalno davanje, posebno u obliku praška, nazalnih kapljica ili aerosola; i za rektalno ili transdermalno davanje.
Tekuće formulacije za parenteralno davanje kao pomoćne tvari mogu sadržavati sterilnu vodu ili otopinu soli, alkilen glikole kao propilen glikol, polialkilen glikole kao polietilen glikol, ulja biljnog podrijetla, hidrogenirane naftalene i slično. U njima se mogu upotrijebiti slabo kiseli puferi u pH području od pribl. 4 do pribl. 6. Prikladni puferi uključuju acetat, askorbat i citrat u rasponu koncentracija od pribl. 5 mM do pribl. 50 mM. Za oralno davanje formulaciju se može pojačati dodatkom gorke soli ili acilkarnitina. Formulacije za nazalno davanje mogu biti krute i mogu sadržavati pomoćne tvari na primjer laktozu ili dekstran, ili to mogu biti vodene ili uljne otopine koje se upotrebljavaju u obliku nazalnih kapljica ili odmjernog spreja. Pojedinačne nazalne formulacije uključuju suhi prah prikladan za uobičajene inhalatore za suhi prah (DPI), tekuće otopine ili suspenzije prikladne za umagljivanje i formulacije s potisnim sredstvom prikladne za upotrebu u odmjernim dozama inhalatora (MDI). Za bukalno davanje tipične pomoćne tvari uključuju šećere, kalcijev stearat, magnezijev stearat, prethodno želatinirani škrob i slično.
Kog formulacije za nazalno davanje, apsorpciju kroz sluznicu nosne membrane može se poboljšati pomoću površinski aktivnih kiselina kao što je, na primjer, glikoholna kiselina, holna kiselina, tauroholna kiselina, etoholna kiselina, dezoksiholna kiselina, kenodezoksiholna kiselina, dehidroholna kiselina, glikodezoksiholna kiselina, ciklodekstrini i slično, količinom u rasponu između pribl. 0,2 i 15 masenih postotaka, ponajprije između pribl. 0,5 i 4 mas. %, najbolje pribl. 2 mas. %.
Davanje spojeva prema izumu subjektu tijekom produljenog vremenskog perioda, na primjer tijekom perioda od jednog tjedna do jedne godine, može se izvršiti pomoću jednostrukog davanja sistemom za kontrolirano oslobađanje koji sadrži dovoljno aktivnog sastojka za željeni period oslobađanja. U tu svrhu mogu se upotrijebiti razni sistemi kontroliranog oslobađanja, kao što su monolitičke kapsule ili tip kapsula sa spremnikom, depot implantati, osmotske pumpice, vrećice, micele, liposomi, transdermalni flasteri, iontoforetski uređaji i drugačiji oblici doziranja koji se mogu ubrizgati. Lokalizacija na stranu na kojoj se želi isporučiti aktivnu tvar je dodatni oblik nekih uređaja za kontrolirano oslobađanje, koji se mogu pokazati korisnim u liječenju određenih poremećaja.
PRIMJERI
Referentni primjeri
Formulacija za tablete
Slijedeći sastojci se temeljito pomiješaju i isprešaju u -jednostruko zarezane tablete.
[image]
Formulacija za kapsule
Slijedeći sastojci se temeljito pomiješaju i pune u kapsule od tvrde želatine.
[image]
Formulacija za suspenziju
Slijedeći sastojci se pomiješaju tako da se dobije suspenzije za oralno davanje.
[image]
Injekcijske otopine
Slijedeći sastojci se pomiješaju tako da se dobije injekcijsku formulaciju.
[image]
Nazalna formulacija
Slijedeći sastojci se pomiješaju tako da se dobije suspenziju za nazalno davanje.
[image]
Primjer 1
Liječenje defekata segmentiranog prijeloma s PTHrP analozima
Da bi se pokazalo da PTHrP analozi olakšavaju liječenje kosti i popravak frakture primijenjen je modificirani model segmentnog femoralnog defekta na štakoru (T.A. Einhorn et al., J. Bone Joint, 66:274-279 (1984)).
Odrasli mužjaci štakora Sprague-Dawley težine pribl. 300 grama držani su na laboratorijskoj dijeti Rodent 5001 (PMI Feeds, St. Luis, MO, USA) s vodom bez ograničenja. 12 sati prije kirurškog zahvata svi štakori su primali samo vodu. Prije zahvata životinje su anestezirane s IP injekcijom ketamina (80 mg/kg) i ksilazina (5 mg/kg). Za profilaksu protiv infekcije data je intramuskularno jednostruka doza prokain penicilina.
Primijenjen je lateralni pristup femuru i uzduž prednjeg korteksa femura učvršćena je probušena pločica od polietilena visoke gustoće. Tijekom tog stavljanja obilato oguljen periosteum femura. U srednjem dijelu femura napravljen je segmenti defekt nekritične veličine od 1 mm. Rana je zatvorena s najlonom i kromnim šavovima.
Postoperativno, štakori su stavljeni u kaveze s pristupom pilulama hrane 48 sati nakon operativnog zahvata. Životinje su promatrane najmanje jednom dnevno i životinje koje su pokazivale bilo kakove znakove bolesti su ispitane i prema potrebi data im je odgovarajuća terapija.
Štakori su podijeljeni u skupine prikazane u tablici 1 i dat im je kontrolni vehikl (otopina soli) ili PTHrP analog, kao je ovdje opisan, subkutano dnevno počevši prvog dana nakon operacije. Radiografičke analize rađene su tjedno. Životinje su žrtvovane nakon 6 tjedana i uspoređene radiografski.
Umireni štakori stavljeni su portbuše pri čemu im je stražnji bio ud zakrenut prema van. Svaki tjedan, počevši od prvog tjedna nakon opreacije, napravljen je niz radiografa svakog femura (uključiv femur i kontralateralni femur). U svaki radiograf zbog baždarenja je uključen aluminijski fantomski uređaj s poznatim vrijednostima gustoće. Svaki radiograf je stavljen na transluminacijsku ploču i snimljen s digitalnom kamerom Kodak DCS 420. Te slike su zatim prenešene u IBM kompatibilno računalo Gateway 2000 i digitalizirane pomoću računalnog programa (Sigma Scan®) za analizu slika. Nacrtan je obris defekta i prosječna gustoća u području osteonomije izmjerena je u liječenim životinjama i uspoređena s kontrolnim životinjama. Slika 1 prikazuje povećanje gustoće kosti na mjestu osteotomije u liječenih životinja u usporedbi s kontrolnim životinjama u tjednim intervalima kroz prvih pet tjedana liječenja. Prosječna gustoća ostetomije također je uspoređena s prosječnom gustoćom kontralateralnog femura za svaki tjedan očitavanja. Slika 2 prikazuje radiogracički omjer gustoće nakon 6 tjedana. Usporedba tih gustoća kosti pokazuje da PTHrP analozi imaju učinak liječenja kosti. Nakon žrtvovanja (6 tjedana) femuri (eksperimentalni i kontrolni) su izvađeni iz mekog tkiva. U lateralnoj ravnini uzeti su sitno zrnati radiogrami. Osteotomija se je smatrala srašćenom kad je neprekinuta okoštanost femura bila veća od 25% promjera poprečnog presjeka defekta. Usporedba femura kod liječenih životinja s kontrolnim životinjama pokazuje da PTHrP analozi ubrzavaju liječenje kosti i popravak prijeloma. Slika 3 prikazuje tipičan radiograf kontrolnih (slika 1A) i liječenih (slika 1B) životinja.
Tablica 1
[image]
Primjer 2
Liječenje kosti s PTHrP analozima u modelu defekta zatvorenog prijeloma
Primijenjen je model zatvorenog prijeloma po Bonnarens/Einhornu (F. Bonnarens i T.A. Einhorn, J. Orthopaedic Research, 2:97-101 (1984)). Štakori su upotrijebljeni kao u primjeru 1. U tom modelu intramedularna šipka stavljena je retrogradno kroz distalni femur pristupom preko središnjeg oslonca. Zatim je artrotomija zatvorena šavom koji se ne može resorbirati i intramedularna šipka je stavljena na mjesto. Zatim je, na uobičajen način, pomoću stezne naprave u tri točke, napravljen zatvoren poprečni prijelom. Životinje su promatrane i analiza radiografa učinjena je kao u primjeru 1. U ovom modelu, kod liječenih životinja uspoređenih s kontrolnim životinjama, PTHrP analozi ubrzavaju liječenje kosti i popravak prijeloma.
Primjer 3
Intramembranozno liječenje kosti s PTHrP analozima
Zečevima su bili pod općom anestezijom i podvrgnuti kirurškom zahvati kojim su napravljena četiri površinska defekta, po jedan u svakom distalnom femuru i po jedan u svakoj proksimalnoj cjevanici. Bočni rez nakon kirurškog zahvata, veličine pribl. 3 cm, učinjen je tako da otkriva distalnu lateralnu femoralnu kondilu. Kost blizu spoja u koljenu otkrivena je ispod pokosnice i probušena je rupica od 5 mm, pri čemu se je oštrica svrdla hladila stalnim kvašenjem. Rana je zalijevana s normalnom otopinom soli. Duboko tkivo je zatvoreno s neprekinutim 3-0 trajnim šavom i zatim zatvaranjem subtikularnog sloja s neprekinutim 3-0 najlonskim šavom i tri do četiri puta s prekinutim šavom od nerđajućeg čelika. Drugi rez od 3 cm učinjen je iznad sredine proksimalne cjevanice i rupica od 5 mm probušena je u proksimalnoj medijalnoj cjevanici. Rana je zatvorena kako je prethodno opisano. Ovaj postupak ponovljen je na kontralateralnom limbu.
Zalihe otopina PTHrP analoga C,
(MAP1-10)22-31His26hPTHrP(1-34) NH2, i PTHrP analoga D,
(MAP1-10)22-31hPTHrP(1-34)NH2, koncentracije 800 μg/ml, pripravljene su sterilnom filtracijom kroz filter od 0,22 mikrona i neposredno prije davanja razrijeđene su s vehiklom na 20 μg/ml i na 100 μg/ml. Vehikl je bio 30 mg/ml manitola, 30 mg/ml saharoze, 0,12 mg/ml TweenaTM 80, 0,17 mg/ml octene kiseline i 2,33 mg/ml natrijevog acetat trihidrata. PTHrP analozi dati su kirurški obrađenim životinjama potkožnom injekcijom količinom od 2 μg/kg/dnevno ili 10 μg/ml dnevno.
Tijekom proučavanja životinje su svaki tjedan snimane pomoću X zraka. Denzitometrijska mjerenja provedena su pomoću transiluminacijskog pretražnog uređaja i računalnog programa MetaMorfTM (Universal Imaging, West Chester, PA). Radiografi nižih ekstremiteta napravljeni su u unutarnjoj i vanjskoj rotaciji desetog i dvadesetprvog dana nakon operacije. Životinje su žrtvovane tridesetog dana nakon operacije. Na kraju proučavanja životinje su usmrćene prekomjernom dozom pentabarbitola, tkivo je skinuto s lijevog i desnog femura, a goljenice su analizirane pomoću X zraka i histološkom analizom.
Životinje liječene s PTHrP analogom C i D pokazale su ubrzano stvaranje intramembranozne kosti u usporedbi sa životinjama koje su liječene s vehiklom. Rezultati za PTHrP analog D prikazani su na slikama 4A i 4B za femur i cjevanicu. Dvadesetprvog dana izlječenje nije bilo potpuno za femoralni, niti za defekt cjevanice kod kontrolno liječenih životinja, dok je 40% femoralnih i defekata cjevanice bilo izliječeno u skupini koja je primila nisku dozu. Istovremeno, 75% defekata goljenice i 50% femoralnih defekata izliječeno je u skupini visoke doze. Nakon žrtvovanja, radiografska analiza potvrdila je poboljšano liječenje kod životinja liječenih s PTHrP analozima, pri čemu je više od 85% defekata goljenice kod visoke doze bilo ispunjeno s mineraliziranim tkivom, dok je manje od 10% kontrolnih defekata goljenice bilo ispunjeno kod žrtvovanih kontrolnih životinja (p<0,01). Slično, značajno veći postotak popunjenosti bio je kod femoralnih defekata liječenih s PTHrP nego kod kontrolno liječenih femoralnih defekata (p<0,01).
Primjer 4
Poboljšano liječenje kosti u modelu osteotomije lakatne kosti
Svrha ovog pokusa bila je pokazati da PTHrP analozi mogu povećati biomehaničku čvrstoću (I dio) i kinetiku liječenja (II dio) u kontekstu sistemske terapije s kortikosteroidima u modelu osteotomije na zečevima.
U svim pokusima korišteni su odrasli mužjaci zečeva New Zeland White. U 1 dijelu deset zečeva je podijeljeno u dvije jednake skupine, a u II dijelu jednako je podijeljeno dvadeset zečeva. Defekti veličine, koja nije bila kritična (1 mm), napravljeni su bilateralno na svakom zecu. Dva mjeseca prije kirurškog zahvata, pa sve do šest tjedana nakon operacije, svi zečevi su dobivali potkožne injekcije prednisona (0,15 mg/kg) u sterilnoj vodi (eksperimentalna skupina) ili sterilnu otopinu soli (kontrolna skupina). Počevši od prvog dana nakon operacije, pokusna skupina je primala dnevno potkožne injekcije PTHrP analoga D (0,01 mg/kg), dok je kontrolna skupina primala injekcije normalne otopine soli. U I dijelu životinje su žrtvovane šest tjedana nakon stvaranja osteotomije. U II dijelu životinje su žrtvovane kad je radiografski spoj dosegao obje strane, ili u slučaju nesrašćivanjam deset tjedana nakon operacije.
u obje skupine pokusa, radiološki intenzitet i područje izlječenja analizirano je svaki drugi tjedan počevši dva tjedna (I dio) ili četiri tjedna (II dio) nakon operacije. Napravljeni su nizovi radiografa prednjeg limba i digitalizirani, a područje kosti kvantificirano je pomoću računalnog programa za analizu slike (Sigma Scan Pro). Fotodenzitometrija je korištena za kvantifikaciju sadržaja minerala u novo nastaloj kosti na stranama osteopatije i u nastalom kalusu. Nakon žrtvovanja napravljeni su faksitronski radiografi visoke rezolucije za obadva limba u anteroposteriornoj i lateralnoj ravnini, koja omogućuje analizu dimenzija i veličine kalusa prijeloma.
Rezultati (I dio)
Za šest tjedana srašćivanje limba je postignuto u devet od deset životinja liječenih s PTHrP analogom D, dok su kod kontrolnih životinja liječenih s vehiklom postignuta srašćivanja samo kod dvije od deset životinja. Ti rezultati su prikazani na slici 5. Nakon šest tjedana anteroposterorni i lateralni faksitroni otkrili su značajno veće intenzitete na stranama osteotomije liječenih u usporedbi s kontrolnim limbovima. Slično, intenzitet proksimalnih i distalnih lakatnih diafiza bili su značajno veći kod liječenih limbova. Lateralno, intenzitet vanjskih kalusa također je bio veći kod liječenih limbova. Biomehanički, torziona čvrstoća liječenih limbova bila je značajno veća nego kod kontrolnih limbova liječenih vehiklom i to kako izražena čvrstoćom, tako također i prema maksimalnoj torziji. Rezultati (II dio)
Nakon 4 tjedna liječeni limbovi pokazali su veći radiografički intenzitet nego kontrolni limbovi na strani osteopatije (p<0,01) kao i u vanjskom kalusu i lakatnim diafizama. Područja srašćenih kalusa liječenih limbova bila su veća (p<0,05) i tu je opažen trend koji je pokazivao da se je smanjivala veličina strane osteotomije. Nakon šest tjedana, radiografija in vivo pokazala je trend povećanog intenziteta na strani osteotomije liječenih limbova u usporedbi s kontrolnim limbovima, iako nikakve razlike nisu opažene u intenzitetu ili području kalusa. Radiografski, svi limbovi liječeni s PTHrP analogom bili su obrađeni kao srašćeni i sve su te životinje žrtvovane nakon 6 tjedana. Nakon 8 tjedana četiri dodatna limba (dvije životinje) dosegle su radiografsko spajanje i bile su žrtvovane. Nakon 10 tjedana žrtvovane su preostale životinje, jer su ti limbovi pokazali da nema progresije što se tiče liječenja po isteku perioda od 4 tjedna i stoga su bili klasificirani kao nesrašćeni. Limbovi liječeni s PTHrP analogom pokazali su veći radiografski intenzitet na strani osteotomije (p<0,05) kao i na lakatnoj diafizi i području ožiljka. Područje osteotimije bilo je značajno manje u limbovima liječenim s PTHrP analogom nego u kontrolnim limbovima liječenim s vehiklom. Stoga dakle u ovom modelu usporenog liječenja induciranog s kortikosteroidom, liječenje s PTHrP analogom ima za posljedicu potpuno srašćivanje za 6 tjedana, dok nakon 10 tjedana 75% neliječenih limbova ne pokazuje nikakvu tendenciju srašćivanja.
Claims (15)
1. Metoda za liječenje kostiju i popravak prijelom, naznačen time, da uključuju davanje učinkovite količine polipeptidnog analoga paratiroidnom hormonu srodnog peptida (PTHrP) i njegovih soli pacijentu kojem je to potrebno, u kojem polipeptidu ostaci amino kiselina.22-31 oblikuju amfipatsku α-uzvojnicu.
2. Upotreba polipeptidnog analoga paratiroidnom hormonu srodnog peptida (PTHrP) i njegovih soli u, pri čemu ostaci amino kiselina 22-31 spomenutog PTHrP analoga oblikuju amfipatsku α-uzvojnicu, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje kostiju i popravak prijeloma.
3. Metoda prema zahtjevu 1 ili upotreba prema zahtjevu 2, naznačena time, da se PTHrP analog daje nazalno.
4. Metoda prema zahtjevu 1 ili upotreba prema zahtjevu 2, naznačena time, da nadalje uključuje lokalnu aplikaciju drugog sredstva na frakturu za liječenje kosti.
5. Metoda prema zahtjevu 1 ili upotreba prema zahtjevu 2, naznačena time, da se radi o prijelomu u intramembranoznoj kosti.
6. Metoda prema zahtjevu 1 ili upotreba prema zahtjevu 2, naznačena time, da se PTHrP analog daje sistemski.
7. Metoda prema bilo kojem zahtjevu od 1 ili 3 do 6 ili upotreba prema zahtjevu 2 ili bilo kojem zahtjevu 3 do 6, naznačena time, da je amfipatska α-uzvojnica
[image]
pri čemu Xaa je ostatak amino kiseline s pozitivnim nabojem.
8. Metoda ili upotreba prema zahtjevu 7, naznačena time, da Xaa je lizin ili histidin.
9. Metoda ili upotreba prema zahtjevu 8, naznačena time, da je PTHrP analog
[image]
ili
[image]
10. Metoda ili upotreba prema zahtjevu 7, naznačena time, da PTHrP analog ima najmanje dva ostatka amino kiselina međusobno povezane preko njihovih bočnih lanaca.
11. Metoda ili upotreba prema zahtjevu 10, naznačena time, da se povezani ostaci amino kiselina nalaze u položajima 13 i 17 ili u položajima 26 i 30.
12. Metoda ili upotreba prema zahtjevu 11, naznačena time, da je ostatak amino kiseline u položaju 17 aspartinska kiselina.
13. Metoda ili upotreba prema zahtjevu 12, naznačena time, da PTHrP analozi jesu
[image]
14. Metoda prema bilo kojem zahtjevu od 1 ili 3 do 6 ili upotreba prema zahtjevu 2 ili bilo kojem zahtjevu od 3 do 6, naznačena time, da je PTHrP analog N-terminalno skraćeni analog od 30 do 50 ostataka amino kiselina proizvoljno supstituiranih na položajima 5, 13, 17, 19, 26, 30, 32 i/ili 34.
15. Metoda ili upotreba prema zahtjevu 14, naznačena time, da je PTHrP analog:
[image]
[image]
[image]
[image]
ili
[image]
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5832497P | 1997-09-09 | 1997-09-09 | |
| PCT/EP1998/005550 WO1999012561A2 (en) | 1997-09-09 | 1998-09-02 | FRACTURE HEALING USING PTHrP ANALOGS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20000109A2 true HRP20000109A2 (en) | 2001-02-28 |
Family
ID=22016113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000109A HRP20000109A2 (en) | 1997-09-09 | 2000-02-29 | FRACTURE HEALING USING PTHrP ANALOGS |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6583114B2 (hr) |
| EP (1) | EP1005359B1 (hr) |
| JP (1) | JP2002509854A (hr) |
| KR (1) | KR100679778B1 (hr) |
| CN (1) | CN1210059C (hr) |
| AR (1) | AR015435A1 (hr) |
| AT (1) | ATE297754T1 (hr) |
| AU (1) | AU752925B2 (hr) |
| BR (1) | BR9812068A (hr) |
| CA (1) | CA2302255C (hr) |
| CO (1) | CO4890856A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ298701B6 (hr) |
| DE (1) | DE69830591T2 (hr) |
| ES (1) | ES2244090T3 (hr) |
| HK (1) | HK1030753A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20000109A2 (hr) |
| HU (1) | HU226866B1 (hr) |
| IL (2) | IL134719A0 (hr) |
| MA (1) | MA26545A1 (hr) |
| MY (1) | MY121291A (hr) |
| NO (1) | NO323740B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ502970A (hr) |
| PE (1) | PE117399A1 (hr) |
| PL (1) | PL195703B1 (hr) |
| RS (1) | RS49707B (hr) |
| RU (1) | RU2224539C2 (hr) |
| SA (1) | SA98190565B1 (hr) |
| TR (1) | TR200000649T2 (hr) |
| TW (1) | TW552139B (hr) |
| UY (1) | UY25172A1 (hr) |
| WO (1) | WO1999012561A2 (hr) |
| ZA (1) | ZA988030B (hr) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DZ2873A1 (fr) | 1998-08-19 | 2003-12-15 | Lilly Co Eli | Procédé pour augmenter la dureté et la rigidité osseuse. |
| EP1295605A3 (en) * | 1998-08-19 | 2003-10-29 | Eli Lilly And Company | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures |
| EP1769804B1 (en) * | 1998-08-19 | 2012-09-19 | Eli Lilly And Company | hPTH(1-34) for use in preventing or reducing the incidence or severity of vertebral and / or non vertebral fracture in a male human |
| US20040033950A1 (en) | 2000-09-26 | 2004-02-19 | Hock Janet M. | Method of increasing bone toughness and stiffness and reducing fractures |
| CA2245903A1 (en) * | 1998-09-28 | 2000-03-28 | Mcgill University | Use of pex in the treatment of metabolic bone diseases |
| PL350917A1 (en) | 1999-03-05 | 2003-02-10 | Procter & Gamble | C16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US6675048B2 (en) * | 2000-05-08 | 2004-01-06 | International Rehabilitative Sciences, Inc. | Electro-medical device for use with biologics |
| US6393328B1 (en) * | 2000-05-08 | 2002-05-21 | International Rehabilitative Sciences, Inc. | Multi-functional portable electro-medical device |
| US6560487B1 (en) | 2000-05-08 | 2003-05-06 | International Rehabilitative Sciences, Inc. | Electro-medical device for use with biologics |
| EP1531855A4 (en) * | 2002-01-10 | 2009-07-22 | Osteotrophin Llc | TREATMENT OF BONE DISEASES WITH SKELETTAL ANABOLIKA |
| AU2003272814A1 (en) | 2003-10-02 | 2005-05-19 | Ibrahim Al-Habdan | Peptide for promoting healing of fractures |
| KR20070067136A (ko) * | 2004-10-08 | 2007-06-27 | 포베스 메디-테크 (리서치) 인코포레이티드 | 혈관작용성 장내 폴리펩티드 제약 |
| CA2628945A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Board Of Control Of Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| WO2007133580A2 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Zelos Therapeutics, Inc. | Use of pth (1-31) and optionally g-csf for hematopoietic stimulation |
| US7803770B2 (en) * | 2006-10-03 | 2010-09-28 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
| USRE49444E1 (en) | 2006-10-03 | 2023-03-07 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
| CN102274492B (zh) | 2006-10-03 | 2014-11-26 | 半径健康公司 | 骨合成代谢蛋白质的药物递送方法 |
| EP1961765A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-08-27 | Zealand Pharma A/S | Truncated PTH peptides with a cyclic conformation |
| JP5564167B2 (ja) * | 2008-05-22 | 2014-07-30 | 日本たばこ産業株式会社 | 苦味マスキング剤及び苦味低減方法 |
| US8870876B2 (en) | 2009-02-13 | 2014-10-28 | Tarsus Medical Inc. | Methods and devices for treating hallux valgus |
| EP2411038B1 (en) | 2009-03-27 | 2016-12-28 | Van Andel Research Institute | Parathyroid hormone peptides and parathyroid hormone-related protein peptides and methods of use |
| US8277459B2 (en) | 2009-09-25 | 2012-10-02 | Tarsus Medical Inc. | Methods and devices for treating a structural bone and joint deformity |
| AU2009356227A1 (en) | 2009-12-07 | 2012-06-21 | Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| US8652141B2 (en) | 2010-01-21 | 2014-02-18 | Tarsus Medical Inc. | Methods and devices for treating hallux valgus |
| US8696719B2 (en) | 2010-06-03 | 2014-04-15 | Tarsus Medical Inc. | Methods and devices for treating hallux valgus |
| CN104146961B (zh) * | 2014-07-04 | 2018-02-27 | 深圳职业技术学院 | 一种薄膜蒸发法制备载细胞因子和骨蛋白微球的方法 |
| EP4039253A1 (en) | 2015-04-29 | 2022-08-10 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer |
| WO2017007777A2 (en) * | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Zhengxin Dong | NOVEL FORMULATIONS OF PTHrP ANALOGUE |
| EP3998061A1 (en) | 2016-04-18 | 2022-05-18 | Radius Health, Inc. | Formulations of abaloparatide, transdermal patches thereof, and uses thereof |
| EP3565542B1 (en) | 2017-01-05 | 2024-04-10 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of rad1901-2hcl |
| US10996208B2 (en) | 2017-04-28 | 2021-05-04 | Radius Health, Inc. | Abaloparatide formulations and methods of testing, storing, modifying, and using same |
| JP7473486B2 (ja) | 2018-07-04 | 2024-04-23 | ラジウス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | Ｒａｄ１９０１－２ｈｃｌの多形形態 |
| EP4027899A4 (en) * | 2019-09-12 | 2023-08-16 | Radius Health, Inc. | METHODS OF ENHANCING SPINE FUSION USING ABALOPARATIDE |
| CN112646042A (zh) * | 2019-10-10 | 2021-04-13 | 陕西麦科奥特科技有限公司 | 活性多肽化合物 |
| WO2022149066A1 (en) * | 2021-01-05 | 2022-07-14 | Radius Health, Inc. | Treatment of long bone fractures with abaloparatide |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3935738A1 (de) * | 1989-10-27 | 1991-05-08 | Forssmann Wolf Georg | Arzneimittel, enthaltend das humane parathormon-fragment (1-37) als aktiven wirkstoff |
| US5977070A (en) * | 1992-07-14 | 1999-11-02 | Piazza; Christin Teresa | Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of compounds useful for the treatment of osteoporosis |
| US5821225A (en) * | 1992-07-14 | 1998-10-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for the treatment of corticosteroid induced osteopenia comprising administration of modified PTH or PTHrp |
| US5589452A (en) * | 1992-07-14 | 1996-12-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis |
| AU672790B2 (en) * | 1992-07-15 | 1996-10-17 | Novartis Ag | Variants of parathyroid hormone and its fragments |
| WO1995002610A1 (en) * | 1993-07-13 | 1995-01-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis |
| AU8002994A (en) * | 1993-10-27 | 1995-05-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cure accelerator in chondroplasty |
| JPH08310965A (ja) * | 1995-05-16 | 1996-11-26 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 骨癒合促進剤 |
| US5717062A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Beth Israel Hospital Association | Cyclic analogs of PTH and PTHrP |
| US5955574A (en) * | 1995-07-13 | 1999-09-21 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. | Analogs of parathyroid hormone |
| US5723577A (en) * | 1995-07-13 | 1998-03-03 | Biomeasure Inc. | Analogs of parathyroid hormone |
-
1998
- 1998-09-02 HU HU0004560A patent/HU226866B1/hu unknown
- 1998-09-02 ES ES98951341T patent/ES2244090T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-02 DE DE69830591T patent/DE69830591T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-02 IL IL13471998A patent/IL134719A0/xx unknown
- 1998-09-02 CZ CZ20000862A patent/CZ298701B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-02 CN CNB988089696A patent/CN1210059C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-02 TR TR2000/00649T patent/TR200000649T2/xx unknown
- 1998-09-02 EP EP98951341A patent/EP1005359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-02 AU AU97406/98A patent/AU752925B2/en not_active Expired
- 1998-09-02 ZA ZA988030A patent/ZA988030B/xx unknown
- 1998-09-02 CA CA2302255A patent/CA2302255C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-02 RU RU2000109305/15A patent/RU2224539C2/ru active
- 1998-09-02 NZ NZ502970A patent/NZ502970A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-02 AT AT98951341T patent/ATE297754T1/de active
- 1998-09-02 PL PL98339449A patent/PL195703B1/pl unknown
- 1998-09-02 JP JP2000510458A patent/JP2002509854A/ja active Pending
- 1998-09-02 RS YUP-127/00A patent/RS49707B/sr unknown
- 1998-09-02 KR KR1020007002454A patent/KR100679778B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-02 WO PCT/EP1998/005550 patent/WO1999012561A2/en active IP Right Grant
- 1998-09-02 BR BR9812068-9A patent/BR9812068A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-03 US US09/146,802 patent/US6583114B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-07 AR ARP980104456A patent/AR015435A1/es unknown
- 1998-09-07 UY UY25172A patent/UY25172A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-07 PE PE1998000838A patent/PE117399A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-07 CO CO98051174A patent/CO4890856A1/es unknown
- 1998-09-07 TW TW087114825A patent/TW552139B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-07 MY MYPI98004075A patent/MY121291A/en unknown
- 1998-09-08 MA MA25247A patent/MA26545A1/fr unknown
- 1998-09-21 SA SA98190565A patent/SA98190565B1/ar unknown
-
2000
- 2000-02-24 IL IL134719A patent/IL134719A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-29 HR HR20000109A patent/HRP20000109A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-03-08 NO NO20001195A patent/NO323740B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-12 HK HK01101739A patent/HK1030753A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU752925B2 (en) | Fracture healing using PTHrP analogs | |
| US20070099831A1 (en) | Parathyroid hormone analogues and methods of use | |
| EP1881006A1 (en) | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis | |
| IL110350A (en) | Medical combination of the parathyroid hormone and relaxoxin to freeze bone mass | |
| US20070270341A1 (en) | Parathyroid hormone analogues and methods of use | |
| US20090010940A1 (en) | Parathyroid Hormone Analogues and Methods of Use | |
| JP2010501476A (ja) | 副甲状腺ホルモン類似体およびその使用方法 | |
| EP1444263A2 (en) | Method for improving stability of a bone-connecting implant | |
| MXPA00002295A (en) | FRACTURE HEALING USING PTHrP ANALOGS | |
| RU2176519C1 (ru) | Способ профилактики потери костной ткани вокруг имплантантов при эндопротезировании | |
| US20090042774A1 (en) | Parathyroid hormone analogues and methods of use | |
| Stevenson | Calcitonin in the prevention and treatment of osteoporosis | |
| EP1767213A2 (en) | Method for improving stability of a bone-connecting implant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBI | Application refused |