FR2994657A1 - Nouvelles applications et utilisations de la lactoferrine - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne de nouvelles applications de la lactoferrine pour compenser le déficit en fer identifié dans les pathologies neurologiques ou psychiatriques ou dans des régimes nutritionnels complémentaires.

Description

L'invention concerne des compositions destinées à réguler le métabolisme du fer chez les patients atteints du syndrome des jambes sans repos et d'autres syndrome neurologique ou neuropsychiatriques liés à un déficit en fer, comme le syndrome de Gilles de la Tourette, le trouble du déficit de l'attention et la myoclonie nocturne. La présente invention concerne également de nouvelles applications et utilisations de la lactoferrine. Font partie de la présente invention des compositions de lac-toferrine utilisées comme complément alimentaire ou comme traitement contre le syndrome de Willis-Ekbom (syndrome des jambes sans repos) et autres affections neurologiques et neuropsychiatriques. La lactoferrine, selon l'invention, concerne une protéine extraite et purifiée du lait de mammifère ou obtenue à partir de l'expression de cellules recombinantes telles que des cellules eucaryotes ou des bactéries exprimant le gène de la lactoferrine humaine, ovine, bovine ou de buffle de manière préférentielle ainsi que tout fragment de cette protéine purifiée ayant conservée ses propriétés chélatrices du fer et ses propriétés fonctionnelles de fixation sur ses récepteurs spécifiques cellulaires. La lactoferrine peut également être produite par des animaux transgéniques exprimant le gène codant pour cette protéine. La lactoferrine peut être composée d'un mélange de cette protéine provenant d'espèces différentes (humaine et animale ou animales seules) ou d'un mélange constitué de protéines extraites et purifiées du lait et de protéines recombinantes ou encore de fragments de celles-ci. Sont inclus comme « lactoferrine » dans la présente invention les fragments de cette protéine décrits au paragraphe 31 de la demande de brevet US2009/0156484 Al publiée le 18 juin 2009.

Le fer est essentiel au fonctionnement de nombreux mécanismes cellulaires au premier rang desquels la fixation de l'oxygène par l'hémoglobine et la myoglobine. Toutefois le caractère pro-inflammatoire du fer (via l'Interleukine-6 et/ou le déclenchement de la voie NF-KB - Int J Colorectal Dis. 2006 May;21(4):381-7. Epub 2005 Aug 23. Exacerbation of dextran sulfate sodium-induced colitis by dietary iron supplementation: rote of NF-kappaB. Carrier JC, Aghdassi E, Jeejeebhoy K, Allard JP.), sa tendance à former des radicaux oxygène toxiques, voir à précipiter si sa concentration est localement trop élevée ont contraint tes organismes supérieurs à mettre en place une ingénierie cellulaire et systémique chargée de veiller à la bonne économie du fer dans le corps. L'enjeu pour l'organisme est, en effet, de pourvoir aux besoins de l'ensemble des cellules en fer, tout en évitant une saturation en fer dans les différents compartiments liquidiens et tout particulièrement dans la circulation sanguine. Ceci implique d'une part la création d'entités chargées du transport du fer (ferritine/transferrine) et d'autre part la mise en place d'un système de stockage du fer dans des types cellulaires spécifiques, au premier rang desquels les hépatocytes, les entérocytes et les macrophages et chez la femme enceinte les syncitiotrophoblastes. Pour tous ces types cellulaires, la régulation est sous le contrôle de deux entités chimiques : - D'une part la ferroportine (protéine transmembranaire présente à la jonction sang/cellule) qui est la seule protéine connue capable d'exporter le fer du milieu intracellulaire vers le sang. Son rôle est déterminant pour assurer une mise à disposition du fer dans la circulation sanguine. Elle nécessite d'être associée à une ferroxydase pour pouvoir permettre l'exportation du fer vers le milieu extracellulaire, en même temps que son oxydation de Fe(Il) en Fe(III). - D'autre part l'hepcidine (hormone peptidique circulante secrété par les hépatocytes). L'hepcidine active, qui dérive d'un précurseur (la pro-hepcidine) de 84 acides-aminés ; contient 25 acides aminés. L'hepcidine régule le stockage de du fer dans les cellules listées ci-dessus, pas son interaction avec la ferroportine. En effet l'hepcidine a la capacité de se lier à la ferroportine, d'induire sa phosphorylation, son internalisation et sa dégradation dans le lysosome. Or comme la ferroportine est la seule protéine connue capable d'exporter le fer des cellules des organes de réserves dans le sang, rhepcidine (hormone circulante) a une fonction antagoniste de la ferroportine en entravant la libération du fer dans la circulation générale et son exportation vers d'autres cellules du corps (Annu Rev Nutr. 2006;26:323-42. Regulation of iron metabolism by hepcidin. Nemeth E, Ganz T). Schématiquement, lorsque le taux d'hepcidine est bas, le taux de ferroportine transmembranaire est élevé et le fer est exporté vers la circulation générale. Inversement, lorsque le taux d'hepcidine est élevé, le taux de ferroportine transmembranaire est bas, et te fer reste prisonnier dans le cytosol des cellules en général complexé à la ferritine intracellulaire (Hepcidin regutates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its intemalization. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM, Ganz T, Kaplan J. Science. 2004 Dec 17;306(5704):2090-3 et Regulation of iron acquisition and iron distribution in mammals. Ganz T, Nemeth E.Biochim Biophys Acta. 2006 Jul;1763(7):690-9). Le syndrome des jambes sans repos est une maladie pour laquelle aucune anomalie physiopathologique n'est clairement identifiée. Cette maladie se manifeste par des « impatiences » dans les jambes principalement en fin de journée et au cours de la nuit, obligeant la personne atteinte à se lever et à marcher pour faire passer le trouble. Cette affection a un impact important sur la qualité du sommeil des patients et a des répercussions importantes sur leur mode de vie. Dans cette affection, la part respectivement imputable au système nerveux central et au système nerveux périphérique reste toujours sujette à discussion (The restless legs syndrome. Barrière G, Cazalets JR, Bioulac B, Tison F, Ghorayeb I. Prog Neurobiol. 2005 Oct;77(3):139-65). Objectivement, aucune lésion de structure dopaminergique n'a été mise à jour dans le syndrome des jambes sans repos (en particulier, aucune étude anatomo-pathologique n'a pu mettre en évidence une perte neuronale ni au niveau de la substance noire ni au niveau de la région dopaminergique hypothalamique All) (Restless legs syndrome: revisiting the dopamine hypothesis from the spinal cord perspective. Clemens S, Rye D, Hochman S. Neurology. 2006 Jul 11;67(1):125-30). Pourtant, l'amélioration marquée des symptômes lors de l'administration d'agonistes dopaminergiques et inversement l'exacerbation des symptômes lors de la prise d'antagonistes dopaminergiques (neuroleptiques) soulignent l'importance du ou des systèmes dopaminergiques dans les manifestations cliniques de la maladie (Dopamine agonists for restless legs syndrome. Scholz H, Trenkwalder C, Kohnen R, Riemann D, Kriston L, Hornyak M. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Mar 16;(3):CD006009).

L'approche thérapeutique classique (basée essentiellement sur des données obtenues cliniquement) consiste donc en l'administration de Levodopa ou d'agonistes de la dopamine (comme le ropinirole, le pramipexole, la rotigotine et la cabergoline) qui par une action non-spécifique sur les mouvements anormaux contribuent à la réduction des symptômes gênants (impatiences) et à un mieux-être du patient. Cette approche thérapeutique lourde induit un certain nombre d'effets secondaires et donne lieu au bout de quelques mois à des phénomènes de rebond, de tolérance voir d'augmentation du syndrome obligeant le patient à accroître les doses pour maintenir un bénéfice suffisant justifiant la poursuite d'un traitement par des agonistes dopaminergiques (Long-term treatment of restless legs syndrome with dopamine agonists. Ondo W, Romanyshyn J, Vuong KD, Lai D. Arch Neurol. 2004 Sep;61(9):1393-7 et Progressive development of augmentation during long- term treatment with levodopa in restless legs syndrome: resuits of a prospective multi-center study. Hôgl B, Garcia-Borreguero D, Kohnen R, Ferini-Strambi L, Hadjigeorgiou G, Hornyak M, de Weerd A, Happe S, Stiasny-Kolster K, Gschliesser V, Egatz R, Frauscher B, Benes H, Trenkwalder C, Hening WA, Allen RP. J Neurol. 2010 Feb;257(2):230-7). En cas d'échec ou de contre-indication du traitement par des agonistes dopaminergiques, les alternatives sont essentiellement les benzodiazépines, certains antiépiteptiques (comme la gabapentine), les dérivés codéinés, les dérivés morphiniques. Des combinaisons entre certain de ces produits et des agonistes dopaminergiques peuvent être parfois utilisées pour des cas particulièrement sévères (A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose-Response Study to Assess the Pharmacokinetics, Efficacy, and Safety of Gabapentin Enacarbil in Subjects With Restless Legs Syndrome. Lal R, Ellenbogen A, Chen D, Zomorodi K, Atluri H, Luo W, Tovera J, Hurt J, Bonzo D, Lassauzet ML, Vu A, Cundy KC. Clin Neuropharmacol. 2012 Jun 1). A ce jour, il n'y a pas de réponse thérapeutique ciblée pour la prise en charge du syndrome des jambes sans repos. La réponse dopaminergique classique n'apporte qu'un soulagement phénotypique souvent temporaire et n'intervient que partiellement sur l'étiologie de la maladie. Il en va de même pour les autres approches thérapeutiques, qui anesthésient le patient plus qu'elles ne le soignent. En conséquence, la communauté des malades et des neurologues sont toujours à la recherche d'un remède efficace, sûr et bien toléré contre cette pathologie qui touche selon les estimations entre 0.01 et 18.3% de la population générale adulte (Epidemiology of restless legs syndrome in Turkish adults on the western Black Sea coast of Turkey: A door-to-door study in a rural area.Tasdemir M, Erdctan H, Bôrrl UT, Dilaver E, Kumas A.Sleep Med. 2010 Jan;11(1):82-6 et Restless legs syndrome: relationship between prevalence and latitude. Koo BB. Sleep Breath. 2011 Dec 31). Il a été observé chez certains patients atteints du syndrome des jambes sans repos des anomalies dans la concentration en fer des liquides physiologiques (Dopamine and iron in the pathophysiology of restless legs syndrome (RLS).Allen R.Sleep Med. 2004 Jul;5(4):385-91). Cette anomalie martiale a été confirmée épidémiologiquement. En effet, il est reconnu depuis longtemps que le syndrome des jambes sans repos se déclenche préférentiellement chez les individus en situation de stress martial (ayant des taux de fer anormalement bas) comme les personnes donnant fréquemment leur sang, les femmes enceintes et les dialysés rénaux en phase terminale (A common sleep disorder in pregnancy: restless legs syndrome and its predictors. Balendran J, Champion D, Jaaniste T, Welsh A.Aust N Z Obstet Gynaecol. 2011 Jun;51(3):262-4 et Restless legs syndrome in dialysis patients: a comparison between hemodialysis and c-ontinuous ambulatory peritoneal dialysis. Merlino G, Lorenzut S, Romano G, Sommaro M, Fontana A, Montanaro D, Valente M, Gigli GL. Neural Sci. 2012 Jan 22).

Inversement, le groupe ethnique où le syndrome des jambes sans repos est le plus rare est la population japonaise avec un taux de syndrome des jambes sans repos dix fois plus faible que la moyenne occidentale (0,46% pour les hommes âgés) (Prevalence of restless legs syndrome in a Japanese elderly population. Tsuboi Y, Imamura A, Sugimura M, Nakano S, Shirakawa S, Yamada T. Parkinsonism Relat Disord. 2009 Sep;15(8):598-601). Ceci s'explique en partie du fait d'une alimentation très riche en fer (les algues consommés au Japon sont les nutriments connus les plus riches en fer avec un taux allant jusqu'à 200mg de fer pour 100g). Pour autant le manque de fer chez les patients atteints du syndrome des jambes sans repos ne donne pas forcément lieu à une anémie caractérisée.

Cette anomalie du taux de fer a été retrouvée lors de biopsies réalisées sur des cerveaux de personnes atteintes du syndrome des jambes sans repos où ont été confirmés des taux de fer anormalement bas (MRI-determined regionat brain iron concentrations in early- and Tate-onset restless legs syndrome. Earley CI, B Barker P, Horskâ A, Allen RP. Sleep Med. 2006 Aug;7(5):458-61).

Pour autant, le lien entre baisse du niveau de fer et syndrome des jambes sans repos n'est pas établi. Dans cet article, on suppose que la synthèse de dopamine défectueuse s'explique du fait que la tyrosine hydroxylase impliquée dans la synthèse de la dopamine a comme cofacteur le fer. Mais les résultats sur la tyrosine hydroxylase sont en contradiction avec les observations faites dans la maladie de Parkinson, où à l'inverse du syndrome des jambes sans repos, le niveau de fer intracérébral est supérieur à la normale (Potential sources of increased iron in the substantia nigra of parkinsonien patients. Gerlach M, Double KL, Youdim MB, Riederer P. J Neural Transm Suppl. 2006;(70):133-42. Review). En conséquence, aucun élément objectif de l'art antérieur ne permet de lier la concentration de fer disponible et de fer séquestré dans les cellules avec une maladie dopaminergique. Le fer circulant n'est pour autant pas un bon marqueur de la carence martiale car il est toujours maintenu, via un processus de régulation systémique, à une concentration inférieure à 10-18 M dans les liquides physiologiques. Cette régulation imposée par la toxicité potentielle du fer à l'état d'ions Fe3+ libre (Fe (III)) implique un certain nombre de protéines circulantes agissant comme agents chélateurs du fer. 20 Les deux principales protéines intervenant dans ce processus sont d'une part la transferrine et d'autre part la ferritine, deux protéines secrétées présentes dans le sérum et le liquide céphalorachidien. La transferrine a la capacité de fixer deux atomes de fer tandis que la ferritine a la capacité d'en fixer 4500. Ce déséquilibre dans les capacités de chélations de ces deux protéines se retrouvent dans la leurs concentrations respectives dans les liquides physiologiques (la concentration de 25 transferrine sérique s'élève à 2,5g/L tandis que la concentration de la ferritine sérique est comprise entre 50 et 100.tg/L chez l'adulte). L'affinité extrêmement élevée de la ferritine pour le fer en fait un bon marqueur physiologique reconnu de l'homéostasie du fer. Ce rôle central de la ferritine comme marqueur du stockage de fer disponible a été confirmé dans le cas du syndrome des jambes sans repos par plusieurs études. Non seulement la concentration de la 30 ferritine dans le liquide céphalo-rachidien est anormalement basse chez la majorité des patients atteints de syndrome des jambes sans repos (Ferritin subunits in CSF are decreased in restless legs syndrome. Clardy SL, Earley CJ, Mien RP, Beard J1_, Connor JR. J Lab Clin Med), mais elle l'est également dans le sérum (The severity range of restless legs syndrome (RIS) and augmentation in a prospective patient cohort: association with ferritin levels. Frauscher B, Gschliesser V, Brandauer E, EI-Demerdash E, Kaneider M, Riicker L, Poewe W, Hôgl B. Sleep Med. 2009 Jun;10(6):611-5). Cette concordance entre les paramètres des deux liquides physiologiques est d'ailleurs confirmée par l'analyse du tissu endothélial de la barrière hémato-encéphalique. D'autres études ont montré que le taux de ferritine du liquide céphalo-rachidien était directement corrélé au taux de ferritine sérique. Cette importance du taux de ferritine sérique comme biomarqueur du syndrome des jambes sans repos a été confirmée dans les formes sévères du syndrome où il y a une corrélation linéaire négative entre l'intensité de la maladie et le niveau de ferritine sérique (Augmentation in restless legs syndrome is associated with low fei 'n. Trenkwalder C, Hôgl B, Benes H, Kohnen R. Sleep Med. 2008 Jul;9(5):572-4). Cet indicateur est particulièrement intéressant lors des phénomènes d'aggravation du syndrome car dans ces cas-là, un effondrement du taux de ferritine sérique est observé. D'autres maladies neurologiques présentent un déficit en fer sans qu'une solution nutraceutique ou pharmaceutique soit envisagée ou permette l'obtention d'un rééquilibrage biologique.

En effet, de manière analogue au syndrome des jambes sans repos, d'autres affections neurologiques ou psychiatriques font apparaître des anomalies dans le métabolisme et du fer et plus particulièrement une baisse anormale du taux de ferritine. Il s'agit du déficit de l'attention (ADHD), de la myoclonie nocturne et du syndrome de Gilles de la Tourette. Les patients atteints de déficit de l'attention (ADHD) présentent une comorbidité fréquente avec le syndrome des jambes sans repos que ce soit dans les formes infantiles ou adultes. Chez l'enfant, certains pédopsychiatres vont même jusqu'à penser que rADHD est l'expression juvénile du syndrome des jambes sans repos. La similitude entre les deux maladies a été confirmé d'un point de vue physiopathologique avec dans les deux cas une anomalie du fer. En effet à l'instar du syndrome des jambes sans repos, les patients souffrant d'ADHD présentent des taux de fer et de ferritine statistiquement inférieurs à la normale. Toutefois, le lien entre taux de fer et ADHD n'a été démontré que pour les aspects cognitifs et ne concerne pas les aspects physiques de la maladie (Relation of ferritin levels with symptom ratings and cognitive performance in children with attention deficithyperactivity disorder. Oner O, Alkar OY, Oner P. Pediatr Int. 2008 Feb;50(1):40-4). Cette déficience martiale a donné lieu à des essais cliniques, où était testée une supplémentation en fer chez les patients ADHD (Effects of iron supplementation on attention deficit hyperactivity disorder in children. Konofal E, Lecendreux M, Deron J, Marchand M, Cortese S, Zaîm M, Mouren MC, Arnulf I. Pediatr Neural. 2008 Jan;38(1):20-6).

L'autre argument en faveur d'une similitude entre les deux syndromes concerne les aspects familiaux et génétiques des deux maladies : - le syndrome des jambes sans repos est plus fréquemment retrouvés chez les parents d'enfants atteints d'ADHD, que dans la population générale Des études en biologie moléculaires ont confirmés les études épidémiologiques et ont fait état de plusieurs loci statistiquement retrouvés dans les deux pathologies. Tout particulièrement le locus BTBD9, qui non seulement serait commun à la RLS et à l'ADHD mais est lié au métabolisme du fer (Exploring the genetic link between RLS and ADHD. Schimmelmann BG, Friedel S, Nguyen TT, Sauer S, Ganz Vogel Cl, Konrad K, Wilhelm C, Sinzig J, Renner Ti, Romanos M, Palmason H, Dempfle A, Walitza S, Freitag C, Meyer J, Linder M, Schâfer H, Wamke A, Lesch KP, Herpertz-Dahlman B, Hinney A, Hebebrand J. J Psychiatr Res. 2009 Jul;43(10):941-5). La myoclonie ou syndrome de mouvement périodique des jambes (PLMD - Periodic Limb Movement disorder) nocturne ressemble beaucoup d'un point de vue symptomatologique au syndrome des jambes sans repos, à la différence près que ce syndrome n'intervient que pendant le sommeil, et qu'il n'est pas en soit douloureux ou gênant, mise à part le fait qu'il induit des réveils inopinés au cours de la nuit. On constate souvent qu'une myoclonie nocturne précède dans l'histoire des patients un diagnostic d'un syndrome des jambes sans repos et qu'il y a un lien statistique fort entre ces deux pathologies. Ce lien se retrouve à un niveau familial, où les enfants atteints de myoclonie nocturne ont souvent des parents atteints du syndrome des jambes sans repos (Pediatric restless legs syndrome and periodic limb movement disorder: parent-child pairs. Picchietti DL, Rajendran RR, Wilson MP, Picchietti MA. Sleep Med. 2009 Sep;10(8):925-31). De la même manière que pour le syndrome des jambes sans repos, on constate fréquemment une anomalie dans le métabolisme du fer, avec un taux anormalement bas de ferritine (Iron deficiency and periodic leg movement disorder of sleep. Gozal D, Kheirandish-Gozal L Sleep Med. 2009 25 Feb;10(2):265). Le syndrome Gilles de la Tourette se caractérise par un certain nombre de tics, dont des mouvements faciaux, des clignements, des raclements gutturaux qui sont associés à l'expression orale involontaire d'obscénités (coprolalie). Le rôle du fer, comme pour le syndrome des jambes sans repos et l'ADHD, a été souligné dans le cas 30 du syndrome Gilles de la Tourette. On retrouve également un taux de fer et de ferritine intracrânien anormalement bas chez les patients atteints de ce syndrome (Ferritin levels and their association with regional braie volumes in Tourette's syndrome. Gorman DA, Zhu H, Anderson GM, Davies M, Peterson BS. Am J Psychiatry. 2006 Jul;163(7):1264-72). D'un point de vue de génétique, les anomalies constatées au niveau du locus BTBD9, dans les autres pathologies neurologiques liées à une anomalie du métabolisme du fer se retrouvent également dans le syndrome de Gilles de la Tourette (Attention-deficit/hyperactivity disorder, Tourette's syndrome, and restless legs syndrome: the iron hypothesis. Cortese S, Lecendreux M, Bernardina BD, Mouren MC, Sbarbati A, Konofal E. Med Hypotheses. 2008;70(6):1128-32). En conséquence, pour ces maladies dans lequel les anomalies du métabolisme du fer sont impliquées, la mesure du taux de ferritine sérique est un marqueur quantitatif décrit dans la littérature de la pathologie et de son intensité. Agir sur le taux de ferritine sérique dans le but de l'augmenter constitue un bon moyen de normaliser l'homéostasie du fer chez les patients en vue de diminuer les symptômes gênants et d'améliorer leur qualité de vie. Dans l'art antérieur, la limite basse du taux de ferritine sanguine est de 50pg/L, sa limite maximale est de 3001.1g/L (les hémochromatoses, pathologies où le taux de ferritine est en excès se situent à un niveau de ferritine sérique de 1000pg/L). La marge d'augmentation de la ferritine est donc importante et il est très improbable d'atteindre le maximum du taux sérique. Le problème technique à résoudre consiste à apporter une nouvelle solution à la fourniture de fer dans les pathologies neurologiques et psychiatriques déficientes en fer. La définition de compositions, ayant la capacité de faire remonter le taux de fer et plus particulièrement le taux de ferritine chez les patients atteints du syndrome des jambes sans repos sans induire d'effets secondaires indésirables tout en stabilisant la concentration biologique vers la normalité, est l'objet de la présente invention ainsi que la nouvelle utilisation de la lactoferrine pour réduire les symptômes des maladies neurologiques telles que le syndrome des jambes sans repos ou psychiatriques telles que l'ADHD. Pour agir sur la fenitine plasmatique et pour compenser un déficit supposé en fer chez les patients atteints du syndrome des jambes sans repos, il a été proposé d'augmenter massivement l'apport en fer avec l'inconvénient de conduire à une séquestration du fer dans l'espace intra-cellulaire, que ce soit par une supplémentation per os ou par des injections intraveineuses (essentiellement iron sucrose, iron dextran). Ces approches ont donné lieu à plusieurs essais cliniques, dans lesquels les critères (objectifs et subjectifs) définis pour mesurer le bénéfice éventuel de ces approches thérapeutiques sont principalement : - le taux de ferritine sérique - les mouvements périodiques des jambes durant le sommeil (periodic leg movement in s eepPLMS) - durée du sommeil (total sleep time) - l'évolution de la douleur selon l'échelle internationale de sévérité du syndrome des jambes sans repos (International RIS severity ratina scale - IRLS) Les résultats de ces études font apparaître une réponse variable chez les patients recrutés. Avec un taux de répondeurs (amélioration partielle ou totale du syndrome) qui varient entre 20 et 60% selon l'âge, le sexe, l'état général des patients. D'une manière générale Les résultats, avec supplémentations orales ont été plutôt décevants, et n'ont pas aboutis à des recommandations thérapeutiques (Evaluation of oral iron treatment in pediatric restless legs syndrome (RIS). Mohri 1, Kato-Nishimura K, Kagitani-Shimono K, Kimura-Ohba S, Ozono K, Tachibana N, Taniike M. Sleep Med. 2012 Apr;13(4):429-32). Les injections de fer intraveineux (qui sont plus difficiles à manipuler et plus contraignantes à long terme) n'ont pas donné les résultats attendus dans le cas de Piron sucrase (A randomized, double-blind, placebocontrolled trial of intravenous iron sucrase in restless legs syndrome. Earley CJ, Horskâ A, Mohamed MA, Barker PB, Beard JL, Allen RP. Sleep Med. 2009 Feb;10(2):206-11) et de l'iron dextran (The treatment of restless legs syndrome with intravenous iron dextran. Earley Cl, Heckler D, Allen RP. Sleep Med. 2004 May;5(3):231-5). L'utilisation de ces approches basées sur une adjonction massive de fer peut se révéler dangereuse en raison de l'accumulation de fer dans les cellules notamment les cellules nerveuses. Il faut également noter que dans un certain nombre de cas, l'apport massif en fer a donné lieu à des allergies.

Ces phénomènes d'apports massifs en fer sont à mettre en parallèle avec le fait que le supplémentation en fer comporte un certain nombre de risques et d'effets secondaires indésirables qui peuvent parfois être dangereux tels que : - la prolifération microbienne - l'inflammation (Iron overload impairs pro-inflammatory cytokine responses by Kupffer cens.

Olynyk JK, Clarke SL. J Gastroenterol Hepatol. 2001 Apr;16(4):438-44) - les cancers - les hépatites - les problèmes digestifs (diarrhées/nausées/vomissements/ballonnements/constipation induite par la faible biodisponibilité du fer inorganique et la nécessité d'administrer des doses massives). (Effect of oral iron therapy on the upper gastrointestinal tract. A prospective evaluation. Laine LA, Bentley E, Chandrasoma P. Dig Dis Sci. 1988 Feb;33(2):172- 7) D'ailleurs I'AFFSAPS a émis des recommandations négatives sur la supplémentation en fer, qu'il fallait réserver à des situations particulières (Article du Monde du vendredi 30 septembre 2011 - Les 56 médicaments particulièrement surveillés - p12, Paul Benkimoun)).

En conclusion, les essais cliniques, dont les résultats sont disponibles, font apparaître que la supplémentation massive en fer ne constitue pas une solution satisfaisante dans le cadre d'une prise en charge à long terme des patients atteints du syndrome des jambes sans repos. Ainsi dans le cas du syndrome des jambes sans repos, une supplémentation massive en fer va obliger l'organisme à mettre en place une réponse immédiate pour éviter un excès de fer, dans la circulation sanguine. Le fer en excès va induire l'augmentation d'interleukines circulantes pro-inflammatoires, comme l'interleukine-6. Cette dernière favorise la transcription du gène de l'hepcidine dans le hépatocytes, par l'intermédiaire de la fixation de STAT3 sur la séquence promotrice du gène. Ceci va induire dans un premier temps une brusque montée du taux d'hepcidine sanguin qui va aboutir à l'élimination de la ferroportine de la surface des cellules. Cette disparition de la ferroportine transmembranaire va avoir pour effet de séquestrer le fer dans les compartiments intracellulaire. Cette baisse du fer disponible va induire des déficits en fer et une baisse de la ferritine dans les autres compartiments liquidiens et tout particulièrement dans le liquide céphalo-rachidien. Ce résultat n'est pas très étonnant lorsqu'on sait que si le fer est quantitativement le métal le plus important dans le corps humain (environ 5g de fer chez un homme adulte de 70 Kg), l'apport quotidien de fer dans le cadre d'une alimentation normale est suffisant pour compenser les pertes en fer qui s'élèvent en moyenne à un millième de la masse totale du fer présent dans le corps (entre 5 et 10 mg environ). Ceci s'explique par la capacité de l'organisme à recyder le fer hèmique (hémoglobine principalement) lors de la destruction des hématies (hémolyse normale). Seules des situations très particulières comme la grossesse justifie une augmentation des apports quotidiens en fer chez l'individu adulte. Le faible taux de fer circulant chez l'adulte et l'enfant, n'est donc pas forcément dû à un manque quantitatif de fer dans l'organisme mais plutôt à sa séquestration dans les cellules de la muqueuse intestinale et dans les macrophages par le jeu du système hepcidine-ferroportine. (Hepcidin and iron homeostasis. Ganz T, Nemeth E. Biochim Biophys Acta. 2012 Jan 26 et The rnolec:ular mechanism of hepcidin-mediated ferroportin down-regulation. De Domenico I, Ward DM, Langelier C, Vaughn MB, Nemeth E, Sundquist WI, Ganz T, Musci G, Kaplan J. Mol Biol Cell. 2007 Jul;18(7):2569-78). L'apport direct et massif en fer n'est donc pas la réponse appropriée pour résoudre le problème technique évoqué plus haut. D'autres solutions ont été proposées dans l'art antérieur, telles celles d'utiliser des transferrines sanguines.

Les transferrines sanguines constituent une famille de protéines globulaires, conservées au cours de l'évolution, qui interviennent dans la mise à disposition du fer. Elles pourraient avoir une action (positive ou négative) sur le taux de ferritine sérique, et intervenir sur les transferrines pourrait être un moyen de faire remonter le taux de ferritine. La famille des transferrine est constituée de quatre protéines : - la transferrine sanguine (ou serotransferrine) - la lactoferrine natuelle (sanguine) - l'ovotransferrine - la melanotransferrine Pour les transferrines sanguines, les résultats répertoriés dans la littérature donnent à penser qu'il n'y a pas de lien évident entre ces deux paramètres, même dans des situations pathologiques ( [641. Cette décorrélation est confirmée par les différences de variations de ces deux paramètres au cours du cycle circadien. Alors que la ferritine est le paramètre protéique sanguin le plus stable avec des variations au cours de la journée considérées comme non-significatives, le taux de transferrine peut varier au cours d'une même journée de 70%. (Diurnal variation of hematology parameters in healthy young males: the Bispebjerg study of diurnal variations. Sennels HP, Jorgensen HL, Hansen AL, Goetze JP, Fahrenkrug J. Scand 1 Clin Lab Invest. 2011 Nov;71(7):532-41 et Diurnal variation of serum iron, iron-binding capacity, transferrin saturation, and ferritin levels. Dale 1C, Burritt MF, Zinsmeister AR. Am J Clin Pathol. 2002 May;117(5):802-8). Vouloir agir sur le taux de ferritine sérique via la transferrine sérique ne constitue donc pas une bonne approche et pourraient induire des désordres biochimiques. On peut donc conclure à l'indépendance entre le taux de ferritine sérique et les taux sériques de l'ensemble des transferrines. Agir sur les transferrines sériques n'apporte pas une réponse satisfaisante au problème technique.30 La lactoferrine sanguine est présentes également principalement au niveau tissulaire et à des concentrations très basses dans la circulation sanguine. Elle ne peut avoir d'action directe sur la ferritine (Diurnal variation of serum iron, iron-binding capacity, transferrin saturation, and ferritin levels. Dale JC, Burritt MF, Zinsmeister AR. Am J Clin Pathol. 2002 May;117(5):802-8) et n'a jamais été citée pour être une molécule thérapeutique ou nutraceutique dans la maladie des jambes sans repos et les autres maladies neurologiques liées à un déficit en fer. L'ovotransferrine est une protéine existant dans le blanc diceuf et absente chez l'homme (iron binding proteins and influx of iron across the duodenal brush border. Evidence for specific lactotransferrin receptors in the human intestine. Cox TM, Mazurier J, Spik G, Montreuil 1, Peters TJ.Biochim Biophys Acta. 1979 Nov 15;588(1):120-8). La mélanotransferrine, protéine principalement cellulaire ou tissulaire, est catabolisée très rapidement par le foie dans sa forme sérique, ce qui l'empêche d'atteindre le cerveau (The transferrin homologue, melanotransferrin (p97), is rapidly catabolized by the liver of the rat and does not effectively donate iron to the brain. Richardson DR, Morgan EH. Biochim Biophys Acta. 2004 Oct 14;1690(2):124-33). Certaines caractéristiques biochimiques de la lactoferrine, indépendantes de sa présence dans le sang et de son éventuelle activité de transporteur de médicaments, ont conduit de manière surprenante malgré l'absence de lien dans la littérature scientifique à envisager dans la présente invention une nouvelle utilisation de la lactoferrine bovine pour le traitement du syndrome des jambes sans repos et les autres pathologies neurologiques dans lesquelles un taux de ferritine circulant dans le sang anormalement bas a été relevé. La lactoferrine bovine et humaine sanguine et non sanguine est une glycoprotéine globulaire cationique de la famille des transferrine qui a une masse moléculaire de 80 Kilo Daltons. Son affinité pour le fer est 300 fois supérieure à celle de la transferrine sérique. Elle est présente chez tous les mammifères avec une grande stabilité au cours de l'évolution (Bioinformatics analysis of lactoferrin gene for several species. Kang JF, Li XL, Zhou RY, Li 1H, Feng FJ, Guo XL. Biochem Genet. 2008 Jun;46(5-6):312-22). Elle est produite par toutes les cellules muqueuses dans différents liquides biologiques et a la capacité (comme la transferrine) de se lier à deux atomes de fer (on parle d'holo- lactoferrine dans sa forme chelatée et d'apo-lactoferrine dans sa forme non-chélatée). Elle participe au niveau des tissus au maintien d'une concentration correcte en fer et prévient l'inflammation. Le lait des mammifères est le liquide biologique dans lequel son taux est le plus élevé. Dans le lait humain, la concentration de lactoferrine est de 1,5g/L Le type de lactoferrine utilisable est soit la lactoferrine bovine qui est biologiquement active chez l'homme (dans l'hypothèse où le mode d'extraction/purification n'est pas dénaturant) soit la lactoferrine humaine recombinante dès lors qu'elle se présente sous une forme biologiquement active (correctement glycosylée). (Bovine lac-toferrin can be taken up by the human intestinal lactoferrin receptor and exert bioactivities. Lfinnerdal B, Jiang R, Du X. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011 Dec;53(6):606-14). A l'inverse de la plupart des protéines, la lactoferrine humaine te bovine est une des rares protéines biologiquement actives qui a conservé ses propriétés thérapeutiques lorsqu'elle est administrée par voie orale. Elle a la particularité de résister à la digestion et de conserver son activité biologique dans le tube digestif chez l'adulte et l'enfant (Lactoferrin, a bird's eye view. Vogel HL Biochem Cell Biol. 2012 Jun;90(3):233-44 et Lactoferrin - 50 years on. Brock 1H. Biochem Ceil Nol. 2012 Jun;90(3):245- 51).

Il existe des récepteurs spécifiques à la lactoferrine sur les villosités des cellules de la muqueuse duodénale chez l'homme, qui permettent l'incorporation cellulaire de la lactoferrine. La spécificité de ces récepteurs est telle que les autres membres de la famille des transferrines (ovotransferrines, transferrines) pourtant structurellement très proche ne se fixent pas sur ce récepteur de la lactoferrine bovine ou humaine et ne sont donc pas absorbés.

Ainsi il a été démontré chez le porc que la lactoferrine bovine, qui est naturellement active jusqu'à son arrivée dans l'intestin grêle, était transportée par transcytose de la lumière du tube digestif vers les cellules endothéliales au niveau des villosités; et des cellules endothéliales vers la circulation sanguine par le système lymphatique vers la veine porte (Persorption of bovine lactoferrin from the intestinal lumen into the systemic circulation via the portal vein and the mesenteric lymphatics in growing pigs. Kitagawa H, Yoshizawa Y, Yokoyama T, Takeuchi T, Talukder MJ, Shimizu H, Ando K, Harada E. J Vet Med Sci. 2003 May;65(5):567-72). Dans le cadre de la présente invention, la lactoferrine administrée per os est choisie, en raison de l'étiologie martiale des pathologies neurologiques inventoriées (syndrome des jambes sans repos, ADH D, myoclonie nocturne, syndrome de Gilles de la Tourette) pour sa capacité à normaliser la concentration circulante de fer par une action tissulaire au niveau des cellules du tube digestif. Des études cliniques ont été menées pour comparer les effets d'une supplémentation en fer versus un apport de lactoferrine par voie orale, sur les différentes protéines impliquées dans le métabolisme du fer (en particulier la ferritine) (Lactoferrin efficacy versus ferrous sulfate in curing iron disorders in pregnant and non-pregnant women. Paesano R, Berlutti F, Pietropaoli M, Goolsbee W, Pacifici E, Valenti P. Int J immunopathol Pharmacol. 2010 Apr-Jun;23(2):577-87). Les résultats ont été obtenus cliniquement avec une supplémentation orale de type sulfate ferreux versus lactoferrine saturée à 20%. Rien dans ces travaux antérieurs ne permet d'envisager que la lactoferrine humaine ou bovine administrée per os peut être aussi utilisée pour traiter des maladies de types neurologiques ou pour compenser un déséquilibre nutritionnel chez ces patients. La lactoferrine per os peut être utilisé comme agent thérapeutique systémique pour agir sur la remontée de taux de ferritine chez les patients atteints du syndrome des jambes sans repos, en ayant l'avantage de ne pas perturber l'homéostasie systémique du fer et d'éviter tout risque inflammatoire ou effet secondaire indésirable. Même s'ils ont en commun un taux anormalement bas de ferritine, les sujets concernés par l'invention (maladies des jambes sans repos et autres troubles neurologiques ou neuropsychiatriques) sont dans des situations pathologiques très différentes et présentent des symptômes qui n'ont rien de commun avec les patients décrits dans les articles (Lactoferrin efficacy versus ferrous sulfate in curing iron deficiency and iron deficiency anemia in pregnant women. Paesano R, Berlutti F, Pietropaoli M, Pantanella F, Pacifici E, Goolsbee W, Valent' P. Biometals. 2010 Jun;23(3):411-7 et Lactoferrin efficacy versus ferrous sulfate in curing iron disorders in pregnant and non-pregnant women. Paesano R, Berlutti F, Pietropaoli M, Goolsbee W, Pacifici E, Valent' P. Int J Immunopathol Pharmacol. 2010 Apr-Jun;23(2):577-87) (anémie de la femme enceinte ou en âge de procréer). Les résultats décrits dans les deux articles cités ci-dessus (2010 Paesano et al. suppra) ne permettent pas de transférer la solution du choix thérapeutique d'administrer de la lactoferrine notamment par voie orale pour palier et compenser les symptômes associés aux maladies neurologiques (Syndrome des jambes sans repos, myodonie nocturne, syndrome de Gilles de la Tourette) et neuropsychiatriques (ADHD) correspondantes. Ces maladies n'ont aucun rapport avec la situation d'une grossesse non-pathologique, cas des exemples dont les résultats ont été publiés. Il s'agit donc d'un domaine technique très distinct de celui de la présente invention.

Dans la présente invention, la lactoferrine humaine ou bovine (molécules naturelles extraites ou obtenues par expression dans des systèmes de recombinaisons génétiques conservant les glycosylations naturelles de la molécule obtenue) a été sélectionnée parmi les protéines appartenant à la famille des transferrines comme principe actif d'une composition pharmaceutique et/ou de compléments alimentaires ou nutraceutiques pour réguler et apporter une concentration sérique en fer adaptée et suffisante aux patients présentant un déficit en fer ou une séquestration en fer dans les tissus liés à un traitement non-spécifique. Pour éviter les inconvénients liés à une supplémentation massive en fer et faire remonter le taux de ferritine sans induire le déclenchement d'une réponse pro-inflammatoire et une séquestration intracellulaire du fer, la lactoferrine (bovine ou humaine) répond aux caractéristiques d'une molécule utile pour réguler, par voie orale le taux de fer dans les tissus et dans le sang.

La présente invention consiste donc en des compositions contenant comme principe actif de la lactoferrine, principe actif seul, principal ou en association avec d'autres principes actifs, pour être utilisée dans une préparation : une préparation pharmaceutique un complément alimentaire ou comme un composant nutraceutique dans un produit agro-alimentaire. Cette composition selon l'invention a pour objet de moduler le métabolisme martial en vue de normaliser le fer et les paramètres protéiques associés afin de limiter voir supprimer les causes et les symptômes du syndrome des jambes sans repos et d'autres maladies neurologiques ou neuropsychiatriques liés à un déficit en fer, comme le syndrome de Gifles de la Tourette, le trouble du déficit de l'attention et la myoclonie nocturne. Dans le cadre de cette invention, ce n'est pas la capacité de la lactoferrine d'amener du fer via la barrière hemato-encéphalique au liquide cephalo-rachidien, c'est sa capacité à apporter du fer aux protéines sanguines et tout particulièrement à la ferritine, qui permettra d'améliorer la symptomatologie des patients et le taux de fer disponible et utile biologiquement pour le corps humain. A. EXEMPLES Exempte n°1: composition pharmaceutique La composition de lactoferrine à administrer par voie orale comprend : Le Principe actif : Lactoferrine lyophilisée (ou fragments de lactoferrine ayant conservés leurs propriétés thérapeutiques) extraite du lait bovin ou Lactoferrine humaine recombinante purifiée (25 à 45% du poids sec) avec un niveau de saturation en fer compris entre 0 et 50% et de manière optionnelle au moins l'un des éléments suivants : un excipient, un liant et un anti-agglomérant. Sont ajoutés éventuellement un colorant et un support de délivrance tel que gélule ou cachet. De manière optionnelle, ces compositions peuvent également contenir les éléments suivants : sels ferreux ou ferriques, dont la concentration représente un rapport compris entre 0,1% et 10% du poids total de la composition, ainsi qu'éventuellement de l'acide sialique dans un rapport compris entre 0,1% et 10% du poids total de la composition, des acides gras polyinsaturés par exemple des omega-3 dans un rapport compris entre 0,1% et 10% du poids total de la composition, et des omega-6 dans un rapport compris entre 0,1% et 10% du poids total de la composition. A titre d'exemple, une présentation pharmaceutique selon l'invention comprendra dans un support de type gélule, de la lactoferrine lyophilisée (100mg) et de l'amidon tel que l'amidon de maïs (450mg).

Cette composition est utilisée, à un dosage quotidien du principe actif compris entre 100 et 400 mg/jour pour un sujet de 70Kg en une ou plusieurs prises : - Comme traitement thérapeutique dans le syndrome des jambes sans repos (maladie de Willis-Ekbom), le syndrome de Gilles de la Tourette, le trouble du déficit de l'attention (ADHD) et la myoclonie nocturne. - Comme complément alimentaires dans le syndrome des jambes sans repos (maladie de Willis-Ekbom), le syndrome de Gilles de la Tourette, le trouble du déficit de l'attention (ADHD) et la myoclonie nocturne. Dans le cadre d'une utilisation thérapeutique la composition doit être administrée en tenant compte des éléments suivants : - La posologie appropriée est selon l'âge et le profil du patient comprise entre 50 et 400mg/ jour, idéalement en deux prises - La durée du traitement s'étend sur une période minimum d'un mois sans limite de durée - Il n'y a pas d'interactions connus de la lactoferrine avec d'autres composés. La lactoferrine peut donc être utilisée seule ou en accompagnement d'un autres traitement. - La lactoferrine est administrée par voir orale deux fois par jours avant les repas (la lactoferrine est dégradée par un excès d'acidité dans l'estomac). - La réalisation facultative d'un test diagnostic préalable pour évaluer le taux de ferritine sérique La vigilance s'impose pour les personnes allergiques aux produits laitiers, même si l'allergie la plus fréquente concerne le lactose Exemple n°2: Composition nutraceutique Une composition nutraceutique contenant de la lactoferrine extraite du lait de vache ou du petit lait, est constituée par de : - La lactoferrine, selon l'invention, (ou des fragments de lactoferrine ayant conservés leurs propriétés thérapeutiques) est à un niveau de saturation en fer compris entre 0 et 50% représentant entre 0,1 et 10g pour 100 kcal, et de manière optionnelle par les éléments suivants sels ferreux ou ferriques, dont la concentration représente un rapport compris entre 0,1% et 10% du poids total de la composition, ainsi qu'éventuellement de l'acide sialique dans un rapport compris entre 0,1% et 10% du poids total de la composition, des acides gras polyinsaturés tels que des omega-3 dans un rapport compris entre 0,1% et 10% du poids total de la composition, et des omega-6 dans un rapport compris entre 0,1% et 10% du poids total de la composition.. - La dite composition peut entrer dans la fabrication d'un aliment, d'un aliment pour les animaux tels que le bétail, aliments pour les animaux de compagnie, d'une formulation nutritionnelle, d'une boisson, d'un additif alimentaire pour l'adulte ou l'enfant - Cette composition peut être par ailleurs une source de protéines, de lipides, de glucides. - Cette composition contient de la lactoferrine sous forme sèche, telle qu'un lyophilisat, qui est une forme stabilisée. Cette composition est utilisée quotidiennement : - Comme supplément dans l'alimentation pour améliorer les symptômes des patients atteints du syndrome des jambes sans repos (maladie de Willis-Ekbom), du syndrome de Gilles de la Tourette, du trouble du déficit de l'attention (ADHD) et de la myoclonie nocturne. A titre indicatif, la composition comprend pour 100m1 de boisson lactée 0,2g de lactoferrine bovine purifiée. Les laits stérilisées par Ultra Haute Température (UHT) (supérieurs à 70°c) sont appauvris ou dépourvus en lactoferrine. L'ajout de lactoferrine humaine recombinante purifiée ou bovine ou extraite stérilement à ces laits produits commercialement, permet de compenser le taux résiduel très réduit de lactoferrine et de constituer une composition nutraceutique utile pour les personnes adultes et enfants ayant un déficit en fer. Cette composition comprend par litre de lait UHT 0 à 100 mg de lactoferrine pour 100m1 de tait. Exemple n°3: Complément alimentaire Une composition comestible à base de lactoferrine extraite du lait de vache ou du petit lait utilisé comme complément alimentaire contient : - La lactoferrine (ou des fragments de lactoferrine ayant conservés leurs propriétés thérapeutiques) à un niveau de saturation en fer compris entre 0 et 50% représente entre 0,1 et 25g pour 100kcal, et de manière optionnelle les éléments suivants : sels ferreux ou ferriques, dont la concentration représente un rapport compris entre 0,1% et 10% du poids total de la composition, ainsi qu'éventuellement de l'acide sialique dans un rapport compris entre 0,1% et 10% du poids total de la composition, des omega-3 dans un rapport compris entre 0,1% et 10% du poids total de la composition, et des omega-6 dans un rapport compris entre 0,1% et 10% du poids total de la composition. - La dite composition peut entrer dans la fabrication d'un aliment à usage humain ou d'un aliment pour animaux (tels que le bétail, les chevaux, les animaux de compagnie comme les chats ou les chiens), d'une boisson, d'un additif alimentaire ou dans une formulation nutritionnelle.

Eventuellement un diluant ou solvant tel que liquide (eau ou lait par exemple aromatisée ou non) permettant la mise en suspension ou la réalisation d'une solution de lactoferrine ou contenant de la lactoferrine. - La dite composition peut être par ailleurs une source de protéines, lipides, glucides, qui auront été sélectionnées selon les besoins. - La lactoferrine peut être ajoutée sous forme de poudre, de lyophilisat, de solution. Cette composition peut être utilisée quotidiennement ou sous forme retard de manière hebdomadaire par exemple: - comme complément alimentaire pour améliorer les symptômes des patients atteints du syndrome des jambes sans repos (maladie de taillis-Ekbom), du syndrome de Gilles de la Tourette, du trouble du déficit de l'attention (ADHD) et de la myoclonie nocturne et autres pathologies neurologiques et psychiatriques. Une liste de références bibliographiques est incluse afin d'illustrer l'art antérieur existant avant la conception et la réalisation de la présente invention sans pour autant en limiter les variantes .

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2010 Apr-Jun;23(2):577-87.

Claims (10)

1. REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique pour le traitement et la modulation de la concentration en fer circulant chez des patients atteints de maladies neurologiques liées à un déficit en fer, caractérisée en ce qu'elle comprend de la lactoferrine.
2. 2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que les maladies neurologiques liées à un déficit en fer sont : le syndrome des jambes sans repos, le déficit de l'attention, la myoclonie nocturne et le syndrome de Gilles de la Tourette.
3. 3. Composition nutraceutique caractérisée en ce qu'elle est enrichie en lactoferrine.
4. 4. Composition de complément alimentaire caractérisée en ce qu'elle comprend de la lactoferrine pour compenser les déficits en fer chez les patients atteints du syndrome des jambes sans repos, du déficit de l'attention, de la myoclonie nocturne et du syndrome de Gilles de la Tourette.
5. 5. Composition combinée pour utilisation quotidienne ou sous forme retard selon l'une des revendications n°1 à 4 pour le traitement du déficit en fer chez l'adulte et l'enfant ou d'une pathologie associée à une anémie caractérisée en ce qu'elle comprend un composé actif de la lactoferrine administrée par voie orale, associée à des composés permettant l'utilisation par voie orale du dit composé actif.
6. 6. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que la concentration en lactoferrine est comprise entre 25 et 45% en poids sec de la dite composition.
7. 7. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisée en ce qu'elle contient au moins l'un des composés choisis parmi un excipient et/ou un liant et/ou un antiagglomérant et/ou l'un au moins des composés suivants : sels ferreux ou ferriques, acide sialique et oméga-3.
8. 8. Utilisation de la lactoferrine pour la fabrication d'une composition pharmaceutique active pour le traitement des maladies neurologiques ou psychiatriques ou pour la fabrication d'une composition vétérinaire.
9. 9. Compositions vétérinaires contenant la composition selon au moins l'une des revendications 3, 5 ou 7 et comprenant de la lactoferrine pour le traitement de déficit en fer chez les animaux.
10. 10. Procédé de préparation de compléments alimentaires ou de composition nutracétique consistant à ajouter à un aliment de la lactoferrine bovine ou extraite du lait ou de ses dérivés ou de la lactoferrine humaine.