JP6122022B2 - 糖尿病患者におけるインスリンプロファイルを改善するための乳清タンパク質ミセルの使用 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は、被験者における食後血漿インスリン及び／又は食後血漿グルカゴン濃度の増加に関連する疾患の、治療及び／又は予防における使用のための乳清タンパク質ミセルに関する。本発明はまた、健常者における食後血漿インスリン及び／又はグルカゴン濃度を減少させる乳清タンパク質ミセルの非治療的使用に関する。

２型糖尿病である人は、世界中で約１．５億人であると推定されている。その発生率は、ほぼ確実に遺伝、栄養、環境、及び生活様式の要因によって、世界の様々な地域において実質的に異なる。アメリカでは人口の約８％が糖尿病を患っており、糖尿病と診断された患者約１８００万人のうち９０％が２型糖尿病である。１９９０年〜２００５年の間で有病率が２倍となったことより、この増加は流行病として特徴付けられた。伝統的に成人の疾患と考えられている２型糖尿病は、幼少期における生活様式と同時に食事様式の変化によって肥満の割合が上昇するのに並行して、子供においても診断例が増加している。

糖尿病の原発性の早期発現は、食事に対するインスリン応答又はより具体的には第１段階のインスリン放出が異常になり（Ｇｅｒｉｃｈ ＪＥ、２００２、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５１：Ｓ１１７−Ｓ１２１）、血糖値の上昇が経時的に回避できなくなるときに現れ得る。慢性的な高血糖は、インスリンの需要を高めて結果的にβ細胞の分泌機能不全を招き、膵臓β細胞の疲弊を引き起こす（Ｐｏｒｔｅ ＤＪ、２００１、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｓ Ｒｅｖ、１７（３）：１８１−１８８）。インスリン分泌におけるこの機能不全は、肝臓及び末梢のインスリン活性の欠損と並行して現れると考えられており、空腹時血中インスリンの上昇を引き起こすインスリン抵抗性と言われる。亢進したインスリン分泌及びインスリン抵抗性の双方が、協同して、インスリン血症を増大させ、２型糖尿病の発現を助長する。その結果、食後のインスリン血症の減退した適切な応答は、健常又は前糖尿病の被験者における適切なインスリン分泌及び人体による利用の兆候となり得る。この食後インスリン血症の減少は、膵臓機能を保護し、同時にインスリン感受性を改善するはずである。長期的には、食後のインスリン需要を低下させることによって、（１）前糖尿病被験者に２型糖尿病を発現させる危険性、及び（２）２型糖尿病における血糖コントロールの悪化を減少させ得る。

タンパク質はインスリン分泌を刺激することが知られており、高タンパク食は、２型糖尿病被験者における血糖値及び空腹時中性脂肪を低下させる可能性がある（Ｖａｎ Ｌｏｏｎ ＬＪら、２０００、Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ ７２：９６−１０５； Ｇａｎｎｏｎ ＭＣら、２００３、Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ ７８：７３４−７４１）。最近の研究により、２型糖尿病被験者に高脂肪テスト食を摂取させた後、食後脂肪血症に対する異なる種類のタンパク質の急性的影響が示された（Ｍｏｒｔｅｎｓｅｎ ＬＳら、２００９、Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ． ９０：４１−４８）。異なるタンパク質源の４種の同カロリー食、すなわち、乳清、カゼイン、グルテン、及びタラタンパク質（ｃｏｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）を比較した結果、乳清タンパク質が、２型糖尿病被験者の食後脂肪血症を最も効果的に減少させると結論づけられた。Ｓｈｅｒｔｚｅｒ ＨＧらによって発表されたさらなる研究（２０１１、Ｊ Ｎｕｔｒ １４１：５８２−５８７）により、マウスに投与した食事用の乳清タンパク質単離物が、高脂肪食の消費に伴う代謝疾患及び糖尿病の発現に対する危険性を減少させることが明らかとなった。

国際公開第２０１１／１１２６９５号は、乳清タンパク質により付与される健康上の恩恵が、血糖値のコントロールを含んでおり糖尿病患者に適することを開示する。

糖尿病被験者又は２型糖尿病を発現する危険性のある被験者に与えられる栄養的解決策（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）をさらに改善する必要性が、食品産業において持続的に存在する。

本発明の目的は、現状の技術水準を改善し、被験者、特に、糖尿病被験者又は前糖尿病被験者の食後インスリン及びグルカゴンプロファイルを改善するような、新しいより優れた栄養的解決策を提供することである。

本発明の目的は、独立クレームの主題によって達成される。従属クレームは、本発明の思想をさらに発展させる。

したがって、本発明は、第１の態様において、被験者における食後血漿インスリン及び／又は食後血漿グルカゴン濃度の増加に関連する疾患の、治療及び／又は予防における使用のための乳清タンパク質ミセルを提供する。

さらなる態様において、本発明は、被験者、特に健常者における食後血漿インスリン及び／又は食後血漿グルカゴン濃度を減少させる乳清タンパク質ミセルの非治療的使用に関する。

なおさらなる態様において、本発明は、乳清タンパク質ミセルを含む流動性食事代替物（ｌｉｑｕｉｄ ｍｅａｌ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）に関する。

本明細書において、「乳清タンパク質ミセル」は、欧州特許出願公開第１８３９４９２号に記載されているように定義される。特に、「乳清タンパク質ミセル」は、欧州特許出願公開第１８３９４９２号において開示されるように、その方法によって得られる乳清タンパク質ミセル濃縮液に含まれるミセルである。その中で、乳清タンパク質ミセル濃縮液の製造方法は、ａ）乳清タンパク質水溶液のｐＨを３．０〜８．０の間の数値に調整するステップと、ｂ）前記水溶液の温度を８０〜９８℃の間にするステップと、ｃ）ステップｂ）で得られた分散液を濃縮するステップとを含む。その結果、生成したミセルは、生成したミセルの８０％超が直径１ミクロンよりも小さいサイズを有し、好ましくは１００ｎｍ〜９００ｎｍの間のサイズとなるような、極めて鋭い粒度分布を有する。「乳清タンパク質ミセル」は、濃縮液又は粉末状でもよい。重要であるのは、乳清タンパク質の基本的なミセル構造は、濃縮液や粉末中で保存され、粉末から、例えば水中に再構成されることである。「乳清タンパク質ミセル」は、分散液中で、粉末として、並びに噴霧乾燥中又は凍結乾燥中にも物理的に安定である。

「インスリン」は、食事をすると膵臓のβ細胞から分泌されるホルモンである。インスリンは、体内における炭水化物及び脂質代謝の調節の中心である。

インスリン高分泌性栄養（ｈｉｇｈ ｉｎｓｕｌｉｎｏｇｅｎｉｃ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）とは、β細胞の順応性肥大及び進行性調節異常を引き起こし、その結果、食後高インスリン血症を起こし得る、β細胞に対する慢性的な刺激を表す。食後高インスリン血症は、体重増加、脂肪沈着、並びに、インスリン抵抗性、内臓脂肪症候群（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、耐糖能障害、及び２型糖尿病の発現を助長し得る（Ｋｏｐｐ Ｗ．、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ． ２００３、Ｊｕｌ； ５２（７）：８４０−８４４）。

「グルカゴン」は、空腹状態中などの低血糖に応答して膵臓のα細胞から分泌されるホルモンである。また、グルカゴンはタンパク食（ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｅａｌ）をとると分泌される。グルカゴンは、肝臓のグリコーゲン分解の増大、及び、乳酸、グリセロール、又はアミノ酸からのグリコーゲン新生の増大によって、肝臓のグルコース産生を刺激する。グルカゴンは、肝臓から血液循環へのグルコース放出を刺激する。したがって、グルカゴンは、全身におけるグルコース調節のもう一つの重要なホルモンである。

驚くべきことに、乳清タンパク質ミセルは、同カロリー及び同窒素量（ｉｓｏ−ｎｉｔｒｏｇｅｎｏｕｓ）の食事代替物の一部として摂取された乳清タンパク質単離物（ＷＰＩ）と比べて、食後血漿インスリン応答並びに食後血漿グルカゴン濃度を著しく低下させることが、本発明者らにより見出された。ランダム化二重盲検交差臨床試験の結果は、実施例の項において示す。ＷＰＩの状態の乳清タンパク質は、食後脂肪血症の減少、並びに、代謝疾患及び／又は２型糖尿病の発現の危険性の減少に最も効果的であることが、先行研究より明らかとなっている。ここで、発明者らは、乳清タンパク質ミセルの状態の乳清タンパク質を提供することにより好ましい健康上の恩恵を目的とした、さらに優れた栄養的解決策を見出した。その結果、乳清タンパク質ミセルを提供することにより、ＷＰＩよりも食後血漿インスリン及び／又はグルカゴン濃度を低下させ、糖尿病被験者及び前糖尿病被験者になおさらなる恩恵を与えることができる。

理論に拘わるつもりはないが、乳清タンパク質ミセルが胃内容排出遅延を引き起こし、又は、乳清タンパク質単離物（ＷＰＩ）に比べて、よりゆるやかに消化されるようであると、本発明者らは考える。したがって、乳清タンパク質ミセルは末梢血液循環へよりゆるやかにアミノ酸を送達する。このアミノ酸血の低下は、ＷＰＩ及び他の乳用タンパク質よりもインスリン血症及びグルカゴン血症の低減を伴う。

成人男性における、食事代替物に含まれるＷＰＭ及びＷＰＩの摂取後のインスリン血漿中濃度を示す。 成人男性における、食事代替物に含まれるＷＰＭ及びＷＰＩの摂取後のグルカゴン血漿中濃度を示す。 成人男性における、食事代替物に含まれるＷＰＭ及びＷＰＩの摂取後の必須アミノ酸血漿中濃度を示す。

本発明は、被験者における食後血漿インスリン及び／又は食後血漿グルカゴンの濃度の増加に関連する疾患の、治療及び／又は予防における使用のための乳清タンパク質ミセルに関わり、前記疾患は、インスリン抵抗性、内臓脂肪症候群、耐糖能障害、及び２型糖尿病からなる群から選択される。

一般に、食後高インスリン血症は、インスリン抵抗性、内臓脂肪症候群、耐糖能障害、及び２型糖尿病の発現を助長し得る（Ｋｏｐｐ Ｗ．、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ． ２００３、Ｊｕｌ； ５２（７）：８４０−８４４）。通常、２型糖尿病患者の血漿グルカゴン濃度は一貫して高い。また、食後グルカゴン抑制が欠如することにより、２型糖尿病における食後高血糖が引き起こされる可能性があるという報告がある（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ Ｐ、１９９６、Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １２３：１１５−１３１； Ｓｈａｈ Ｐら、２００５、Ｉｎｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｏｎｉｔｏｒ １７：３−１０）。しかし、食後におけるインスリン需要を低下させることによって、一方では、２型糖尿病における血糖コントロールの悪化を減少させ、他方では、患者予備軍（ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｅｄ ｓｕｂｊｅｃｔｓ）における２型糖尿病の発現の危険性を減少させ得る。したがって、乳清タンパク質ミセルは、インスリン抵抗性、内臓脂肪症候群、耐糖能障害、及び２型糖尿病の治療及び／又は予防に使用されるのが有利である。

好ましい実施形態においては、乳清タンパク質ミセルは糖尿病患者又は前糖尿病患者に使用される。「前糖尿病患者」とは、インスリン抵抗性又は耐糖能障害を示す被験者であり、例えば、家族歴又は遺伝的要因によって、以後の人生で２型糖尿病を発現しやすくなる。したがって、乳清タンパク質ミセルの使用は、これらの被験者におけるインスリン抵抗性、内臓脂肪症候群、耐糖能障害、及び２型糖尿病の危険性及び／又は発現を減少させるであろう。

本発明により使用する乳清タンパク質ミセルは、ヒト又は動物、好ましくはネコ若しくはイヌである対象に関する。２型糖尿病、インスリン抵抗性、又は耐糖能障害の流行は、大抵は成人に認められる。しかし、ますます多くの子供が罹り、若しくは罹りやすくなり、又は以後の人生でこのような疾患を発現する危険性がある。したがって、これらの疾患の予防及び／又は治療を、既に若年で開始することが有利である。或いは、ヒトに認められるのと同様に、糖尿病、インスリン抵抗性、及び耐糖能障害が動物の間に、特に、ペット動物として飼われている動物にますます広がっている。したがって、本発明はまた、ネコ及びイヌに関することが好ましい。

好ましい実施形態においては、一日量として乾燥重量で少なくとも２０ｇの、好ましくは乾燥重量で少なくとも３０ｇの乳清タンパク質ミセルが被験者に投与される。これらの投与量は、少なくとも中期的に、被験者に所期の効果をもたらすのに十分な一日量を保証するはずである。

本発明によって使用する乳清タンパク質ミセルは、毎回の食事の一部として又は最後に与えられる。特筆すべきは、乳清タンパク質ミセルは食事の一部として又は最後に与えられ、食事と組み合わせてインスリン及びグルカゴンの食後応答を改善するというその恩恵を供与する。食事の最後に直接、例えば、デザートの一部として乳清タンパク質ミセルを供することによって、改善効果が期待できる。その結果、インスリン応答の最大濃度、並びに血漿グルカゴン及びアミノ酸の食後分布（ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）がさらに最適化し得る。

本発明によって使用する乳清タンパク質ミセルは、液体飲料、シェイク飲料（ｓｈａｋｅ ｄｒｉｎｋ）、又は流動性食事代替物の形態で提供することができる。乳清タンパク質ミセルの主な利点の一つに、天然の乳清タンパク質単離物とは対照的に、水への溶解度の増加がある。その結果、液体飲料又は食事代替品（ｍｅａｌ ｒｅｐｌａｃｅｒ）の製造において、天然の乳清タンパク質単離物の使用に比べて約２倍量の可溶性乳清タンパク質が含有され得る。これは流動性食事代替品（ｌｉｑｕｉｄ ｍｅａｌ ｒｅｐｌａｃｅｒ）及び食事代替物システムの製造において大きな利点と独創性を供与する。

或いは、乳清タンパク質ミセルは、例えば、バー、フレーク、ビスケット、又はペレットのような固形食品（ｓｏｌｉｄ ｆｏｏｄ ｐｒｏｄｕｃｔ）の形態で提供される。

本発明のさらなる態様は、例えば健常者のような被験者における食後血漿インスリン及び／又は食後血漿グルカゴン濃度を減少させる乳清タンパク質ミセルの非治療的使用であり、前記被験者は、ヒト又は動物、好ましくはネコ若しくはイヌである。

乳清タンパク質ミセルはまた、しばらく後に２型糖尿病、インスリン抵抗性、又は耐糖能障害を発現するおそれのある、例えば健常者のような被験者に投与され得ることが、本発明の利点である。実際に、本明細書において開示される乳清タンパク質ミセルは、前記乳清タンパク質ミセルの摂取後、インスリン及びグルカゴンの血漿濃度の減少を健康なヒト及び動物にもたらす。この効果は、インスリン需要及び潜在的な膵臓の疲弊を制限することに最も有利であり、その上、十分な量の高品質タンパク質（すなわち、乳清）を同時に提供することにより、これらの被験者の一般的な健康状態を改善する。

本発明のなおさらなる態様は、特に、流動性食事代替物の全乾燥重量の少なくとも１５重量％、好ましくは少なくとも２０重量％の量で存在する乳清タンパク質ミセルを含む流動性食事代替物である。好ましい実施形態においては、前記食事代替物は経腸栄養において使用される。そのため、例えば外傷を負った患者がインスリン抵抗性であるが、回復のために高タンパク食を必要とするような集中治療室又は病院において、このような食事代替物が使用され得ることなどが有利である。したがって、流動性食事代替物は大変便利であり、よく適合した配合中にタンパク質の必要量をもたらす。本明細書において「経腸栄養」は、鼻、胃、又は小腸に置かれた管を通して食物又は栄養を供給する方法として定義される。経腸栄養は、経管栄養と呼ばれることも多い。

当業者は、ここで開示される本発明のすべての構成要件を自由に組み合わせることができることを理解するであろう。特に、乳清タンパク質ミセルの治療的使用について記載される構成要件は、非治療的使用、食事代替物製品と組み合わせることができ、その逆も成立するものである。さらに、本発明の異なる実施態様において記載される構成要件を組み合わせることができる。本発明のさらなる利点及び構成要件は、図面及び実施例から明らかである。

本発明者らは、健康な成人男性における食事代替物の一部として、乳清タンパク質単離物（ＷＰＩ）よりも乳清タンパク質ミセル（ＷＰＭ）が、インスリンの食後応答を低下させることを発見した。２３人の健康な男性に、ランダム化二重盲検交差試験を実施した。彼らはテストされる食事を、一週間の休薬期間によって隔てて昼食時に摂取した。志願者の腕にカテーテルを挿入し、食後３時間の動脈血化血液を収集した。血液試料の血漿を、ホルモン（インスリン、ｃ−ペプチド、及びグルカゴン）、グルコース、並びにアミノ酸の分析に使用した。

２種の食事代替物は、同カロリー及び同窒素量であった。これらは、被検タンパク質（３０ｇ、７．２％ｗ／ｗ）、脂質（１１．７ｇ、２．８％ｗ／ｗ）、炭水化物（４２．７ｇ、１０．２％ｗ／ｗ）、及び繊維（６．３ｇ、１．５％ｗ／ｗ）から構成された。被検タンパク質は、（１）ＷＰＩ：乳清タンパク質単離物、及び（２）ＷＰＭ：乳清タンパク質ミセルであった。本食事代替物は、水を加えて４２０ｍＬとし、エネルギー摂取量として３８８キロカロリーであった。

その結果、ＷＰＩ食事代替物と比べてＷＰＭの摂取後、インスリン応答のＣｍａｘ（最大濃度、ｐ＝０．０１５）の著しい減少が示された。図１は、食事代替物摂取後の、食後インスリン応答の平均値を示す。長時間におけるグルカゴンの食後応答は、ＷＰＩ食と比べてＷＰＭ食後の方が改善された（図２）。驚くべきことに、ＷＰＭ食事代替物は、他のタンパク食と対照的に、食事摂取後３０分の血漿アミノ酸濃度を最低値にした（図３）。ＷＰＭ食は、全身血液循環の必須アミノ酸において最低上昇率を示す。インスリンＣｍａｘの時間である３０分における、ＷＰＭ食の血漿インスリン及びグルカゴン応答の低下は、この最低値を示す血漿アミノ酸とおそらく関係する。

健康な男性において、血漿インスリン同様グルカゴンをも低下させるＷＰＭが、ＷＰＩよりも有利であることが、本研究により示された。

Claims (10)

1. 被験者における食後血漿インスリン及び／又は食後血漿グルカゴンの濃度の増加に関連する疾患の治療及び／又は予防において使用するための乳清タンパク質ミセルであって、
   前記疾患が、インスリン抵抗性、内臓脂肪症候群、耐糖能障害、及び２型糖尿病からなる群から選択される、乳清タンパク質ミセル。
2. 前記被験者が、糖尿病患者又は前糖尿病患者である、請求項１に記載の乳清タンパク質ミセル。
3. 前記被験者が、ヒト又は動物である、請求項１又は２に記載の乳清タンパク質ミセル。
4. 前記動物が、ネコ又はイヌである、請求項３に記載の乳清タンパク質ミセル。
5. 一日量として乾燥重量で少なくとも２０ｇが被験者に与えられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の乳清タンパク質ミセル。
6. 一日量として乾燥重量で少なくとも３０ｇが被験者に与えられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の乳清タンパク質ミセル。
7. 毎回の食事の一部として又は最後に与えられる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の乳清タンパク質ミセル。
8. 液体飲料、シェイク飲料、又は流動性食事代替物の形態で与えられる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の乳清タンパク質ミセル。
9. 固形食品の形態で与えられる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の乳清タンパク質ミセル。
10. 前記固形食品は、バー、フレーク、ビスケット、又はペレットである、請求項９に記載の乳清タンパク質ミセル。

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