FR310F

FR310F - Nouvelles applications thérapeutiques des épithio-2,3 stéroïdes.

Info

Publication number: FR310F
Application number: FR988601A
Authority: FR
Inventors: Komeno Taichiro
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1961-12-19
Filing date: 1964-09-18
Publication date: 1970-05-11
Also published as: FR1471152A; DE1198818B; FR6247M; US3502657A; GB977599A; US3290294A; US3230215A; FR290F; CH448128A

Description

310

La présente addition a pour objet un perfectionnement apporté à de nouvelles applications thérapeutiques des épithio-2,3 stérol'des, qui seront appelés ici 2, 3—épithio — stéroPdes, faisant l'objet du brevet principal français n° P„V„ 919„045 déposé le 18 décembre 1962 pour " N ouve I les app I ications thérapeutiques des épithio-2,3 stérol'des",,

5 Les 2, 3-épithiosféroPdes ont la formula suivante :

OH .

(par exemple : vinyle ou propényle) ou un groupement alkynyle n'ayant pas plus de 5 atomes de carbone (par exemple : éthynyle ou propinyle) et la ligne brisée ( | ) 1 0 représente une configuration <x ou |?> „ La présente invention se rapporte également à la production de ces composés.

Le procédé de la présente invention est représenté par les formules suivantes :

OH

•a

(i)

310

2

dans lesquelles R a la même signification que ci-dessus et R1 est un groupement cyano ou un groupement aicanoyie n'ayant pus plus de 6 atomes de carbone (par exemple : acétyle, propionyle ou butyryle), R" est un atome d'hydrogène, un groupement alca-noyle nsayant pas plus de 6 atomes de carbone (par exemple : acétyle, propionyle ou 5 butyryle) ou un groupement aIkyIsuIfonyle n'ayant pas plus de 5 atomes de carbor..;

(par exemple : méthanesulfonyle ou éthanesulfonyle), un groupement phénylsulfonyle ou un groupement a I ky Iphény Isu If on y le n'ayant pas plus de 11 atomes de carbone (par exemple : toluènesulfonyle ou xylène-sulfonyle) et la ligne brisée ( ^ ) représente la configuration 0( ou|3 0 1 0 l-e corps de dépc rt (Il ou III) pe ut être prépa ré à parti r du 2, 3-époxysté rol'de correspondant par un grand nombre de procédés. Quelques-uns des procédés sont représentés à titre d'illustration par le schéma suivant représentant seulement le noyau A du squelette du slérol'de :

X iuH

Oé vV *SiH

HS.H

T , A

v ! "

I iuH

H

/>> • »S « H V

■ 0«

H

V4/'N"8»H

/V-"

X .«¥

• *0, »H

V

•S,H

H

"OH

S*H

H fa'. h s\S'

Hs.a

B-

e

OLE

310

4

dans lequel R' a la même signification que ci-dessus, R"' est un groupement alconyle n'ayant pas plus de 6 atomes de carbone (par exemple : acétyle, propionyle ou butyryle), un groupement a Ikylsulfony le n'ayant pas plus de 5 atomes de carbone (par exemple : méthanesulfonyle ou éthanesulfonyle), un groupemènt phénylsulfonyle ou un groupement 5 a Ikylphénylsulfony le n'ayant pas plus de 11 atomes de carbone (par exemple : toluène-sulfonyle ou xyIènesulfonyle) et X est un atome d'halogène (par exemple : chlore ou brome) ou un groupement hydroxyle. Des exemples du corps de départ (Il ou III) comprennent :

le 2^-thiocyanato-3<X.-méthanesulfonyloxy-l 7c<~vîny!-5(X-androstan-l 7(3-ol, 10 le 2(i-thîocyanato-3<x-étbanesu!fony!oxy-l 7oc-ét hynyl-5ot-androstan-l 7j$-ol, le 2fi-propionyIthio-3cx>-propionyloxy-1 7îX-vinyl-5cx-an drostan-1 7fi-ol,

le 2fi -buty ry 11 hio-3(X-buty ry I oxy-1 7tX-ét hyny I -5(X.-an drostan -1 7fl-ol,

le 3 ot-t hiocyanato-1 7<X-viny I -5c<.~androstane-2fi, 1 7fi-diol,

le 3oc-fhiocyanato-1 7oc-éthynyI-5(X-androstane-2|î, 1 7)3 — diol,

15 le 2fi -éthanesulfony ioxy-3oc-t hiocyanato-1 7cX-v in y I -5 tx.-androstan-l 7(3 - ol,

le 2fî -toluènesulfonyloxy-3(X-thiocyanato-l 7<x-éthynyI-5oç.-androstan-1 7f3-ol, le 20 -propionyloxy-3c<-propionylthîo-l 7cx-vinyl-5cx-androstan-l 7fi-o\, le 2cx-acétylthio-l 7o<,-viny l-5(i -an drostane-3[3, 1 7f?>-diol,

le 2(X-propionylthio-3(î -propionyloxy-1 7°<--éthynyl-5fl -androstan-1 7/i-ol,

20 le 2oc-be nz ènesulf on y loxy-3f3 -t hiocyanato-1 7<x-ét hyn y 1-5 fl-an drostan -1 7fi-ol, le 3(3-t hiocyanato-1 7ot-vinyI-5(3 -androstane-2(3>, 1 7/2-diol, le 2(X-acétyloxy-3fi-thiocyanato-1 7o<_-vinyl-5 f]-androstan-1 7[i-ol,

Selon des caractéristiques du procédé de la présente invention, le corps de départ (Il ou III) est traité par un agent basique pour donner le 2, 3-épifhiostérol'de (I) 25 correspondant. Comme agent basiquÊ, on peut utiliser une base faible telle que l'alumine et une base forte telle que la potasse et la soude. On peut également utiliser d'autres agents basiques tels que le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium. La température de réaction dépend du corps de départ et de l'agent basique. Pour la production du composé rec herché avec un bon rendement, on préfère généralement 30 réaliser la réaction dans un solvant inerte (par exemple : méthanol, éthanol, propanol, benzène, toluène, éther de pétrole ou diglyme, c'est-à-dire le diméthy lét he r du dimé-thylèneglycoi) dans des conditions de réaction relativement douces, c'est-à-dire à une température qui n'est pas supérieure à 1 00°C .

La configuration du groupement épithio dans le 2, 3-épithiostérol'de ainsi 35 produit ayant la structure partielle de la formule I correspond à celle du groupement contenant le soufre dans le stérol'de de départ. Spécifiquement, les 2, 3-épit hiosté rol'des comprennent :

310

5

le 2 (i, 3fî-épit hio-1 7<x -vinyl-5o<,-androstan-l 7|ï-ol,

le 2fi , 3/i-épithio-1 7cx -ét hyny[ —5cX -androstan-1 7|3-ol,

le 2ck, 3a.-épithio-l 7«-méthy l-5[ï-androstan-1 7|3-ol,

le 2<*, 3(X-épithio-l 7oc-vinyl-5f}-androstan-1 7ft-oI,

5 le 2cx, 3(X-épit hio-1 7cX-éthynyl-5R>-androstan-1 7(3-ol,

le 2<X, 3oc-épithio-l 7<X-éthynyl-5(3-androstan-l 73-ol,

le , 3(3>—épïthïo—1 7cx -vinyl-5P-androstan-1 7?>-ol,

le 2(î , 3|2> -épithio-1 7<X-éthynyl-5fi-androstan-l 7f3-ol, etc..

Les exemples suivants représentent des réalisations actuellement préférées de la 10 présente invention. La relation entre les parties en poids et les parties en volume est la même que celle entre les grammes et les millilitres. Les températures sont exprimées en degrés centigrades.

EXEMPLE 1

Prépa rat ion du 2cx, 3 <x -épithio-1 7ck - vin y I-5cx -an drostan -1 7 fi- ol.

15

•*ch«CH2.

'H H

A une solution de 3<X.-thiocyanato-l 7cx-vinyl-5o(-androstane~2[ï/l 73 —diol (3,61 parties en poids), dans le dioxane (50 parties en volume), on ajoute une solution de carbonate de potassium (4,50 parties en poids) dans l'eau (20 parties en volume) et dans le méthanol (50 parties en volume) ; on laisse le mélange résultant reposer à la

20 température ambiante (environ 15°C)S Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et on y ajoute de l'eau. Le précipité est recueilli par fiItration, cristallisé à partir d'une solution d'acétone et recristallisé à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane pour donner le 2<x, 3®<-épithio-l 7<x-vinyl-5«-androstan-l 7/î-ol (2, 26 parties en poids, sous forme de cristaux fondant entre 136 et 1 38°C .

25 [<*] + 17,5 +2° ( c = 1,043 dans le chloroforme).

IR T Nujol 3348 3Q88 U42 1Q14 92 4 91Q cm-l^

V max

Analyse calculée pour H^OS ;

C. 75 , 85 ; H. 9, 70 ; S. 9,64 Trouvé: C . 75, 98 ; H. 9, 80 ; S „ 9, 86.

30 Le corps de départ de cet exemple, le 3oç-thiocyanato-l 7<X-vinyl-5(X-androstane-

2[i, 1 7p>-diol, peut être préparé en réduisant par un catalyseur le , 3[î-époxy-1 7oc-éthynyl-So^-androstan-l 7|î-ol en utilisant le catalyseur dit de Lindlar dans l'acétate

310

6

d'éthyle et en faisant réagir le 2fi , 3fi-époxy-1 7o<-vinyl-5<X-androstan-1 7f?>-ol résultant avec une solution dans l'éther d'acide thiocyanique à la température ambiante,,

EXEMPLE 2

Préparation du 2a , 3c*-épithio-1 7<X-éthynyl-5o<.-androstan-] 7/3 —oI »

C£C3

A une solution de -thiocyanato-1 7<x-éthyny 1-5 <x-androstane-2fi, 1 7f3-diol (3,67 parties en poids) dans le dioxane (60 parties en volume), on ajoute une solution de carbonate de potassium (3, 70 parties en poids) dans l'eau (27 parties en volume) et dans le méthanol (85 parties en volume) ; on laisse le mélange résultant reposer à 10 la température ambiante (environ 15°C). Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et on y ajoute de l'eau. Le précipité est recueilli par filtration, lavé à l'eau, séché et cristallisé à partir d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol pour donne r le 2o(,3<X-épithîo-l 7cx-éthyny l-5o(-an drostan -1 7fî-ol (l,76partie en poids) sous forme de cristaux f on dant entre 177et 1 78° C „ La I ique ur mère de c ris ta I-15 lisation est c hromatographiée sur l'alumine . Les éluats avec un mélange de benzène et d'éther de benzène (2 :l)sont cristallisés à partir d'un mélange d'acétone et d'hexane et recristallisés à partir d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol pour donner des c ristaux additionne Is de 2«r 3<x-épithîo-l 7c<-éthynyl-5(X-androstan-l 7/B-ol (0,61 partie en poids).

20 [oc] 25-2

IR :^)

Q -19,0 +2° ( c = 1,038 dans le chloroforme).

Nuiol max

3405 , 3294, 104 7 cm' 21 H30C

Analyse calculée pour C„, H,,nOS :

9,70. 9, 79.

25

C. 76,31 ; H. 9,15 ;

Trouvé : C„ 76, 38 ; H . 9,00 ;

Le corps de départ de cet exemple le 3oC-thiocyanato-l 7oc-éthynyl-5oC-andros-tane-2p, 1 7fl-diol peut être préparé en faisant réagir le 2fi, 3fi -époxy-1 7oc-ét hyny l-5cx-androstan-1 7(3-ol avec une solution dans l'éther d'acide thiocyanato à la température ambiante.

Les 2, 3-épithiostérol'des (I) préparés par le présent procédé sont utiles, par 30 exemple, comme agents de contrôle pour les maladies de la ménopause, comme agents

Claims

310
7
antagonistes de la progestérone, comme agents de contrôle pour 11 hypergonadisme ou puberté précoce et comme agents anaboliqueSo
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui 5 apparaîtront à l'homme de l'art.
RESUME
La présente addition au brevet principal pris le 1 8 décembre 1 962 concerne de nouvelles applications thérapeutiques des 2, 3-épithiostéroI'des qui sont utiles comme agents de contrôle pour les maladies de la ménopause, comme agents antagonistes de 10 la progeste rone, comme agents de contrôle pour 11 hype rgonodisme ou puberté précoce et comme agents anaboliques.
Les composés utiles pour la présente invention sont les suivants : 1°) un 2, 3-épithiostéroPde ayant la formule suivante ok;
15 dans laquelle R est un groupement alkényle n'ayant pas plus de 5 atomes'de carbone (ou un groupement alkynyle n'ayant pas plus de 5 atomes de carbone) et la ligne brisée ( | ) représente la configuration (x. ou |3> „
2°) les corps suivants :
a) - le 2oc, 3oc —é p s t hio-1 7<X-viny I -5 (X-an drostan-1 7 fi — o I,
20 b) - le 2cx., 3«.-épithio-l 7o(-éthynyl-5oc-androstan-l 7|i-ol „
AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTE Documents susceptibles de porte r atteinte à la nouveauté du médicament : néant. Documents illustrant l'état de la technique en la matière : néant.