CH620203A5 - - Google Patents

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CH620203A5
CH620203A5 CH589877A CH589877A CH620203A5 CH 620203 A5 CH620203 A5 CH 620203A5 CH 589877 A CH589877 A CH 589877A CH 589877 A CH589877 A CH 589877A CH 620203 A5 CH620203 A5 CH 620203A5
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CH
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ethanol
lower alkyl
imidazoline
compound
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CH589877A
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Inventor
Graham John Durant
Charon Robin Ganellin
Margaret Rose Vickers
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Smith Kline French Lab
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Description

620203
2
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'un dérivé d'isothio-urée de formule:
Ri NR3
^N-(CH2)„-S-C^ R2 NHR4
3 = / \
NHR3
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés chimiques possédant une activité immunosuppri-mante, à savoir les dérivés d'isothio-urée de formule I :
R1.
R2
V /
N-(CH2)n-S-C;
y
Y
NR3
NHR4
R!
\ /
:n(ch2)„y dans laquelle Y est un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle avec une thio-urée de formule :
NHR3
y
©
dans laquelle n = 2, 3 ou 4; R1 et R2, identiques ou différents, sont un groupe alcoyle inférieur ou R1 et R2, ensemble avec l'atome d'azote indiqué, forment un noyau Pyrrolidine, pipéridine, morpholine, 4-alcoyle inférieur-pipérazine ou hexahydro-lH-azépine; et R3 et R4, identiques ou différents, sont un groupe alcoyle inférieur ou ensemble forment un groupe — (ch2)x— où x=2, 3 ou 4 à condition que, lorsque n=2 et R1 et R2 sont un groupe alcoyle inférieur, R3 et R4 doivent être tels qu'ensemble ils forment un groupe — (CH2)4, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule:
Ri
^N-(CH2)nY R2
dans laquelle Y est un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle avec un composé de formule:
30
NHR4
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y est un atome de chlore et en ce qu'on conduit la réaction dans un alcanol inférieur.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que n = 3, R1 et R2 sont un groupe alcoyle inférieur, et R3 et R4 sont un groupe alcoyle inférieur ou, ensemble avec les deux atomes d'azote et l'atome de carbone indiqués, forment un noyau d'imidazoline.
w dans laquelle n = 2, 3 ou 4;
R1 et R2, identiques ou différents, sont un groupe alcoyle inférieur ou R1 et R2, ensemble avec l'atome d'un azote indiqué, forment un noyau Pyrrolidine, pipéridine, morpholine, 4-alcoyle inférieur-pipérazine ou hexahydro-lH-azépine et R3 et R4, identiques ou différents, sont un groupe alcoyle inférieur ou ensemble forment un groupe — (CH2)X où X=2,3 ou 4 à condition que, lorsque n=2 et R1 et R2 sont un groupe alcoyle inférieur, R3 et R4 doivent être tels qu'ensemble ils forment un groupe — (CH2)4, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ce procédé comprend la mise en réaction d'un composé de formule :
S=C
\
R2
NHR4
Normalement les composés de formule I existent sous forme de sels d'addition d'acide mais, pour des raisons de commodité, dans toute la description et les revendications, on se réfère aux bases. On préfère les sels avec l'acide chlorhydrique.
Dans toute la description et les revendications, alcoyle inférieur signifie un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Il est entendu que les composés de formule I peuvent se présen-ter sous diverses formes tautomères.
Des composés particulièrement utiles sont ceux dans lesquels n=2 ou 3 et de préférence = 3. Un autre groupe utile de composés sont ceux dans lesquels R3 et R4 forment un groupe — (CH2)2, c'est-à-dire, qu'avec l'atome de carbone et deux atomes d'azote représentés, ils forment un noyau d'imidazoline.
Des exemples de composés actifs de formule I qu'on préfère particulièrement sont les suivants :
N,N'-Diméthyl-S-(3-diméthylaminopropyl)isothio-urée
2-(3-Diméthylaminopropylthio)-2-imidazoline 25 2-[2-(4-Morpholino)éthylthio]-2-imidazoline
2-[2-(l-Pipéridino)éthylthio]-2-imidazoline, et
2-[2-(l-Pyrrolidino)éthylthio]-2-imidazoline.
Lorsque Y est un groupe hydroxyle, c'est-à-dire que le composé de départ est un dialcoylaminoalcanol, on le chauffe ensemble avec la thio-urée dans des conditions acides appropriées, par exemple un reflux dans de l'acide bromhydrique à 48% pour obtenir un composé de formule I.
En variante, un halogénure de dialcoylaminoalcoyle où Y est un atome d'halogène, par exemple de chlore, et une thio-urée sont chauffés ensemble pour donner un composé de formule I. De préférence, on conduit cette réaction en utilisant un alcanol inférieur comme solvant à une température élevée, par exemple 100-150° C.
Les présents composés de formule I possèdent une activité immunosupprimante, c'est-à-dire qu'ils retardent l'apparition ou diminuent la grandeur des réactions immunologiques. Ainsi, les présents composés sont utiles pour le traitement d'états où des réactions immunologiques causent des effets désavantageux. Par 45 exemple, les réactions immunologiques qui causent le rejet d'une greffe chez des animaux à sang chaud peuvent être réduites ou retardées en administrant les présents composés. Les présents composés sont aussi utiles pour supprimer des réactions d'hypersensibilité retardées, par exemple la sensibilité au contact d'ions jo métalliques et pour traiter des maladies auto-immunes telles que la polyarthrite évolutive chronique et le psoriasis.
Pour l'utilisation thérapeutique, normalement on administre les composés de formule I pharmacologiquement actifs en tant que compositions pharmaceutiques comprenant comme ingrédient(s) 55 actif(s) essentiel(s) au moins un tel composé sous forme basique ou sous la forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable et en association avec un véhicule pharmaceutique pour celui-ci. Avantageusement, la composition est préparée en une forme de dose unitaire appropriée au mode d'administra-tion désirée, par exemple une tablette, une capsule, un onguent, une crème ou une solution injectable.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont en degrés centigrades.
Exemple 1 :
65
2- (3-Dimêthylaminopropylthio ) -2-imidazolitie.
On chauffe par reflux un mélange de 10,2 g de N,N>-éthylène-thio-urée, 15,8 g de chlorhydrate de chlorure 3-diméthylamino-
3
620203
propyl et 30 ml d'éthanol dans un bain d'huile à 140-145°C pendant 24 h. On chasse Péthanol par évaporation et on recristallise le résidu solide à partir d'éthanol pour obtenir 19,6 g de dichlorhydrate de 2-(3-diméthylaminopropylthio)-2-imidazoline qui fond à 180°C. Une deuxième recristallisation à partir de l'éthanol donne un échantillon qui fond à 177-178,5° C.
Analyse pour C8H17N3S.2HCI:
Trouvé: C = 36,6 H = 7,3 Cl=27,4 N=16,0 S =12,2% Exigé: C=36,9 H = 7,4 Cl=27,25 N= 16,15 S =12,3%
Exemple 2:
N.N^-Diméthyl-S- (3-diméthylaminopropyl) isothio-urée.
On chauffe par reflux pendant 18 h un mélange de 10,3 g de 3-diméthylaminopropanol, 10,4 g de N.N^diméthylthio-urée et 60 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48% et on évapore à sec. On recristallise le résidu à partir de l'éthanol pour obtenir le dibromhydrate du composé désiré qui fond à 173-174°C.
Analyse pour CsHigNjS^HBr:
Trouvé: C = 27,4 H = 6,0 N=12,0 S=9,1 Br=45,5% Exigé: C=27,4 H=6,0 N=12,0 S=9,l Br=45,5%
Exemple 3:
Dichlorhydrate de 2-[2- (4-morpholino)éthylthio]-2-imidazoline.
On chauffe à reflux un mélange de 10,2 g de N,N'-éthylènethio-urée fraîchement recristallisée, 18,6 g de chlorhydrate dans une atmosphère d'azote pendant 3 j et on laisse refroidir. On recristallise deux fois à partir de l'éthanol la substance solide, qui s'est séparée par cristallisation, pour obtenir 4,0 g du composé désiré qui fond à 235-236° C.
Analyse pour C9H17N3OS.2HCI:
Trouvé : C = 37,58 H = 6,52 Cl=24,07 N = 14,63 S = 11,24% Exigé: C = 37,50 H=6,64 Cl=24,60 N= 14,58 S= 11,12%
Exemple 4:
Dichlorhydrate de 2-[2-(l-pipéridino)éthylthiol]-2-imidazoline.
On a fait bouillir à reflux un mélange de 10,2 g de N,N'-5 éthylènethio-urée, 18,4 g de chlorhydrate de N-(2-chloroéthyl)-pipéridine et 100 ml d'éthanol dans une atmosphère d'azote pendant 3 j et on a laissé refroidir. On a recristallisé trois fois à partir de l'éthanol la substance solide, qui s'est séparée par cristallisation, pour obtenir un produit impur; on a réuni les filtrats des deuxième et troisième cristallisations et on les a concentrés pour obtenir le produit désiré qui, après une nouvelle cristallisation à partir de l'éthanol, a donné 3,1 g du composé désiré qui fond à 236-237° C.
Analyse pour C10H19N3S.2HCI:
15 Trouvé: C = 41,83 H=7,31 Cl = 24,46 N=14,73 S= 11,27% Exigé: C = 41,96 H = 7,39 Cl = 24,77 N= 14,68 S= 11,20%
Exemple 5:
20
Dichlorhydrate de 2-[2- ( 1-pyrrolidino) éthylthiol]-2-imidazoline.
On a fait bouillir à reflux un mélange de 10,2 g de N,N'-éthylènethio-urée, 17,0 g de chlorhydrate de N-(2-chloroéthyl-pyrrolidine) et 100 ml d'éthanol dans une atmosphère d'azote 25 pendant 3 j et on a laissé refroidir. On a recristallisé à partir de l'éthanol la substance solide, qui s'est séparée par cristallisation puis on l'a chromatographiée sur une colonne de gel de silicé en utilisant le méthanol pour l'élution. On a concentré l'éluat et on a cristallisé à partir de l'éthanol la substance solide obtenue puis on l'a cristallisée 30 deux fois à partir de l'isopropanol pour obtenir 1,1 g du composé désiré qui fond à 211-212° C.
Analyse pour C9H17N3S.2HCI:
Trouvé: C = 39,41 H = 6,97 Cl=25,65 N= 15,06 S= 11,63% 35 Exigé: C = 39,71 H = 7,03 Cl = 26,05 N=15,44 S= 11,78%
R
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