FR2880806A1 - Compositions cosmetiques contenant des combinaisons de derives d'hydroxamate et d'antioxydants dans des liposomes et procedes cosmetiques les utilisant - Google Patents

Abstract

Compositions cosmétiques contenant des combinaisons de dérivés d'hydroxamate et d'antioxydants dans des liposomes et procédés cosmétiques les utilisantL'invention concerne des compositions cosmétiques, éventuellement encapsulées dans des véhicules liposomiques, comprenant du salicylhydroxamate ou un ou plusieurs autres dérivés hydroxamates en une quantité d'environ 0,001 % à environ 10,0 % en masse et de l'acide nordihydroguaïarétique ou un ou plusieurs autres antioxydants en une quantité d'environ 0,00001 % à environ 10 % en masse, ainsi que des procédés cosmétiques les utilisant.

Description

Compositions cosmétiques contenant des combinaisons de dérivés

d'hydroxamate et d'antioxydants dans des liposomes et procédés cosmétiques les utilisant,

Domaine technique La présente invention concerne des combinaisons d'hydroxamates et d'antioxydants, de préférence encapsulées dans un liposome, pour conférer des effets synergiques anti-inflammatoires, antioxydants, anti-vieillissement et conditionnant la peau avantageux, utilisées dans un produit cosmétique.

Discussion de l'état de la technique Les antioxydants sont des composés qui peuvent protéger les cellules contre les effets néfastes des espèces d'oxygène réactives (EOR), comme l'oxygène singulet, les superoxydes, les radicaux peroxyle, les radicaux hydroxyle et les peroxynïtrites. Un déséquilibre entre les antioxydants et les espèces d'oxygène réactives peut conduire à un stress oxydatif, ce qui conduit à une détérioration cellulaire. Le stress oxydatif a été mis en relation avec le cancer, le vieillissement, l'athérosclérose, les lésions ischémiques, l'inflammation et les maladies neurodégénératives (par exemple maladie de Parkinson et maladie d'Alzheimer) et le vieillissement de la peau. Une classe d'antioxydants issus de plantes, les flavonoïdes, a suscité un intérêt récemment du fait de leurs effets bénéfiques potentiels concernant des activités antivirales, anti-allergiques, antiplaquettaires, antiinflammatoires, antitumorales et antioxydantes.

L'application topique d'antioxydants et de flavonoïdes peut protéger la peau contre les lésions induites par les UV. Des radicaux libres se forment dans le peau par exposition aux ultraviolets. Les lésions par photorayonnement aiguës et chroniques appauvrissent les systèmes enzymatiques antioxydants naturels de l'organisme et augmentent les modifications oxydatives des protéines, ce qui provoque des réticulations. Ces effets pathologiques sont trouvés dans les couches supérieures et inférieures de la peau. Les protéines réticulées et glycosylées sont des caractéristiques classiques du vieillissement de la peau. Les protéines réticulées dans la peau conduisent à une raideur, à la formation de rides et à un aspect analogue au cuir inesthétique. Des études sur l'homme ont révélé les effets protecteurs prononcés des antioxydants quand ils sont appliqués par voie topique avant une exposition à des rayons ultraviolets. Concernant les lésions de la peau induites par les UVB, les effets photoprotecteurs des antioxydants sont significatifs. L'application topique de telles combinaisons peut conduire à une capacité antioxydants soutenue de la peau, qui peut être due à des synergies d'antioxydants. Les radicaux libres sont responsables des altérations de la peau induites par les UVA, ce qui indique une base pour l'administration topique d'antioxydants. Dans une étude sur l'homme, l'application topique d'antioxydants a conduit à une diminution de la gravité des lésions solaires induites par les UVA. Ainsi, l'application régulière de produits pour les soins de la peau contenant des antioxydants peut être particulièrement bénéfique pour préparer efficacement la peau contre des agents stressants oxydatifs exogènes survenant dans la vie quotidienne.

Les antioxydants topiques peuvent prévenir la formation des EOR et de réactions inflammatoires subséquentes. Les EOR sont produites par le processus normal du métabolisme par lequel les électrons en excès formés dans la chaîne respiratoire mitochondriale sont transmis à l'oxygène moléculaire pour produire des anions superoxyde, ou par conversion non enzymatique induite par les UV d'oxygène moléculaire en anion radical superoxyde. De plus, dans certaines circonstances, les UV et la lumière visible sont capables de provoquer une excitation de l'oxygène moléculaire dans la peau pour former des espèces singulets très réactives.

Les hydroxamates sont une famille d'acides organiques qui sont des acides bien plus faibles que les acides carboxyliques structuralement apparentés. Ce sont des agents antibactériens, antifongiques, des inhibiteurs de la production de prostaglandines, des oxydoréductases comme les peroxydases et les tyrosinases, des uréases, et des métalloprotéases de la matrice (MMP). Les hydroxamates possèdent aussi des activités anti-inflammatoires dues à leur aptitude à inhiber la cyclooxygénase et la lipoxygénase. Du fait de ces propriétés, ils sont utiles comme ingrédients dans les produits pour les soins de la peau comme agents anti-inflammatoires, antivieillissement et éclaircissant la peau. Les hydroxamates sont aussi d'excellents chélatants des ions métalliques dans les systèmes biologiques. Certains exemples d'enzymes nécessitant des ions métalliques qui peuvent être inhibées pour conduire à des effets bénéfiques pour la peau sont les métalloprotéases de la matrice (Zn) pour les bénéfices antivieillissement, la tyrosinase (Cu) pour les bénéfices d'éclaircissement de la peau, Plusieurs inhibiteurs de MMP contenant Zn ont été développés sur la base de l'hydroxamation de petites molécules, Dans d'autres cas, des complexes d'hydroxamates et d'ions métalliques peuvent être utilisés pour procurer des bénéfices pour la peau. Ils comprennent: Ca pour la différenciation des cellules de la peau et la synthèse de céramides; Cu et Zn pour l'activation des antioxydants, Sr et B pour la stimulation de la matrice, Mn, Mg pour la production d'intégrines et de composants de la matrice extracellulaire (CME), et Zn pour le renouvellement et le métabolisme accrus des CME.

Les hydroxamates de l'acide salicylique sont de puissants inhibiteurs de la cyclooxygénase et de la lipoxygénase, comme décrit dans le brevet US n . 6 696 477, Ces composés ont une variété d'actions sur les plantes, comme l'inhibition de l'oxydase alternée dans les mitochondries des plantes et des algues, la stimulation de la germination des graines et l'inhibition des enzymes redox. Le mécanisme d'action du salicylhydroxamate ne fait pas nécessairement intervenir sa seule aptitude à chélater les ions. L'entité acide hydroxamique peut être liée à des enzymes redox de la même manière qu'un substrat ou par la formation d'un complexe de transfert de charge entre l'acide hydroxamique et un groupe accepteur d'électrons dans l'enzyme. Toutes ces activités procurent une opportunité pour que le salicylhydroxamate soit un puissant agent actif pour les soins de la peau.

La molécule mère du salicylhydroxamate, l'acide salicylique, est un acide faible qui joue le rôle d'un agent kératolytique; il favorise le détachement des cellules cutanées mortes. C'est un traitement efficace et inoffensif pour l'acné atténuée, la peau huileuse, les changements de texture et I'hyperpigmentation post-inflammatoire pour les patients de la plupart des types de peau. L'acide salicylique contribue à déboucher les pores pour résoudre et prévenir les lésions de type acné, Cependant, il n'a aucun effet sur la production de sébum ou la présence de bactéries P. acnes. De plus, l'acide salicylique a de faibles activités antifongiques et anti-inflammatoires, en particulier l'inhibition de la cascade de réactions de l'acide arachidonique dans la production de prostaglandines et leucotriènes inflammatoires.

Du fait de leur aptitude à désactiver les EOR, les antioxydants peuvent prévenir l'inflammation, l'inflammation induite par les UV et prévenir le vieillissement de la peau. Beaucoup des réactions inflammatoires induites par une irradiation UV sont initiées par des EOR, qui activent finalement les médiateurs pro-inflammatoires comme les prostaglandines, les leucotriènes et la production de cytokines, ce qui entraîne des lésions supplémentaires des cellules et des tissus. Les antioxydants peuvent bloquer la formation d'oxygène réactif induite par les UV et renforcer encore les activités anti-inflammatoires et anti-vieillissement des hydroxamates.

Cependant, les hydroxamates d'aminoacides ou de l'acide salicylique sont des composés très hydrophiles. La plupart de ces études ont été réalisées dans des systèmes in vitro (fibroblastes, mélanocytes ou kératinocytes en culture) où la pénétration et l'accessibilité ne posent pas de problème. Pour que ces molécules et leurs complexes métalliques aient un quelconque bénéfice in vivo, il est nécessaire de délivrer ces composés actifs dans les couches plus profondes de la peau qui sont métaboliquement actives. En particulier, la couche cornée joue le rôle de barrière pour la pénétration de ces composés hydrophiles dans la peau.

Un véhicule de délivrance sous forme de nanoparticules phospholipidiques, c'est-à-dire des liposomes, peut améliorer leur délivrance au travers de la couche cornée dans les couches épidermiques et dermiques viables de la peau, ce qui permet à ces molécules d'interagir avec les systèmes enzymatiques cellulaires.

Résumé de l'invention Selon un mode de réalisation de la présente invention, il est fourni une combinaison d'un ou plusieurs dérivés d'hydroxamate et d'un ou plusieurs antioxydants pour conférer des effets anti-vieillissement et anti-inflammatoires synergiques bénéfiques à des produits pour les soins de la peau. Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, il est fourni une combinaison de salicylhydroxamate et de NDGA qui peut conférer des effets anti- vieillissement et anti-inflammatoires synergiques bénéfiques à des produits pour les soins de la peau. Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, ces ingrédients peuvent être encapsulés dans un liposome stable pour les protéger contre la dégradation et pour les délivrer dans les couches plus profondes de la peau pour conférer des effets cosmétiques bénéfiques accrus. Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, un véhicule liposomique cationique peut en particulier délivrer ces agents actifs aux follicules pileux et aux glandes sébacées en vue d'effets bénéfiques concernant la pousse des cheveux, la suppression du sébum et pour prévenir la formation d'acné.

Brève description des dessins

La figure 1 est un diagramme en bâtons montrant l'inhibition par NDGA de la production, induite par les UV-6, de protéine TNF-a par les kératinocytes.

La figure 2 est un diagramme en bâtons montrant l'activité fixant l'oxygène singulet de NDGA par comparaison avec le coenzyme Q10 et les polyphénols du thé vert.

La figure 3 est un diagramme en bâtons montrant les effets antiinflammatoires de l'hydroxamate d'acide salicylique, La figure 4 illustre la structure de phospholipides et de liposomes.

La figure 5 représente une sphère à bicouche phospholipidique selon un mode de réalisation de l'invention.

La figure 6 est un diagramme en bâtons montrant l'inhibition de la tyrosinase par SHA.

La figure 7 est un diagramme en bâton montrant l'activité anti-25 inflammatoire de SHA.

La figure 8 est un diagramme en bâton montrant l'inhibition de la myéloperoxydase par SHA.

La figure 9 est un diagramme en bâton montrant l'inhibition de la métalloprotéinase matricielle par SHA.

La figure 10 est un diagramme en bâton montrant l'induction de la différenciation terminale des kératinocytes par SHA.

La figure 11 est un diagramme en bâton montrant l'induction de la synthèse de collagène par les fibroblastes.

Description détaillée des modes de réalisation préférés Les modes de réalisation de l'invention décrits ici à titre d'exemple incluent des combinaisons d'antioxydants et d'hydroxamates qui peuvent prévenir l'initiation de l'inflammation et inhiber l'expression de médiateurs proinflammatoires, ce qui confère un bénéfice synergique à la peau. Pour des raisons de clarté, toutes les caractéristiques d'une mise en oeuvre réelle qui sont bien connues de l'homme du métier ne sont pas décrites en détail ici.

Les dérivés d'hydroxamate de composés incluant, mais pas limités à, l'acide salicylique et ses dérivés, l'acide hydroxybenzo que et les composés hétérocycliques, le tryptophane, les aminoacides et les petits peptides (jusqu'à une longueur de 6 aminoacides), les pseudopeptides ou peptidomimétiques, les alpha hydroxyacides et leurs dérivés, et les acides dicarboxyliques, sont utiles. Il est possible de former des complexes d'ions métalliques et d'hydroxamates à partir d'ions métalliques incluant Zn, Cu, Mn, Mg, Sr, B, Al, Rb et Ca. D'autres hydroxamates utiles incluent les dérivés hydroxamates de peptides analogues à des substrats de métalloprotéases de la matrice contenant de l'acide aminomalonique, et les monohydroxamates des acides aspartique et glutamique.

Les antioxydants utiles incluent, mais rie sont pas limités à, la vitamine E (tocophérol) et ses esters, la vitamine C et ses dérivés, les polyphénols du thé vert, le coenzyme Q10, la quercétine et d'autres bioflavonoïdes, les extraits végétaux comme les grains de raisin, la grenade, amla (emblica officinalis), et d'autres antioxydants polyphénoliques comme l'acide nordihydroguaïarétique (NDGA).

Les antioxydants utiles pour les soins de la peau qui sont utilisés le plus communément incluent, mais ne sont pas limités à, les vitamines comme la vitamine C et ses dérivés, la vitamine E (tocophérol) et ses esters, l'ubiquinone, le coenzyme Q10 et l'acide lipoïque. En outre, différents composés dérivés de plantes ont d'excellentes activités antioxydantes. Ceux-ci incluent les flavonoïdes et les polyphénols. Les flavonoïdes sont des composés polyphénoliques qui sont ubiquitaires dans la nature et qui sont classés, en fonction de la structure chimique, en flavonols, flavones, flavanones, isoflavones, catéchines, anthocyanidines et chalcones. Plus de 4000 flavonoïdes ont été identifiés, parmi lesquels beaucoup existent dans les fruits, les légumes et les boissons comme le thé, le café, la bière, le vin et les boissons à base de fruits. Le tableau 1 montre certains des antioxydants polyphénoliques naturels utiles selon l'invention en combinaison avec des hydroxamates. La colonne de gauche du tableau présente des exemples d'antioxydants polyphénoliques, la colonne du milieu présente leurs sources naturelles respectives, tandis que la colonne de droite présente les activités biologiques et les bénéfices des antioxydants pour la peau, 1D Tableau 1: liste d'antioxydants polyphénoliques naturels Composés (et leur classe) Sources naturelles Activités biologiques, bénéfices pour 1 la peau Acide caféique, acide Basilic, thym, Protège les membranes contre la férulique (dérivé d'acide estragon, assa peroxydation des lipides, protège la cinnamique) foetida, chia, pomme, peau contre l'érythème induit par les arachide UV, agent photoprotecteur Quercétine (flavonoïde) Feuilles d'oenothère, Flavonoïde naturel, antioxydant oignon, thé puissant, inhibiteur de MMP, protège les systèmes antioxydants de la peau, anti-inflammatoire, protège la peroxydation des lipides induite par les UV Apigénine (flavonoïde) Pommes, haricots, Empêche la carcinogenèse induite par oignons, brocoli etc. les UV, inhibe l'activité de ODC, antioxydant Génistéine (isoflavone) Soja, haricot de Lima Protège des tumeurs, phytoestrogène, protège contre la formation de peroxyde d'hydrogène induite par les UV, réduit l'inflammation Resvératrol Peau de raisin, grains Protège contre l'initiation tumorale (phytoalexine) de raisin, arachide ' induite par les UV, inhibiteur de LOX, ODC et COX, protège contre la peroxydation des lipides induite par les UV, phytoestrogène Acide Feuilles de chaparral Antioxydant puissant, inhibiteur de nordihydrogaïarétique MMP, inhibiteur de LOX et COX (NDGA) Acide carnosique, acide Sauge, romarin, [ ursolique, acide pervenche, thym Chimioprotecteurs, inhibiteurs romarique II d'élastase (triterpénoïdes) Silymarine Chardon argenté Inhibe l'érythème induit par le UV, (flavonolignane) inhibe COX, induit ODC, empêche l'infiltration de leucocytes induite par les UV, inhibe l'activation de NFkB par les UV r Epicatéchine, Feuilles de thé Protège contre la carcinogenèse épicatéchine-3-gallate, (Camellia sinensis) en induite par les UV, protège contre les épigallocatéchine et général, thé vert en UV, bloque l'invasion tumorale, gallate d'épigaliocatéchine particulier empêche l'cdème induit par les UV, la peroxydation des lipides, protection générale contre le vieillissement de la peau induit par les UV Procyanidines, Peau de raisin noir, Produits dans les plantes pour les proanthocyanidines, euphrasie protéger contre les UV. Réduisent la gallotannins et formation de peroxyde d'hydrogène, ellagotannins (tannins) abaissent l'incidence tumorale, inhibent l'induction de ODC, et synthèse d'ADN épidermique pycnogenol 1 Empêche l'induction tumorale par les Ecorce de pin (pin UV, anti-inflammatoire maritime) Une composition cosmétique pour les soins de la peau selon un mode de réalisation de l'invention inclut un ou plusieurs antioxydants, comme NDGA, en une quantité d'environ 0,00001 à environ 10 % en masse et un ou plusieurs dérivés d'hydroxamate en une quantité d'environ 0,001 à environ 10,0 % en masse, de préférence encapsulée dans un véhicule liposomique. L'utilisation de NDGA est illustrative, et d'autres antioxydants sont couverts par l'invention. Le dérivé hydroxamate peut être un ou plusieurs dérivés parmi le salicylhydroxamate, un hydroxamate d'aminoacide ou un dérivé hydroxamate d'un peptide. Cette liste d'hydroxamates est illustrative et d'autres dérivés hydroxamates sont couverts par l'invention. En général, la quantité d'antioxydant dans les compositions de l'invention est dans la plage d'environ 0,00001 à environ 10 /o en masse par rapport à la masse de la composition. De préférence, pour réduire les coûts et maximiser l'effet, la quantité d'antioxydant est dans la plage d'environ 0,001 % à environ 5 % et de manière particulièrement préférable dans la plage d'environ 0,01 % à environ 5 /o. L'hydroxamate est généralement employé dans les compositions de l'invention en une quantité d'environ 0,001 à environ 10 %, de préférence d'environ 0,01 à environ 1 /o, de manière particulièrement préférable d'environ 0,01 à environ 0,5 % en masse par rapport à la masse de la composition.

Selon un autre mode de réalisation de l'invention, une composition cosmétique comprend une combinaison d'un antioxydant et d'un dérivé d'hydroxamate dans un liposome, incluant: (1) environ 0,1 Io à environ 10 % en masse d'une phase lipidique formant une membrane; (2) environ 0, 00001 % à environ 10 % en masse d'antioxydant, de préférence NDGA; (3) environ 0,001 % à environ 10 % en masse de dérivé d'hydroxamate, de préférence le salicylhydroxamate; et (4) environ 40 % à environ 99,8 % en masse d'eau. La composition est soumise à un traitement à haut cisaillement et haute pression pour former le liposome.

De préférence, dans la composition précédente, l'acide nordihydroguaïarétique est présent en une quantité d'environ 0,001 % à environ 5 % en masse et le salicylhydroxamate est présent en une quantité d'environ 0,01 % à environ 1 % en masse.

De préférence encore, dans la composition précédente, l'acide nordihydroguaïarétique est présent en une quantité d'environ 0,01 % à 5 en masse et le salicylhydroxamate est présent en une quantité d'environ 0, 01 % à 0,5 % en masse.

Tous les pourcentages sont basés sur le % total en masse de la composition. II conviendrait de noter qu'un ou plusieurs antioxydants peuvent être combinés avec un ou plusieurs dérivés d'hydroxamates. Un seul antioxydant et un seul hydroxamate ou une combinaison de différents antioxydants et différents hydroxamates, en différentes quantités, peuvent être incorporés dans les liposomes. Les antioxydants et les dérivés d'hydroxamates peuvent être choisis dans les listes présentées ici. De plus, l'utilisation de liposomes comme agent de délivrance est facultative, car des produits de lavage ou d'élimination par lavage pour la peau, des crèmes ou des lotions, qui sont connus dans la technique, peuvent être formulés pour incorporer une combinaison antioxydanthydroxamate selon un mode de réalisation de l'invention.

L'invention concerne également un procédé pour stimuler le collagène et lutter contre le vieillissement de la peau, ledit procédé comprenant une étape comprenant l'utilisation d'une combinaison d'un dérivé d'hydroxamate et d'un anti-oxydant sur la peau dans une formulation choisie parmi une crème, une lotion, et une formulation de produits de type à élimination par lavage.

L'invention concerne également un procédé pour procurer à la peau des bénéfices anti-inflammatoires et anti-oxydants, ledit procédé comprenant une étape d'utilisation d'une combinaison d'un dérivé d'hydroxamate et d'un antioxydant sur la peau dans une formulation choisie parmi une crème, une lotion, et une formulation de produit de type à élimination par lavage.

L'invention concerne également un procédé pour prévenir la formation d'acné et supprimer la sécrétion de sébum dans la peau, ledit procédé comprenant une étape d'utilisation d'une combinaison d'un dérivé d'hydroxamate et d'un antioxydant sur la peau dans une formulation choisie parmi une crème, une lotion, et une formulation de produit de type à élimination par lavage.

L'invention concerne également un procédé pour éclaircir la peau et inhiber la tyrosinase dans la peau, ledit procédé comprenant une étape d'utilisation d'une combinaison d'un dérivé d'hydroxamate et d'un antioxydant sur la peau dans une formulation choisie parmi une crème, une lotion, et une formulation de produit de type à élimination par lavage.

En particulier, l'invention concerne un procédé de soin cosmétique aux fins précités.

NDGA comme antioxydant L'acide nordihydroguaïarétique (NDGA) est un composé phénolique qui est un composant d'exsudats résineux de nombreuses plantes. C'est un antioxydant extrêmement actif qui est utilisé pour la protection des graisses et huiles contre l'oxydation dans l'industrie alimentaire. Beaucoup de ses activités biologiques sont à médiation par ce potentiel antioxydant. Traditionnellement extrait d'une plante (Iarrea divaricata), NDGA est utilisé depuis des années comme antioxydant soluble dans les huiles. Quand il est combiné avec d'autres antioxydants comme le tocophérol, l'acide ascorbique ou l'acide citrique, une puissante synergie de protection antioxydante est créée, Plus récemment, des études ont révélé les propriétés biologiques de NDGA comme fixateur de radicaux libres, agent protecteur contre la kératose due à une exposition à la lumière UV, et comme inhibiteur de lipoxygénase avec des applications potentielles au traitement du psoriasis et d'autres affections cutanées.

NDGA est aussi un puissant composé anti-inflammatoire. Il inhibe la synthèse de médiateurs inflammatoires comme les prostaglandines et les leucotriènes. NDGA empêche l'infiltration des leucocytes dans les tissus et la libération de EOR. NDGA peut aussi bloquer l'irritation de la peau induite chimiquement.

NDGA peut bloquer les effets des UV. Il peut réduire les lésions provoquées par les UVB sur la peau en bloquant l'activation génique induite par les UV de cytokines inflammatoires dans la peau. L'activation induite par les UVB d'enzymes MMP comme le facteur alpha de nécrose des tumeurs (TNF-a) est à médiation par la régulation positive du facteur de transcription de protéine activatrice -1 (AP-1). L'acide rétinoïque empêche cette activation. Cependant, NDGA à de très bas niveaux inhibe l'activation de AP-1 dans les cellules HaCaT de lignée cellulaire de kératinocytes. De plus, NDGA bloque la dégradation de la matrice. Les UVB induisent l'activité et l'expression des MMP. NDGA bloque cet effet en interférant avec les effets des UV sur l'activation des MMP, En particulier, NDGA inhibe l'induction d'ARNm et de protéines de MMP 13 induite par TNF-a dans des chondrocytes humains primaires et la lignée cellulaire de chondrosarcome humaine SW1353.

L'aptitude de NDGA à empêcher la peroxydation des lipides induite par les UV a été mesurée par comparaison avec d'autres substances standard de l'industrie des antioxydants comme la vitamine E, la vitamine C et les polyphénols du thé vert. L'essai a été accompli en irradiant une suspension de liposomes de lécithine avec de la lumière UV pendant 4 heures, en l'absence ou en présence de différents composés. Les niveaux de malonaldéhyde (un produit de dégradation des lipides oxydés) ont été mesurés dans des portions aliquotes du mélange réactionnel à différents moments. La vitesse d'oxydation des lipides a été calculée d'après l'augmentation de la teneur en malonaldéhyde. L'activité relative a été calculée en prenant égale à 100 % le gallate d'épigallocatéchine (EGCG). Ces résultats sont présentés dans le tableau. Les antioxydants utilisés dans les comparaisons sont présentés dans la colonne de gauche. La colonne du milieu présente la concentration efficace à laquelle le composé est efficace à 50 % (CE 50) pour l'inhibition de la peroxydation des lipides, tandis que la colonne de droite présente l'activité relative des échantillons, par comparaison avec un polyphénol du thé, qui est pris égal à 100. Comme on peut le voir d'après le tableau 2, NDGA est efficace à une CE50 bien plus basse (0,00015) que les autres échantillons, et est deux fois plus actif que l'antioxydant le plus efficace suivant (EGCG), et a une activité supérieure de deux ordres de grandeur à celle des variétés de vitamine E. Tableau 2: activité antioxydante de NDGA Antioxydant CE50 pour l'inhibition de la Activité peroxydation des lipides relative (% m/v ou % v/v) (EGCG égal àlOO) Vitamine E (BASE) 0, 015 2,0 Vitamine E (ADM) 0,009 3,3 Acétate de vitamine E (BASE) 0,04 0,75 Vitamine C (acide ascorbique) 0,002 15,0 Polyphénols du thé vert 0,0005 60,0 Coenzyme QO (ubiquinone) 0,0004 75,0 Gallate d'épigallocatéchine (EGCG), 0,0003 100 polyphénol du thé Extrait de grains de raisin 0,025 1, 25 Quercétine 0,006 5,0 Acide nordihydroguaïarétique (NDGA) 0,00015 200 L'effet bloquant les UV de NDGA a été mesuré en prétraitant des kératinocytes humains normaux avec différentes concentrations de NDGA ou d'autres composés test, puis en irradiant avec des UVB avec une seule dose sublétale de 35 mJ/cm2 au moyen d'un tube Phillips TL20W12. Ce traitement avec des UVB a été utilisé sur la figure 1 décrite ci-dessous. Les cellules ont été incubées encore pendant 24 h et les niveaux de TNF-a dans les échantillons de milieu surnageant ont été analysés avec des kits d'essai à immunosorbant lié à une enzyme (ELISA). La dexaméthasone était incluse comme témoin positif à titre d'agent anti-inflammatoire. La viabilité des cellules a été testée aussi à la fin de la période d'incubation de 24 h par le biais du métabolisme du sel de tétrazolium jaune de bromure de 3-(4,5-diméthylthiazolyl-2-)-2,5-diphényltétrazolium (procédé au métabolisme de MU). Les données, présentées dans le graphique en bâtons de la figure 1, ont été exprimées en production de TNF alpha normalisée par rapport à la viabilité des cellules. Les deux bâtons supérieurs indiquent la production résultant de différentes concentrations de polyphénols du thé vert, les Sème et 4ème bâtons indiquent la production résultant de différentes concentrations de NDGA, le Sème bâton indique la production due à la dexaméthasone, le 6eme bâton indique la production due à des cellules irradiées avec des UVB non traitées, et le 7ème bâton est le témoin (cellules non traitées, non irradiées avec des UVB). Le graphique indique que NDGA à de basses concentrations bloquait efficacement l'inflammation des kératinocytes induite par les UVB. De plus, le graphique indique que NDGA était bien plus efficace que la dexaméthasoneou les polyphénols du thé vert, un antioxydant et un ingrédient anti-inflammatoire communs utilisés dans les produits cosmétiques.

L'activité d'inhibition des métalloprotéinases de la matrice par NDGA a été mesurée en testant des inhibiteurs de métalloprotéinases de la matrice (MMPi) disponibles dans le commerce pour leur aptitude à inhiber les MMP au moyen d'un système d'essai avec des peptides fluorigènes. Dans ce système, le substrat est un peptide fluorigène qui, quand il est clivé par la MMP, subit une augmentation de la fluorescence.

La réaction est suivie en suivant l'augmentation de la fluorescence du mélange réactionnel pendant 2 heures. Le vitesse d'augmentation de la fluorescence est une mesure de la vitesse de la réaction. L'essai est accompli dans des plaques de microtitrage en utilisant des puits en triple par condition. L'échantillon test contient une MMP spécifique et l'inhibiteur de MMP supposé à plusieurs concentrations et la vitesse moyenne de la réaction à chacune de ces conditions est comparée à la vitesse de réaction en l'absence d'inhibiteur. La concentration de l'échantillon test qui inhibe la vitesse de réaction (c'est-à-dire l'inhibition de MMP) de 50 % est définie comme étant la concentration inhibitrice à 50 % ou CI50. C'est le paramètre indiquant l'inhibition d'une enzyme qui est le plus communément employé. Un inhibiteur actif a une faible valeur CI50. Le tableau 3 montre l'effet de NDGA sur l'expression de MMP-9 induite par TNF-a par comparaison avec différents échantillons du commerce, énumérés dans la colonne de gauche. Les valeurs C150 pour l'inhibition de MMP-9 (connue aussi comme étant la gélatinase) sont indiquées dans la colonne du milieu, tandis que les activités relatives des composés testés sont énumérées dans la colonne de droite. Comme le montre le tableau 3, NDGA présentait une activité inhibant MMP-9 très élevée. NDGA avait une activité supérieure de plusieurs ordres de grandeur à des concentrations bien plus basses, Les valeurs CI50 étaient approximativement 0,007 0/0 m/v ou à des niveaux de 100 pM. Ceci suggère que NDGA peut être un inhibiteur actif pour l'inhibition de MM-9.

Tableau 3: inhibition par NDGA de la production par les kératinocytes de protéine TNF-a induite par les UVB C150 MMP-9 Activité relative NDGA 0, 007 % 100 Cartilage de requin 3 0,23 Protéine végétale 4, 4 É 0,15 Extrait de malt 20 0,035 Extrait de pomme 20 0,035 de terre Les formes singulets de l'oxygène moléculaire sont des configurations électroniques excitées qui sont plus réactives que l'état fondamental limité quant au spin. Ces formes peuvent être produites dans les tissus par différents mécanismes. La production d'oxygène singulet induite par la lumière est particulièrement importante pour la peau. Le test de fixation d'oxygène singulet est accompli en irradiant un mélange réactionnel qui contient un colorant photosensibilisateur (Rose Bengale) et des ions iodure. Le colorant excité transfert son énergie à l'oxygène à l'état fondamental pour produire de l'oxygène singulet qui, quant à lui, oxyde l'iodure en I3 La production de 13" est suivie par spectrophotométrie à 355 nm. Si un échantillon test est un désactivateur d'oxygène singulet, il va faire diminuer la vitesse de production de I3". La figure 2 est un graphique en bâtons qui présente l'activité fixatrice d'oxygène singulet de NDGA par comparaison avec le coenzyme Q10 (Caen Q10) et les polyphénols du thé vert (GTP). Les données sont exprimées en % d'inhibition d'un échantillon témoin qui ne contient pas de désactivateur d'oxygène singulet. Les données indiquent que NDGA est un fixateur d'oxygène singulet très actif, qui équivaut aux polyphénols du thé vert et qui est meilleur que le coenzyme Q10.

Le radical hydroxyle ("OH) est une EOR extrêmement agressive qui réagit avec et détériore toutes les classes de molécules biologiques. Il peut être produit dans les tissus de différentes manières. Dans les zones d'inflammation, où il y a des niveaux élevés d'ions superoxyde et d'ions métalliques libres, 'OH est formé à partir de H202 par la réaction de Fenton bien connue. L'acide hypochloreux (HOCI) est présent aussi à des niveaux élevés dans les tissus enflammés et sa réaction avec un superoxyde produit un supplément de 'OH. La production de '0H dans la peau est particulièrement susceptible d'avoir lieu par suite de la fission homolytique de H202 initiée par une exposition à la lumière UV.

La fixation des radicaux hydroxyle par NDGA a été mesurée en formant 'OH par la réaction de Fenton avec l'acide téréphtalique comme substrat oxydable. L'hydroxylation de l'acide téréphtalique conduit à la production d'un produit fluorescent. La vitesse de la réaction est déterminée en mesurant l'évolution de l'augmentation de fluorescence au cours du temps. Si un échantillon test est un fixateur de radicaux hydroxyle, il fait diminuer la vitesse de réaction.

Le tableau 4 présente l'activité fixatrice des radicaux hydroxyle de NDGA par comparaison avec les polyphénols du thé vert (GTP) et la vitamine E, indiqués dans la colonne de gauche. Les données présentées dans la colonne du milieu montrent la concentration efficace à laquelle le composé est efficace à 50 % (valeur CE50) pour l'inhibition de cette hydroxylation aromatique à médiation par les radicaux hydroxyle, et les données présentées dans la colonne de droite montrent l'activité relative des composés testés. Comme on peut le voir d'après ces données, NDGA est légèrement plus efficace que les polyphénols du thé vert et bien plus actif que le glutathion ou la vitamine E comme fixateur de radicaux hydroxyle.

Tableau 4: activité de fixation des radicaux hydroxyle de NDGA par comparaison avec les polyphénols du thé vert (GTP) et la vitamine E 1 CE50 (%) Activité relative NDGA 0,0007 100 Polyphénols du thé vert 0,001 70 Glutathion 0,07 ( f Vitamine E 0,2; 0,35 Effets anti-inflammatoires du sa licylhydroxamate (SHA) L'effet anti-inflammatoire de SHA a été mesuré en prétraitant des kératinocytes humains normaux avec différentes concentrations de SHA pendant 24 h. Les cellules ont été irradiées avec des UVB avec une seule dose sublétale de 30 mJ/cm2 au moyen d'un tube Phillips TL20W12. Les cellules ont été incubées encore pendant 24h avec SHA et les niveaux de prostaglandine E2 (PGE2) dans les échantillons de milieu surnageant ont été analysés par ELISA. De l'indométhacine 20 pM était incluse comme témoin positif à titre d'agent anti-inflammatoire La viabilité des cellules a été testée aussi à la fin de la période d'incubation de 24 h au moyen du procédé au métabolisme de MU. La figure 3 est un graphique en bâtons qui montre les effets anti-inflammatoires de l'hydroxamate d'acide salicylique. Les données ont été exprimées en production de PGE2 normalisée par rapport à la viabilité des cellules. PGE2, ou prostaglandine E2, est un médiateur inflammatoire produit pendant les réactions inflammatoires dans la peau. Tous les agents qui inhibent la production de PGE2 auront donc un effet bénéfique de prévention de l'inflammation (en d'autres termes, un effet anti- inflammatoire). Les trois bâtons supérieurs montrent l'effet de SHA à différentes concentrations sur les cellules irradiées avec des UVB, le 4ême bâton montre l'effet de l'indométhacine, le Sème bâton montre l'effet d'une irradiation de cellules non traitées avec des UVB, tandis que le bâton inférieur est un témoin (cellules non traitées, non irradiées avec des UVB), Les données indiquent de puissants effets anti- inflammatoires de SHA à une concentration aussi faible que 5 pM.

L'activité inhibant MMP-9 du salicylhydroxamate et de l'hydroxamate du tryptophane a été mesurée avec le même protocole expérimental que celui utilisé pour mesurer l'effet de NDGA, Le tableau 5 montre l'activité inhibitrice du salicylhydroxamate et de l'hydroxamate du tryptophane, et indique la CI50 pour MMP-9 dans la colonne de droite. Les données suggèrent que le salicylhydroxamate et le dérivé hydroxamate de l'aminoacide tryptophane sont des inhibiteurs excellents et actifs des métalloprotéases de la matrice.

Tableau 5 activité inhibant MMP-9 du salicylhydroxamate et de l'hydroxamate de tryptophane Composé Ct 50 pour MMP-9 Salicylhydroxamate 50 pM Hydroxamate de tryptophane 50 pM SHA peut induire la formation d'enveloppes kératinisées de kératinocytes. Ceci indique la différenciation terminale des cellules épidermiques. Les enveloppes kératinisées (CE) forment la couche cornée, la couche protectrice supérieure de la peau. Les agents qui induisent sa formation confèrent à la peau une barrière protectrice et améliorent l'état de la peau.

Pour mesurer l'induction de la différenciation des kératinocytes, des cultures de kératinocytes humains normaux ont été incubées avec un milieu contenant 0,15 mM de calcium (une basse teneur en calcium empêche la formation de CE et maintient les cellules en mode de croissance). Les cellules ont été traitées avec différentes quantités de SHA et la quantité de formation de CE insoluble dans les détergents, hautement réticulée a été quantifiée après dissolution des cellules dans SDS 2 %/dithiothréitol (DU) 20 mM. La CE insoluble a été centrifugée, remise en suspension dans l'eau et la densité optique de la solution trouble a été mesurée à 400 nm. L'accroissement de turbidité indique une formation de CE accrue. Le tableau 6 qui montre l'induction de la différenciation de kératinocytes par SHA à différentes concentrations. Les résultats, présentés dans la colonne de droite, sont exprimés par rapport à des cultures à haute teneur en calcium (1 mM). Ces résultats indiquent que SHA induit la différenciation terminale des kératinocytes, augmente la formation de CE et améliore ainsi l'état de la peau.

Tableau 6: induction de la différenciation des kératinocytes par SHA Traitement Formation de CE par rapport à une haute teneur en calcium (=100) Haute teneur en calcium (1 mM) 100 0 SHA (faible teneur en calcium 92 0,15 mM) SHA 0,03 mM 102 SHA 0,1 mM 118 SHA 0,3 mM 158 En outre, SHA stimule la synthèse de collagène et d'intégrines par les kératinocytes et les fibroblastes. Ceci a été mesuré en traitant des cultures de kératinocytes ou de fibroblastes avec SHA pendant 48 h et en testant le milieu pour la sécrétion de collagène et d'intégrines avec des anticorps appropriés au moyen de kits ELISA disponibles dans le commerce. L'ELISA mesure la sécrétion de collagène-1 et de trois types d'intégrines différents, les intégrines alpha-2, -3 et -5. Le tableau 7 montre la stimulation par SHA de la synthèse de collagène par les fibroblastes à différentes concentrations. Les données, présentées dans la colonne de droite, sont exprimées en % de stimulation de la sécrétion de collagène par comparaison avec le témoin. Les données indiquent que SHA 0,1 mM stimulait sensiblement la synthèse de collagène par les fibroblastes. La stimulation de la synthèse de collagène doit conférer une plus grande intégrité au derme et doit être avantageuse en réduisant les rides et en procurant des bénéfices anti-vieillissement. Ainsi, l'invention concerne également un procédé pour stimuler le collagène et lutter contre le vieillissement de la peau caractérisé qui comprend l'étape comprenant l'utilisation d'une combinaison d'un dérivé hydroxamate et d'un antioxydant sur la peau dans une formulation parmi une crème ou une lotion ou une formulation de produit de type à élimination par lavage.

Tableau 7: stimulation par SHA de la synthèse de collagène par les fibroblastes Traitement (SHA mM) Sécrétion de collagène-1 (% de stimulation par rapport à C) Yi Témoin, pas de traitement 0 SHA 0,03 mM 14 SHA 0,1 mM 88 SHA 0,3 mM i 20 SHA peut aussi stimuler l'expression d'intégrines par les fibroblastes et les kératinocytes. Le tableau 8 montre l'expression, induite par SHA, d'intégrines par les kératinocytes, tandis que le tableau 9 montre l'induction, par SHA, de l'expression d'intégrines par les fibroblastes. Dans chaque tableau, la colonne de gauche présente les différentes concentrations de SHA utilisées dans les tests, tandis que les trois colonnes de droite présentent les données d'expression des intégrines, pour différentes variétés d'intégrines, exprimées en % de stimulation par rapport au témoin (SHA 0 mM). Les données présentées indiquent l'efficacité de SHA pour augmenter l'expression d'intégrines par les kératinocytes et les fibroblastes. Les intégrines sont un composant vital de la matrice extracellulaire qui contribue à l'adhésion et la fixation des cellules. La quantité accrue d'intégrines aide les cellules à se fixer et à croître, ce qui rend la peau plus ferme et plus cellulaire. Ces caractéristiques permettent à la peau d'être plus gonflée et plus humide, réduisent les rides et améliorent l'état de la peau.

Tableau 8: expression induite par SHA des intégrines par les kératinocytes SHA (mM) Intégrine alpha 1 Intégrine alpha 3 Intégrine alpha 5 Témoin (0 M) 0 0 0 SHA 0,01 mM 123 9 56 SHA 0,03 mM 55 37 67 SHA 0,1 mM 89 75 36 Tableau 9: expression induite par SHA des intégrines par les fibroblastes SHA (mM) Intégrine alpha 1 Intégriste alpha 3 Intégrine alpha 5 Témoin (0 M) l 0 0 0 SHA 0,01 mM 78 71 130 SHA 0,03 mM 36 0 45 SHA 0,1 mM 14 1 23 139 Effets d'éclaircissement de la peau de SHA L'effet d'éclaircissement de la peau de SHA a été déterminé en mesurant l'inhibition de la tyrosinase car la tyrosinase est l'enzyme qui catalyse les étapes limitant la vitesse dans la synthèse de mélanine. L'inhibition de la tyrosinase de champignon a été testée en mesurant la conversion de tyrosine en COPAchrome (0D475) en présence de différentes concentrations d'échantillon test. La figure 6 est un graphique en bâtons qui montre l'inhibition de la tyrosinase par SHA. SHA trente fois nanomolaire inhibait l'activité de plus de 30 %. La C150 est 60 nM.

Liposomes comme véhicule de délivrance Selon un mode de réalisation de la présente invention, des liposomes sont utilisés comme agent de délivrance pour la combinaison antioxydant-hydroxamate. Les liposomes sont des vésicules sphériques microscopiques qui se forment quand des phospholipides sont hydratés. Comme le montre la partie supérieure gauche de la figure 4, un phospholipide a une tête polaire liée à une queue hydrophobe. Les phospholipides s'organisent en micelles, avec les têtes polaires dirigées vers l'extérieur et les queues hydrophobes se regroupant au centre de la structure, comme indiqué au milieu de la figure. Les phospholipides peuvent aussi former des feuillets bicouches, comme le montre la partie centrale de la figure 4, où les molécules s'alignent côte à côte dans la même orientation, les têtes formant les surfaces du feuillet et les queues étant dirigées vers l'intérieur. Ces feuillets sont joints queue à queue pour former une membrane bicouche qui entoure une certaine quantité d'eau dans une sphère phospholipidique.

Les liposomes normaux forment une structure multilamellaire de sphères phospholipidiques concentriques séparées par des couches d'eau, comme le montre la partie inférieure de la figure 4. De ce fait, le volume interne utile qui peut recevoir des ingrédients solubles dans l'eau est petit. Les liposomes collaborateurs, disponibles dans le commerce auprès de Engelhard Corporation, utilisant un traitement à ultra-haut cisaillement, forment une structure unilamellaire, une seule sphère bicouche phospholipidique entourant de l'eau.

Une sphère bicouche phospholipidique selon un mode de réalisation de l'invention est représentée sur la figure 5. La sphère bicouche comprend un feuillet bicouche qui est replié en une sphère, les têtes polaires constituant une surface externe et une surface interne entourant une phase aqueuse encapsulée où des substances solubles dans l'eau peuvent être stockées. Les queues sont alignées entre les surfaces, en formant une phase lipidique externe, comme le montre le rectangle en bas à droite, et des substances hydrophobes peuvent être stockées dans cette phase lipidique externe.

Les liposomes collaborateurs de la présente invention peuvent être préparés par les étapes de traitement suivantes, qui sont accomplies à la température ambiante (25 C) sous une pression de gaz argon de 105 Pa (1 atm) (pour limiter toute possibilité d'oxydation) : (a) utilisation d'un mélangeur marin ou de type à hélice pour disperser les lipides formant la membrane dans la quantité totale d'eau disponible pour la formulation. Selon un mode de réalisation de l'invention, le mélange a lieu à 500 à 1500 tr/min pendant 1 h. Les phases insolubles dans l'eau restantes sont ensuite ajoutées aux lipides mouillés, ainsi que le salicylhydroxamate et tous germicides ou conservateurs. Tous les autres excipients cosmétiques ou ingrédients actifs sont ensuite ajoutés à la charge. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le mélange peut continuer à 500 à 1500 tr/min pendant 1 h avec précaution pour éviter la formation d'un tourbillon et l'entraînement d'air.

(b) Pour faciliter l'hydratation de la charge avant le traitement à haut cisaillement, homogénéisation de la charge avec un homogénéisateur de type rotor/stator fonctionnant à 3000 tr/min pendant 30 min. (c) A ce stade, la charge est soumise à un traitement à haut cisaillement, spécifiquement à une microfluidisation. Dans ce traitement, le liquide est extrudé à travers deux pores de 100 pm. Les courants qui jaillissent se rencontrent dans une chambre d'interaction, puis le liquide est extrudé à la pression ambiante. La combinaison de cisaillement et de changement de pression parachève la dispersion des phases insolubles et produit des liposomes comme on le vérifie par microscopie électronique sur des fractures congelées, (d) Finalement, tous les ingrédients cosmétiques supplémentaires qui sont nécessaires, destinés à occuper des volumes de solution à l'extérieur des liposomes, sont ajoutés. De telles substances peuvent inclure des épaississants ou d'autres agents rhéologiques, des émollients, des humectants et des germicides.

La processus ci-dessus est général pour tous les types spécifiques de compositions, et peut être modifié selon ce qui est nécessaire pour obtenir la préparation d'un produit final spécifique. Différents ingrédients peuvent nécessiter une modification de l'ordre d'addition des substances, selon que l'on envisage de placer l'ingrédient à l'intérieur ou à l'extérieur du liposome, que l'ingrédient est soluble dans l'eau ou que l'ingrédient se comporte comme un acide ou comme une base, En plus du fait qu'ils sont bien plus petits que les liposomes multilamellaires, ces liposomes unilamellaires sont de taille uniforme, avec un diamètre de 200 nanomètres ou moins. De plus, les conditions de mélange sous ultra-haut cisaillement permettent aux phospholipides de s'aligner et de s'orienter en bicouches de manière plus régulière que ce qui est possible avec d'autres techniques de traitement, ce qui les rend bien plus stables, Les substances solubles dans l'eau qui sont dissoutes dans l'eau où les phospholipides sont hydratés seront piégées dans le centre aqueux du liposome, tandis que les substances solubles dans l'huile, comme les huiles, adhéreront à la paroi des liposomes, qui est une membrane phospholipidique. Ainsi, les dérivés hydroxamates solubles dans l'eau seront piégés dans la couche aqueuse du liposome tandis que les antioxydants solubles dans l'huile, comme la vitamine E, le coenzyme Q10, NDGA, etc., seront dans la membrane phospholipidique du liposome.

Cette disposition des hydroxamates et des antioxydants maintiendra ces substances non seulement stables mais aussi séparées les unes des autres avant que le liposome vienne en contact avec la peau, ce qui permet une délivrance contrôlée des ingrédients actifs. Les liposomes peuvent délivrer les ingrédients actifs spécifiquement aux sites cellulaires, ce qui permet des niveaux d'ingrédients actifs plus bas que dans les formulations conventionnelles. De plus, les membranes phospholipidiques fusionnent avec les membranes cellulaires, en libérant les ingrédients actifs pendant des durées prolongées. Les phospholipides utilisés pour les liposomes sont biocompatibles, biodégradables et non toxiques. Ainsi, ces phospholipides n'affectent pas négativement la physiologie ou la biochimie de la peau. Les hydroxamates et les antioxydants libérés seront aisément accessibles à la peau. Ceci garantit que des activités des hydroxamates et des antioxydants à plus long terme seront disponibles pour les fonctions de la peau.

Les liposomes peuvent rendre solubles des composés récalcitrants et peuvent délivrer une large gamme d'ingrédients actifs. Ils ont des propriétés variées, peuvent encapsuler une large gamme d'ingrédients actifs, y compris des molécules solubles dans l'eau et des molécule solubles dans les graisses, différentes tailles moléculaires et différentes classes de molécules, comme les lipides, les protéines, les glucides, les acides nucléiques, etc. Les composés bioactifs, comme la vitamine A et la vitamine E, sont protégés contre l'exposition à l'oxygène atmosphérique, ce qui les stabilise. Les antioxydants, incluant les antioxydants solubles dans l'eau comme la vitamine C, les polyphénols, etc., sont des molécules particulièrement instables. La stabilité de ces molécules est accrue par leur incorporation dans des liposomes. En contrôlant l'hydratation et en limitant le contact avec d'autres composants dans la formulation, comme les tensioactifs, les liposomes peuvent stabiliser les protéines et les enzymes. De nombreux antioxydants solubles dans les lipides qui sont instables en phase aqueuse sont stabilisés dans une préparation liposomique.

La paroi des liposomes est physiologiquement très similaire à la matière des membranes cellulaires. Quand des cosmétiques contenant des liposomes sont appliqués sur la peau, les liposomes sont déposés sur la peau, fusionnent avec les membranes cellulaires et libèrent leur charge utile de substances actives dans les cellules pendant une longue durée, ce qui permet une libération contrôlée de la charge utile. En contrôlant la délivrance, il est possible de minimiser la concentration d'ingrédients actifs en contact avec la peau pour les molécules toxiques ou hautement efficaces, comme les rétinoïdes qui sont efficaces à des faibles concentrations nanomolaires. La délivrance lente est importante pour procurer des bénéfices de longue durée à la peau de la part des dérivés hydroxamates et des antioxydants.

En changeant les caractéristiques physiques et chimiques du liposome, comme la longueur de chaîne, la saturation des phospholipides, l'incorporation d'autres lipides comme des glycolipides et des stérols, etc., ou en changeant le pH ou la température, on peut changer la cinétique de la libération de la charge utile. L'avantage d'utiliser des liposomes est que l'on peut incorporer dans le même produit un dérivé hydroxamate et un antioxydant solubles dans l'eau et/ou dans l'huile. Par exemple, la vitamine E et la vitamine C peuvent être incorporées dans le même produit sans que l'une d'elle affecte la stabilité de l'autre. La vitamine E sera incorporée dans la couche phospholipidique et la vitamine C sera dans la phase aqueuse du liposome. Lors de l'application sur la peau, ces deux antioxydants seront libérés simultanément sur la surface de la peau, ce qui procure des bénéfices synergiques.

Selon un autre mode de réalisation de l'invention, un véhicule constitué par des liposomes cationiques tel que décrit dans le brevet US n . 5 874 105 peut délivrer ces ingrédients actifs aux follicules pileux et aux glandes sébacées pour procurer des bénéfices concernant la pousse des cheveux, la suppression du sébum, et la prévention de la formation d'acné. Ces liposomes cationiques sont disponibles sous la dénomination commerciale CATEZOMES , une marque déposée de Engelhard Corporation.

Exemples

Les exemples suivants illustrent des compositions pour les soins de la peau selon la présente invention. Les compositions peuvent être traitées d'une manière conventionnelle, et conviennent pour l'utilisation cosmétique. En particulier, les compositions conviennent pour l'application à une peau ridée, striée, rugueuse, sèche, écailleuse, vieillie et/ou 2880806 25 détériorée par les UV pour améliorer son aspect et son toucher ainsi que pour l'application à une peau saine pour prévenir ou retarder sa détérioration.

Exemple 1.

Cet exemple illustre une émulsion eau dans huile à phase interne importante incorporant une composition selon un mode de réalisation de la présente invention, % en masse/masse salicylhydroxamate 0,1 NDGA 0,001 Polyphénols du thé vert 0,1 1,3-diméthyl-2-imidazolidinone 0,2 Brf 92* 5 Bentone 38 0,5 MgSO4, 7H20 0,3 Hydroxytoluène butylé 0,01 Parfum qs Eau pour 100 * Brij 92 est du polyoxyéthylène (2) oléyléther et est une marque déposée de ICI Americas.

Exemple 2.

Cet exemple illustre une crème huile dans eau selon un mode 15 de réalisation de la présente invention.

% en masse/masse Liposome contenant du salicylhydroxamate/NDGA 2 Huile minérale 4 1,3-diméthyl-2-imidazolidinone 1 Alfo, 16RD* 4 triéthanolamine 0,75 Butane-1,3-diol 3 Gomme xanthane 0,3 Parfum qs Hydroxytoluène butylé 0,01 Eau pour 100 * Alfol 16RD est de l'alcool cétylique et est une marque déposée de Condea Vista Co.

Exemple 3.

Cet exemple illustre une lotion alcoolique incorporant la composition selon l'invention.

% en masse/masse Hydroxamate de peptide 0,1 Antioxydant (vitamine C) 2 Isoflavonoïde végétal 0,5 1,3-diméthyl-2-imidazolidinone 0,1 Ethanol 40 Parfum qs Hydroxytoluéne butylé 0,01 Eau pour 100

Exemple 4.

Cet exemple illustre une autre lotion alcoolique contenant la composition selon l'invention.

% en masse/masse salicylhydroxamate 0,5 ï 0,1 Vitamine E Polyphénol du thé vert 0,5 1,3-diméthyl-2-imidazolidinone 0,01 Ethanol 40 Antioxydant 0, 1 Parfum qs Eau pour 100

27 Exemple 5.

Cet exemple illustre une crème solaire incorporant la composition selon l'invention. % en

masse/masse Liposome contenant 0,5 % d'hydroxamate et 0,1 % 2 d'antioxydant 1,3-diméthyl-2-imidazolidinone 0,2 Huile de silicone 200 cts 7,5 Monostéarate de glycéryle 3 Alcool cétostéarylique 1,6 Alcool polyoxyéthylène-(20)-cétylique 1,4 Gomme xanthane 0,5 Parsol 1789 1,5 Méthoxycinnamate d'octyle (PARSOL MCX) 7 Parfum qs Colorant qs Eau pour 100

Exemple 6,

Cet exemple illustre une composition non aqueuse pour les soins de la peau incorporant la combinaison selon l'invention. % en

masse/masse Mélange d'antioxydants palmitate de vitamine C et 5 vitamine E Mélange de salicylhydroxamate et d'hydroxamate de 1 tryptophane 1,3diméthyl-2-imidazolidinone 1 Gomme de silicone SE-30 10 Fluide de silicone 345 20 Fluide de silicone 344 50,26 Squalène 10 Acide linoléique 0,01 Cholestérol 0,03 Acide 2-hydroxy-n-octanoïque 0,7 Huile d'herbes 0,5 Ethanol 2 Il convient de noter que les modes de réalisation spécifiques de l'invention qui sont illustrés et décrits ici sont destinés à être représentatifs seulement, car l'invention peut être modifiée et mise en pratique par des moyens différents mais équivalents qui apparaîtront à l'homme du métier.

Claims (1)

1. 29 REVENDICATIONS

   1.Composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs dérivés d'hydroxamate en une quantité d'environ 0,001 à environ 10,0 % en masse et un ou plusieurs antioxydants en une quantité d'environ 0,00001 % à environ 10 % en masse.

   2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un véhicule liposornique encapsulant lesdits dérivés, hydroxamates et lesdits antioxydants.

   3. Composition selon la revendication 2 caractérisée en ce que le véhicule liposomique comprend un liposome cationique.

   4. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 et 3 caractérisée en ce que les dérivés hydroxamates sont contenus dans la couche aqueuse du véhicule liposomique tandis que les antioxydants sont contenus dans la membrane du véhicule ilposomique.

   5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que les dérivés hydroxamates incluent des complexes avec des ions métalliques.

   6. Composition selon la revendication 5 caractérisée en ce que 20 les ions métalliques sont choisis dans le groupe comprenant Zn, Cu, Mn, Mg, Sr, B, AI, Rb et Ca.

   7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que les dérivés hydroxamates comprennent des hydroxamates de l'acide salicylique et de ses dérivés, de l'acide hydrobenzoïque, du tryptophane, d'aminoacides, de peptides contenant de 1 à 6 aminoacides, de peptidomimétiques, d'alpha hydroxyacides, d'acides dicarboxyliques, de peptides analogues à des substrats de métalloprotéases de la matrice contenant de l'acide aminomalonique, et des monohydroxamates des acides aspartique et glutamique.

   8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que les antioxydants incluent la vitamine C et ses dérivés, la vitamine E et ses esters, l'ubiquinone, le coenzyme Q10, l'acide lipoïque et les composés polyphénoliques.

   9. Composition selon la revendication 8 caractérisée en ce que les antioxydants polyphénoliques incluent l'acide caféique, l'acide férulique, la quercétine, l'apigénine, la génistéine, le resvératrol, l'acide nordihydroguaïarétique, l'acide carnosique, l'acide ursolique, l'acide romarique, la silymarine, l'épicatéchine, l'épicatéchine-3-gallate, l'épigallocatéchine, le gallate d'épigallocatéchine, les procyanidines, les proanthocyanidines, le gallotannins, les ellagotannins et le pycnogénol.

   10, Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'antioxydant est l'acide nordihydroguai'arétique et le dérivé hydroxamate est le salicylhydroxamate.

   11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'antioxydant est présent en une quantité d'environ 0,001 % à environ 5 % en masse et l'hydroxamate est présent en une quantité d'environ 0,01 % à environ 1 % en masse.

   12. Composition selon la revendication 11 caractérisée en ce que l'antioxydant est présent en une quantité d'environ 0,01 % à 5 % en masse et le dérivé hydroxamate est présent en une quantité d'environ 0,01 % â 0, 5 % en masse.

   13. Procédé pour stimuler le collagène et lutter contre le vieillissement de la peau caractérisé en ce qu'il comprend l'étape comprenant l'utilisation d'une combinaison d'un dérivé hydroxamate et d'un antioxydant sur la peau dans une formulation parmi une crème ou une lotion ou une formulation de produit de type à élimination par lavage.

   14. Procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que l'antioxydant est l'acide nordihydroguaïarétique et le dérivé hydroxamate est le salicylhydroxamate.

   15. Procédé pour procurer à la peau des bénéfices anti-inflammatoires et antioxydants caractérisé en ce qu'il comprend l'étape d'utilisation d'une combinaison d'un dérivé hydroxamate et d'un antioxydant sur la peau dans une formulation parmi une crème ou une lotion ou une formulation de produit de type à élimination par lavage.

   16. Procédé selon la revendication 15 caractérisé en ce que l'antioxydant est l'acide nordihydroguaïarétique et le dérivé hydroxamate est le salicylhydroxamate.

   17. Procédé pour prévenir la formation d'acné et supprimer la sécrétion de sébum dans la peau caractérisé en ce qu'il comprend l'étape d'utilisation d'une combinaison d'un dérivé hydroxamate et d'un antioxydant sur la peau dans une formulation parmi une crème ou une lotion ou une formulation de produit de type à élimination par lavage.

   18. Procédé selon la revendication 17 caractérisé en ce que l'antioxydant est l'acide nordihydroguaïarétique et le dérivé hydroxamate est le salicylhydroxamate.

   19. Procédé pour éclaircir la peau et inhiber la tyrosinase dans le peau caractérisé en ce qu'il comprend l'étape d'utilisation d'une combinaison d'un dérivé hydroxamate et d'un antioxydant sur la peau dans une formulation parmi une crème ou une lotion ou une formulation de produit de type à élimination par lavage.

   20. Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce que l'antioxydant est l'acide nordihydroguaïarétique et le dérivé hydroxamate est le salicylhydroxamate.

   21. Composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle comprend environ 0, 1 % à environ 10 % en masse d'une phase lipidique formant une membrane, environ 0,00001 % à environ 10 % en masse d'acide nordihydroguaïarétique, environ 0,001 % à environ 10 % en masse de salicylhydroxamate et environ 40 % à environ 99,8 % en masse d'eau, la composition étant soumise à un traitement à haut cisaillement et haute pression pour former un liposome à partir de la phase lipidique formant une membrane.

   22. Composition selon la revendication 21 caractérisée en ce que l'acide nordihydroguaïarétique est présent en une quantité d'environ 0, 001 % à environ 5 % en masse et le salicylhydroxamate est présent en une quantité d'environ 0,01 % à environ 1 % en masse.

   23. Composition selon la revendication 22 caractérisée en ce que l'acide nordihydroguaïarétique est présent en une quantité d'environ 0,01 % à 5 % en masse et le salicylhydroxamate est présent en une quantité d'environ 0, 01 % à 0,5 % en masse.

   24. Composition selon l'une quelconque des revendications 21 à 23 caractérisée en ce que le salicylhydroxamate inclut des complexes avec des ions métalliques formés avec des ions choisis dans le groupe comprenant Zn, Cu, Mn, Mg, Sr, B, Al, Rb et Ca.

   25. Composition selon l'une quelconque des revendications 21 à 24 caractérisée en ce que le liposome est un liposome cationique.