JP5244947B2 - 新規k04−0144d物質およびその製造法 - Google Patents
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Description
本発明の目的は、MRSA感染症やβ−ラクタム系抗生物質耐性を含む多剤耐性菌を起因とする感染症の新しい治療薬を提供するものである。
(I)形態的性質
栄養菌糸は各種寒天培地上でよく発達し、分断は観察されない。気菌糸はイースト・麦芽エキス寒天培地やグリセロール・アスパラギン寒天培地で豊富に着生し、白色からグレーの色調を呈する。顕微鏡下の観察では、気菌糸上に20ケ以上の胞子の連鎖が認められ、その形態は螺旋状で、胞子の大きさは約1.0 x 1.0μmの円筒状である。胞子の表面は平滑である。菌核、胞子のうおよび遊走子は見出されない。
イー・ビー・シャーリング(E.B.Shirling)とデー・ゴットリーブ(D.Gottlieb)の方法(インターナショナル・ジャーナル・オブ・システィマティック・バクテリオロジー、16巻、313頁、1966年)によって調べた本生産菌の培養性状を次表に示す。色調は標凖色として、カラー・ハーモニー・マニュアル第4版(コンテナー・コーポレーション・オブ・アメリカ・シカゴ、1958年)を用いて決定し、色票名とともに括弧内にそのコードを併せて記した。以下は特記しない限り、27℃、2週間目の各培地における観察の結果である。
(1)メラニン色素の生成
(イ)チロシン寒天 陰性
(ロ)ペプトン・イースト・鉄寒天 陰性
(ハ)トリプトン・イースト液 陰性
(ニ)単純ゼラチン培地(21〜23℃) 陰性
(2)硝酸塩の還元 陰性
(3)ゼラチンの液化(21〜23℃)(単純ゼラチン培地) 陰性
(4)スターチの加水分解 陽性
(5)脱脂乳の凝固(37℃) 陽性
(6)脱脂乳のペプトン化(37℃) 陽性
(7)生育温度範囲 12〜42℃
(8)炭素源の利用性(プリドハム・ゴトリーブ寒天培地)
利用する:D−グルコース、メリビオース、D−マンニトール、L−ラムノース
やや利用する:L−アラビノース、D−キシロース、ラフィノース、D−フラクトース、シュークロース
(9)セルロースの分解 陰性
細胞壁のジアミノピメリン酸はLL型、主要メナキノンはMK−9(H6)とMK−9(H8)である。
以上、本菌の菌学的性状を要約すると次のとおりである。細胞壁中のジアミノピメリン酸はLL型、主要メナキノンはMK−9(H6)とMK−9(H8)である。胞子連鎖の形態は螺旋状で、長い胞子鎖を形成し、胞子の表面は平滑である。培養上の諸性質としては、栄養菌糸は褐色の色調を呈し、気菌糸は白色からグレー系の色調を呈する。メラニン色素は産生しない。
本菌株は、ストレプトミセス エスピー(Streptomyces sp.)K04−0144として、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブタペスト条約に基づき、郵便番号292−0818日本国千葉県木更津市かずさ鎌足2丁目5番8号(2−5−8 Kazusakamatari Kisarazu−shi,Chiba−ken 292−0818 Japan)に所在する独立行政法人製品評価技術基盤機構 特許微生物寄託センター(International Administrative Agency National Institute of Technology and Evaluation Patent Microorganisms Depositary(NPMD)に寄託した。寄託日は2005年6月30日、受託番号はNITE BP−107である。
次に、本発明のK04−0144物質の理化学的性状について説明する。
1.K04−0144A物質
(1)性状 :白色粉末
(2)分子式:C64H103N4O33P
HR Neg.ESI−MS(m/z)[M−H]−計算値1485.6206、実測値1485.6164
(3)分子量:1487
Neg.ESI−MS(m/z)で[M−H]−1485を観測
(4)紫外部吸収スペクトル:メタノール溶液中で測定した紫外部吸収スペクトルは第
1図に示すとおりであり、末端吸収を示す
(5)赤外部吸収スペクトル:臭化カリウム錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは
第2図に示すとおりであり、νmax3399、2960、1722、1673、138
2、1068cm−1等に特徴的な吸収極大を示す
(6)比旋光度[α]D 24+6.7°(c=0.1、メタノール)
(7)溶剤に対する溶解性:メタノールや水に可溶、クロロホルムやヘキサンに不溶
(8)プロトン及びカーボン核磁気共鳴スペクトル:重メタノール中で、バリアン社製、400MHz核磁気共鳴スペクトロメータで測定した。第3図にプロトン核磁気共鳴スペクトルを、また第4図にカーボン核磁気共鳴スペクトルを示した。水素の化学シフト(ppm)および炭素の化学シフト(ppm)は下記に示すとおりである。
δH:0.97(6H),1.26(3H),1.38(2H),1.41(3H),1.60(3H),1.62(3H),1.67(3H),1.78(3H),1.90(2H),2.02(2H),2.04(3H),2.05(3H),2.10(4H),2.13(1H),2.17(1H),2.70(1H),3.24(1H),3.31(2H),3.34(1H),3.46(1H),3.51(1H),3.55(3H),3.60(3H),3.69(3H),3.81(1H),3.90(2H),4.10(2H),4.18(3H),4.29(3H),4.38(1H),4.43(1H),4.45(1H),4.47(2H),4.67(2H),5.06(1H),5.10(1H),5.14(1H),5.28(1H),5.38(1H),5.45(1H),5.93(1H)ppm
δC:16.1,16.4,17.8,18.0,23.3,23.5,24.0,26.0,27.7,27.9,27.9,32.4,32.7,33.5,35.9,36.5,40.9,42.9,55.7,56.9,62.5,66.9,68.5,69.4,71.6,71.6,72.2,72.6,73.8,73.8,74.0,74.1,74.7,75.0,75.2,75.4,76.4,78.0,78.2,78.3,79.7,82.4,86.1,96.2,103.2,104.3,104.7,105.0,109.3,122.7,123.5,125.4,126.8,132.2,137.4,141.6,142.6,151.1,159.2,173.5,173.8,174.2,174.6,175.1ppm
(1)性状 :白色粉末
(2)分子式:C58H93N4O28P
HR Neg.ESI−MS(m/z)[M−H]−計算値1323.5656、実測値1323.5636
(3)分子量:1325
Neg.ESI−MA(m/z)[M−H]−1323を観測
(4)紫外部吸収スペクトル:メタノール溶液中で測定した紫外部吸収スペクトルは第5図に示すとおりであり、末端吸収を示す
(5)赤外部吸収スペクトル:臭化カリウム錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは第6図に示すとおりであり、νmax3399、2923、1716、1675、1378、1068cm−1等に特徴的な吸収極大を示す
(6)比旋光度[α]D 24+4.0°(c=0.1、メタノール)
(7)溶剤に対する溶解性:水、メタノールやジメチルスルフォキシドに可溶、アセト
ン、クロロホルムやn−ヘキサンに不溶
(8)プロトン及びカーボン核磁気共鳴スペクトル:重メタノール中で、バリアン社製、400MHz核磁気共鳴スペクトロメータで測定した。第7図にプロトン核磁気共鳴スペクトルを、また第8図にカーボン核磁気共鳴スペクトルを示した。水素の化学シフト(ppm)および炭素の化学シフト(ppm)は下記に示すとおりである。
δH:0.97(6H),1.26(3H),1.38(2H),1.42(3H),1.60(3H),1.61(3H),1.67(3H),1.77(3H),1.91(2H),2.02(5H),2.03(3H),2.10(6H),2.70(2H),3.33(2H),3.56(3H),3.58(1H),3.60(1H),3.64(3H),3.84(3H),4.09(1H),4.12(1H),4.15(1H),4.17(1H),4.20(2H),4.28(1H),4.37(1H),4.44(1H),4.45(2H),4.67(2H),5.04(1H),5.10(2H),5.14(1H),5.29(1H),5.38(1H),5.45(1H),6.04(1H)ppm
δC:16.1,16.3,17.8,18.0,23.1,23.3,24.0,26.0,27.7,27.8,27.9,32.4,32.7,33.4,36.0,36.5,40.9,42.9,55.9,56.7,60.8,67.0,67.7,71.6,72.1,72.6,73.7,73.8,73.9,74.0,74.6,75.1,76.0,76.3,77.9,79.9,81.5,86.4,96.5,103.4,104.6,105.2,109.3,122.8,123.5,125.4,126.8,132.2,137.4,141.7,142.4,151.1,159.2,173.2,173.7,174.1,174.7,174.9ppm
(1)性状 :白色粉末
(2)分子式:C58H94N5O27P
HR Nef.ESI−MS(m/z)[M−H]−計算値1322.5809、実測値1322.5795
(3)分子量:1324
Neg.ESI−MS(m/z)で[M−H]−1322を観測
(4)紫外部吸収スペクトル:メタノール溶液中で測定した紫外部吸収スペクトルは第
9図に示すとおりであり、末端吸収を示す
(5)赤外部吸収スペクトル:臭化カリウム錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは
第10図に示すとおりであり、νmax3400、2925、1677、1648、1400、1066cm−1等に特徴的な吸収極大を示す
(6)比旋光度[α]D 24+3.7°(c=0.1、メタノール)
(7)溶剤に対する溶解性:水、メタノールやジメチルスルフォキシドに可溶、アセトン、クロロホルムやn−ヘキサンに不溶
(8)プロトン及びカーボン核磁気共鳴スペクトル:重メタノール中で、バリアン社製、400MHz核磁気共鳴スペクトロメータで測定した。第11図にプロトン核磁気共鳴スペクトルを、また第12図にカーボン核磁気共鳴スペクトルを示した。水素の化学シフト(ppm)及び炭素の化学シフト(ppm)は下記に示すとおりである。
δH:0.97(6H),1.25(3H),1.38(2H),1.42(3H),1.60(3H),1.61(3H),1.67(3H),1.76(3H),1.91(2H),2.01(6H),2.04(2H),2.11(6H),2.70(2H),3.34(2H),3.56(4H),3.64(4H),3.72(1H),3.84(2H),4.06(1H),4.11(3H),4.17(1H),4.21(2H),4.42(1H),4.43(1H),4.45(1H),4.53(1H),4.67(2H),5.08(1H),5.12(1H),5.14(1H),5.31(1H),5.35(1H),5.38( H),5.99(1H)ppm
δC:16.1,16.4,17.8,17.9,23.1,23.3,23.9,26.0,27.7,27.9,27.9,32.3,32.6,33.4,36.0,36.5,40.9,42.9,56.5,56.7,61.0,67.2,67.6,70.7,72.3,72.8,73.5,73.7,73.9,74.0,74.4,75.7,76.0,76.0,78.3,79.4,81.6,85.1,96.2,103.5,103.9,104.9,109.3,122.6,123.5,125.4,126.8,132.2,137.3,141.6,142.1,151.1,159.2,173.7,173.7,173.7,174.0,174.7ppm
(1)性状 :白色粉末
(2)融点 :138℃
(3)分子式:C25H41NO5S
HR FAB−MS(m/z)[M−H+2Na]+計算値512.2423、実測値512.2416
(4)分子量:467
FAB−MS(m/z)で[M−H+2Na]+512を観測
(5)紫外部吸収スペクトル:メタノール溶液中で測定した紫外部吸収スペクトルは第13図に示すとおりであり、232nmで吸収極大を示す
(6)赤外部吸収スペクトル:臭化カリウム錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは第14図に示すとおりであり、νmax3427、2927、2864、1641、1604、1398、1124、1078cm−1等に特徴的な吸収極大を示す
(7)比旋光度[α]D 25+26.8°(c=0.1、メタノール)
(8)溶剤に対する溶解性:メタノールや水に可溶、クロロホルムやヘキサンに不溶
(9)プロトン及びカーボン核磁気共鳴スペクトル:重メタノール中で、バリアン社製、400MHz核磁気共鳴スペクトロメータで測定した。第15図にプロトン核磁気共鳴スペクトルを、また第16図にカーボン核磁気共鳴スペクトルを示した。水素の化学シフト(ppm)及び炭素の化学シフト(ppm)は下記に示すとおりである。
δH:0.84(5H),0.91(4H),1.00(3H),1.14(1H),1.20(1H),1.35(2H),1.63(4H),1.75(3H),1.98(3H),2.13(1H),2.42(1H),2.63(1H),2.77(1H),2.82(1H),3.02(1H),3.82(1H),4.41(1H),4.86(1H),5.03(1H),5.55(2H),6.35(1H)ppm
δC:12.0,16.0,19.3,22.3,22.8,24.4,27.8,34.0,34.1,37.7,39.2,39.8,41.1,43.0,53.7,55.2,55.8,72.3,78.8,110.1,133.2,137.6,143.1,172.5,177.4ppm
次に、本発明のK04−0144物質の生物学的性状について詳細に述べる。
K04−0144A、B及びC物質の抗菌活性
最小発育阻止濃度(MIC)の測定は寒天平板希釈法(日本化学療法標凖法、CHEMOTHERAPY 29巻 76−79頁 1981年)に凖じて行った。
試験菌として、臨床分離されたメチシリン耐性Staphylococcus aureus株を含む27種の菌を用いた。それぞれの被験菌はMueller−Hinton broth(2.1% w/v)(DIFCO)培地中37度で20時間培養後、同培地で菌数を約106/mL相当に懸濁し、接種用菌液として用いられた。作成した菌液は
マイクロプランターを用いて128μg/mlより2倍希釈した各濃度段階のK04−0144A、B及びC物質を含むMHA培地(Mueller−Hinton broth 2.1%(w/v)、Agar 1.5%)に塗抹し、37度にて20時間培養後、菌の生育の有無を肉眼で確認することによってMICを算出した。また比較対象としてバンコマイシン、アルベカシン及びリネゾリドを用いた。その結果を下記第2表にまとめた。
動物を用いたin vivo MRSA感染モデルの代替法としてカイコを用いた感染系が報告されている(Kaitoら、Microbial Pathogenesis.32巻,183−190頁,2002年)。この方法に従いK04−0144A物質の効
果を測定した。
1.ペーパーディスク法によるイミペネム活性増強作用の評価方法
試験菌として、臨床分離されたメチシリン耐性Staphylococcus aureus(MRSA)K24株を用いた。MRSA K−24株は、Mueller−Hinton broth(2.1% w/v)(DIFCO)37度、20時間培養後、同培地で0.5Mc FARAND(約108CFU/mL)相当に懸濁し、MHA培地(Mueller−Hinton broth 2.1%(w/v)、Agar 1.5%)および同組成の培地にイミペネム(日本国、萬有製薬社、チエナム筋注用力価0.5)を試験菌の生育に影響を与えない濃度、すなわち最終濃度10μg/mLとなるように添加した培地に塗抹した。塗抹は米国臨床検査標準化委員会(National Committee for Laboratory Standard,NCCLS)法に従い、滅菌綿棒(日本国、川本産業社)を用いて行った。試験菌に対する各培地上での抗菌活性は、ペーパーディスク法(薄手、6mm:ADVANTECH社)にて、37℃で20時間後の阻止円径の直径を単位mmで表記した。その結果、第3表に示すように1μgディスク条件下にて、K04−0144D物質それ自身では阻止円が測定されなかったのに対して、イミペネム存在下では、15mmの阻止円が測定され、イミペネム活性増強作用が確認された。
ペーパーディスク法による評価で強いイミペネム活性増強作用を示したK04−0144D物質に関しては、微量液体希釈法に従いイミペネムに加えその他抗菌剤を含む活性増強を評価した。その他薬剤としては、バンコマイシン(日本国、和光純薬社)、ストレプトマイシン(日本国、明治製菓社)およびシプロフロキサシン(日本国、和光純薬社)を使用した。評価は、日本化学療法学会標準法(CHEMOTHERAPY 38巻、103〜105頁、1990年)を一部改変して行った。
1)K04−0144A、BおよびC物質の製造法
寒天斜面培地(スターチ1.0%(日本国、関東化学社)、エヌ・ゼット・アミン0.3%(日本国、和光純薬社)、酵母エキス0.02%(日本国、オリエンタル酵母社)、肉エキス0.1%(日本国、極東製薬工業社)、炭酸カルシウシム0.3%(日本国、関東化学社)、寒天1.2%(日本国、清水食品社)pH7.0に調製)で培養したK04−0144株を、種培地(スターチ2.4%(日本国、関東化学社)、グルコース0.1%(日本国、和光純薬社)、ペプトン0.3%(日本国、極東製薬工業社)、酵母エキス0.5%(日本国、オリエンタル酵母社)、CaCO30.4%(日本国、関東化学社)pH6.0に調製)100mLを分注した500mL容三角フラスコに一白金耳ずつ接種し、27℃で3日間ロータリーシェイカー(210rpm)で培養した後、生産培地(グルコース0.5%(日本国、和光純薬社)、コーンスティプパウダー0.5%(日本国、マルコー社)、オートミール1.0%(日本国、日本食品製造社)、ファーマメディア1.0%(日本国、イワキ社)、K2HPO40.5%(日本国、関東化学社)、MgSO4・7H2O 0.5%(日本国、和光純薬社)、トレース塩溶液0.1%(FeSO4・7H2O 0.1%(日本国、関東化学社)、MnCl2・4H2O 0.1%(日本国、関東化学社)、ZnSO4・7H2O 0.1%(日本国、関東化学社)、CuSO4・5H2O 0.1%(日本国、関東化学社)、CoCl2・6H2O 0.1%(日本国、関東化学社)、pH7.0に調製)50Lを入れた90L容ジャーファーメンターに1%植菌し、27℃で6日間培養した。
培養終了後、この培養液50Lをシャープレス遠心機で遠心して上清と菌体に分けた。上清をHP−20カラム(Φ10 x 20cm、三菱化学社、日本国)にかけ、水1.5Lで洗浄後、活性成分を100%メタノールで溶出し、減圧下濃縮して凍結乾燥した。得られた粗物質27gのうち15gを少量の水に溶解してODSカラム(Φ5 x 28cm、センシュー科学、日本国)にて精製を行った。40%メタノールの溶液でODSカラムを洗浄したのち、メタノール精製水(2:3、3:2、4:1、100:0)の各混合溶媒を展開溶媒とするクロマトグラフィーを行い、各溶出液4Lを100mL x 40本で分画した。活性画分(100:0フラクション番号4からフラクション番号9)を濃縮乾固することで、褐色粉末物質450mgを得た。これを少量のメタノールに溶解し、分取HPLC(カラム:PEGASIL ODS、20φ x 250mm、センシュー科学、日本国)により精製を行った。50%アセトニトリル水溶液(10mM酢酸アンモニウ厶pH3、蟻酸により調整)を移動相とし、8mL/分の流速において、UV210nmの吸収をモニターした。保持時間21分、23分、及び38分に活性を示すピークを観察し、これらのピークを分取した。分取液はアンモニア水でpHを7とし、減圧濃縮した。さらに脱塩を目的に残渣水溶液をODSカラムに吸着し水洗後メタノール溶液で溶出し、濃縮乾固することによりK04−0144A物質及びK04−0144B物質は部分精製画分として、またK04−0144C物質は活性画分として収量19.4mg単離した。
K04−0144株をK04−0144A−C物質の製造と同じ生産培地50Lを入れた90L容ジャーファーメンターに1%植菌し、27℃で6日間培養した。
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