FR2906244A1 - Nouvelle classe de composes derives de terpene a activite antibiotique, compositions les contenant et utilisations. - Google Patents

Nouvelle classe de composes derives de terpene a activite antibiotique, compositions les contenant et utilisations. Download PDF

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Abstract

La présente demande concerne une nouvelle classe de composés dérivés de terpène, possédant une activité antibiotique, de formules (I) ou (II) dans laquelle A est choisi parmi NR1, O, S, CR2R3 ou R-(CH2)n-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, et R1, R2 et R3 sont des substituants, et n est supérieur ou égal à 1, en particulier égal à 2.La demande concerne aussi bien le composé dans sa formule (I) ou dans sa formule (II) pris individuellement, que les mélanges de ces deux composés, ainsi que des compositions, notamment thérapeutiques, comprenant au moins un de ces composés ou ce mélange. Dans un mode de réalisation particulier, le composé (I) ou (II) pris individuellement, les mélanges de ces deux composés ainsi que les compositions de l'invention sont utilisés dans le traitement des infections digestives liées à C. difficile.Dans un mode de réalisation particulier, le composé de formule (I) est la margaucine, composé produit par une souche bactérienne.

Description

1 NOUVELLE CLASSE DE COMPOSES DERIVES DE TERPENE A ACTIVITE ANTIBIOTIQUE,
COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATIONS La présente demande concerne une nouvelle classe de 5 composés dérivés de terpène, possédant une activité antibiotique, de formules (I) ou (II) ou (I) (Il) dans laquelle A est choisi parmi NR1, O, S, CR2R3 ou R-(CH2)n-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, et RI, R2 et R3 sont des substituants, et n est supérieur ou égal à 1, en 10 particulier égal à 2. Les progrès apportés par les antibiotiques dans le domaine médical sont aujourd'hui remis en question par l'apparition et la propagation de germes résistants à ces antibiotiques. Ainsi, en France, un des pays où 15 l'on consomme le plus d'antibiotiques, on observe de nombreuses bactéries résistantes aux antibiotiques. La relation de cause à effet entre ces deux phénomènes semble claire, même si elle n'est pas rigoureusement démontrée. Parmi les exemples les plus importants, on retrouve les Staphylocoques qui sont parmi les bactéries les plus résistantes (comme 20 par exemple le staphylocoque doré résistant à la méthicilline) ainsi que le Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline, les entérocoques résistants à la vancomycine, les salmonelles polypharmacorésistantes et la tuberculose à bacilles multirésistants. De plus, des déséquilibres de la flore intestinale peuvent 25 survenir suite à un traitement antibiotique (antibiothérapie) destiné à 1 2906244 2 soigner une infection. Ces déséquilibres entraînent eux-mêmes des infections digestives (diarrhées), notamment des infections digestives liées à Clostridium difficile (ICD, ou CDAD pour Clostridium diffici/e-associated disease). Clostridium difficile est un bacille, gram-positif, anaérobie qui est la première cause de diarrhées infectieuses nosocomiales chez l'adulte (environ 15 à 25% des cas de diarrhées post-antibiotiques et plus de 95% des cas de colites pseudomembraneuses) (Hurley et al. Arch. Intern. Med 2002 ; 162 :2177-84), et est naturellement partiellement résistant à la majorité des antibiotiques utilisés en clinique. Des traitements oraux à base de metronidazole ou de vancomycine sont utilisés en première intention. Les patients rechutent dans 25% des cas ce qui génère des traitements longs et coûteux. Ainsi aux seuls Etats-Unis, les cas de diarrhées survenant à la suite d'un traitement antibiotique sont estimés à 12,2 cas pour 10 000 patients/jour entre 1987 et 1998 ou 7 à 8 cas pour 1000 admissions (http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/pdf/infDis/Cdiff CCJMO2_06 .pdf). La France et l'Europe sont de plus en plus sensibilisées à cette infection par C. difficile puisque la souche la plus virulente se répand dans ces pays. Une épidémie de C. difficile provoquée par une souche très virulente a d'ailleurs eu lieu en France en mars 2006 (source Institut Français de Veille Sanitaire ; Euro Surveill. 2006 11:E060914.1). Les personnes touchées par ce type d'infection meurent dans 0,6 à 1% des cas. Ces chiffres sont en progression et le coût estimé aux Etats-Unis est de l'ordre de 3669 à 7234 $ par patient. Par ailleurs, à l'heure actuelle, relativement peu de biomatériaux sont protégés par des antimicrobiens. Les cathéters imprégnés d'antimicrobiens sont les dispositifs médicaux pour lesquels on dispose du plus de données. On retrouve essentiellement deux combinaisons de molécules: la chlorhexidine et la sulfadiazine d'argent ou la minocycline et la rifampicine. L'efficacité in vivo des premiers est controversée et serait limitée dans te temps (<10 jours). De plus certains cas d'anaphylaxie liés à l'usage de cathéters protégés par ces molécules 2906244 3 ont été décrits (Terazawa et al. Anesthesiology. 1998 Nov;89(5):1296-8; Kluger Anaesth Intensive Care. 2003 Dec;31(6):697-8; Stephens et al. Br J Anaesth. 2001 Aug;87(2):306-8). Une nouvelle génération de cathéters imprégnés par la chlorhexidine et la sulfadiazine d'argent, non plus sur la 5 seule face extérieure du cathéter mais aussi sur la face interne (ou lumière) s'est révélée réduire la colonisation (Rupp ME et al. .Ann Intern Med. 2005 Oct 18;143(8):570-80). Mais l'étude n'a pu démontrer une diminution significative des cas de septicémie. Les cathéters traités avec la minocycline et la rifampicine semblent faire preuve d'une efficacité 10 supérieure, mais leur usage est limité par le risque qu'une utilisation abusive, à titre préventif, n'entraîne l'apparition de bactéries résistantes et leur fasse perdre par conséquent leur place dans l'arsenal thérapeutique. Ce dernier point est d'autant plus préoccupant que la rifampicine est l'un des rares antibiotiques systémiques efficaces sur les infections des 15 prothèses. Plus de 150 millions de cathéters veineux sont posés chaque année aux Etats Unis dans les hôpitaux et les cliniques, dont 5 millions de cathéters veineux centraux. Dans ce même pays 800000 stents sont utilisés chaque année. Le marché du cathéter et des stents en 2004 est de 20 13,1 milliards de dollars et est en augmentation de 12,3 % par an (http://www.marketresearch.com). Cette progression est supérieure a celle du médicament qui est de 7% (http://www.interphanna.ch/fr/1926.asp). On estime qu'en 2009 le marché atteindra environ 23 milliards de dollars. Il faut aussi remarquer qu'il y existe une forte demande pour des dispositifs 25 médicaux tendant à réduire les risques. Les stents traités avec le tacrolimus qui diminue les risques de resténose ont une progression supérieure a celle des cathéters classiques. Des stents qui seraient traités avec des molécules limitant les infections devraient donc aussi trouver des débouchés. Le marché des greffes veineuses est de l'ordre de 500 millions 30 de dollars par an (hors amérique du nord) (http://www.alpha- 2906244 4 research.com/coinoanv.htmi). Ces données sont résumées dans une revue récente (Raad et al. Arch. Intern. Med 2002, 162 871-879): - la rifampicine seule ou associée à la minocycline est fréquemment utilisée pour traiter les dispositifs médicaux. La combinaison 5 de ces deux molécules est une méthode efficace, puisque la rifampicine est l'un des rares antibiotiques actifs sur des bactéries en croissance lente, notamment sur les Staphylocoques à coagulase négative qui sont la cause la plus fréquente d'infection des cathéters, des stents et des greffes veineuses. Dans de larges études multicentriques, on estime qu'ils 10 diminuent de 80% le risque d'infection, et que leur utilisation ferait gagner 500000$ à un hôpital qui utilise 850 cathéters veineux centraux. Cependant, l'utilisation de ces cathéters est ralentie par la crainte de sélectionner des résistants à la rifampicine dans le cadre d'un traitement préventif ; 15 - les sels d'argents qui ont un large spectre antimicrobien sont également utilisés pour le traitement de dispositifs médicaux. Ce traitement est décrit selon les études, comme inefficace ou relativement efficace dans la prévention de la colonisation de cathéters posés pour moins de 10 jours. Ils sont inopérants sur des cathéters posés pour plus longtemps. II 20 semblerait que le collagène chélate les sels d'argent et inhibe leur activité. De plus ils peuvent être responsables de réactions d'hypersensibilités. - l'association chlorexidine-sulfadiazine d'argent: le traitement de cathéters par cette association ne semble pas très efficace, et leur intérêt est très discuté sur le long terme. 25 La présente demande concerne une nouvelle classe de composés possédant une activité antibiotique, plus particulièrement une activité antibactérienne à large spectre gram-positif, sur des bactéries telles que Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus 30 faecalis, Bacillus anthracis et Clostridium difficile. Les composés de cette classe présentent de plus un faible poids moléculaire, ne sont pas toxiques 2906244 5 in vitro et in vivo et ne présentent pas de réaction croisée avec les résistances connues. Parmi cette classe de composés antibiotiques, on citera préférentiellement la margaucine, qui peut être isolée à partir d'un surnageant de culture d'une souche bactérienne. DESCRIPTION DES DESSINS Figure 1 : Formule développée de la margaucine ; DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La présente invention concerne un composé de formule (I) ou 0y` A )'Ne•;:fe (I) (Il) 15 dans laquelle A est choisi parmi NR1, O, S, CR2R3 ou R-(CH2)n-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, et RI, R2 et R3 sont des substituants, et n est supérieur ou égal à 1, en particulier égal à 2. Les formules (I) et (II), telles que décrites dans l'ensemble de 20 cette demande, englobent les formules présentant d'éventuels substituants - sur les atomes constituant A (tels que RI, R2 et R3) ; et/ou - sur les carbones en positions 1 et/ou 3 et/ou 5 (position terminale), tels que XI, X'1, X2, X3 et X'3 5 10 ou 5 2906244 6 Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, A est choisi parmi NH, O, S, CH2 ou R-(CH2),,-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2 et n=2. Dans un mode de réalisation particulier, dans les formules ci-dessus, le carbone en position 1 est un CH2, le carbone en position 3 est un CH, le carbone en position terminale est un CH3. Ainsi, la présente invention concerne un composé de formule (I) ou (Il) : y ou (I) (II) 10 dans laquelle A est choisi parmi NH, O, S, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2. Dans un mode de réalisation particulier, l'invention ne vise pas, en tant que tel, le mélange synthétisé chimiquement selon le procédé décrit par Schank et al. (Chemistry of free cyclic vicinal tricarbonyl 15 compounds ('1,2,3-triones'). Part 2. Redox reactions of 1,2,3-triones with ene-1,2-diols ('reductones'), 2-alkoxy-en-1-ols, ene-1,2-diamines, and related species. Helvetica Chimica Acta (2002), 85(5), 1295-1326), c'est-à-dire que l'invention n'a pas pour objet le mélange des composés de formules (III) et (IV) selon : 2906244 7 YY et dans laquelle le carbone en position 1 est un CH2, le carbone en position 3 est un CH, le carbone en position terminale est un CH3, synthétisé dans les conditions de Schank et al.. En revanche, l'invention vise les composés produits par une bactérie et leurs mélanges, selon le procédé décrit ci- 5 après à titre d'exemple, et concerne l'utilisation de ces composés et mélanges quel que soit leur mode de production (notamment par synthèse ou par une bactérie), en particulier la margaucine, dans des compositions ou les applications de ces composés ou mélanges décrits dans la présente demande. 10 La présente invention concerne tout particulièrement un composé de formule (I) ou (II) : (1) (II) dans laquelle A est choisi parmi NR1, O, S, CR2R3 ou R-(CH2)n-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, N, O, S ou C, et RI, R2 et R3 sont des substituants et n est supérieur ou égal à 1, en particulier 15 égal à 2. De préférence A est choisi parmi NH, O, S, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, 0, S ou CH2. Les modes particuliers quant à la présence ou l'absence d'éventuels substituants sur les atomes constituant A et à la présence ou ou 2906244 8 l'absence d'éventuels substituants sur les carbones en positions 1 et/ou 3 et/ou 5 peuvent être combinés de façon indépendante. Par composé de l'invention, on entend aussi bien le composé dans sa formule (I) ou dans sa formule (Il), c'est-à-dire pris individuellement 5 quel que soit son mode de préparation. Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne le composé de formule (I), tel que décrit dans le cadre de la présente demande et en particulier le composé de formule (I) produit par une bactérie, et ses utilisations. L'invention concerne également les mélanges de ces deux 10 composés isomères, quelle que soit la proportion des composés (I) et (Il), à l'exception du mélange obtenu par synthèse chimique selon le procédé de Schank et al. Les mélanges peuvent comprendre les formes (I) et (II) même si l'activité antibiotique de chacune de ces deux formes n'est pas équivalente. Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, le mélange 15 comprend les formes (I) et (Il), dans lequel éventuellement une seule forme à une activité antibiotique. Dans un mode de réalisation particulier d'un mélange selon l'invention, la forme (I) a une activité antibiotique. La présente invention vise également un procédé de 20 préparation d'un composé de formule (I) ou (II), et plus particulièrement un procédé de préparation de la margaucine, comprenant (a) la mise en culture d'une souche bactérienne, et (b) la récupération, en particulier la purification, du composé de formule (I) ou (Il) à partir du surnageant de culture. 25 Dans un mode de réalisation particulier, la souche bactérienne utilisée dans le cadre d'un procédé selon l'invention est la souche JPL84 ou JPL86, et le composé produit est le composé de formule (I). Par mise en culture , on entend le fait de maintenir la 30 souche bactérienne, particulièrement la souche JPL84, ou toute souche dérivée telle que définie dans la présente demande, dans des conditions de 2906244 9 culture permettant sa survie et sa multiplication. Dans un mode de réalisation particulier, la mise en culture s'accompagne également de la production de l'antibiotique de formule (I) ou (II) ou de leur mélange ou favorise cette production. Le terme mise en culture sera utilisé 5 indifféremment et selon la même définition que le terme fermentation . Ainsi, tout milieu nutritif liquide peut convenir à la culture de la souche bactérienne, de la souche JPL84, ou de souches dérivées, dans la mesure où ce milieu contient une source de carbone, d'azote et de sels inorganiques. Dans un mode de réalisation, on préférera le milieu CYE 10 (Casitone Yeast Extract), un milieu agar à base d'extrait de levure, dont la composition est par exemple la suivante : peptone à 10g/I, extrait de levure à 1 g/I et CaCl2 à 1 g/l. D'autres conditions de culture connues de l'homme du métier peuvent également être modifiées, telles que la température, l'agitation ou 15 non de la culture, et l'aération ou non de la culture. Dans un mode réalisation particulier, la souche bactérienne, particulièrement la souche JPL84, ou des souches dérivées, est cultivée à une température comprise entre 0 et 45 C, préférentiellement entre 20 et 37 C, et encore plus préférentiellement à 28 C, sous agitation et aération (culture aérobie). 20 La durée recherchée de la culture, dans les conditions ci-dessus, dépend du moment auquel la production de l'antibiotique recherché est optimale ou est maximale, et cette durée est calculée par rapport à la mise en culture de la souche. Ainsi, la durée de culture (période entre la mise en culture et l'arrêt de cette culture) esi: d'environ 15 25 à 24 heures, préférentiellement entre 18 et 20 heures. Par purification , on entend toute technique permettant d'isoler l'antibiotique recherché des autres constituants du surnageant de culture. Par exemple, et de façon non limitative, on peut citer l'extraction par solvants, la précipitation, la chromatographie en phase inverse (HPLC), 30 la chromatographie échangeuse d'ions ..., ou la combinaison de deux ou plusieurs de ces techniques. 2906244 10 Le procédé de l'invention peut également comprendre une étape, optionnelle, entre l'étape (a) de mise en culture et l'étape (b) de purification, consistant en la séparation du surnageant de culture des cellules et autres débris cellulaires, par exemple par centrifugation. De façon optionnelle, l'antibiotique purifié peut par la suite être converti en sels (formes salifiées), incluant des sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, par une réaction standard avec des acides organiques ou inorganiques. Ces sels seront obtenus, particulièrement lorsque A égal N. De plus, l'antibiotique purifié, ou des sels de celui-ci, peuvent peut être obtenu sous forme anhydre, par lyophilisation. La présente invention vise aussi un composé de formule (I) ou (Il) ou leur mélange, tel que décrit ci-dessus obtenu par un procédé 15 mettant en oeuvre une culture de bactéries, tel que décrut dans cette demande. Un mélange d'isomères de formules (I) et (II) tel que décrit ci-dessus peut également être obtenu par synthèse chimique, comme par exemple celle divulguée dans la publication de Schank et al. (Chemistry of 20 free cyclic vicinal tricarbonyl compounds ('1,2,3-triones'). Part 2. Redox reactions of 1,2,3-triones with ene-1,2-diols ('reductones'), 2-alkoxy-en-1-ois, ene-1,2-diamines, and related species. Helvetica Chimica Acta (2002), 85(5), 1295-1326). Cette synthèse aboutit à la production d'un mélange à partir duquel on peut isoler, si approprié, l'un des composés de formule (I) 25 ou (II). Lorsque le composé de l'invention est obtenu par un procédé de culture de bactéries tel que décrit ci-dessus, il conserve une trace de sa production bactérienne et peut être distingué du même composé produit par synthèse chimique, du fait de la différence observée dans leurs 30 rapports C12/C13 respectifs. Ainsi, le composé de formule (I) ou le composé de formule (II) produits chimiquement possède un rapport C121C13 différent 5 10 2906244 11 du composé de formule (I) ou composé de formule (Il), obtenu par un procédé bactérien, et particulièrement différent du composé de formule (I) ou composé de formule (II) obtenu à partir des bactéries citées dans la présente demande. Dans un mode de réalisation particulier, la margaucine 5 produite chimiquement possède un rapport C12/C13 différent de la margaucine obtenue par un procédé bactérien, et particulièrement différent de la margaucine obtenue à partir des bactéries citées dans la présente demande. Entre aussi dans le cadre de la présente invention une 10 composition comprenant au moins un composé de formule (I) ou (II) tel que décrit ci-dessus, à l'exception du mélange de composés de formules (I) et (II), lorsque celui-ci est obtenu par synthèse chimique selon la méthode publiée par Schank et al. Dans un mode de réalisation particulier, une composition 15 selon l'invention comprend au moins un composé de formule (I) ou (II) obtenu par un procédé de production dans une bactérie décrit ci-dessus, particulièrement une composition comprenant au moins le composé de formule (I) obtenu à partir de la souche JPL84. De plus, l'invention concerne une composition qui comprend 20 au moins un transporteur et/ou un véhicule, et un composé de formule (I) ou (II) : (I) (II) dans laquelle A est choisi parmi NR1, O, S, CR2R3 ou R-(CH2)n-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, et R1, R2 et R3 sont des substituants, et n est supérieur à 1, de préférence 25 égal à 2. Dans un mode de réalisation particulier, la composition comprend 0 ou 2906244 12 au moins un véhicule et au moins le composé de formule (I), en particulier la margaucine (composé de formule III). Dans cette composition, le composé est obtenu par synthèse chimique ou par procédé comprenant une culture de bactéries. 5 Par véhicule , on entend toute substance qui permet la formulation de l'antibiotique au sein d'une composition. Dans un mode de réalisation préféré, le véhicule est une substance ou une combinaison de substances physiologiquement acceptable(s), c'est-à-dire approprié pour l'utilisation de la composition en contact avec un être vivant (par exemple 10 un mammifère non-humain, et préférentiellement un être humain), et est donc préférentiellement non toxique. De tels véhicules physiologiquement acceptables sont par exemple de l'eau, une solution saline, des solvants miscibles dans l'eau, des sucres, des lieurs, des excipients, des pigments, des huiles végétales ou minérales, des polymères solubles dans l'eau, des 15 agents tensio-actifs, des agents épaississants ou gélifiants, des agents cosmétiques, des agents conservateurs, des agents alcalinisants ou acidifiants .... Des compositions particulières de l'invention sont des compositions pharmaceutiques, c'est-à-dire qu'elles sont formulées pour être administrées ou appliquées à un être vivant, à des fins thérapeutiques 20 ou prophylactiques. Ces compositions pharmaceutiques contiennent des véhicules pharmaceutiquement acceptables pour une administration par voie systémique ou locale, particulièrement par injection, pour une application en contact avec un être vivant, par ingestion, ou utilisation sous une forme solide, gélatineuse, liquide ou en aérosol. Alternativement, les 25 compositions de l'invention sont appliquées sur des matériaux qui seront en contact avec un être vivant tel que défini ci-dessus. Dans un mode de réalisation particulier, la composition comprend un véhicule pharmaceutiquement acceptable et la margaucine. L'invention concerne également une composition qui 30 comprend au moins un composé de formule (I) ou (Il) tel que défini dans la présente demande, le cas échéant associé à un transporteur et/ou un 2906244 13 véhicule tel que défini dans la présente demande, et qui comprend en plus au moins une deuxième molécule, différente, active contre des microorganismes. Par molécule active , on entend, un composé chimique ou biologique, notamment un composé de faible poids 5 moléculaire, par exemple un peptide, qui a la capacité de détruire, de neutraliser l'activité ou d'empêcher la prolifération des microorganismes. Cette molécule active peut être, à titre d'exemple, un antibiotique ou un bactéricide. La molécule active est préférentiellement choisie parmi un composé actif contre les bactéries gram-négatives et/ou un composé 10 fongicide et/ou les composés listés dans le tableau 3 ci-après ou les composés suivants : les sels d'argents, la minocycline, la chlorexidine, la sulfadiazine, la rifampicine .... Dans un mode de réalisation particulier, lorsque le composé de l'invention, seul ou en mélange ou lorsqu'une composition selon 15 l'invention est utilisé pour traiter les infections digestives liées à C. difficile (ICD), il n'est pas nécessaire de prévoir de l'administrer en combinaison avec un autre antibiotique, tel que par exemple ceux cités dans le tableau 6. En effet, dans le traitement des ICD, le composé de l'invention a une activité bactéricide contre C. difficile sans pour autant perturber la flore 20 intestinale ; la co-administration d'autres antibiotiques pourrait annuler l'effet surprenant du composé de l'invention vis-à-vis de la préservation de la flore intestinale. Dans un autre mode de réalisation, une composition de l'invention comprend au moins deux composés de formule 1;I) ou (II) tels 25 que définis ci-dessus, mais qui diffèrent l'un de l'autre par leur structure, à savoir leur composition en atomes ou par la position de leurs différents substituants. Par exemple, la composition comprend au moins deux composés de formule (I) qui diffèrent par la nature de l'élément A, par les substituants situés sur l'élément A, et/ou par les substituants aux positions 30 1, 3 et/ou 5. Une autre composition selon l'invention comprend au moins deux composés de formule (II) qui diffèrent par la nature de l'élément A, par 2906244 14 les substituants situés sur l'élément A, et/ou par les substituants aux positions 1, 3 et/ou 5. L'invention vise également une composition qui comprend au moins un composé de formule (I) et un composé de formule (II), dans 5 laquelle A est identique dans les deux composés et est choisi parmi NH, S, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, c'est-à-dire comprend deux isomères du même composé quant à la position des doubles liaisons. Dans un mode de réalisation particulier, les compositions 10 selon l'invention comprennent en plus un véhicule ou un transporteur. La présente invention porte également sur l'utilisation d'un composé de formule (I) ou (Il) pris individuellement ou en mélange ou d'une composition telle que définie ci-dessus, comme médicament, et tout particulièrement comme antibiotique (qui détruit ou empêche la prolifération 15 de micro-organismes) et/ou bactéricide (qui détruit ou empêche la prolifération des bactéries). Dans un mode de réalisation particulier, le composé de formule (I) ou (Il) pris individuellement ou en mélange ou la composition de l'invention possède une activité bactéricide contre des bactéries gram 20 positives (coloration de gram) ou des bactéries possédant une paroi fine composée de plusieurs couches dont une lipidique, c'est-à-dire que le composé détruit les bactéries ou ralentit leur croissance. Dans un mode de réalisation particulier, le composé de formule (I) ou (II) pris individuellement ou en mélange ou la composition de 25 l'invention est utilisé pour traiter les infections causées par des bactéries du genre Clostridium. Plus particulièrement, le composé de formule (I) ou (II) pris individuellement ou en mélange ou la composition de l'invention est utilisé pour traiter les infections causées par Clostridium difficile, et de préférence les infections digestives liées à Clostridium difficile (ICD) telles 30 que les diarrhées simples, post-antibiotiques, ou les colites 2906244 15 pseudomembraneuses (CPM). De préférence, l'utilisation comme médicament concerne le composé de formule (I) ou celui de formule (III). Ainsi, l'invention concerne un composé, un mélange ou une composition selon l'invention, tout particulièrement la margaucine ou une 5 composition la comprenant, pour l'utilisation comme médicament, préférentiellement comme antibiotique ou bactéricide. Dans ses utilisations thérapeutiques ou méthodes thérapeutiques [qui comprennent l'administration à un être vivant d'au moins un composé de formule (I) ou (II) pris individuellement ou en 10 mélange ou d'une composition selon l'invention], le(s) composé(s), le mélange ou la composition le (ou les) comprenant, peut être sous forme solide (cachet, poudre, gélule, pilule, suppositoire, comprimé à libération accélérée, comprimé gastrorésistants, comprimé à libération prolongée), gélatineuse (gel, pommade, crème, ovule), liquide (sirop, solution 15 injectable, collyre) ou en aérosol (spray, vapeur, gaz). Ainsi, suivant sa forme galénique, le composé, le mélange ou la composition de l'invention peut être administré par voie orale, transmuqueuse-buccale, nasale, ophtalmique, otologique (dans l'oreille), vaginale, rectale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), transi-cutanée (ou 20 transdermique ou percutanée) ou cutané. Une administration ou une forme galénique permettant de favoriser l'activité bactéricide du composé de formule (I) ou (Il) pris individuellement ou en mélange ou d'une composition selon l'invention, au niveau de l'intestin, constitue un mode de réalisation particulier de l'invention. 25 Les doses administrées sont celles conventionnellement utilisées pour les autres antibiotiques ou combinaisons d'antibiotiques. A titre indicatif, des doses variant de 30 mg/kg/jour à 100 mg/kg/jour, suivant rage ou le poids du patient, la sévérité ou le stade de l'infection, le nombre d'administrations quotidiennes ou le mode d'administration, peuvent être 30 administrées ; chez l'adulte principalement, des doses entre 11 g/jour et 10 g/jour sont habituelles. 2906244 16 La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) ou (Il) pris individuellement ou en mélange, pour la fabrication d'une composition utile dans la lutte contre les infections bactériennes, dans le traitement ou la prophylaxie des infections 5 bactériennes, plus particulièrement de maladies résistantes aux antibiotiques administrés jusqu'à ce jour. Par maladies résistantes , on entend toute infection dont l'origine est entièrement ou partiellementbactérienne. Plus particulièrement, l'expression maladies résistantes telle qu'employée 10 dans le cadre de la présente demande englobe les infections dont au moins un agent responsable est sensible à un composé antibiotique de l'invention, qu'il soit utilisé seul ou en combinaison avec un autre composé de l'invention ou une autre molécule active. On peut citer par exemples les maladies multirésistantes (résistantes à plusieurs classes d'antibiotiques) 15 ou toutes les infections causées par des bactéries gram positives. Le terme traitement englobe aussi bien l'effet curatif (destruction du microorganisme), obtenu avec au moins un composé de l'invention ou une composition de l'invention, que l'amélioration des symptômes observés chez le patient (et liés à la présence du ou des 20 microorganisme(s)) ou l'amélioration de l'état du patient. Ainsi, le terme traitement s'applique au point d'infection principal ou secondaire(s), tout comme aux symptômes découlant de l'infection. Les composés, mélanges et compositions de l'invention sont particulièrement utilisés dans le traitement des infections nosocomiales. 25 Par le terme prophylaxie , on entend toute utilisation d'au moins un composé, un mélange ou une composition de l'invention, à titre préventif, c'est-à-dire dans le but d'éviter l'apparition des symptômes après la contamination ou une suspicion de contamination, ou de prévenir l'infection par un microorganisme ou ses conséquences, particulièrement 30 dans le cas d'une infection due à une bactérie, plus particulièrement une bactérie à gram-positif, et encore plus particulièrement une infection due à 2906244 17 une bactérie du genre Clostridium telle que les infections digestives liées à Clostridium difficile. Les composés, mélanges ou compositions selon l'invention sont utilisés en thérapie et en prophylaxie selon les formes galéniques et 5 modes d'administration indiqués ci-dessus. Dans un mode de réalisation particulier, le composé utilisé est la margaucine, ou toute composition, telle que définie dans la présente demande, comprenant au moins la margaucine. L'invention porte également sur l'utilisation des composés, 10 mélanges ou compositions de l'invention dans des applications cosmétiques, alimentaires ou vétérinaires (animaux domestiques, volaille, porcs, ovins, bovins ou animaux de compagnie). Le composé de formule (I) ou (II) de l'invention pris individuellement ou en mélange ou une composition selon l'invention est 15 particulièrement efficace contre les bactéries du genre Clostridium, notamment les formes toxinogènes, telle que, à titre d'exemple, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostiridum botulinum, Clostridium tetani, Clostridium novyi, Clostridium histolyticum, Clostridium butyricum, Clostridium septicum, Clostridium sordellii, Clostridium ramosum, 20 Clostridium bifermentans, Clostridium paraperfringens, Clostridium cadaveris, Clostridium clostridiiforme, Clostridium innocuum, Clostridium limosum, Clostridium paraputrificum, Clostridium sporogenes, Clostridium subterminale, Clostridium tertium, Clostridium baratii, Clostridium argentinense, Clostridium chauvoei, Clostridium haemolyticum ou 25 Clostridium spp. En relation avec les bactéries Clostridium difficile, l'invention vise le traitement des infections causées par des formes toxinogènes de C. difficile, telle que la souche épidémique de PCR-ribotype 027. Du fait de son action particulièrement efficace sur les bactéries du genre Clostridium telle que Clostridium difficile (CMI de l'ordre de 0,05 30 pg/ml) d'une part, et de sa plus grande activité vis-à-vis des bactéries du genre Clostridium par rapport aux autres bactéries de la flore intestinale (30 2906244 18 fois plus active) d'autre part, le composé de formule (I) ou (Il) de l'invention pris individuellement ou en mélange ou une composition selon l'invention, et en particulier la margaucine (III), est particulièrement intéressant pour une utilisation à des fins de restauration de l'équilibre entre différentes 5 populations bactériennes intestinales (flore microbienne). Ainsi, la présente invention vise également l'utilisation du composé de formule (I) ou (Il) de l'invention pris individuellement ou en mélange ou une composition selon l'invention, et en particulier la margaucine (III), pour traiter des infections dues à des bactéries du genre Clostridium, plus particulièrement les 10 infections dues à C. difficile, telles que les ICD. Dans un mode de réalisation particulier, le composé de formule (I) ou (Il) de l'invention pris individuellement ou en mélange ou une composition selon l'invention est utilisé pour traiter les ICD consécutives à une antibiothérapie. Dans un mode de réalisation préféré, ce composé est la margaucine ou la 15 composition comprend la margaucine (composé de formule III). Sont particulièrement visés par les méthodes thérapeutiques et prophylactiques décrites dans la présente invention, les patients présentant une infection causée par C. difficile, et notamment (a) les patients atteints d'une ICD, (b) les patients atteints d'une ICD sévère, (c) 20 les patients atteints d'une récidive d'ICD, la récidive étant caractérisée par un nouvel épisode d'ICD survenant dans les 8 semaines suivant le début du précédent épisode, que la souche de C. difficile soit la même ou différente de celle de l'épisode précédent. Les méthodes thérapeutiques et prophylactiques s'appliquent aussi bien aux ICD nosocomiales (patient 25 hospitalisé ou patient non-hospitalisé sorti d'un établissement de santé depuis moins de 4 semaines) qu'aux ICD communautaires. Ces méthodes visent donc particulièrement les patients des établissements cle santé, des maisons de retraite ou des établissements médico-sociaux, et tous les patients présentant des facteurs de risque vis-à-vis des ICD, à savoir les 30 patients sous antibiothérapie (plus de 90% des cas), les personnes âgées de plus de 65 ans, les personnes atteintes de maladie sous-jacente sévère, 2906244 19 les patients ayant subi une intubation nasogastrique, les patients ayant reçu des médicaments anti-ulcéreux et les patients en séjour hospitalier prolongé. 5 L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) ou (Il) pris individuellement ou en mélange ou d'une composition telle que définie ci-dessus, pour l'imprégnation de dispositifs, parmi lesquels des dispositifs médicaux (ou biomatériel). Par imprégnation , on entend l'application d'au moins un composé, d'un mélange ou d'une 10 composition de l'invention, et éventuellement sa pénétration (profonde ou superficielle) sur le dispositif. Ainsi, l'invention vise aussi des dispositifs imprégnés du composé (seul, en mélange ou en composition) de l'invention. Dans un mode de réalisation particulier, les dispositifs sont des dispositifs biomédicaux, c'est-à-dire des dispositifs à usage médical, tels 15 que par exemple, et sans être limitatif, des cathéters, des pansements, des ciments osseux, des shunts cérébraux, des valves cardiaques .... Parmi les dispositifs à usage biomédical, on préférera les dispositifs réalisés en matériau polymère, tel que polyéthylène, polypropylène, polychlorure de vinyle, polycarbonate, polyuréthane, acrylate et méthacrylate ou polyamide 20 ou les matériaux obtenus par tissage. Dans un mode cle réalisation particulier, ces dispositifs sont biocompatibles. Dans un autre mode de réalisation, le dispositif imprégné est un tissu à usage domestique ou industriel, tel que les lingettes. 25 L'invention porte également sur des souches bactériennes qui ont la capacité de produire au moins un composé de formule (I) ou (II) selon l'invention. Dans un mode de réalisation particulier, les souches produisent des composés selon l'invention dans les conditions de fermentation exposées au point A ci-dessous (matériel et méthodes). Ces 30 souches peuvent produire un composé de formule (I) ou (Il), pris individuellement ou en mélange et en particulier la margaucine. A titre 2906244 20 d'exemple, une telle souche est la souche JPL84 déposée le 15 septembre 2006, auprès de la C.N.C.M., sous le numéro CNCM 1-3669. [)ans un mode de réalisation, en combinaison ou non avec les précédents, les souches bactériennes sont des souches Bacillus. 5 L'invention porte également sur des souches dérivées des souches décrites ci-dessus et en particulier sur toute souche dérivée de la souche JPL84 ou JPL86, caractérisées en ce qu'elles conservent la capacité de produire un composé de formule (I) ou (II) ou un mélange, et plus particulièrement en ce qu'elles conservent la capacité de produire la 10 margaucine. Par dérivé , on entend toute souche qui n'est pas retrouvée à l'état naturel, et obtenue à partir des souches naturelles par modification de son patrimoine génétique, en particulier une souche obtenue par recombinaison (souche recombinante), à condition qu'elle continue à produire un composé de formule (I) ou (II) selon l'invention. Dans un mode 15 de réalisation particulier, la souche recombinante produit une plus grande quantité de composés selon l'invention que la souche naturelle. La modification du patrimoine génétique peut consister, entre autres, en la modification des enzymes et autres protéines impliquées dans la production et la sécrétion du composé de l'invention. 20 L'invention concerne également un procédé de modulation du profil bactérien d'un échantillon biologique ou d'une surface, comprenant la mise en contact de cet échantillon biologique ou de cette surface avec au moins un composé selon la formule (I) ou (Il) pris individuelllement ou en 25 mélange ou une composition selon l'invention, dans des conditions permettant de modifier le profil bactérien ; le procédé peut également comprendre une seconde étape de constatation de la modulation. Dans le cadre de l'invention, l'expression moduler le profil bactérien signifie modifier le rapport existant entre les différentes souches 30 bactériennes présentes dans l'échantillon biologique ou sur la surface, 2906244 21 avant et après la mise en contact avec le composé ou la composition de l'invention. Le procédé de l'invention est approprié pour traiter les surfaces de différents objets, comme par exemple les surfaces d'objets des 5 services médicaux (par exemple, en milieu hospitalier). Ainsi, lorsque l'échantillon biologique ou la surface ne contient que des bactéries sensibles au composé de l'invention, ou que les souches contenues dans l'échantillon biologique ou sur la surface sont sensibles à une composition de l'invention, l'expression moduler le profil bactérien 10 englobe la neutralisation de l'activité bactérienne, et en particulier la destruction de l'ensemble des bactéries, c'est-à- dire l'élimination de tout profil bactérien. En revanche, lorsque l'échantillon ou la surface comprennent d'une part des souches résistantes ou moins sensibles au composé ou 15 composition selon l'invention et d'autre part des souches sensibles à ce même composé, l'expression moduler le profil bactérien signifie entraîner une modification du rapport entre les souches résistantes au composé de l'invention et les souches les plus sensibles. A titre d'exemple, l'addition d'un composé selon l'invention entraîne une diminution des 20 souches gram positives, ce qui modifie le rapport souches gram positives / souches gram négatives. 2906244 EXEMPLES A. MATERIEL ET METHODES Souche JPL84 5 La margaucine qui est le composé de formule (III), dans laquelle le carbone en position 1 est un CH2, le carbone en position 3 est un CH et le carbone en position terminale est un CH3, est produite par la souche JPL84, une souche isolée en 2005 d'un sol de la région d'Agout, 10 France. Cette souche a été déposée le 15 septembre 2006, auprès de la C.N.C.M. (Collection Nationale de Culture de Microorganismes ; Institut Pasteur ; Paris ; France), sous le numéro CNCM 1-3669. Un séquençage du gène codant pour l'ARN 16S a été réalisé ; la souche JPL84 pourrait être une souche Bacillus sp. La souche est maintenue à 4 C sur un milieu 15 CYE en gélose inclinée (CYE agar), contenant 10g de casitone, 1g d'extrait de levure, 1g de CaCl2 et 14g de gélose, dans 1 litre d'eau. Fermentation ou mise en culture La fermentation de cette
souche est réalisée dans un milieu 20 CYE contenant 10g/I de peptone, 1 g/I d'extrait de levure et 1 g/I de CaCl2. Afin de produire la margaucine, la fermentation a été réalisée dans 10L de milieu CYE tel que défini ci-dessus, à 28 C sous agitation et aération. Le début de la production de la margaucine intervient au bout de 14h de fermentation pour atteindre son pic entre 18 et 20h. La production 25 d'antibiotique a été contrôlée et quantifiée par un test de diffusion sur 22 2906244 23 gélose contre Staphylococcus aureus (CIP 76.25) et par chromatographie en phase liquide sous haute pression (HPLC) analytique. Purification 5 La molécule a été purifiée par chromatographie en phase inverse : de l'acétonitrile (10% V/V) ainsi que des billes fixatrices (Amberlite XAD-16) sont ajoutés à la culture. L'ensemble est placé à 4 C, sous agitation pendant 12h. Les billes XAD-16 sont séparées de la culture, lavées avec de l'eau et un mélange eau/méthanol (50/50) puis éluées avec 10 du méthanol (100%). Cet éluat est concentré par évaporation sous vide. La margaucine est finalement purifiée par HPLC phase inverse sur colonne préparative C18 en utilisant un gradient linéaire d'H20/0.1% TFA et d'acétonitrille/0.1 % TFA allant de 20% à 80% d'acétonitrile/0.1 % TFA en 30 mn avec un flux de 10 ml/mn. Après lyophilisation, 30 mg de margaucine 15 ont été obtenus à partir de 10L de culture. Détemination de la structure La formule moléculaire a été déterminée par une combinaison de techniques spectroscopiques: RMN à une et deux dirnension(s) et 20 spectrométrie de masse. Les analyses 13C, DEPT, 1H, COSY, HMQC et HMBC qui ont été réalisées en milieu CD3OD avec un Bruker Avance DPX-300 équipé d'une sonde directe QNP 5mm fonctionnant à 300 MHz pour 1H et à 75 MHz pour 13C sont présentées dans le Tableau 1.
25 Propriétés biologiques a. Détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI), et test sur des bactéries multirésistantes 30 Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) ont été évaluées sur des souches de référence, par microdilution dans le milieu 2906244 24 Mueller Hinton Broth (MHB) selon les normes CLSIINCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards. (2003). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow AerobicallyùSixth Edition: Approved Standard M07-A6. NCCLS, Villanova, PA, USA).
5 La CMI a été déterminée comme étant la plus petite concentration de margaucine qui inhibe toute culture visible d'une souche bactérienne, après 18 heures de culture à 37 C. L'activité antimicrobienne de la margaucine est présentée dans les Tableaux 2 et 3. 10 b. Evaluation de la toxicité in vitro de la margaucine La toxicité de la margaucine in vitro a été déterminée sur une lignée cellulaire du cancer du sein (MCF7) ; brièvement, une boite de culture 96 puits est ensemencée avec des cellules MCF7 (ATCC HTB- 15 22TM, environ 10000 cellules/puit), dans un milieu RPMI contenant 10% de sérum de veau foetal (t=0). A t+1 (en jours, par rapport à l'ensemencement), la molécule à tester est ajoutée. A t+2, la cytotoxicité est mesurée par incorporation de MTT 3-(4,5-d imethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide), selon Heeg K et al. (J Immunol Methods.
20 1985 Mar 18;77(2):237-46.). Les résultats de la cytotoxicité sont présentés dans le tableau 4. c. Evaluation de la toxicité in vivo de la margaucine Trois (3) souris femelles OF1 de 25g (Charles River) ont reçu, 25 par Injection intra péritonéale 200pl d'une solution de margaucine à 12,5 mg/ml dans 10% de méthanol et 90% d'H2O (soit une dose de 100mg/kg). Le contrôle de la survie des souris à été réalisé à T24, T48, T72 et T96 (temps en heures) 30 2906244 25 d. Détermination de l'efficacité de la margaucine in vivo sur. une infection bactérienne La molécule a été testée sur un modèle de septicémie à Staphylococcus aureus, après infection de souris OFI par injection 5 intraperitonéale de bactéries. Sur un total de 11 souris femelles OF1, 25g (Charles River), à T0, 3 souris ont reçu une injection intra péritonéale de 200pl de LB + 5% de mucine (contrôle des conditions d'élevage), et 8 souris ont reçu une injection intrapéritonéale de 200pl d'une suspension bactérienne de 10 Staphylococcus aureus Smith (108 CFU/ml) dans du milieu LB + 5% mucine (souris infectées). Les 8 souris infectées ont été divisées en deux lots : à t+3heures, 5 souris ont reçu une solution de margaucine à 12,5 mg/ml dans 10% de méthanol et 90% d'H2O (soit une dose de 100mg/kg), tandis que 15 les 3 autres souris n'ont pas reçu de margaucine (contrôle de l'infection). La survie des souris a été contrôlée à 24 et 48 heures. B. RESULTATS 20 Structure Les analyses structurales ont permis de démontrer que la formule brute de la margaucine est C12H18O3. L'analyse ESI-MS a permis de déterminer que la masse moléculaire de la margaucine est de 210 Da.
25 La RMN du 13C montre 5 signaux (40.4, 71.6, 95.6, 105.0 et 170.2) et la RMN du1H montre deux groupements de signaux (Tableau 1) : - un premier groupe avec 3 signaux 1H (à 2.66, 3.63 et 5.81 ppm) correspondant à des protons liés à des carbones avec une résonance visible sur le spectre 13C, tous ces signaux sont des 30 singulets, et 2906244 26 - un second groupe avec 2 signaux 1H avec un shift chimique presque identique au premier groupe, liés à des carbones avec une résonance non visible sur le spectre du 13C. Ils correspondent à une forme alcool de la margaucine. Un groupement méthylène non protégé a 3.63 ppm peut être attribué à la présence en position a d'un atome d'oxygène et d'un groupement carbonyle. Le spectre COSY ne montre aucune corrélation alors que les protons sont en position a d'un carbone quaternaire ou d'un hétéroatome. La présence de deux carbones quaternaires (170.2 et 105 ppm), un methine (95.6 ppm), un méthylène (71.6 ppm) et deux groupements méthyl équivalents (40.4 ppm) a été déduite du spectre DEPT (Tableau 1). L'attribution des protons liés à ces carbones par une liaison 15 13C-1H est obtenue grâce au spectre HMQC. La structure de la margaucine est confirmée par le spectre HMBC et ses interactions scalaires longues distances avec des pics liés C1/H3, C2/H3 et C2/H5 (Tableau 1). Carbone n 513C/ppm DEPT/HMQC 1H/ppm 1* HMBC 1 170,2 C - C1/H3 2 105,0 C C2/H3; 3 95,6 CH 5,81 S - 5,79 4 71,6 CH2 3,63 S C4/H4 3,62 5 40,4 CH3 2,66 S C5/H5 6 33 CH3 2,63 S Tableau 1 : Données 1H et 13C NMR, DEPT, HMQC et HMBC de la 20 margaucine dans CD3OD 5 10 2906244 27 La combinaison des données de RMN et des informations de masse suggère une molécule symétrique. Les expériences de MS/MS réalisées sur l'ion moléculaire à mlz 211 permettent l'obtention d'un ensemble de fragments en parfaite adéquation avec la structure proposée 5 figurel. (ions obtenus : 193, 175, 169, 165, 153, 151, 147, 141, 133, 129, 123, 119, 111, 109, 105, 95, 93, 91, 85, 83, 81, 79, 71, 69, 67, 65, 57, 55, 43). Le spectre d'absorption UV montre deux maximum - Àmax: 269 et 330. La structure de la margaucine est divulguée à la Figure 1, et est dénommée 1,1'-Oxybis [4-méthylpent-3-en-2-on].
10 Concentrations minimales inhibitrices (CMI) Les CMI de la margaucine vis à vis de différentes bactéries gram-positives ou gram négatives, ainsi que de levures ont été déterminées et reprises dans le Tableau 2.
15 Ainsi, la margaucine est active uniquement contre les bactéries gram positives, mais ne présente pas d'activité antibiotique vis-à-vis des bactéries gram négatives ni d'activité antifongique, vis-à-vis de Candida albicans (levure). De façon tout à fait intéressante, la présente expérience démontre également que la souche E. coli tolC (bactérie gram 20 négative) est sensible à la margaucine. Cette souche tolC est déficiente au niveau d'un système de pompes à efflux, ce qui permet de faire l'hypothèse que la cause de l'inactivité de la margaucine vis-à-vis des bactéries gram négatives est liée au problème de la pénétration de la paroi bactérienne (composée de plusieurs couches dont une lipidique chez les bactéries 25 gram-négatives alors qu'elle est composée d'une seule couche épaisse de muréine ou peptidoglycane chez les bactéries gram-positives). De plus, le Tableau 2 montre que la molécule est efficace contre des bactéries à Gram+, à des concentrations aussi faibles que 3,125 pg/ml, voire 0,05 pg/ml pour Clostridium difficile.
30 2906244 28 ORGANISME GRAM CMI (pglml) Bactérie 0,05 Clostridum difficile DSM1296 + Staphylococcus aureus CIP 76.25 + 3,125 Staphylococcus epidermidis CIP 68.21 + 3,125 Staphylococcus aureus H1 + 3,125 Staphylococcus aureus H3 + 3,125 Staphylococcus aureus H4 + 1,563 Staphylococcus aureus H7 + 3,125 Staphylococcus aureus H9 + 3,125 Staphylococcus aureus H16 + 3,125 Staphyiococcus aureus H18 + 3,125 Enterococcus faecalis H + 3,125 Bacillus anthracis + 3,125 Bacillus subtilis ATCC 27370 + 6,25 Escherichia coli CIP 76.24 > 100 Escherichia coli ToIC 3,125 Salmonella typhi > '100 Serratia marcescens - > 1100 Pseudomonas aeruginosa CIP 76.110 > 100 Levure > 100 Candida albicans n.a. Tableau 2. Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) de la margaucine vis-à-vis de différentes souches bactériennes gram positives (+) ou gram négatives (-) et de Candida albicans. (n.a : non-applicable ; CIP : Collection Institut Pasteur ; ATCC : American Type Culture Collection).
5 Enfin, il a été démontré que la margaucine était également active contre des souches gram positives multirésistantes, telles que différentes souches de Staphylococcus aureus (H1, H3, H4, H7, H9, H16 et 10 H18) (Tableau 3).
2906244 29 Staphylococcus aureus H1 H3 H4 H7 H9 H16 H18 Pénicilline G R R R R R R R Amoxicilline R R R R R R R Piperacilline R R R R R R R Oxacilline S S R S S R R Cefazoline S S R S S R R Tobramycine S S R S S R R Amikacine S S R S S R R Gentamicien S S S S S R S Tetracycline S S S - R - Doxycycline S S S S S L S Erythromycine S R S R R R R Clindamycine S R S R S R R Pristinamycine S S S S S L S Cotrimoxazole S S S S S S S Pefloxacine - - R R S - R Ofloxacine S R R R S R R Norfloxacine S R R R S R R Ciprofloxacine - R R S R Rifampicine S S S S S R S Acide fusidique S S S S R S S Fosfomycin S S S S S R R Vancomycine S S S S S S R Teicoplanine S S S S S L R Margaucine* 3,125 3,125 3,125 1,563 3,125 3,125 3,125 Tableau 3: Susceptibilité de différentes souches de Staphylococcus aureus à divers antibiotiques dont la margaucine. (R : souche résistante à l'antibiotique concerné ; S : souche sensible à l'antibiotique concernée ; L : souche dont la résistance est intermédiaire à 5 l'antibiotique concerné ; - : non testé ; * : CMI déterminée selon la méthode décrite ci-dessus). Il n'a été observé aucune résistance croisée avec des antibiotiques commerciaux ; de plus, aucune souche résistante spontanée n'a été isolée, même après mutagenèse aléatoire.
10 2906244 30 Toxicité in vitro et in vivo Avant d'envisager l'utilisation de la margaucine in vivo pour lutter contres les bactéries gram positives, des tests de toxicité aussi bien in vitro (culture cellulaire) qu'in vivo (animal) ont été réalisés.
5 Dans un premier temps et comme démontré au tableau 4 aucune cytotoxicité n'a été mesurée sur une culture cellulaire de cellules MCF7 traitée avec la margaucine à une concentration variant de 1 jusqu'à 100 mg/ml. En effet, le nombre de cellules dans une culture traitée par la margaucine est identique à celui d'une culture contrôle (n'ayant pas reçu 10 d'antibiotique). OD Contrôle (sans margaucine) 1,4 0,1 Margaucine lmg/ml 1,3 0,2 Margaucine 10 mg/ml 1,2 0,2 Margaucine 100 mg/ml 1,3 0,1 Tableau 4: Cytotoxicité de la margaucine sur une culture de cellules MCF7. De plus, l'injection de margaucine à une dose de 100 mg/kg d'animal n'a entraîné aucune toxicité sur les 3 souris, qui étaient vivantes à 15 96 heures. Ces résultats confirment donc l'innocuité de la margaucine in vivo. Par conséquent, la margaucine n'est pas toxique sur des cellules eucaryotes, aussi bien in vitro qu'in vivo, à des concentrations 20 aussi élevées que 100 mg/kg. Efficacité in vivo L'efficacité de la margaucine a enfin été évaluée in vivo sur un modèle murin de septicémie à Staphylococcus aureus. Les résultats 25 sont repris dans le tableau 5.
2906244 31 Souris Souris ayant Nombre Survie infectées reçu de la de souris margaucine à 24 h à 48 h 3 3 souris vivantes 3 souris vivantes + - 3 3 souris mortes / + + 5 3 souris vivantes 3 souris vivantes 2 mortes 2 mortes Tableau 5 : Survie des souris à 24 et 48 heures post-infection (- : non ; + : oui). Ces résultats démontrent que l'infection par Staphylococcus aureus est fatale chez 100% des souris n'ayant pas reçu d'antibiotique. En 5 revanche, 3 des 5 souris ayant reçu 100 mg/kg de margaucine ont survécu à l'infection. Par conséquent, ces résultats confirment, d'une part les tests de CMI réalisés in vitro, et d'autre part que la margaucine a une activité antibiotique in vivo contre des bactéries gram positives, telles que 10 Staphylococcus. Comparaison de la CMI de quelques molécules sur C. difficile Le tableau 6, ci-après, résume la concentration minimale inhibitrice (en pg/mI) déterminée sur C. difficile, d'autres molécules 15 actuellement utilisées ou en cours d'essai clinique (phase III). Molécule CMI Remarque Margaucine 0,05 cette demande Metronidazole 1 Bishara et al. Diagn Microbiol Infect Dis.
2006 Feb;54(2):141-4) Nitazoxanide 0,1 Catherine et al. Antimicrob Agents Chemother.
2000 September; 44(9): 2254û2258 Vancomycine 1 couramment utilisée Rifaximin 0,08-0,2 aussi connue sous Xifaxan ; phase III Lipiarmycin 0,06 - 2 aussi connue sous OPT-80 ; phase III Finegold et al. Antimicrob Agents Chemother.
2004 Dec;48(12):4898-902) . Tableau 6: comparaison de l'activité de différentes molécules sur C. difficile 2906244 32 Conclusion Un nouveau composé possédant une activité antibiotique, la margaucine, produit par une souche bactérienne a été identifié. Ce composé est caractérisé d'un point de vue structural et est de faible poids 5 moléculaire. De plus, la margaucine est à large spectre Gram positif, est non toxique, efficace sur des modèles d'infection animaux et rie croise avec aucune résistance connue. D'autres composés de structure analogue, et présentant une activité antibiotique, sont également proposés dans la présente demande, pour illustrer l'intérêt de cette classe de composés à 10 des fins d'application antibiotique. Du fait de son action particulièrement efficace sur les bactéries du genre Clostridium telle que Clostridium difficile, à de faibles concentrations (CMI de l'ordre de 0,05 pg/ml), les composés ou compositions de l'invention, et plus particulièrement la margaucine, 15 représentent un fort potentiel thérapeutique contre les infections digestives liées à C. difficile, et plus particulièrement les infections intestinales consécutives à une antibiothérapie et dues à C. difficile. De plus et contrairement aux antibiotiques commerciaux, le composé ou la composition de l'invention est 30 fois plus actif sur les bactéries C. difficile 20 que sur les autres bactéries de la flore intestinale. Ces résultats font des composés ou compositions de l'invention un antibiotique de choix dans le traitement des infections par C. difficile par rapport aux antibiotiques commerciaux. A titre de comparaison, les molécules utilisées actuellement 25 pour traiter les infections par C. difficile sont : (a) la vancomycine utilisée pour traiter les cas les plus graves (CMI de l'ordre de 1 pg/ml sur C. difficile) ; cependant, la vancomycine est déjà utilisée pour traiter d'autres infections bactériennes, notamment à Staphylocoque,les plus graves, et a entraîné l'apparition de nombreuses 30 souches résistances ; son utilisation est limitée au maximum par la 2906244 33 communauté médicale afin d'éviter la dissémination des résistances et l'émergence de nouvelles souches résistantes ; et (b) le métronidazole utilisée en première intention mais qui est inactif sur 25% des patients et pour lequel on enregistre de fréquentes 5 rechutes (25% des cas) ; de plus bien que le métronidazole soit moins chère que la vancomycine, il présente plus d'effets secondaires. D'autres molécules actuellement en essai clinique peuvent également être comparées au composé de l'invention : (a) le Nitazoxanide (phase III Romark Laboratories L.C.) qui 10 est une molécule proche dans son mécanisme d'action du metronidazole ; cependant, cette molécule est déconseillée à la femme enceinte ou allaitante ; (b) la rifaximin (Xifaxan) (phase III Salix Pharmaceuticals), une molécule dérivée de la rifampicine ; sa concentration minimale 15 inhibitrice (CMI) est de l'ordre de 0,08 à 0,2 pg/ml sur C. difficile, et cette molécule génère de nombreux résistants spontanés ; et (c) la lipiarmycin (OPT-80) (phase III Optimer Pharmaceuticals), dont la concentration minimale inhibitrice (CMI) est de l'ordre de 0,06 à 2 pg/ml sur C. difficile (Antimicrob Agents Chemother.
20 2004 Dec; 48(12):4898-902). Par conséquent, le composé de l'invention ou une composition le comprenant, et particulièrement la margaucine, constitue une proposition alternative séduisante aux molécules thérapeutiques déjà sur le marché ou à celles en cours d'essais cliniques, dans le traitement 25 des infections digestives liées à C. difficile (ICD).

Claims (36)

  1. REVENDICATIONS
    : 1. Composé de formule (I) ou (II) (I) (II) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2.
  2. 2. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) ou (Il) selon % A ' C} C) Y (I) (II) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, comprenant : a. mettre en culture une souche bactérienne, et b. purifier le composé de formule (I) ou (Il) à partir du surnageant de culture.
  3. 3. Procédé de préparation selon la revendication 2, dans lequel la souche bactérienne est la souche JPL84 déposée le 15 septembre 2006, auprès de la C.N.C.M., sous le numéro CNCM I-3669. 34 ou ou 2906244 35
  4. 4. Procédé de préparation selon la revendication 2 ou 3, clans lequel le composé produit à la formule suivante : 0 (III)
  5. 5. Composé de formule (I) ou (II) A ou vy ou (1) (II) 5 dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, obtenu par un procédé comprenant : a. mettre en culture une souche bactérienne, et du surnageant de b. purifier le composé de formule (I) ou (Il) à partir 10 culture.
  6. 6. Composé selon la revendication bactérienne est 5, dans lequel la souche la souche JPL84 déposée le 15 septembre 2006, auprès de la C.N.C.M., sous le numéro CNCM 1-3669. 15 2906244 36
  7. 7. Composé selon la revendication 5 ou 6, qui possède la formule suivante : ïï 0 ou 10
  8. 8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le carbone en 5 position 1 est un CH2, le carbone en position 3 est un CH et le carbone en position terminale est un CH3.
  9. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, qui possède un rapport C12/C13 différent du même composé produit chimiquement.
  10. 10. Composition comprenant a) un composé de formule (I) ou (II) ou un mélange de ces composés (I) (II) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2 ; et 15 b) au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. ou 2906244 37
  11. 11. Composition comprenant : a) un composé de formule (I) ou (II) ou un mélange de ces composés (1) (II) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2 ; et 5 b) au moins une deuxième molécule active contre des microorganismes, et de façon optionnelle un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
  12. 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que la au 10 moins deuxième molécule active contre des microorganismes est un antibiotique.
  13. 13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) et un composé de formule (II), dans 15 laquelle A est identique dans les deux composés et est choisi parmi NH, S, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2.
  14. 14. Composé de formule (I) ou (II) ou A,..a ou (1) (II) 2906244 38 dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, pour l'utilisation comme médicament. 5
  15. 15. Composé tel que défini dans la revendication 14, pour l'utilisation comme antibiotique ou bactéricide.
  16. 16. Composé tel que défini dans la revendication 14, pour l'utilisation dans le traitement ou la prophylaxie des infections bactériennes, de préférence à 10 bactéries gram positives.
  17. 17. Composé selon la revendication 16, pour l'utilisation dans le traitement ou la prophylaxie des infections à bactéries du genre Clostridium, telle que les infections digestives liées à Clostridium difficile.
  18. 18. Composé selon la revendication 17, pour l'utilisation dans le traitement ou la prophylaxie des infections digestives liées à C. difficile consécutives à une antibiothérapie. 20
  19. 19. Composé selon la revendication 16 ou 17, pour l'utilisation dans la restauration de l'équilibre de la flore microbienne intestinale.
  20. 20. Composition choisie parmi une composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 ou une composition comprenant un composé de 25 formule (I) ou (Il) selon 15 .e'N" ou (1) (II) 2906244 39 dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, pour l'utilisation comme médicament. 5
  21. 21. Composition telle que définie dans la revendication 20, pour l'utilisation comme antibiotique ou bactéricide.
  22. 22. Composition telle que définie dans la revendication 20, pour l'utilisation dans le traitement ou la prophylaxie des infections bactériennes, de 10 préférence des infections à bactéries gram positives.
  23. 23. Composition selon la revendication 22, pour l'utilisation dans le traitement ou la prophylaxie des infections à bactéries du genre Clostridium, telles que les infections digestives liées à Clostridium difficile.
  24. 24. Composition selon la revendication 23, pour l'utilisation dans le traitement ou la prophylaxie des infections digestives liées à C. difficile consécutives à une antibiothérapie. 20
  25. 25. Composition selon la revendication 22 ou 23, pour l'utilisation dans la restauration de l'équilibre de la flore microbienne intestinale.
  26. 26. Utilisation d'un composé de formule (I) ou (Il) tel que défini dans la revendication 14 pour la fabrication d'une composition utile dans la lutte 25 contre les infections bactériennes.
  27. 27. Utilisation d'un composé de formule (I) ou (II) tel que défini dans la revendication 14, pour l'imprégnation de dispositifs biomédicaux. 15 2906244 40
  28. 28. Utilisation d'une composition choisie parmi une composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 ou une composition comprenant un composé de formule (I) ou (Il) selon ou (I) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel 5 R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, pour l'imprégnation de dispositifs biomédicaux.
  29. 29. Dispositif biomédical imprégné d'un composé de formule (I) ou (II) : ou (I) (II) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel 10 R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2. 15 2906244 41
  30. 30. Dispositif biomédical imprégné d'une composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, ou une composition comprenant un composé de formule (I) ou (II) selon ou (I) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel 5 R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2.
  31. 31. Dispositif selon la revendication 29 ou 30 qui est un cathéter, un pansement, un ciment osseux, un shunt cérébral ou une valve cardiaque. 10
  32. 32. Souche bactérienne susceptible de produire un composé de formule (I) ou(II): (1) (II) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2. 15
  33. 33. Souche bactérienne selon la revendication 32 qui est la souche JPL84, déposée le 15 septembre 2006, auprès de la C.N.C.M., sous le numéro CNCM I-3669. ou 2906244 42
  34. 34. Souche dérivée d'une souche bactérienne selon la revendication 32 ou 33, caractérisée en ce qu'elle conserve la capacité de produire un composé de formule (I) ou (Il). 5
  35. 35. Souche selon la revendication 34, caractérisée en ce qu'elle conserve la capacité de produire un composé de formule ou 0_ .•a 0 oo-e'"JJo dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, et le carbone en position 1 est un CH2, le carbone en position 3 est un CH, le 10 carbone en position terminale est un CH3.
  36. 36. Procédé de modulation du profil bactérien d'un échantillon biologique ou d'une surface, comprenant la mise en contact de cet échantillon ou de cette surface avec au moins un composé selon la formule (I) ou (Il) tel que 15 défini dans la revendication 14, d'une composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 ou d'une composition comprenant les composés de formule (I) ou (II).
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040208908A1 (en) * 2003-04-16 2004-10-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Antimicrobial medical articles containing a synergistic combination of anti-infective compounds and octoxyglycerin

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRYSKIER A: "Bacillus anthracis and antibacterial agents", CLINICAL MICROBIOLOGY AND INFECTION, XX, XX, vol. 8, no. 8, 2002, pages 467 - 478, XP002383294, ISSN: 1198-743X *
MISHRA ET AL: "N-thiolated 2-oxazolidinones: A new family of antibacterial agents for methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Bacillus anthracis", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 16, no. 8, 15 April 2006 (2006-04-15), pages 2081 - 2083, XP005323522, ISSN: 0960-894X *
NISHIJIMA S ET AL: "SENSITIVITY OF STAPHYLOCOCCUS AUREUS, ISOLATED FROM SKIN INFECTIONSIN 1994, TO 19 ANTIMICROBIAL AGENTS", JOURNAL OF INTERNATIONAL MEDICAL RESEARCH, CAMBRIDGE MEDICAL PUBLICATIONS LTD, GB, vol. 23, no. 5, 1995, pages 328 - 334, XP000884323, ISSN: 0300-0605 *
SCHANK, VON KURT ET AL: "Chemie freier cyclischer vicinaler Tricarbonyl-Verbindungen ('1,2,3-Trione') Teil 2", HELVETICA CHIMICA ACTA , 85(5), 1295-1326 CODEN: HCACAV; ISSN: 0018-019X, 2002, XP002430180 *

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