FR284F - Nouveaux dérivés de l'acide nicotinique. - Google Patents

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FR284F
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FR
France
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trifluoro
alpha
toluidino
nicotinic acid
methyl
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Expired
Application number
FR139503A
Other languages
English (en)
Inventor
Ruddy Littell
James Miller Smith Jr
Duff Shederic Allen Jr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

république française
MINISTÈRE DU DÉVELOPPEMENT INDUSTRIEL ET SCIENTIFIQUE
SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE
1HE ADDITION
AU BREVET D'INVENTION
N° 5.535 M
P.y. n° 139.503 N° 284 CAM
Classif. internat. : A 61 k // C 07 c; C 07 d
Nouveaux dérivés de l'acide nicotinique.
Société dite : AMERICAN CYANAMID COMPANY résidant aux États-Ujiis^^fé^?|4è^ek
[Brevet principal pris le 30 mars 1966.) îPtflC» Incl. Éi&etldoi
Demandée le 12 février 1968, à I5h 13m, à Paris. 1 0; 13/1 Délivrée par arrêté du 6 octobre 1969.
(.Bulletin officiel de la Propriété industrielle [B.S.M.], n° 46 du 17 novembre 1969.) {Demande de brevet déposée aux États-Unis d'Amérique le 14 novembre 1966, sous le n° 593.638, aux noms de MM. Ruddy Littell, James Miller Smith Jr. et Duff Shederic Allen Jr.)
(Brevet résultant de la division de la demande de certificat d'addition, P.V. n" 127.923,
déposée le 13 novembre 1967.)
La présente addition concerne de nouveaux sels d'hydrazinium de dérivés de l'acide nicotinique.
Dans le brevet principal, on a décrit : certains dérivés de l'acide nicotinique qui peuvent être représentés par la formule suivante :
dans laquelle R peut représenter des groupes identiques ou différents choisis parmi les suivants : un groupe CF3, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur; Ri représente un groupe hydroxyle, alkoxy inférieur, di-(alkyl inférieur)-amino-alkyle inférieur, amino, alkyl inférieur-amino ou di-(alkyl inférieur)-amino; n est un nombre entier de 1 à 3.
Des études ont été faites par la demanderesse pour préparer de nouveaux composés et en particulier de nouveaux sels d'hydrazinium dérivés de l'acide nicotinique.
Les composés selon la présente addition sont coochj
(ix)
0 210030 7
physiologiquement actifs et utiles par conséquent dans le domaine pharmaceutique. La demanderesse a trouvé qu'ils sont particulièrement avantageux comme agents anti-inflammatoires, analgésiques sans addiction et diurétiques.
Les esters de l'acide nicotinique selon le brevet principal réagissent avec les hydrazines disubstituées asymétriquement pour donner les sels d'hydrazinium dérivés de l'acide nicotinique selon l'invention de formule :
Xv,N(Î^=3~'b'"
AI ?=
"v^cocr nh„n-r4 *RÎ
dans laquelle R est défini ci-dessus, et R3, R4 et R5 sont des groupes alkyle inférieur ou aryle, R3 et R4 pris ensemble peuvent représenter avec l'atome d'azote un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, 4-alkyl inférieur-pipérazino, 4-(bêta-hydroxy-alkyl inférieur)-pipérazino, ou hydroxy-pipéridino.
+ (ch3),nnh2-
-O"
^coo-h2nn(cii3),
X
fY
[284 CAM/5.535 M] — 2
Le traitement du 4-(alpha, alpha, alpha-trifluoro-m-toluidino)-nicotinate de méthyle (IX) par la di-méthyl-hydrazine asymétrique, en utilisant un excès d'hydrazine comme solvant, ou en présence d'un solvant inerte, permet de préparer le sel d'hydrazinium (X).
Les composés de la liste A sont préparés selon des procédés décrits dans le brevet principal.
L'exemple suivant illustre la préparation des composés selon l'invention :
Exemple. — Préparation du 4-(alpha,alpha, alpha-trifluoro-m-toluidino)-nicotinate de 1,1,1-tri-méthylhydrazinium.
On chauffe au reflux toute une nuit une solution
( Voir formule, page précédente)
De façon analogue, par le procédé décrit ci-dessus, la réaction des esters nicotiniques 4-substitués de la liste A avec les hydrazines substituées asymé-triquement de la liste B donne les dérivés hydrazi-nium voulus, indiqués dans la liste C comme suit :
de 2,2 g de 4-(alpha,alpha,alpha-trifluoro-m-tolui-dino)-nicotinate de méthyle dans 15 ml de dimé-thylhydrazine asymétrique. Après évaporation du solvant, on cristallise le résidu dans le mélange dichlorométhane-éther pour obtenir 2,3 g de 4-(alpha, alpha,alpha-trifluoro-TO-toluidino)-nicotinate de 1,1,1-triméthylhydrazinium sous forme d'aiguilles blanches, fondant à 118-121 °C.
Tableau 1 Action diurétique chez les rats
Composé
Nombre de rats
Urine, ml
Chlorure, meq *
Sodium, meq *
Potassium, meq *
0-5 h.
0-24 h.
0-5 h.
0-24 h.
0-5 h.
0-24 h.
0-5 h.
0-24 h.
Témoins
126
3,2
14,2
0,7
2,1
0,5
1,9
0,8
2,8
A
10
22,2
31,9
3,1
3,6
2,1
2,8
1,0
2,9
B
4
25,8
36,8
3,8
4,7
2,9
3,9
1,8
4,5
A
B
C
4 - (a, a, a-Trifluoro-m-toluidino)-nicoti-nate de méthyle.
4 - (a, a, a-Trifluoro-m-toluidino)-nicoti-nate de méthyle.
4 - (a, a, a-Trifluoro-m-toluidino)-nicoti-nate de butyle.
4 - (a, a, a-Trifluoro-m-toîuidino)-nicoti-nate de méthyle.
4 - (p-Chloro-a,a,a-trifluoro-m-toluidino) nicotinate de méthyle.
4 - (et, a, ct-Trifluoro-m-toluidino)-nicoti-nate de méthyle.
4 - (a, a, a,-Trifluoro-77i-toluidmo)-nicoti-nate de méthyle.
4 - (a, a, a-Trifluoro-m-toiuidino)-nicoti-nate de méthyle.
non-sym- Diphénylhydrazine.
1 - Méthyl-1-phénylhydrazine.
1 - Aminopyrrolidine 1 - Aminopipéridine.
1 - Aminomorpholine.
1 - Amino4-méthylpipérazine.
1 - Amino-3-hydroxypipéridine.
1 - Amino-4-((3-hydroxyéthyl) -pipérazine.
4 - (oc, a, a-Trifluoro-/re-toluidino)-nicoti-nate de 1-Méthyl-l, 1-diphénylhydra-zinium.
4 - (a, a, a-Trifluoro-m-toluidino)-nicoti-nate de 1, 1-Diméthyl-l-phénylhydra-zinium.
4 - (a, a, a-Trifluoro-771-toluidino) -nicoti-nate de 1-Ammo-l-butyipyn-olidinium.
4 - (a, a, a-Trifluoro-77>tolmdmo)-nicoti-nate de 1-Amino-l-méthylpipéridi-nium.
4 - (p-chloro-a, a, a - Trifluoro - m - tolui-dino)-nicotinate de 1-Amino-l-méthyl-morpholinium.
4 - (a, a, a-Trifluoro-m-toluidino)-nicoti-nate de 1-Amino-l, 4-diméthylpipéra-zinium.
4 - (a, a, a-Trifluoro-m-to]uidmo)-nicoti-nate de l-Amino-3-hydroxy-l-méthyl-pipéridinium.
4 - (a, a, a-Trifluoro-m-toluidino)-nicoti-nate de 1 - Amino-4 - ({3-hydroxyéthyi)-1-méthylpipérazinium.
— 3
Les nouveaux sels d'hydrazinium selon l'invention ont une action diurétique intéressante, et on a étudié, en particulier, l'action diurétique du 4-(alpha,alpha,alpha-trifluorométhyl-m-toluidino)- nicotinate de 1,1,1-triméthyl-hydrazinium (désigné composé B dans les tableaux ci-dessous), comparativement à celle de l'acide 4-(alpha,alpha,alpha-trifluorométhyl- m - toluidino) - nicotinique (désigné composé A dans les tableaux ci-dessous).
Les deux composés ont été administrés à la dose de 25 mg chez les rats, et on a déterminé le volume
— [284 CAM/5.535 M]
d'urine et sa concentration en chlorure, sodium et potassium. Les résultats sont donnés dans le tableau ci-dessous; ils sont statistiquement significatifs (p<0,05).
( Voir tableau I, page précédente)
Les mêmes composés ont été administrés à des chiens à la dose de 5 mg/kg; et on effectuait les mêmes déterminations que précédemment. Les résultats sont donnés dans le tableau ci-dessous, en termes des moyennes riz l'écart standard.
Tableau 2 Action diurétique chez les chiens
Composé
Témoins
Nombre de chiens
Urine, ml
Chlorure, meq *
Sodium, meq *
Potassium, meq *
0-6 h.
0-24 h.
0-6 h.
0-24 h.
0-6 li.
0-24 h.
0-6 h.
0-24 h.
101
223 ± 77
288 ± 88
3,3 ± 2,7
7,0 ± 3,9
3,1 ± 2,7
8,4 ± 4,8
2,9 ± 1,9
7,7
± 3,7
5
289 ± 84
374 ±125
13,5 ± 8,5
17,2 ± 12,5
14,9 ± 7,8
20,5 ±11,5
4,6 ± 1,3
9,3 ± 0,6
3
322 ±115
382 ±111
19,3 ± 6,1
20,2 ± 6,7
18,4 ± 3,7
21,6 ± 3,4
4,3 ± 1,7
8,2 ± 1,3
* milliéquivalent résumé
La présente invention a pour objet, à titre de médicaments utiles notamment comme anti-inflammatoires et diurétiques :
1° Les sels d'hydrazinium de dérivés de l'acide nicotinique de formule :
^ /"YW
A J
V^vcoo' NH2N-R4 Ri dans laquelle R représente des groupes identiques ou différents choisis parmi les suivants : CF3,
halogéno ou alkyle inférieur, R3, R4 et R5 représentent des groupes alkyle inférieur ou aryle et R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote représentent un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, 4-alkyl inférieur- pipérazino, 4 - (bêta - hydroxy - alkyl infé-rieur)-pipérazino, ou hydroxypipéridino; n est un nombre entier de 1 à 3, et en particulier le 4-(alpha, alpha,alpha-trifluoro-m-toluidino)-nicotinate de 1,1, 1-triméthyl-hydrazinium ;
2° Les compositions pharmaceutiques contenant, avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, l'un au moins des composés selon 1 comme ingrédient actif.
Société dite : AMERICAN CYANAMID COMPANY Par procuration :
Cabinet Beau de Loménie
AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ
Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament : néant.
Documents illustrant l'état de la technique en la matière : Brevet belge n° 678.694.
Pour la vante des fascicules, «'adresser à I'Imphimkrie Nationale, 27, rue de la Convention, Paris (15e).
FR139503A 1965-05-28 1968-02-12 Nouveaux dérivés de l'acide nicotinique. Expired FR284F (fr)

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US45989365A 1965-05-28 1965-05-28
FR55599A FR5535M (fr) 1965-05-28 1966-03-30
US59363866A 1966-11-14 1966-11-14
FR127923A FR94922E (fr) 1965-05-28 1967-11-13 Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de l'acide nicotinique.

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