FR2906243A1 - Nouvelle classe de composes derives de terpene a activite antibiotique, compositions les contenants et utilisations - Google Patents
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Abstract
La présente demande concerne une nouvelle classe de composés dérivés de terpène, possédant une activité antibiotique, de formules (I) ou (II) dans laquelle A est choisi parmi NR1, O, S, CR2R3 ou R-(CH2)n-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, et R1, R2 et R3 sont des substituants, et n est supérieur ou égal à 1, en particulier égal à 2.La demande concerne aussi bien le composé dans sa formule (I) ou dans sa formule (II) pris individuellement, que les mélanges de ces deux composés, ainsi que des compositions, notamment thérapeutiques, comprenant au moins un de ces composés ou ce mélange.Dans un mode de réalisation particulier, le composé de formule (I) est la margaucine, composé produit par une souche bactérienne.
Description
1 NOUVELLE CLASSE DE COMPOSES DERIVES DE TERPENE A ACTIVITE ANTIBIOTIQUE,
COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATIONS La présente demande concerne une nouvelle classe de 5 composés dérivés de terpène, possédant une activité antibiotique, de formules (I) ou (II) (I) (Il) dans laquelle A est choisi parmi NR1, O, S, CR2R3 ou R-(CH2),-,-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, et RI, R2 et R3 sont des substituants, et n est supérieur ou égal à 1, en 10 particulier égal à 2. Les progrès apportés par les antibiotiques dans le domaine médical sont aujourd'hui remis en question par l'apparition et la propagation de germes résistants à ces antibiotiques. Ainsi, en France, un des pays où 15 l'on consomme le plus d'antibiotiques, on observe de nombreuses bactéries résistantes aux antibiotiques. La relation de cause à effet entre ces deux phénomènes semble claire, même si elle n'est pas rigoureusement démontrée. Parmi les exemples les plus importants, on retrouve les Staphylocoques qui sont parmi les bactéries les plus résistantes (comme 20 par exemple le staphylocoque doré résistant à la méthicilline) ainsi que le Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline, les entérocoques résistants à la vancomycine, les salmonelles polypharmacorésistantes et la tuberculose à bacilles multirésistants. De plus, à l'heure actuelle, relativement peu de biomatériaux 25 sont protégés par des antimicrobiens. Les cathéters imprégnés 0 ou 2906243 2 d'antimicrobiens sont les dispositifs médicaux pour lesquels on dispose du plus de données. On retrouve essentiellement deux combinaisons de molécules: la chlorhexidine et la sulfadiazine d'argent ou la minocycline et la rifampicine. L'efficacité in vivo des premiers est controversée et serait limitée dans te temps (<10 jours). De plus certains cas d'anaphylaxie liés à l'usage de cathéters protégés par ces molécules ont été décrits (Terazawa et al. Anesthesiology. 1998 Nov;89(5):1296-8; Kluger Anaesth Intensive Care. 2003 Dec;31(6):697-8; Stephens et al. Br J Anaesth. 2001 Aug;87(2):306-8). Une nouvelle génération de cathéters imprégnés par la chlorhexidine et la sulfadiazine d'argent, non plus sur la seule face extérieure du cathéter mais aussi sur la face interne (ou lumière) s'est révélée réduire la colonisation (Rupp ME et al. .Ann Intern Med. 2005 Oct 18;143(8):570-80). Mais l'étude n'a pu démontrer une diminution significative des cas de septicémie. Les cathéters traités avec la minocycline et la rifampicine semblent faire preuve d'une efficacité supérieure, mais leur usage est limité par le risque qu'une utilisation abusive, à titre préventif, n'entraîne l'apparition de bactéries résistantes et leur fasse perdre par conséquent leur place dans l'arsenal thérapeutique. Ce dernier point est d'autant plus préoccupant que la rifampicine est l'un des rares antibiotiques systémiques efficaces sur les infections des prothèses. Plus de 150 millions de cathéters veineux sont posés chaque année aux Etats Unis dans les hôpitaux et les cliniques, dont 5 millions de cathéters veineux centraux. Dans ce même pays 800000 stents sont utilisés chaque année. Le marché du cathéter et des stents en 2004 est de 13,1 milliards de dollars et est en augmentation de 12,3 % par an (http://www.marketresearch.com). Cette progression est supérieure a celle du médicament qui est de 7% (http://www.interphanna.ch/fr/1926.asp). On estime qu'en 2009 le marché atteindra environ 23 milliards de dollars. Il faut aussi remarquer qu'il y existe une forte demande pour des dispositifs médicaux tendant à réduire les risques. Les stents traités avec le 2906243 3 tacrolimus qui diminue les risques de resténose ont une progression supérieure a celle des cathéters classiques. Des stents qui seraient traités avec des molécules limitant les infections devraient donc aussi trouver des débouchés. Le marché des greffes veineuses est de l'ordre de 500 millions 5 de dollars par an (hors amérique du nord) (http://wwvv.alpharesearch.com/coinoanv.htmi). Ces données sont résumées dans une revue récente (Raad et al. Arch. Intern. Med 2002, 162 871-879): - la rifampicine seule ou associée à la minocycline est fréquemment utilisée pour traiter les dispositifs médicaux. La combinaison 10 de ces deux molécules est une méthode efficace, puisque la rifampicine est l'un des rares antibiotiques actifs sur des bactéries en croissance lente, notamment sur les Staphylocoques à coagulase négative qui sont la cause la plus fréquente d'infection des cathéters, des stents et des greffes veineuses. Dans de larges études multicentriques, on estime qu'ils 15 diminuent de 80% le risque d'infection, et que leur utilisation ferait gagner 500000$ à un hôpital qui utilise 850 cathéters veineux centraux. Cependant, l'utilisation de ces cathéters est ralentie par la crainte de sélectionner des résistants à la rifampicine dans le cadre d'un traitement préventif ; 20 - les sels d'argents qui ont un large spectre antimicrobien sont également utilisés pour le traitement de dispositifs médicaux. Ce traitement est décrit selon les études, comme inefficace ou relativement efficace dans la prévention de la colonisation de cathéters posés pour moins de 10 jours. Ils sont inopérants sur des cathéters posés pour plus longtemps. II 25 semblerait que le collagène chélate les sels d'argent et inhibe leur activité. De plus ils peuvent être responsables de réactions d'hypersensibilités. - l'association chlorexidine-sulfadiazine d'argent: le traitement de cathéters par cette association ne semble pas très efficace, et leur intérêt est très discuté sur le long terme. 30 2906243 4 La présente demande concerne une nouvelle classe de composés possédant une activité antibiotique, plus particulièrement une activité antibactérienne à large spectre gram-positif, sur des bactéries telles que Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus 5 faecalis et Bacillus anthracis. Les composés de cette classe présentent de plus un faible poids moléculaire, ne sont pas toxiques in vitro et in vivo et ne présentent pas de réaction croisée avec les résistances connues. Parmi cette classe de composés antibiotiques, on citera préférentiellement la margaucine, qui peut être isolée à partir d'un surnageant de culture d'une 10 souche bactérienne. DESCRIPTION DES DESSINS Fiqure 1 : Formule développée de la margaucine ; 15 DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La présente invention concerne un composé de formule (I) ou (I) (II) dans laquelle A est choisi parmi NR1, O, S, CR2R3 ou R-(CH2)n-R' dans 20 lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, et RI, R2 et R3 sont des substituants, et n est supérieur ou égal à 1, en particulier égal à 2. Les formules (I) et (II), telles que décrites dans l'ensemble de cette demande, englobent les formules présentant d'éventuels substituants 25 -sur les atomes constituant A (tels que RI, R2 et R3) ; et/ou 0 ou 2906243 5 - sur les carbones en positions 1 et/ou 3 et/ou 5 (position terminale), tels que XI, X'1, X2, X3 et X'3. 5 Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, A est choisi parmi NH, O, S, CH2 ou R-(CH2),,-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2 et n=2. Dans un autre mode de réalisation particulier, dans les formules ci-dessus, le carbone en position 1 est un CH2, le carbone en 10 position 3 est un CH, le carbone en position terminale est un CH3. Ainsi, la présente invention concerne un composé de formule - Y ou 15 (1) (II) dans laquelle A est choisi parmi NH, O, S, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2. Dans un mode de réalisation particulier, l'invention ne vise pas, en tant que tel, le mélange synthétisé chimiquement selon le procédé décrit par Schank et al. (Chemistry of free cyclic vicinal tricarbonyl compounds ('1,2,3-triones'). Part 2. Redox reactions of 1,2,3-triones with ene-1,2-diols ('reductones'), 2-alkoxy-en-1-ols, ene-1,2-diamines, and 2906243 6 related species. Helvetica Chimica Acta (2002), 85(5), 1295-1326), c'est-à-dire que l'invention n'a pas pour objet le mélange des composés de formules (III) et (IV) selon : et dans laquelle le carbone en position 1 est un CH2, le carbone en position 3 5 est un CH, le carbone en position terminale est un CH3, synthétisé dans les conditions de Schank et al.. En revanche, l'invention vise les composés produits par une bactérie et leurs mélanges, selon le procédé décrit ci-après à titre d'exemple, et concerne l'utilisation de ces composés et mélanges quel que soit leur mode de production (notamment par synthèse 10 ou par une bactérie), en particulier la margaucine, dans des compositions ou les applications de ces composés ou mélanges décrits dans la présente demande. La présente invention concerne tout particulièrement un composé de formule (I) ou (II) : (1) (II) 15 dans laquelle A est choisi parmi NR1, O, S, CR2R3 ou R-(CH2),,-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, N, O, S ou C, et RI, R2 et R3 sont des substituants et n est supérieur ou égal à 1, en particulier égal à 2. De préférence A est choisi parmi NH, O, S, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2. ou 2906243 7 Les modes particuliers quant à la présence ou l'absence d'éventuels substituants sur les atomes constituant A et à la présence ou l'absence d'éventuels substituants sur les carbones en positions 1 et/ou 3 et/ou 5 peuvent être combinés de façon indépendante. 5 Par composé de l'invention, on entend aussi bien le composé dans sa formule (I) ou dans sa formule (II), c'est-à-dire pris individuellement quel que soit son mode de préparation. Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne le composé de formule (I), tel que décrit dans le cadre de la présente demande et en particulier le 10 composé de formule (I) produit par une bactérie, et ses utilisations. L'invention concerne également les mélanges de ces deux composés isomères, quelle que soit la proportion des composés (I) et (II), à l'exception du mélange obtenu par synthèse chimique selon le procédé de Schank et al. Les mélanges peuvent comprendre les formes (I) et (II) même 15 si l'activité antibiotique de chacune de ces deux formes n'est pas équivalente. Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, le mélange comprend les formes (I) et (II), dans lequel éventuellement une seule forme à une activité antibiotique. Dans un mode de réalisation particulier d'un mélange selon l'invention, la forme (I) a une activité antibiotique. 20 La présente invention vise également un procédé de préparation d'un composé de formule (I) ou (II), et plus particulièrement un procédé de préparation de la margaucine, comprenant (a) la mise en culture d'une souche bactérienne, et (b) la récupération, en particulier la 25 purification, du composé de formule (I) ou (II) à partir du surnageant de culture. Dans un mode de réalisation particulier, la souche bactérienne utilisée dans le cadre d'un procédé selon l'invention est la souche JPL84 ou JPL86, et le composé produit est le composé de formule 30 (I). 2906243 8 Par mise en culture , on entend le fait de maintenir la souche bactérienne, particulièrement la souche JPL84, ou toute souche dérivée telle que définie dans la présente demande, dans des conditions de culture permettant sa survie et sa multiplication. Dans un mode de 5 réalisation particulier, la mise en culture s'accompagne également de la production de l'antibiotique de formule (I) ou (Il) ou de leur mélange ou favorise cette production. Le terme mise en culture sera utilisé indifféremment et selon la même définition que le terme fermentation . Ainsi, tout milieu nutritif liquide peut convenir à la culture de la 10 souche bactérienne, de la souche JPL84, ou de souches dérivées, dans la mesure où ce milieu contient une source de carbone, d'azote et de sels inorganiques. Dans un mode de réalisation, on préférera le milieu CYE (Casitone Yeast Extract), un milieu agar à base d'extrait de levure, dont la composition est par exemple la suivante : peptone à 10g/l, extrait de levure 15 à1g/1 etCaCl2à1g/I. D'autres conditions de culture connues de l'homme du métier peuvent également être modifiées, telles que la température, l'agitation ou non de la culture, et l'aération ou non de la culture. Dans un mode réalisation particulier, la souche bactérienne, particulièrement la souche 20 JPL84, ou des souches dérivées, est cultivée à une température comprise entre 0 et 45 C, préférentiellement entre 20 et 37 C, et encore plus préférentiellement à 28 C, sous agitation et aération (culture aérobie). La durée recherchée de la culture, dans les conditions ci-dessus, dépend du moment auquel la production de l'antibiotique 25 recherché est optimale ou est maximale, et cette durée est calculée par rapport à la mise en culture de la souche. Ainsi, la durée de culture (période entre la mise en culture et l'arrêt de cette culture) est d'environ 15 à 24 heures, préférentiellement entre 18 et 20 heures. Par purification , on entend toute technique permettant 30 d'isoler l'antibiotique recherché des autres constituants du surnageant de culture. Par exemple, et de façon non limitative, on peut citer l'extraction 2906243 9 par solvants, la précipitation, la chromatographie en phase inverse (HPLC), la chromatographie échangeuse d'ions ..., ou la combinaison de deux ou plusieurs de ces techniques. Le procédé de l'invention peut également comprendre une 5 étape, optionnelle, entre l'étape (a) de mise en culture et l'étape (b) de purification, consistant en la séparation du surnageant de culture des cellules et autres débris cellulaires, par exemple par centrifugation. De façon optionnelle, l'antibiotique purifié peut par la suite être converti en sels (formes salifiées), incluant des sels non toxiques 10 pharmaceutiquement acceptables, par une réaction standard avec des acides organiques ou inorganiques. Ces sels seront obtenus, particulièrement lorsque A égal N. De plus, l'antibiotique purifié, ou des sels de celui-ci, peuvent peut être obtenu sous forme anhydre, par lyophilisation. 15 La présente invention vise aussi un composé de formule (I) ou (Il) ou leur mélange, tel que décrit ci-dessus obtenu par un procédé mettant en oeuvre une culture de bactéries, tel que décrit dans cette demande. 20 Un mélange d'isomères de formules (I) et (II) tel que décrit ci-dessus peut également être obtenu par synthèse chimique, comme par exemple celle divulguée dans la publication de Schank et al. (Chemistry of free cyclic vicinal tricarbonyl compounds ('1,2,3-triones'). Part 2. Redox reactions of 1,2,3-triones with ene-1,2-diols ('reductones'), 2-alkoxy-en-1- 25 ois, ene-1,2-diamines, and related species. Helvetica Chimica Acta (2002), 85(5), 1295-1326). Cette synthèse aboutit à la production d'un mélange à partir duquel on peut isoler si approprié, l'un des composés de formule (I) ou (II). Lorsque le composé de l'invention est obtenu par un procédé 30 de culture de bactéries tel que décrit ci-dessus, il conserve une trace de sa production bactérienne et peut être distingué du même composé produit 2906243 10 par synthèse chimique, du fait de la différence observée dans leurs rapports C12/C13 respectifs. Ainsi, le composé de formule (I) ou le composé de formule (Il) produits chimiquement possède un rapport C12/C13 différent du composé de formule (I) ou composé de formule (Il), obtenu par un 5 procédé bactérien, et particulièrement différent du composé de formule (I) ou composé de formule (II) obtenu à partir des bactéries citées dans la présente demande. Dans un mode de réalisation particulier, la_margaucine produite chimiquement possède un rapport C12/C13 différent de la margaucine obtenue par un procédé bactérien, et particulièrement différent 10 de la margaucine obtenue à partir des bactéries citées dans la présente demande. Entre aussi dans le cadre de la présente invention une composition comprenant au moins un composé de formule (I) ou (II) tel que décrit ci-dessus, à l'exception du mélange de composés de formules (I) et 15 (Il), lorsque celui-ci est obtenu par synthèse chimique selon la méthode publiée par Schank et al. Dans un mode de réalisation particulier, une composition selon l'invention comprend au moins un composé de formule (I) ou (Il) obtenu par un procédé de production dans une bactérie décrit ci-dessus, 20 particulièrement une composition comprenant au moins le composé de formule (I) obtenu à partir de la souche JPL84. De plus, l'invention concerne une composition qui comprend au moins un transporteur et/ou un véhicule, et un composé de formule (I) ou (II) : ou 2906243 11 dans laquelle A est choisi parmi NR1, O, S, CR2R3 ou R-(CH2),-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, et RI, R2 et R3 sont des substituants, et n est supérieur à 1, de préférence égal à 2. Dans un mode de réalisation particulier, la composition comprend 5 au moins un véhicule et au moins le composé de formule (I), en particulier la margaucine. Dans cette composition, le composé est obtenu par synthèse chimique ou par procédé comprenant une culture de bactéries. Par véhicule , on entend toute substance qui permet la formulation de l'antibiotique au sein d'une composition. Dans un mode de 10 réalisation préféré, le véhicule est une substance ou une combinaison de substances physiologiquement acceptable(s), c'est-à-dire approprié pour l'utilisation de la composition en contact avec un être vivant (par exemple un mammifère non-humain, et préférentiellement un être humain), et est donc préférentiellement non toxique. De tels véhicules physiologiquement 15 acceptables sont par exemple de l'eau, une solution saline, des solvants miscibles dans l'eau, des sucres, des lieurs, des excipients, des pigments, des huiles végétales ou minérales, des polymères solubles dans l'eau, des agents tensio-actifs, des agents épaississants ou gélifiants, des agents cosmétiques, des agents conservateurs, des agents alcalinisants ou 20 acidifiants .... Des compositions particulières de l'invention sont des compositions pharmaceutiques, c'est-à-dire qu'elles sont formulées pour être administrées ou appliquées à un être vivant, à des fins thérapeutiques ou prophylactiques. Ces compositions pharmaceutiques contiennent des véhicules pharmaceutiquement acceptables pour une administration par 25 voie systémique ou locale, particulièrement par injection, pour une application en contact avec un être vivant, par ingestion, ou utilisation sous une forme solide, gélatineuse, liquide ou en aérosol. Alternativement, les compositions de l'invention sont appliquées sur des matériaux qui seront en contact avec un être vivant tel que défini ci-dessus. Dans un mode de 30 réalisation particulier, la composition comprend un véhicule pharmaceutiquement acceptable et la margaucine. 2906243 12 L'invention concerne également une composition qui comprend au moins un composé de formule (I) ou (Il) tel que défini dans la présente demande, le cas échéant associé à un transporteur et/ou un véhicule tel que défini dans la présente demande, et qui comprend en plus 5 au moins une deuxième molécule, différente, active contre des microorganismes. Par molécule active , on entend, un composé chimique ou biologique, notamment un composé de faible poids moléculaire, par exemple un peptide, qui a la capacité de détruire, de neutraliser l'activité ou d'empêcher la prolifération des microorganismes. 10 Cette molécule active peut être, à titre d'exemple, un antibiotique ou un bactéricide. La molécule active est préférentiellement choisie parmi un composé actif contre les bactéries gram-négatives et/ou un composé fongicide et/ou les composés listés dans le tableau 4 ci-après ou les composés suivants : les sels d'argents, la minocycline, la chlorexidine, la 15 sulfadiazine, la rifampicine .... Dans un autre mode de réalisation, une composition de l'invention comprend au moins deux composés de formule (I) ou (II) tels que définis ci-dessus, mais qui diffèrent l'un de l'autre par leur structure, à savoir leur composition en atomes ou par la position de leurs différents 20 substituants. Par exemple, la composition comprend au moins deux composés de formule (I) qui diffèrent par la nature de l'élément A, par les substituants situés sur l'élément A, et/ou par les substituants aux positions 1, 3 et/ou 5. Une autre composition selon l'invention comprend au moins deux composés de formule (Il) qui diffèrent par la nature de l'élément A, par 25 les substituants situés sur l'élément A, et/ou par les substituants aux positions 1, 3 et/ou 5. L'invention vise également une composition qui comprend au moins un composé de formule (I) et un composé de formule (Il), dans laquelle A est identique dans les deux composés et est choisi parmi NH, S, 30 CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de 2906243 13 l'autre, NH, O, S ou CH2, c'est-à-dire comprend deux isomères du même composé quant à la position des doubles liaisons. Dans un mode de réalisation particulier, les compositions selon l'invention comprennent en plus un véhicule ou un transporteur. 5 La présente invention porte également sur l'utilisation d'un composé de formule (I) ou (II) pris individuellement ou en mélange ou d'une composition telle que définie ci-dessus, comme médicament, et tout particulièrement comme antibiotique (qui détruit ou empêche la prolifération 10 de micro-organismes) et/ou bactéricide (qui détruit ou empêche la prolifération des bactéries). Dans un mode de réalisation particulier, le composé de formule (I) ou (Il) pris individuellement ou en mélange ou la composition de l'invention possède une activité bactéricide contre des bactéries gram positives (coloration de gram) ou des bactéries possédant 15 une paroi fine composée de plusieurs couches dont une lipidique, c'est-à-dire que le composé détruit les bactéries ou ralentit leur croissance. De préférence, l'utilisation comme médicament concerne le composé de formule (I). Ainsi, l'invention concerne un composé, un mélange ou une 20 composition selon l'invention, tout particulièrement la margaucine ou une composition la comprenant, pour l'utilisation comme médicament, préférentiellement comme antibiotique ou bactéricide. Dans ses utilisations thérapeutiques ou méthodes thérapeutiques [qui comprennent l'administration à un être vivant d'au 25 moins un composé de formule (I) ou (II) pris individuellement ou en mélange ou d'une composition selon l'invention], le(s) composé(s), le mélange ou la composition le (ou les) comprenant, peut être sous forme solide (cachet, poudre, gélule, pilule, suppositoire, comprimé à libération accélérée, comprimé gastrorésistants, comprimé à libération prolongée), 30 gélatineuse (gel, pommade, crème, ovule), liquide (sirop, solution injectable, collyre) ou en aérosol (spray, vapeur, gaz). Ainsi, suivant sa 2906243 14 forme galénique, le composé, le mélange ou la composition de l'invention peut être administré par voie orale, transmuqueuse-buccale, nasale, ophtalmique, otologique (dans l'oreille), vaginale, rectale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), transcutanée (ou 5 transdermique ou percutanée) ou cutané. Les doses administrées sont celles conventionnellement utilisées pour les autres antibiotiques ou combinaisons d'antibiotiques. A titre indicatif, des doses variant de 30 mg/kg/jour à 100 mg/kg/jour, suivant rage ou le poids du patient, la sévérité ou le stade 10 de l'infection, le nombre d'administrations ou le mode d'administration, peuvent être administrées ; chez l'adulte principalement, des doses entre 1 g/jour et 10 g/jour sont habituelles. La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) ou (II) pris individuellement ou en mélange, pour la 15 fabrication d'une composition utile dans la lutte contre les infections bactériennes, dans le traitement ou la prophylaxie des infections bactériennes, plus particulièrement de maladies résistantes aux antibiotiques administrés jusqu'à ce jour. Par maladies résistantes , on entend toute infection dont 20 l'origine est entièrement ou partiellement bactérienne. Plus particulièrement, l'expression maladies résistantes telle qu'employée dans le cadre de la présente demande englobe les infections dont au moins un agent responsable est sensible à un composé antibiotique de l'invention, qu'il soit utilisé seul ou en combinaison avec un autre composé de 25 l'invention ou une autre molécule active. On peut citer par exemples les maladies multirésistantes (résistantes à plusieurs classes d'antibiotiques) ou toutes les infections causées par des bactéries gram positives. Le terme traitement englobe aussi bien l'effet curatif (destruction du microorganisme), obtenu avec au moins un composé de 30 l'invention ou une composition de l'invention, que l'amélioration des symptômes observés chez le patient (et liés à la présence du ou des 2906243 15 microorganisme(s)) ou l'amélioration de l'état du patient. Ainsi, le terme traitement s'applique au point d'infection principal ou secondaire(s), tout comme aux symptômes découlant de l'infection. Les composés, mélanges et compositions de l'invention sont 5 particulièrement utilisés dans le traitement des infections nosocomiales. Par le terme prophylaxie , on entend toute utilisation d'au moins un composé, un mélange ou une composition de l'invention, à titre préventif, c'est-à-dire dans le but d'éviter l'apparition des symptômes après la contamination ou une suspicion de contamination, ou de prévenir 10 l'infection par un microorganisme ou ses conséquences, particulièrement dans le cas d'une infection due à une bactérie et encore plus particulièrement une bactérie à gram-positif. Les composés, mélanges ou compositions selon l'invention sont utilisés en thérapie et en prophylaxie selon les formes galéniques et 15 modes d'administration indiqués ci-dessus. Dans un mode de réalisation particulier, le composé utilisé est la margaucine, ou toute composition, telle que définie dans la présente demande, comprenant au moins la margaucine. L'invention porte également sur l'utilisation des composés, 20 mélanges ou compositions de l'invention dans des applications cosmétiques, alimentaires ou vétérinaires (animaux domestiques ou de compagnie). L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de 25 formule (I) ou (II) pris individuellement ou en mélange ou d'une composition telle que définie ci-dessus dans l'imprégnation de dispositifs, parmi lesquels des dispositifs médicaux (ou biomatériel). Par imprégnation , on entend l'application d'au moins un composé, d'un mélange ou d'une composition de l'invention, et éventuellement sa pénétration (profonde ou superficielle) 30 sur le dispositif. Ainsi, l'invention vise aussi des dispositifs imprégnés du composé (seul, en mélange ou en composition) de l'invention. Dans un 2906243 16 mode de réalisation particulier, les dispositifs sont des dispositifs biomédicaux, c'est-à-dire des dispositifs à usage médical, tels que par exemple, et sans être limitatif, des cathéters, des pansements, des ciments osseux, des shunts cérébraux, des valves cardiaques .... Parmi les 5 dispositifs à usage biomédical, on préférera les dispositifs réalisés en matériau polymère, tel que polyéthylène, polypropylène, polychlorure de vinyle, polycarbonate, polyuréthane, acrylate et méthacrylate ou polyamide ou les matériaux obtenus par tissage. Dans un mode de réalisation particulier, ces dispositifs sont biocompatibles. 10 Dans un autre mode de réalisation, le dispositif imprégné est un tissu à usage domestique ou industriel, tel que leslingettes. L'invention porte également sur des souches bactériennes qui ont la capacité de produire au moins un composé de formule (I) ou (II) 15 selon l'invention. Dans un mode de réalisation particulier, les souches produisent des composés selon l'invention dans les conditions de fermentation exposées au point A ci-dessous (matériel et méthodes). Ces souches peuvent produire un composé de formule (I) ou (II), pris individuellement ou en mélange et en particulier la margaucine. A titre 20 d'exemple, une telle souche est la souche JPL84 déposée le 15 septembre 2006, auprès de la C.N.C.M., sous le numéro CNCM 1-3669. Dans un mode de réalisation, en combinaison ou non avec les précédents, les souches bactériennes sont des souches Bacillus. L'invention porte également sur des souches dérivées des 25 souches décrites ci-dessus et en particulier sur toute souche dérivée de la souche JPL84 ou JPL86, caractérisées en ce qu'elles conservent la capacité de produire un composé de formule (I) ou (Il) ou un mélange, et plus particulièrement en ce qu'elles conservent la capacité de produire la margaucine. Par dérivé , on entend toute souche qui n'est pas retrouvée 30 à l'état naturel, et obtenue à partir des souches naturelles par modification de son patrimoine génétique, en particulier une souche obtenue par 2906243 17 recombinaison (souche recombinante), à condition qu'elle continue à produire un composé de formule (I) ou (II) selon l'invention. Dans un mode de réalisation particulier, la souche recombinante produit une plus grande quantité de composés selon l'invention que la souche naturelle. La 5 modification du patrimoine génétique peut consister, entre autres, en la modification des enzymes et autres protéines impliquées dans la production et la sécrétion du composé de l'invention. L'invention concerne également un procédé de modulation du 10 profil bactérien d'un échantillon biologique ou d'une surface, comprenant la mise en contact de cet échantillon biologique ou de cette surface avec au moins un composé selon la formule (I) ou (Il) pris individuellement ou en mélange ou une composition selon l'invention, dans des conditions permettant de modifier le profil bactérien ; le procédé peut également 15 comprendre une seconde étape de constatation de la modulation. Dans le cadre de l'invention, l'expression moduler le profil bactérien signifie modifier le rapport existant entre les différentes souches bactériennes présentes dans l'échantillon biologique ou sur la surface, avant et après la mise en contact avec le composé ou la composition de 20 l'invention. Le procédé de l'invention est approprié pour traiter les surfaces de différents objets, comme par exemple les surfaces d'objets des services médicaux (par exemple, en milieu hospitalier). Ainsi, lorsque l'échantillon biologique ou la surface ne contient 25 que des bactéries sensibles au composé de l'invention, ou que les souches contenues dans l'échantillon biologique ou sur la surface sont sensibles à une composition de l'invention, l'expression moduler le profil bactérien englobe la neutralisation de l'activité bactérienne, et en particulier la destruction de l'ensemble des bactéries, c'est-à-dire l'élimination de tout 30 profil bactérien. 2906243 18 En revanche, lorsque l'échantillon ou la surface comprennent d'une part des souches résistantes ou moins sensibles au composé ou composition selon l'invention et d'autre part des souches sensibles à ce même composé, l'expression moduler le profil bactérien signifie 5 entraîner une modification du rapport entre les souches résistantes au composé de l'invention et les souches les plus sensibles. A titre d'exemple, l'addition d'un composé selon l'invention entraîne une diminution des souches gram positives, ce qui modifie le rapport souches gram positives / souches gram négatives. 10 EXEMPLES A. MATERIEL ET METHODES Souche JPL84 15 La margaucine qui est le composé de formule (III), dans laquelle le carbone en position 1 est un CH2, le carbone en position 3 est un CH et le carbone en position terminale est un CH3, est produite par la souche JPL84, une souche isolée en 2005 d'un sol de la région d'Agout, 20 France. Cette souche a été déposée le 15 septembre 2006, auprès de la C.N.C.M. (Collection Nationale de Culture de Microorganismes ; Institut Pasteur ; Paris ; France), sous le numéro CNCM 1-3669. Un séquençage du gène codant pour l'ARN 16S a été réalisé ; la souche JPL84 pourrait être une souche Bacillus sp. La souche est maintenue à 4 C sur un milieu 25 CYE en gélose inclinée (CYE agar), contenant 10g de casitone, 1g d'extrait de levure, 1g de CaCl2 et 14g de gélose, dans 1 litre d'eau. 2906243 19 Fermentation ou mise en culture La fermentation de cette souche est réalisée dans un milieu CYE contenant 10g/I de peptone, 1 g/I d'extrait de levure et 1 g/I de CaCl2. Afin de produire la margaucine, la fermentation a été réalisée dans 10L de 5 milieu CYE tel que défini ci-dessus, à 28 C sous agitation et aération. Le début de la production de la margaucine intervient au bout de 14h de fermentation pour atteindre son pic entre 18 et 20h. La production d'antibiotique a été contrôlée et quantifiée par un test de diffusion sur gélose contre Staphylococcus aureus (CIP 76.25) et par chromatographie 10 en phase liquide sous haute pression (HPLC) analytique. Purification La molécule a été purifiée par chromatographie en phase inverse : de l'acétonitrile (10% VN) ainsi que des billes fixatrices (Amberlite 15 )(AD-16) sont ajoutés à la culture. L'ensemble est placé à 4 C, sous agitation pendant 12h. Les billes XAD-16 sont séparées de la culture, lavées avec de l'eau et un mélange eau/méthanol (50/50) puis éluées avec du méthanol (100%). Cet éluat est concentré par évaporation sous vide. La margaucine est finalement purifiée par HPLC phase inverse sur colonne 20 préparative C18 en utilisant un gradient linéaire d'H20/0.1% TFA et d'acétonitrille/0.1 % TFA allant de 20% à 80% d'acétonitrile/0.1 %> TFA en 30 mn avec un flux de 10 ml/mn. Après lyophilisation, 30 mg de margaucine ont été obtenus à partir de 10L de culture. 25 Détemination de la structure La formule moléculaire a été déterminée par une combinaison de techniques spectroscopiques: RMN à une et deux dimension(s) et spectrométrie de masse. Les analyses 13C, DEPT, 1H, COSY, HMQC et HMBC qui ont 30 été réalisées en milieu CD3OD avec un Bruker Avance DPX-300 équipé 2906243 20 d'une sonde directe QNP 5mm fonctionnant à 300 MHz pour 1H et à 75 MHz pour 13C sont présentées dans le Tableau 1. Propriétés bioloqiques 5 a. Détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI), et test sur des bactéries multirésistantes Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) ont été évaluées sur des souches de référence, par microdilution dans le milieu 10 Mueller Hinton Broth (MHB) selon les normes CLSI/NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards. (2003). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow AerobicallyùSixth Edition: Approved Standard M07-A6. NCCLS, Villanova, PA, USA). La CMI a été déterminée comme étant la plus petite 15 concentration de margaucine qui inhibe toute culture visible d'une souche bactérienne, après 18 heures de culture à 37 C. L'activité antimicrobienne de la margaucine est présentée dans les Tableaux 2 et 3. 20 b. Evaluation de la toxicité in vitro de la margaucine La toxicité de la margaucine in vitro a été déterminée sur une lignée cellulaire du cancer du sein (MCF7) ; brièvement, une boite de culture 96 puits est ensemencée avec des cellules MCF7 (ATCC HTB-22T^^ environ 10000 cellules/puit), dans un milieu RPMI contenant 10% de 25 sérum de veau foetal (t=0). A t+1 (en jours, par rapport à l'ensemencement), la molécule à tester est ajoutée. A t+2, la cytotoxicité est mesurée par incorporation de MTT 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide), selon Heeg K et al. (J Immunol Methods. 1985 Mar 18;77(2):237-46.). Les résultats de la cytotoxicité sont présentés 30 dans le tableau 4. 2906243 21 c. Evaluation de la toxicité in vivo de la margaucine Trois (3) souris femelles OF1 de 25g (Charles River) ont reçu, par Injection intra péritonéale 200pI d'une solution de margaucine à 12,5 mg/ml dans 10% de méthanol et 90% d'H2O (soit une dose de 100mg/kg). 5 Le contrôle de la survie des souris à été réalisé à T24, T48, T72 et T96 (temps en heures) d. Détermination de l'efficacité de la margaucine in vivo sur une infection bactérienne 10 La molécule a été testée sur un modèle de septicémie à Staphylococcus aureus, après infection de souris OF1 par injection intraperitonéale de bactéries. Sur un total de 11 souris femelles OF1, 25g (charles River), à T0, 3 souris ont reçu une injection intra péritonéale de 200pl de LB + 5% de 15 mucine (contrôle des conditions d'élevage), et 8 souris ont reçu une injection intrapéritonéale de 200pl d'une suspension bactérienne de Staphylococcus aureus Smith (108 CFU/ml) dans du milieu LB + 5% mucine (souris infectées). Les 8 souris infectées ont été divisées en deux lots : à 20 t+3heures, 5 souris ont reçu une solution de margaucine à 12,5 mg/ml dans 10% de méthanol et 90% d'H2O (soit une dose de 100mg/kg), tandis que les 3 autres souris n'ont pas reçu de margaucine (contrôle de l'infection). La survie des souris a été contrôlée à 24 et 48 heures. 25 B. RESULTATS Structure Les analyses structurales ont permis de démontrer que la formule brute de la margaucine est C12H18O3. 30 L'analyse ESI-MS a permis de déterminer que la masse moléculaire de la margaucine est de 210 Da. 2906243 22 La RMN du 93C montre 5 signaux (40.4, 71.6, 95.6, 105.0 et 170.2) et la RMN du1H montre deux groupements de signaux (Tableau 1) : - un premier groupe avec 3 signaux 1H (à 2.66, 3.63 et 5.81 ppm) correspondant à des protons liés à des carbones avec une 5 résonance visible sur le spectre 13C, tous ces signaux sont des singulets, et - un second groupe avec 2 signaux 1H avec un shift chimique presque identique au premier groupe, liés à des carbones avec une résonance non visible sur le spectre du 13C. Ils correspondent à une 10 forme alcool de la margaucine. Un groupement méthylène non protégé a 3.63 ppm peut être attribué à la présence en position a d'un atome d'oxygène et d'un groupement carbonyle. Le spectre COSY ne montre aucune corrélation alors que les 15 protons sont en position ci d'un carbone quaternaire ou d'un hétéroatome. La présence de deux carbones quaternaires (170.2 et 105 ppm), un methine (95.6 ppm), un méthylène (71.6 ppm) et deux groupements méthyl équivalents (40.4 ppm) a été déduite du spectre DEPT (Tableau 1). 20 L'attribution des protons liés à ces carbones par une liaison 13C-1H est obtenue grâce au spectre HMQC. La structure de la margaucine est confirmée par le spectre HMBC et ses interactions scalaires longues distances avec des pics liés C1/H3, C2/H3 et C2/H5 (Tableau 1). La combinaison des données de RMN et des informations de 25 masse suggère une molécule symétrique. Les expériences de MS/MS réalisées sur l'ion moléculaire à m/z 211 permettent l'obtention d'un ensemble de fragments en parfaite adéquation avec la structure proposée figurel. (ions obtenus : 193, 175, 169, 165, 153, 151, 147, 141, 133, 129, 123, 119, 111, 109, 105, 95, 93, 91, 85, 83, 81, 79, 71, 69, 67, 65, 57, 55, 30 43). Le spectre d'absorption UV montre deux maximum - Àmax: 269 et 330. 2906243 23 Carbone n S13C/ppm DEPT/HMQC 5 1H/ppm 1* HMBC 1 170,2 C C1/H3 2 105,0 C C2/H3; 3 95,6 CH 5,81 S 5,79 4 71,6 CH2 3,63 S C4/H4 3,62 5 40,4 CH3 2,66 S C5/H5 6 33 CH3 2,63 S Tableau 1 : Données 1H et 13C NMR, DEPT, HMQC et HMBC de la margaucine dans CD3OD La structure de la margaucine est divulguée à la Figure 1, et 5 est dénommée 1,1'-Oxybis [4-méthylpent-3-en-2-on]. Concentrations minimales inhibitrices (CMI) Les CMI de la margaucine vis à vis de différentes bactéries 10 gram-positives ou gram négatives, ainsi que de levures ont été déterminées et reprises dans le Tableau 2. Ainsi, la margaucine est active uniquement contre les bactéries gram positives, mais ne présente pas d'activité antibiotique vis-à-vis des bactéries gram négatives ni d'activité antifongique vis-à-vis de 15 Candida albicans
(levure). De façon tout à fait intéressante, la présente expérience démontre également que la souche E. coli toIC (bactérie gram négative) est sensible à la margaucine. Cette souche toIC est déficiente au niveau d'un système de pompes à efflux, ce qui permet de faire l'hypothèse que la cause de l'inactivité de la margaucine vis-à-vis des bactéries gram 20 négatives est liée au problème de la pénétration de la paroi bactérienne (composée de plusieurs couches dont une lipidique chez les bactéries gram-négatives alors qu'elle est composée d'une seule couche épaisse de 2906243 24 muréine ou peptidoglycane chez les bactéries gram-positives). De plus, le Tableau 2 montre que la molécule est efficace contre des bactéries à Gram+, à des concentrations aussi faibles que 3,125 pg/ml. ORGANISME GRAM CMI (pg/ml) Bactérie 3,125 Staphylococcus aureus CIP 76.25 + Staphylococcus epidermidis CIP 68.21 + 3,125 Staphylococcus aureus H1 + 3,125 Staphylococcus aureus H3 + 3,125 Staphylococcus aureus H4 + 1,563 Staphylococcus aureus H7 + 3,125 Staphylococcus aureus H9 + 3,125 Staphylococcus aureus H16 + 3,125 Staphylococcus aureus H18 + 3,125 Enterococcus faecalis H + 3,125 Bacillus anthracis + 3,125 Bacillus subtilis ATCC 27370 + 6,25 Escherichia coli CIP 76.24 - > 100 Escherichia coli ToIC - 3,125 Salmonella typhi - > 100 Serratia marcescens - > 100 Pseudomonas aeruginosa CIP 76.110 > 100 Levure > 100 Candida albicans n.a.
5 Tableau 2. Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) de la margaucine vis-à-vis de différentes souches bactériennes gram positives (+) ou gram négatives (-) et de Candida albicans. (n.a : non-applicable ; CIP : Collection Institut Pasteur ; ATCC : American Type Culture Collection).
10 Enfin, il a été démontré que la margaucine était également active contre des souches gram positives multirésistantes, telles que différentes souches de Staphylococcus aureus (H1, H3, H4, H7, H9, H16 et H18) (Tableau 3).
2906243 25 Staphylococcus aureus H1 H3 H4 H7 H9 H16 H18 Pénicilline G R R R R R R R Amoxicilline R R R R R R R Piperacilline R R R R R R R Oxacilline S S R S S R R Cefazoline S S R S S R R Tobramycine S S R S S R R Amikacine S S R S S R R Gentamicien S S S S S R S Tetracycline S S S - - R Doxycycline S S S S S L S Erythromycine S R S R R R R Clindamycine S R S R S R R Pristinamycine S S S S S L S Co-trimoxazole S S S S S S S Pefloxacine - - R R S R Ofloxacine S R R R S R R Norfloxacine S R R R S R R Ciprofloxacine - R R S R Rifampicine S S S S S R S Acide fusidique S S S S R S S Fosfomycin S S S S S R R Vancomycine S S S S S S R Teicoplanine S S S S S L R Margaucine* 3,125 3,125 3,125 1,563 3,125 3,125 3,125 Tableau 3: Susceptibilité de différentes souches de Staphylococcus aureus à divers antibiotiques dont la margaucine. (R : souche résistante à l'antibiotique concerné ; S : souche sensible à l'antibiotique concernée ; L : souche dont la résistance est intermédiaire à 5 l'antibiotique concerné ; - : non testé ; * : CMI déterminée selon la méthode décrite ci-dessus). Il n'a été observé aucune résistance croisée avec des antibiotiques commerciaux ; de plus, aucune souche résistante spontanée 10 n'a été isolée, même après mutagenèse aléatoire.
2906243 26 Toxicité in vitro et in vivo Avant d'envisager l'utilisation de la margaucine in vivo pour lutter contres les bactéries gram positives, des tests de toxicité aussi bien in vitro (culture cellulaire) qu'in vivo (animal) ont été réalisés.
5 Dans un premier temps et comme démontré au tableau 4 aucune cytotoxicité n'a été mesurée sur une culture cellulaire de cellules MCF7 traitée avec la margaucine à une concentration variant de 1 jusqu'à 100 mg/ml. En effet, le nombre de cellules dans une culture traitée par la margaucine est identique à celui d'une culture contrôle (n'ayant pas reçu 10 d'antibiotique). OD ^ Contrôle (sans margaucine) 1,4 0,1 Margaucine 1 mg/ml 1,3 0,2 Margaucine 10 mg/ml 1,2 0,2 Margaucine 100 mg/ml 1,3 0,1 Tableau 4: Cytotoxicité de la margaucine sur une culture de cellules MCF7. De plus, l'injection de margaucine à une dose de 100 mg/kg d'animal n'a entraîné aucune toxicité sur les 3 souris, qui étaient vivantes à 15 96 heures. Ces résultats confirment donc l'innocuité de la margaucine in vivo. Par conséquent, la margaucine n'est pas toxique sur des cellules eucaryotes, aussi bien in vitro qu'in vivo, à des concentrations 20 aussi élevées que 100 mg/kg. Efficacité in vivo L'efficacité de la margaucine a enfin été évaluée in vivo sur un modèle murin de septicémie à Staphylococcus aureus. Les résultats 25 sont repris dans le tableau 5.
2906243 27 Souris Nombre Survie Souris ayant reçu de infectées de la souris à24h à48h margaucine 3 3 souris vivantes 3 souris vivantes + - 3 3 souris mortes / + + 5 3 souris vivantes 3 souris vivantes 2 mortes 2 mortes Tableau 5 : Survie des souris à 24 et 48 heures post-infection (- : non ; + : oui). Ces résultats démontrent que l'infection par Staphylococcus 5 aureus est fatale chez 100% des souris n'ayant pas reçu d'antibiotique. En revanche, 3 des 5 souris ayant reçu 100 mg/kg de margaucine ont survécu à l'infection. Par conséquent, ces résultats confirment, d'une part les tests de CMI réalisés in vitro, et d'autre part que la margaucine a une activité 10 antibiotique in vivo contre des bactéries gram positives, telles que Staphylococcus. Conclusion Un nouveau composé possédant une activité antibiotique, la 15 margaucine, produit par une souche bactérienne a été identifié. Ce composé est caractérisé d'un point de vue structural et est de faible poids moléculaire. De plus, la margaucine est à large spectre Gram positive, est non toxique, efficace sur des modèles d'infection animaux et ne croise avec aucune résistance connue. D'autres composés de structure analogue, et 20 présentant une activité antibiotique, sont également proposés dans la présente demande, pour illustrer l'intérêt de cette classe de composés à des fins d'application antibiotique.
Claims (30)
- REVENDICATIONS: 1. Composé de formule (I) ou (II) ou (I) (II) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2.
- 2. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) ou (Il) selon ou (I) (II) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, 10 comprenant : a. mettre en culture une souche bactérienne, et b. purifier le composé de formule (I) ou (II) à partir du surnageant de culture. 15
- 3. Procédé de préparation selon la revendication 2, dans lequel la souche bactérienne est la souche JPL84 déposée le 15 septembre 2006, auprès de la C.N.C.M., sous le numéro CNCM 1-3669. 2906243 29
- 4. Procédé de préparation selon la revendication 2 ou 3, dans lequel le composé produit à la formule suivante : YY ou
- 5. Composé de formule (I) ou (II) ou 0 (I) 5 dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, obtenu par un procédé comprenant : a. mettre en culture une souche bactérienne, et b. purifier le composé de formule (I) ou (II) à partir du surnageant de culture.
- 6. Composé selon la revendication 5, dans lequel la souche bactérienne est la souche JPL84 déposée le 15 septembre 2006, auprès de la C.N.C.M., sous le numéro CNCM 1-3669. 2906243 30
- 7. Composé selon la revendication 5 ou 6, qui possède la formule suivante : 1rY ou 10
- 8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le carbone en 5 position 1 est un CH2, le carbone en position 3 est un CH et le carbone en position terminale est un CH3.
- 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, qui possède un rapport C12/C13 différent du même composé produit chimiquement.
- 10. Composition comprenant a) un composé de formule (I) ou (II) ou un mélange de ces composés Y1~ ou (I) (II) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2 ; et 15 b) au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 2906243 31
- 11. Composition comprenant : a) un composé de formule (I) ou (Il) ou un mélange de ces composés (I) (II) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2 ; et 5 b) au moins une deuxième molécule active contre des microorganismes, et de façon optionnelle un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
- 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que la au 10 moins deuxième molécule active contre des microorganismes est un antibiotique.
- 13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) et un composé de formule (II), dans 15 laquelle A est identique dans les deux composés et est choisi parmi NH, S, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2.
- 14. Composé de formule (I) ou (II) ou ou 2906243 32 dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, pour l'utilisation comme médicament. 5
- 15. Composé tel que défini dans la revendication 14, pour l'utilisation comme antibiotique ou bactéricide.
- 16. Composé tel que défini dans la revendication 14, pour l'utilisation dans le traitement ou la prophylaxie des infections bactériennes, de préférence 10 des infections à bactéries gram positives.
- 17. Composition choisie parmi une composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 ou une composition comprenant un composé de formule (I) ou (II) selon (I) (II) 15 dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, pour l'utilisation comme médicament.
- 18. Composition telle que définie dans la revendication 17, pour l'utilisation 20 comme antibiotique ou bactéricide.
- 19. Composition telle que définie dans la revendication 17, pour l'utilisation dans le traitement ou la prophylaxie des infections bactériennes, de préférence des infections à bactéries gram positives. ou 2906243 33
- 20. Utilisation d'un composé de formule (I) ou (Il) tel que défini dans la revendication 14 pour la fabrication d'une composition utile dans la lutte contre les infections bactériennes. 5
- 21. Utilisation d'un composé de formule (I) ou (II) tel que défini dans la revendication 14, pour l'imprégnation de dispositifs biomédicaux.
- 22. Utilisation d'une composition choisie parmi une composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 ou une composition comprenant un 10 composé de formule (I) ou (Il) selon (I) (II) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, pour l'imprégnation de dispositifs biomédicaux. 15
- 23. Dispositif biomédical imprégné d'un composé de formule (I) ou (II) : (I) (II) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2. ou ou 2906243 34
- 24. Dispositif biomédical imprégné d'une composition choisie parmi une composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 ou une composition comprenant un composé de formule (I) ou (II) selon : (I) (II). dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel 5 R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2.
- 25. Dispositif selon la revendication 23 ou 24 qui est un cathéter, un pansement, un ciment osseux, un shunt cérébral ou une valve cardiaque. 10
- 26. Souche bactérienne susceptible de produire un composé de formule (I) ou (II) : y ou (I) (II) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2. 15
- 27. Souche bactérienne selon la revendication 26 qui est la souche JPL84, déposée le 15 septembre 2006, auprès de la C.N.C.M., sous le numéro CNCM I-3669. ou 2906243 35
- 28. Souche dérivée d'une souche bactérienne selon la revendication 26 ou 27, caractérisée en ce qu'elle conserve la capacité de produire un composé de formule (I) ou (Il). 5
- 29. Souche selon la revendication 28, caractérisée en ce qu'elle conserve la capacité de produire un composé de formule ou (III) (IV) dans laquelle A est choisi parmi NH, S, O, CH2 ou R-(CH2)2-R' dans lequel R et R' sont, indépendamment l'un de l'autre, NH, O, S ou CH2, et le carbone en position 1 est un CH2, le carbone en position 3 est un CH, le 10 carbone en position terminale est un CH3.
- 30. Procédé de modulation du profil bactérien d'un échantillon biologique ou d'une surface, comprenant la mise en contact de cet échantillon ou de cette surface avec au moins un composé selon la formule (I) ou (Il) tel que 15 défini dans la revendication 14, d'une composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 ou d'une composition comprenant les composés de formule (I) ou (II). ïY
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