FR2800616A1

FR2800616A1 - Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer

Info

Publication number: FR2800616A1
Application number: FR9914037A
Authority: FR
Inventors: Gregoire Prevost; Marie Odile Lonchampt; Thomas Gordon; Barry Morgan
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1999-11-09
Filing date: 1999-11-09
Publication date: 2001-05-11
Anticipated expiration: 2019-11-09
Also published as: FR2800616B1

Abstract

L'invention concerne un produit comprenant au moins un inhibiteur de la transduction des signaux des protéines G hétérotrimériques, en association avec au moins un autre agent anti-cancéreux, en particulier des inhibiteurs de farnêsyltransférases, le taxol ou la gemcitabine, pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement du cancer.

Description

Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des protéines G hétérotrimériques en association avec un autre agent anti-cancéreux pour une utilisation thérapeutique dans le traitement du cancer La présente invention concerne un produit comprenant au moins un inhibiteur de la transduction des signaux des protéines G hétérotrimériques répondant à la formule générale (I) définie plus loin en association avec au moins un autre agent anti-cancéreux, de préférence choisi parmi le groupe composé du taxol, des analogues du taxol, de la gemcitabine et des inhibiteurs de prényltransférases, particulièrement les composés de formules générales (II) ou (III) définies plus loin, pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement du cancer.

Le développement des nouveaux traitements anti-cancéreux passent en grande partie par la découverte d'associations efficaces entre différentes classes thérapeutiques pour accentuer l'effet antitumoral de chaque classe.

L'association entre l'anticorps anti-Her-2/neu et le cis-platine ou l'étoposide inhibe la prolifération des cellules tumorales mammaires de manière plus importante que la simple addition des effets de chaque produit (cf. Pegram, M., et coll., Oncogene, 18 (1999): 2241-2251). L'association de cet anticorps avec le taxol ou le méthotrexate montre une addition des effets alors que son association avec le 5-fluorouracyle montre un antagonisme des produits (McGuire W. P. et coll., Semin. Oncol. 1997 Feb. 24 (1 Suppl 2):S2-13-S2-16).

Les inhibiteurs de farnésyltransférases agissent en synergie avec des agents qui dépolymérisent les microtubules (taxol, épothilones) (cf. Moasser, M. M. et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 95 (1998): 1369-1374). Les associations d'inhibiteurs de farnésyltransférases avec les cytotoxiques doxorubicine, cisplatine ou 5-fluorouracyle montrent seulement une addition des effets.

Les protéines G hétérotrimériques sont, en fait, l'association structurale de trois sous-unités distinctes appelées [alpha], ss et y, mais fonctionnent comme des entités dissociables constituées par des sous-unités a d'un côté et des dimères ss/[gamma] de l'autre.

Différentes formes de sous-unités de type [alpha], ss et y sont décrites.

Les protéines U participent a la transmission de signaux de 1 extérieur de la cellule grace a son interaction avec les récepteurs à sept domaines transmembranaires vers l'intérieur par l'intermédiaire de différents effecteurs incluant l'adénylate cyclase, la phospholipase C ou encore les canaux ioniques. L'enzyme adénylate cyclase génère de l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) (cf. Gilman, A. G. Biosci. Rep. 15,65-97 (1995)).

Ainsi, on sait que pour activer l'adénylate cyclase, il est nécessaire que les protéines G soient transitoirement dans une forme hétérotrimérique, forme dans laquelle le monomère constitué par une sous-unité a est associé au dimère constitué par les sous-unités (3 et y.

On sait encore que pour que les protéine G se trouvent dans leur forme hétérotrimérique, il faut qu'elles soient fixées par leurs sous-unités y à la membrane. C'est uniquement dans cette situation que le signal de l'extérieur de la cellule peut activer la sous-unité a d'une protéine G, laquelle pourra, après dissociation, moduler les effecteurs comme l'adénylate cyclase et moduler la production d'AMPc.

On sait aussi que les dimères ss/[gamma] peuvent activer directement des effecteurs conduisant à l'activation de kinases régulées par des signaux extracellulaires (ERKs) ou des MAP kinases. Un lien direct entre les sous-unités ss/[gamma] et les kinases src ou src like a été démontré (cf. Gutkind, J. S. J. Biol.Chem. 273,1839-1842 (1998)).

Les effets néfastes d'un taux anormal d'AMPc sont également connus et ont notamment lieu au niveau des fonctions biologiques ou désordres suivants : odorat, goût, perception de la lumière, neurotransmission, neurodégénérescence, fonctionnement des glandes endocrines et exocrines, régulations autocrine et paracrine, tension artérielle, embryogénèse, prolifération cellulaire bénigne, oncogénèse, infection virale et fonctions immunologiques, diabète et obésité.

La demanderesse avait elle-même déjà décrit dans une demande de brevet non publiée à ce jour l'utilisation des composés de formule générale (I) telle que définie ci-après en tant qu'inhibiteurs de protéine G. Certains de ces produits avaient été décrits auparavant dans la demande de brevet PCT WO 97/30053.

Les inhibiteurs de prényltransférases sont déjà utilisés dans le domaine du traitement du cancer (cf. Sebti et coll., Pharmacol. Ther. 74,103-114 (1997) ; Sepp-Lorenzino et coll., Cancer Res. 55, 5302-5309 (1997)). L'utilité des inhibiteurs de prényltransférases dans ce type de traitement proviendrait de leur action qui empêcherait la prénylation au niveau du substrat Ras. Cependant, la prénylation de certaines formes de Ras n'est pas modifiée par les inhibiteurs de prénylation (Lemer et coll., Oncogene, 15,1283-1288,
1997).

En ce qui concerne les agents anti-cancéreux, des inhibiteurs de prényltransférases sont notamment décrits dans les demandes de brevet suivantes : demandes PCT WO 97/21701, WO 97/16443, WO 98/00409, WO 96/21456, WO 97/24378, WO 97/17321, WO 97/18813, WO 95/00497 ; brevets US 5,532,359, US 5,523,430, US 5,510,510 et US 5,627,202. Par ailleurs, les composés de formule générale (II) ont été décrits dans une demande de brevet américaine non publiée à ce jour. Le taxol est quant à lui notamment décrit dans Merck Index, 11th ed., 1989, sous le numéro de rubrique 9049 et dans les références citées. Des analogues de camptothécines ont notamment été décrits dans le brevet US 4,894,456 et dans les demandes de brevet PCT WO 94/11376, WO 97/00876, WO 98/28304, WO 98/28305, WO 99/11646 et WO 99/33829.

Un produit selon l'invention offre l'avantage de pouvoir utiliser des doses moins élevées des agents anti-cancéreux choisis, ce qui a pour principal effet de diminuer la toxicité du traitement tout en obtenant un effet pharmacologique au minimum additif.

L'invention a donc pour objet un produit comprenant au moins un inhibiteur de la transduction des signaux des protéines G hétérotrimériques en association avec au moins un agent anti-cancéreux, de préférence choisi parmi le groupe composé du taxol, des analogues du taxol, de la gemcitabine et des inhibiteurs de prényltransférases, pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement du cancer.

De préférence, l'inhibiteur de prényltransférases associé à l'inhibiteur de la transduction des signaux des protéines G hétérotrimériques sera un inhibiteur de farnésyltransférases. Bien que le taxol, les analogues du taxol, la gemcitabine et les inhibiteurs de prényltransférases, soient préférés, de nombreux autres agents anti-cancéreux peuvent être également associés, selon l'invention, à un inhibiteur de la transduction des signaux des protéines G hétérotrimériques, par exemple : des inhibiteurs enzymatiques comme les inhibiteurs de topoisomérases comme la campthotécine et les analogues de la camptothécine (sous forme d'analogues comportant un cycle lactonique E à six chaînons tels par exemple les composés décrits dans la demande de brevet PCT WO 94/11376, sous forme d'analogues comportant un cycle lactonique E à sept chaînons tels par exemple les composés décrits dans la demande de brevet PCT WO 97/00876 ou encore sous forme d'analogues tétracycliques ouverts tels par exemple les composés décrits dans la demande de brevet PCT WO 99/33829), les inhibiteurs de phosphatases cdc25, les inhibiteurs de MAP kinases ou de MAP kinases kinases, les inhibiteurs de protéine kinase C, les inhibiteurs de tyrosine kinases, les inhibiteurs de télomérases ; des

inducteurs d'apoptose ; agents alkylants comme le cis-platine ; des agents anti- métaboliques comme le 5-fluorouracile ; des agents de différentiation ; des poisons du fuseau cellulaire ; des inhibiteurs d'angiogénèse ; anti-hormones ou des antagonistes des récepteurs stéroïdiens ; des anti-oxydants ; agents anti-sens ; agents antip53 (thérapie génique) ; agents de chémoprévention ; agents anti-viraux ; agents immunothérapeutiques ; anti-corps comme l'héréguline.

De préférence, l'inhibiteur de la transduction des signaux des protéines G hétérotrimériques sera un composé de formule générale (I)

correspondant aux sous-formules (lA) ou (IB) :

dans lesquelles : X représente R12 et Y représente Rg, ou X et Y complètent un cycle à 6 chaînons, l'ensemble X-Y représentant le radical -CH(Rg)-CH(R9)- ; R1 représente H, un radical alkyle ou alkylthio ; R2 et R3 représentent indépendamment H ou un radical alkyle ; R4 représente H2 ou 0 ; R5 représente H, ou l'un des radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, aralkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle, ces radicaux pouvant éventuellement être substitués

par des radicaux choisis parmi le groupe composé d'un radical alkyle, -O-RIO,

- S ( O ) m R 1 p (m représentant 0, 1, ou 2), -N(R1 0 ) ( R 1 1 ) -N-C(0)-Rio, -NH-(S02)-Rio, -C02-Rio, C(O)-N(Rl( (RI 1), et -(SO2)-N(R10)(Rn) ; R6 et R7 représentent indépendamment H, un radical -C(O)-NH-CHR13-C02R14, ou l'un des radicaux alkyle, aryle, aralkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle, ces radicaux pouvant éventuellement être substitués par des radicaux choisis parmi le groupe composé

des radicaux OH, alkyle ou alkoxy, N(Rlo)(RI 1), COOH, CON(Rio)(Ri 1), et halo, ou R6 et R7 forment ensemble un radical aryle ou un hétérocycle ; Rg et R9 représentent indépendamment, H, ou l'un des radicaux alkyle, aryle, aralkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle, ces radicaux pouvant éventuellement être substitués par des radicaux choisis parmi le groupe composé des radicaux OH, alkyle ou alkoxy, N(R10)(R11), COOH, CON(Rio)(Rn) et halo, ou Rg et R9 forment ensemble un radical aryle ou un hétérocycle ; R10 et R11, représentent indépendamment H, un radical aryle ou hétérocyclyle, ou un radical alkyle, aralkyle ou hétérocyclylalkyle ; R12représente NR9, S, ou 0 ; R13représente un radical alkyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi les

radicaux alkyle, -OR10, -S(O)mRIO (m représentant 0, 1, ou 2) et -N(R10)(R11) R14représente H ou un radical alkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.

De préférence, lorsque l'agent anti-cancéreux associé à l'inhibiteur de la transduction des signaux des protéines G hétérotrimériques sera un inhibiteur de prényltransférases, il s'agira d'un inhibiteur de farnésyltransférases.

Plus préférentiellement, l'inhibiteur de farnésyltransférase sera choisi parmi le groupe composé : - d'un composé de formule générale (II)

dans laquelle : n1 représente 0 ou 1 ; X représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient,

(CHR 1)n3(CH2)n4Z(CH2)n5 Z représentant 0, N(R12), S, ou une liaison ; n3 représentant, indépendamment chaque fois qu'il intervient, 0 or 1; chacun de n4 et n5 représentant, indépendamment chaque fois qu'ils intervient, 0, 1, 2, ou 3 ; Y représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, CO, CH2, CS, ou une liaison ; RI représente l'un des radicaux

chacun de R2 , R11, et R12 représentant, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H ou un radical optionellement substitué choisi parmi le groupe consistant en un radical (C1-6)alkyle et un radical aryle, ledit radical optionellement substitué étant optionellement

substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux R8 et R30, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres ; R3 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H ou un radical optionellement substitué choisi parmi le groupe consistant en les radicaux (CI-6)alkyle,

(C2-6)alkényle, (C2-6)alkynyle, (C3~6)cycloalkyle, (C3.6)cycloaIkyl(C1.6)alkyle, (C5.7)cycloalkényle, (C5.7)cycloalkényl(Ci.6)alkyle, aryle, aryl(Ci.6)alkyle, hétérocyclyle, et hétérocyclyl(Cl-6)alkyle, ledit radical optionellement substitué étant optionellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux R30, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres ; chacun de R4 et R5 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H ou un radical optionellement substitué choisi parmi le groupe consistant en les radicaux (C1-6)alkyle, (C3-6)cycloalkyle, aryle et hétérocyclyle, ledit radical optionellement substitué étant optionellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux R30, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres, ou R4 et R5 pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés forment ensemble un radical aryle ; R6 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H ou un radical optionellement substitué choisi parmi le groupe consistant en les radicaux (C1-6)alkyle,

(C2-6)alkényle, (C3.6)cycloalkyle, (C3~6)cycloalkyl(C1~6)alkyle, (CS~7)cycloalkényle, (C5-7)CYCloalkényl(CI-6)alkyle, aryle, aryl(CI-6)alkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl(CI-6)alkyle, ledit radical optionellement substitué étant optionellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux OH, (C1-6)alkyle, (Ci.6)alkoxy, -N(R8R9), -COOH, -CON(R8R9) et halo, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres ; R7 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H, =0, =S, H ou un radical optionellement substitué choisi parmi le groupe consistant en les radicaux (C1-6)alkyle,

(C2-6)alkényle, (C3-6)cycloalkyle, (C3.6)cycloaIkyl(Ci~6)aIkyle, (CS.7)cycloalkényle, (C5-7)CYCloalkényl(CI-6)alkyle, aryle, aryl(CI-6)alkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl(CI~6)alkyle, ledit radical optionellement substitué étant optionellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux OH, (C1-6)alkyle, (CI-6)alkoxy, -N(R8R9), -COOH, -CON(R8R9) et halo, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres ; chacun de R8 et R9 représentant, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H, (CI-6)alkyle, (C2-6)alkényle, (C2-6)alkynyle, aryle, or aryl(CI-6)alkyle ;

RIO représente C ; ou bien, lorsque ni= 0, R6 and R7 peuvent être pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés pour former un radical aryle ou cyclohexyle ; R21 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H ou un radical optionellement substitué choisi parmi le groupe consistant en les radicaux (C1-6)alkyle et

aryl(CI-6)alkyle, ledit radical optionellement substitué étant optionellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux R8 et R30, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres ;

R22 représente H, (CI-6)alkylthio, (C3~6)cycloalkylthio, Rg-CO-, ou un substituant de formule

chacun de R24 et R25 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H,

(C1~6)alkyle ou aryl(C~6)alkyle ; R30 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, (Ci~6)alkyle, -O-R8, -S(O)n6R8, -S(O)n7N(R8R9), -N(R8R9), -CN, -NO2, -CO2R8, -CON(R8R9), -NCO-R8, ou halogène, chacun de n6 et n7 représentant, indépendamment chaque fois qu'il intervient, 0,1 ou 2 ; ledit radical hétérocyclyle étant azépinyle, benzimidazolyle, benzisoxazolyle, benzofurazanyle, benzopyranyle, benzothiopyranyle, benzofuryle, benzothiazolyle, benzothiényle, benzoxazolyle, chromanyle, cinnolinyle, dihydrobenzofuryle, dihydrobenzothiényle, dihydrobenzothiopyranyle, dihydrobenzothio-pyranyl sulfone, furyle, imidazolidinyle, imidazolinyle, imidazolyle, indolinyle, indolyle, isochromanyle, isoindolinyle, isoquinolinyle, isothiazolidinyle, isothiazolyle, isothiazolidinyle, morpholinyle, naphthyridinyle, oxadiazolyle, 2-oxoazépinyle, 2-oxopipérazinyle, 2-oxopipéridinyle, 2-oxopyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, pyridyle, pyridylN-oxyde, quinoxalinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydroisoquinolinyle, tétrahydro-

quinolinyle, thiamorpholinyle, thiamorpholinyle sulfoxyde, thiazolyle, thiazolinyle, thiénofuryle, thiénothiényle ou thiényle ; ledit radical aryle étant phényle ou naphthyle ; étant entendu que : lorsque ni = 1, R10 est C et R6 représente H, alors R10 et R7 peuvent former, pris ensemble, le radical

ou lorsque ni = 1, R10 est C, et R7 est =0, -H, ou =S, alors R10 et R6 peuvent former, pris ensemble, le radical

avec chacun de X1, X2, et X3 représentant, indépendamment, H, un atome halogène, -N02, -NCO-R8, -C02R8, -CN, ou -CON(R8R9); et lorsque RI est N(R24R25), alors n3 représente 1, chacun de n4 et n5 représente 0, Z est une liaison, et R3 et R11peuvent former, pris ensemble, le radical

avec n2 représentant un entier de 1 à 6, et chacun de X4 et X5 représentant, indépendamment, H, (Ci~6)alkyle ou aryle, ou X4 et X5 formant, pris ensemble, un radical (C3-6)cycloalkyle ;

- d'un composé de formule générale (III)

dans laquelle : R1représente H ou un radical alkyle, OR 1 (), SR10 ou NR11R12 ; R2 représente H ou un radical alkyle ; R3, R4 et R5 représentent, indépendamment, H, un atome halogène ou un radical alkyle, trihalométhyle, hydroxy, cyano ou alkoxy ; R6 représente H ou un radical alkyle ; R7 représente H, un atome halogène ou un radical alkyle, hydroxyalkyle, amino, hydroxycarbonyle ; R8 et R9 représentent, indépendamment, H, un atome halogène ou un radical cyano, alkyle, trihalométhyle, alkoxy, alkylthio ou dialkylamino ; R10 représente H ou un radical alkyle ou alkylcarbonyle ; R11représente H ou un radical alkyle ; R12représente H ou un radical alkyle ou alkylcarbonyle ; et Y représente 0 ou S ; - et d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule générale (II) ou d'un composé de formule générale (III).

Dans certains cas, des composés entrant dans la composition d'un produit selon la présente invention peuvent comporter des atomes de carbone asymétriques. Par conséquent, lesdits composés ont deux formes énantiomères possibles, c'est-à-dire les configurations "R" et "S". La présente invention inclut les deux formes énantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "RS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés.

Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone. Par radicaux alkylcarbonyle, alkylthio, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkényle, alkynyle, aralkyle, hétérocyclylalkyle, on entend respectivement les radicaux alkylcarbonyle, alkylthio, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkényle, alkynyle, aralkyle, hétérocyclylalkyle dont le radical alkyle a la signification indiquée précédemment.

Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tertbutyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Enfin, par halogène, on entend les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.

Lorsqu'une structure chimique telle qu'utilisée ici possède une flèche émanant d'elle, la flèche indique le point d'attachement. Par exemple, la structure

est un radical pentyle. Lorsqu'une valeur entre parenthèses apparaît près de la flèche, la valeur indique où le point d'attachement peut être trouvé dans le composé. Par exemple, dans la formule générale (II)

telle que définie précédemment, lorsque RIO et R7 sont pris ensemble pour former le radical

la structure suivante en résulte :

En particulier, les inhibiteurs de la transduction des signaux des protéines G hétérotrimériques pourront, selon l'invention, être associés avantageusement aux composés suivants : - des inhibiteurs de prényltransférases, et notamment des inhibiteurs de

farnésyltransférases comme la 1-(2-(1-((4-cyano)phénylméthyl)imidazol-4-yl)- 1-oxoéthyl-2,5-dihydro-4-(2-méthoxyphényl)imidazo[1,2c][1,4]benzodiazépine, le BIM-46256 ou le BIM-46258 ; - des poisons du fuseau cellulaire comme le taxol ; - des agents alkylants comme la cisplatine ; - des agents anti-métaboliques comme la gemcitabine ou le 5-fluorouracyle.

De préférence, les inhibiteurs de la transduction des signaux des protéines G hétérotrimériques employés pour l'invention seront tels qu'ils correspondent à la sousformule générale (lA) telle que définie précédemment dans laquelle : R1 représente H ; R2 et R3 représentent indépendamment H ou un radical alkyle inférieur ;

R4 représente 0 ; R5 représente H, ou l'un des radicaux alkyle inférieur, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; R6 représente un radical aryle éventuellement substitué par des radicaux choisis parmi le groupe composé des radicaux OH, alkyle ou alkoxy inférieur, N(R10)(R11), COOH,

CON(Rlp)(R 1) et halo ; R10 et R11, représentant indépendamment H ou un radical alkyle inférieur ; ou seront des sels de ces mêmes composés.

De préférence, lorsqu'ils seront employés pour l'invention, les composés de formule générale (II) seront ceux dans lesquels se retrouvent, indépendamment, les radicaux présentant les caractéristiques suivantes : # RI représentant le radical

R21 représentant un radical aralkyle dont le groupe aryle peut optionnellement être substitué par un ou des radicaux choisis parmi un atome halogène et les radicaux cyano, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; # R4 représentant un radical aryle optionnellement substitué par un ou des radicaux choisis parmi un atome halogène et les radicaux hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; # X représentant un radical alkylène comptant de 1 à 6 atomes de carbone ; # Y représentant CO ; # ni = 1, R10 étant C, R6 représentant H et R10 et R7 formant, pris ensemble, le radical

chacun de X1, X2, et X3 représentant, indépendamment, H ou un atome halogène.

De préférence, lorsqu'ils seront employés pour l'invention, les composés de formule générale (III) seront ceux dans lesquels se retrouvent, indépendamment, les radicaux présentant les caractéristiques suivantes : # RI représentant OH ou NH2 ; # R2 représentant alkyle et de préférence méthyle ; # l'un de R3, R4 et R5 représentant un atome halogène ; # R6 représentant alkyle et de préférence méthyle ; # l'un de R8 et R9 représentant un atome halogène ; # Y représentant O.

Selon une variante particulièrement préférée de l'invention, les inhibiteurs de la transduction des signaux des protéines G hétérotrimériques seront choisis parmi le groupe composé :

- de la 7-(2-amino-I-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylméthyl)-2-(2-méthylphényl)- 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[1,2a)pyrazine ; et - de la 7-(2-amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl- 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[1,2a]pyrazine ; et des sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers.

Toujours selon une variante particulièrement préférée de l'invention, les agents anti-cancéreux associés auxdits inhibiteurs de la transduction des signaux des protéines G hétérotrimériques seront choisis parmi le groupe composé : - de la l-(2-(l-((4-cyano)phénylméthyl)imidazol-4-yl)-l-oxoéthyl-2,5-dihydro-4-(2-

méthoxyphényl)imidazo[1,2c][1,4]benzodiazépine ; - de la ()-4-(3-chlorophényl)-6-[(4-chlorophényl)-amino-(1-méthyl-1H-imidazol- 5-yl)méthyl]-1-méthyl-2(1H)quinolinone ; - du taxol ; - de la gemcitabine ; et des sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers.

Optionellement, on pourra également faire entrer un composé anti-cancéreux supplémentaire, distinct de l'agent anti-cancéreux associé à l'inhibiteur de la transduction des signaux des protéines G hétérotrimériques, dans la composition du produit de l'invention. De préférence, ledit composé supplémentaire sera choisi parmi le groupe composé :

- de la l-(2-(l-((4-cyano)phénylméthyl)imidazol-4-yl)-l-oxoéthyl-2,5-dihydro-4-(2méthoxyphényl)imidazo[1,2c][1,4]benzodiazépine ; - de la ()-4-(3-chlorophényl)-6-[(4-chlorophényl)-amino-(l-méthyl-lH-imidazol- 5-yl)méthyl]-l-méthyl-2(lH)quinolinone; - du taxol ; - de la gemcitabine ; et des sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers.

L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un des produits selon l'invention.

Les compositions pharmaceutiques comprenant un produit selon l'invention peuvent être sous forme de solides, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.

Les compositions pharmaceutiques comprenant un produit selon l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.

L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection (intramusculaire, sous-cutanée, intraveineuse, etc. ), etc.

La voie d'administration dépendra bien entendu du type de maladie à traiter.

Les doses d'administration suivantes (journalières, sauf indication contraire) pourront être envisagées pour les différents composés entrant dans la composition d'un produit selon l'invention : - composé de formule générale (I) : de 50 à 200 mg/m2 par voie intrapéritonéale ; - composé de formule générale (II) : de 50 à 500 mg/m2 per os ; - taxol : de 1 à 10 mg/kg (voie intrapéritonéale) ou 1 à 3 mg/kg (voie intraveineuse) ; - cisplatine : 50 à 80 mg/m2 ; - 5-fluorouracile : 400 à 800 mg/m2 par voie intraveineuse, les administrations étant répétées de 1 à 4 fois par mois ; - gemcitabine : 100 à 500 mg/m2 par voie intraveineuse (perfusions de 6 h environ).

Préparation de certains composés entrant dans la composition des produits de l'invention : A) Les composés de formule générale (I) sont préparés selon des méthodes analogues à celles décrites dans la demande de brevet PCT WO 97/30053.

Toutefois, les composés suivants ont été décrits ultérieurement dans la demande de brevet PCT/FR99/01609 (non encore publiée à ce jour) : - la 7-(2-amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylméthyl)-2-(2-méthylphényl)- 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[1,2a]pyrazine ; et

- la 7-(2-amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl- 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[l,2a]pyrazine.

La préparation de ces deux composés telle que décrite dans la demande de brevet PCT/FR99/01609 est reprise ci-après : Préparation 1: 7-(2-amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylméthyl)-2- (2-méthylphényl)-5,6,7,8-tétrahydroimidazo[l,2a]pyrazine : 1 Le composé 1 a été préparé selon le schéma synthétique ci-dessous :

Schéma 1 l.a) Carbobenzyloxy-L-cyclohexylalanine De la L-phénylalanine (10,0 g ; 60,6 mmol) est combinée avec Pt02 (430 mg) dans de l'acide acétique (60ml) et le mélange est hydrogéné sous 20-50 psi H2 durant une nuit.

Une solution aqueuse de HCl à 5% est ajoutée au mélange pour obtenir une solution limpide et l'hydrogénation est poursuivie jusqu'à ce que la consommation d'hydrogène cesse. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat concentré sous pression réduite.

Le résidu est repris dans du méthanol et de l'eau et le pH ajusté à 4,4 par addition d'une solution de NaOH à 10%. Le produit obtenu est récupéré par filtration et utilisé sans purification supplémentaire.

La L-cyclohexylalanine (60,6mmol) est mise en suspension dans de l'eau (100 ml), du K2CO3 3 (8,36 g ; mmol) est ajouté, puis une solution de N- (benzyloxycarbonyloxy)succinimide (15,1 g ; 60,6 mmol) dans CH3CN (150 ml) et

le mélange obtenu est agité vigoureusement durant 45 minutes. Le mélange est concentré pour donner un volume d'environ 100 ml et lavé avec Et20 (100 ml), puis acidifié avec HCl concentré et extrait avec AcOEt (2x 50 ml). Les phases AcOEt combinées sont séchées sur Na2S 04, filtrées et concentrées pour donner une huile claire (17,27 g ; 93 %).

RMN 1H (DMSO-d6): 7,5-7,6 (1H, d) ; 7,2-7,5 (5H, m); 5,0-5,1 (2H, s);
3,9-4,1 (1H, m) ; 0,7-1,8 (13H, m).

l.b) 2-(1-(S)-((phénylméthoxy)carbonyl)-amino-2-(cyclohexyl)méthyl)-4-(2- méthylphenyl)-imidazole De la Cbz-(L)-cyclohexylalanine (4,58 g ; mmol) et du CS2C 0 3 (2,44 g ; mmol) sont placés dans un mélange 2:1 de DMF:H20 (75 ml). Le mélange obtenu est agité jusqu'à ce qu'il devienne homogène. Les solvants sont éliminés sous pression réduite, le résidu dissous dans du DMF (60 ml) et de la 2-bromo-2'- méthylacétophénone (3,20g ; 15,0 mmol) dans du DMF (30 ml) est ajoutée. Le mélange est agité une nuit durant à température ambiante puis filtré et concentré sous pression réduite. Le céto-ester obtenu est mis en solution dans des xylènes (100 ml) et de l'acétate d'ammonium (19,5 g ; 0,25 mol) est ajouté. Le mélange est chauffé à reflux pendant environ 3 heures avec élimination de AcONH4 excédentaire et de l'eau libérée par le biais d'un piège de Dean-Stark. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, repris dans AcOEt et lavé avec une solution saturée de NaHC03 (100 ml) et une solution saturée de NaCl (100 ml). La phase AcOEt est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous vide. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice avec un mélange CHCl3/MeOH 98/2 comme éluant. Les fractions contenant le produit pur sont combinées et concentrées pour donner le produit (2,52 g ; %) sous forme d'une mousse légèrement brune qui est utilisée dans l'étape suivante sans purification supplémentaire.

1.e) 2-(1-(S)-((phénylméthoxy)carbonyl)-amino-2-(cyclohexyl)méthyl)-1-((2-éthoxy-2- oxo)éthyl)-4-(2-méthylphényl)-imidazole L'intermédiaire l.b (2,52 g ; mmol) est mis en solution dans du DMF (20 ml) et traité avec K2CO3 3 (1,67 g ; 12,1 mmol) et du bromoacétate d'éthyle (1,34 ml ; mmol) est ajouté. Le mélange obtenu est chauffé à 45 C pendant une heure et demie. Le mélange est dilué avec de l'éther (50 ml) et lavé avec une solution saturée de NaHC03 solution (50 ml) puis avec une solution saturée de NaCI (50 ml).

La couche éthérée est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée pour donner une huile qui est utilisée dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. Spec. masse : 504,3 MH+.

l.d) 8-(cyclohexylméthyl)-6-oxo-2-(2-méthylphényl)-imidazojl,2-aJpyrazine L'intermédiaire brut de l'étape l.c est mis en solution dans de l'acide acétique (50 ml) contenant un catalyseur Pd 10% sur carbone (152 mg), puis hydrogéné sous une pression de 50 psi de H2 pendant 18 heures à température ambiante. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat chauffé à 70 C pendant 2 heures. Le mélange obtenu est concentré sous pression réduite, dissous dans CH2CI2 (100 ml) et lavé avec une solution saturée de NaHC03 (100 ml). La couche du CH2CI2 est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée pour donner une huile visqueuse qui est utilisée dans l'étape suivante sans purification supplémentaire.

Spec. masse : 324,3 MH+.

Le) 8-(cyclohexylméthyl)-2-(2-méthylphényl)-4, 5, 6, 7-tétrahydro-imidazo jl, 2- a] pyrazine L'intermédiaire brut de l'étape l.c est mis en solution dans du THF (25 ml) et traité à température ambiante par une solution 1M de BH3 dans du THF (25 ml) durant une demi-heure puis porté à reflux pendant 1 heure. Le mélange est refroidi par un bain de glace et du HCl 4N (40 ml) est additionné goutte à goutte à 0 C. Le mélange est ramené à température ambiante puis porté à reflux durant 1 heure. Le mileu réactionnel est ensuite refroidi, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est traité avec une solution saturée de NaHC03 (50 ml) et extrait avec CH2CI2 (3x 50 ml). Les phases de CH2CI2 sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées pour donner une huile légèrement brune (1,63 g ; de 87 % par rapport aux étapes l.c, l.d et l.e).

Spec. masse : 310,3 MH+.

l.f) 8-(cyclohexylméthyl)- 7-j2-(((1,1-diméthyléthoxy)carbonyl)amino)-1-oxo-3- (( triphénylméthyl)thio )propyl]- 2-(2-méthylphényl)-4,5,6,7-tétrahydro-imidazo-[1,2a]- pipérazine Du diisopropylcarbodiimide (908 (il ; 5,80 mmol) et du BocCys(trt)-OH (5,37g ; 11,6 mmol) sont mis en solution dans CH2CI2 (25 ml), le mélange obtenu étant agité durant 45 minutes. De la 8-(cyclohexylméthyl)-2-(2-méthylphényl)- 4,5,6,7-tétrahydro-imidazo[1,2-a]pyrazine (1,63 g ; mmol) est ensuite ajoutée. Le mélange réactionnel est agité durant une nuit à température ambiante. Le solvant est éliminé sous pression réduite et le produit obtenu purifié par chromatographie éclair sur gel de silice avec un mélange CH2Cl2/MeOH 98/2 comme éluant. Les fractions pures sont concentrées pour donner une huile visqueuse qui est utilisée dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. Spec. masse : 755,6 MH+.

l.g)7-(2-amino-l-oxo-3-(mercaptopropyl))-8-(cyclohexylméthyl)-2-(2-méthylphényl)- 4,5,6,7-tétrahydro-imidazo-[1,2a]-pipérazine : 1 : L'intermédiaire de l'étape l. f (3,54 g ; mmol) est mis en solution dans de l'acide trifluoroacétique (TFA, 80 ml) contenant du triisopropylsilane (1,92 ml ; mmol) et le mélange réactionnel est agité à température ambiante sous azote durant une heure. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu est extrait par trituration avec une solution aqueuse de TFA à 0,1% (6x 65 ml) et filtré. Le produit brut est purifié par HPLC préparative sur une colonne C18 en utilisant un gradiant de 0 à 20 % de CH3CN dans une solution aqueuse de TFA à 0,1% durant 30 minutes. Les fractions pures de produit sont rassemblées et lyophilisées. Le produit initial est lyophilisé par deux fois à partir d'une solution diluée de HC1 pour donner le produit sous forme de son chlorhydrate (740 mg ; 32 %).

Spec. masse: 413,2 MH+. RMN 1H (DMSO-d6) : 8,5-9,0 (3H, d, broad) ; 7,8-8,0 (1H, s) ; 7,5-7,7 ( 1 H, d) ; 7,2-7,5 (3H, m); 5,8-6,1 ( 1 H, m); 4,65-4,8 (1H, s) ; 4,5-4,7 (1H, d) ; 4,1-4,4 (2H, m) ; 3,8-4,0 (1H, m) ; 3,2-3,7 (H20) ; 2,8-3,1 (2H, m) ; 2,35-2,5 (3H, s) ; 2,0-2,2 (1H, m) ; 1,8-2,05 (2H, m) ; (4H, s large) ; 1,3-0,9 (6H, m).

Préparation 2: 7-(2-amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylméthyl)- 2-phényl-5,6,7,8-tétrahydroimidazo[1,2a]pyrazine : 2 : Le composé 2 est préparé selon le schéma 1, étapes b à g, selon une méthode analogue à celle de la préparation 1, la 2-bromoacétophénone remplaçant la 2-bromo- 2'-méthylacétophénone dans l'étape b.

Spec. masse : 399,2 MH+. RMN 1H (DMSO-d6) : 8,5-8,9 (3H, d large) ; 8,0-8,2 (1H, s) ; 7,8-8,0 (2H, d) ; 7,45-7,56 (2H, t) ; 7,35-7,5 (1H, t) ; 5,9-6,05 (1H, s large) ; 4,65-4,8( 1 H, s) ; 4,5-4,65 (1H, d) ; 4,1-4,35 (2H, m) ; 3,8-4,0 (1H, m); 3,2-3,8 (H20) ; 3,25-3,4 (1H, t) ; 2,8-3,05 (2H, m); 2,05-2,2 (1H, d) ; 1,85-2,05 (2H, t) ; 1,55-1,75 (4H, s large) ; 1,15-1,3 (1H, s large) ; 1,2-0,9(5H, m).

B ) Les composés de formule générale (II), dont la l-(2-(l-((4-cyano)phénylméthyl)imidazol-4-yl)-l-oxoéthyl-2,5-dihydro- 4-(2-méthoxyphényl)imidazo[l,2c][l,4]benzodiazépine, sont préparés selon les procédures décrites ci-après.

Les composés de formule générale (II) pour lesquels ni= 0, RI = H, R7 = H, et R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus peuvent être préparés selon le schéma 1 ci-après (dans lequel le radical Gp est un groupe protecteur pour amine, par exemple Cbz) :

Schéma 1

Les étapes a à h du schéma 1 correspondent aux conditions réactionnelles suivantes : l.a = H2 / Pd sur charbon/ AcOH ; l.b = (BOC)20 / K2C03 / solution aq. HCI 5% / MeOH ; l.c = CS2C03, Br-CHR5CO-R4, puis NH40Ac / xylènes ; l.d = Br-CHR6C02Et / K2C03 / DMF ; l.e = H2 / Pd sur charbon/ AcOH ; l.f = BH3 / THF ; 1.g = composé ii / DCC/ HOAt / DMF ; 1.h = acide trifluoroacétique / iPr3SiH.

Lorsque RI n'est pas H, on prépare d'abord un dérivé imidazole N-substitué selon les procédures résumées dans les schémas 2 et 3 ci-après. Ce dérivé N-substitué est utilisé à la place du composé ii dans l'étape l.g du schéma 1.

Schéma 2 Les étapes a à c du schéma 2 correspondent aux conditions réactionnelles suivantes : 2. a. HCl / MeOH ; 2. b. chlorotriphénylméthane / Et3N / DMF ; 2. c. NaOH 2,5N / MeOH.

Schéma 3 Les étapes a à c du schéma 3 correspondent aux conditions réactionnelles suivantes : 3. a. R'-Br / CH3CN ; 3. b. MeOH, reflux ; 3. c. aq. HCl 5%, reflux.

Dans le cas particulier où l'ensemble X-Y représente -CH2-, la préparation des composés de formule générale (II) se fera selon la procédure résumée dans le schéma 4 ci-dessous :

Schéma 4 Les étapes a à d du schéma 4 correspondent aux conditions réactionnelles suivantes : 4. a. (C6H5)3CCI / Et3N / DMF ; 4. b. complexe S03-pyridine / Et3N / DMSO ; 4. c. composé vii / NaBH(OAc)3 / CH2CI2 ; 4. d. acide trifluoroacétique/ iPr3SiH.

Dans le cas particulier où ni = 1 et où R6 et R10 pris ensemble forment un groupe phényle, la préparation des composés de formule générale (II) se fera selon la procédure résumée dans les schémas 5 et 5bis ci-après.

Schéma 5 Les étapes a à f du schéma 5 correspondent aux conditions réactionnelles suivantes : 5.a. Cbz-OSu / K2CO3 / CH3CN / H20 ; 5.b. CS2C03 / R4COCHBrR5 puis NH40Ac / xylènes ; 5.c. HBr / AcOH ; 5.d. Chlorure de 2-fluorobenzoyle / Et3N / CH2CI2, puis à reflux dans du DMF ; 5.e. BH3 / THF ;

5.f. 1-chloroéthylchloroformate ! / CH2C12.

Schéma 5bis Les étapes g à k du schéma 5bis correspondent aux conditions réactionnelles suivantes : 5. g. MeOH / HCI ; 5.h. Trt-CI / Et3N / DMF ; 5.i. R1-Br / EtOAc puis MeOH ; 5.j. MeOH / H20 / NaOH ; 5.k. DCC / AtOH / DMF/ composé xix / Et3N.

Dans le cas particulier où R1 est N(R24R25), n3 représente 1, chacun de n4 et n5 représente 0, Z est une liaison, et R3 et R11forment, pris ensemble, le radical

>e J X@ #S#S# H2C (CH2)n2 @

(R ) 3 (R (R) et Y représente CO, la préparation des composés de formule générale (II) se fera selon la procédure résumée dans le schéma 6 ci-après, les premières étapes 6.a à 6. d (non

représentées) étant effectuées de manière analogue aux étapes l.c à l.f précédemment décrites.

Schéma 6 Les étapes e à j du schéma 6 correspondent aux conditions réactionnelles suivantes : 6. e. (Boc)20 / NaOH / THF / H20 6. f. (C6H5)3P / DEAD / Trt-SH/ THF 6. g. Acide trifluoroacétique à 20% / CH2CI2 6. h. Boc- (L)-Cys(Trt)-OH / EDC / AtOH / NMM / THF 6. i. Acide trifluoroacétique / iPr3SiH/ CH2CI2 6. j. Air à pH 7,2-7,5.

Dans le cas particulier où ni = 0 mais R7 n'est pas H, les étapes l. d à l.f sont remplacées par les étapes 7. a et 7. b résumées dans le schéma 7 ci-dessous :

Schéma 7 Les étapes a et b du schéma 7 correspondent aux conditions réactionnelles suivantes : 7. a. R7COCHBrR6 / K2CO3 / DMF 7. b. H2 / Pd sur charbon / AcOH Dans le cas particulier où R4 représente un radical phényle substitué par un groupe -OR8, l'intermédiaire vii dans lequel R4 représente un radical phényle substitué par un groupe méthoxy (obtenu à l'étape l.f) est soumis aux étapes supplémentaires résumées dans le schéma 8 ci-dessous : @

Schéma 8 Les étapes a à c du schéma 8 correspondent aux conditions réactionnelles suivantes : 8. a. BBr3 / CH2Cl2 / hexanes, puis (Boc)20 / NaOH / THF / H2O ; 8. b. NaH / Rg-Br / DMF ; 8. c. Acide trifluoroacétique/ iPr3SiH.

Dans le cas particulier où ni = 1 et où R7 et R10 pris ensemble forment un groupe phényle, la préparation des composés de formule générale (II) se fera ainsi :le composé iv obtenu à l'issue des étapes l.a à l.c est traité selon la procédure résumée

dans le schéma 9, les étapes 3. c et 3. d étant ensuite appliquées au composé xxviii pour donner finalement le produit attendu.

Schéma 9 Les étapes a à c du schéma 9 correspondent aux conditions réactionnelles suivantes : 9. a. bromure de 2-fluorobenzyle / K2CO3 / DMF ; 9. b. HBr/ AcOH ; 9. c. NMP (reflux).

Dans le cas plus particulier où ni = 1, R7 et R10 pris ensemble forment un groupe phényle et ledit groupe phényle est substitué par un atome de chlore ou de brome en position para par rapport à l'atome d'azote du cycle diazépine qui est directement lié au cycle benzénique (i.e. ,X2 = Cl ou X2 = F), on soumettra le composé xxviii aux étapes figurant dans le schéma 10.

Schéma 10 Dans le schéma 10, les conditions réactionnelles sont les suivantes : 10.a. Br2 / AcOH / MeOH ; lO.b. aq. HC1 à 5% (2 éq. ) puis N-chlorosuccinimide / AcOH / MeOH.

A titre d'exemple des procédures décrites pour les composés de formule générale (II), la

préparation de la 1-(2-(1-((4-cyano)phénylméthyl)imidazol-4-yl)-1-oxoéthyl- 2,5-dihydro-4-(2-méthoxyphényl)imidazo[1,2c][1,4]benzodiazépine est rapportée en détail ci-après.

Préparation de la 1-(2-(1-((4-cyano)phénylméthyl)imidazol-4-yl)-I-oxoéthyl- 2,5-dihydro-4-(2-méthoxyphényl)imidazo(l,2cJ(l,4Jbenzodiazépine : Et. A=. 4 :idQeaçxae .de. éye Du sel de sodium de l'acide 4-imidazoleacétique dihydraté (15,3 g ; 83,1 mmol) est mis en suspension dans du toluène (100 ml) et concentré pour éliminer l'eau de l'hydratation.

Le résidu est dissous dans MeOH (235 ml) et la solution refroidie dans un bain glace / eau sous atmosphère d'azote. Du HCl gazeux est additionné pendant 20 minutes et la solution résultante agitée pendant 2 heures à température ambiante. Le mélange est concentré à sec. Le résidu est re-dissous dans MeOH (235 ml), filtré, et la solution à nouveau refroidie dans un bain glace / eau sous atmosphère d'azote. Du HC1 gazeux est additionné pendant 20 minutes et la solution résultante agitée pendant 2 heures à

température ambiante. Du toluène (150 ml) est ajouté et le mélange concentré à sec et séché pour donner le produit attendu (16,6 g ; 113%) qui est utilisé dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. Spec. masse : 141,2 MH+. RMN 'H (300MHz, DMSO-d6, 30C) : 8,8-8,9 (1H, s); 7,5-7,7 (1H, s); 3,7-3,9 (2H, s); 3,6-3,7 (3H, s).

te. B, . -triphéylméthyl-4-zQlaçtate.de .rrtthyle Le produit de l'étape A (tel quel ; 83,1 mmol) est dissous dans du DMF (70 ml) sous atmosphère d'azote et Et3N (35,6 ml ; 241mmol) est ajoutée pour donner une réaction exothermique. Après refroidissement à température ambiante, du chlorotriphénylméthane (23,2 g ; mmol) est ajouté et le mélange est agité durant la nuit à température ambiante. Le mélange est versé dans H2O (300 ml) et extrait une fois avec 300 ml AcOEt et une fois avec 150 ml AcOEt. Les phases AcOEt combinées sont lavées avec une solution saturée en NaHC03 (300 ml), séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées pour donner une huile qui cristallise sous forme d'un solide marron (30,9 g ; Spec. masse : 382,9 MH+.

Etape. ç..;. J :-(çYMQphé.t1ylmé.t.byl):- :?:-j.mid.QJaç.éf.qf. d .méJbyle Le produit de l'étape B (15,0 g ; 39,2 mmol) est dissous dans EtOAc (80 ml) en chauffant. Du bromo-p-toluonitrile (7,69 g ; 39,2 mmol) est ajouté et le mélange est chauffé à 65-70 C pendant 2,5 heures. Une première récolte est obtenue par filtration, lavage avec AcOEt, et séchage pour donner 9,27 g de produit. Le filtrat est concentré pour garder environ 80 ml et chauffé à 65-70 C pendant 14 heures supplémentaires. Une seconde récolte est obtenue par filtration, lavée avec AcOEt, lavage avec AcOEt, et séchage pour donner 9,40 g de produit. Le filtrat est concentré pour garder environ 30 ml et chauffé à 65-70 C pendant 48 heures supplémentaires. Une troisième récolte est obtenue par filtration, lavage avec AcOEt, et séchage pour donner 0,87 g de produit.

Les intermédiaires combinés sont mis en suspension dans MeOH (350 ml) et chauffés à reflux pendant 1 heure. Le solvant est distillé sous pression réduite et le solide résultant est trituré avec AcOEt (250 ml). Le solide résultant est mis en suspension dans CH2CI2 (500 ml), une solution saturée en NaHC03 (500 ml) est ajoutée et le mélange est agité pendant 3 heures. La phase aqueuse est éliminée et la phase CH2CI2 est séchée sur Na2SO4, filtrée, et concentrée sous pression réduite pour donner une huile qui cristallise au repos (8,08 g ; 81 %). Spec. masse : 256,2 MH+.

Etape.. D açiçlç..~=(4-çXanop(lnylr,thyl-S-imiazoleçétique Le produit de l'étape C (8,0 g ; mmol) est dissous dans THF (200 ml) et une solution de NaOH 2N (16,7 ml ; 33,4 mmol) est ajoutée. Le mélange est agité 48 heures à température ambiante. La solution est neutralisée à pH 2,0 par addition de HC1 2N et la solution est concentrée sous pression réduite pour donner un solide marron. Le résidu est agité avec MeOH (200 ml), les solides sont éliminés par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite et séché pour donner le produit attendu (5,85 g ; Spec. masse : 242,1 MH+. RMN 'H (300MHz, DMSO-d6, 30C) : 9,3-9,4 (1H, s) ; 7,8-7,95 (2H, d) ; 7,55-7,7 (1H, s) ; 7,4-7,6 (2H, d) ; 5,5-5,7 (2H, s) ; 3,8-4,0 (2H, s).

lae,l:. açide~3-(,1H-iiçiaol--yl)-proPioniquç L'acide urocanique (composé i, dans lequel R2 représente H ; 1,38 g ; 10,0 mmol) est dissous dans une solution aqueuse de HC1 5% (20 ml) plus MeOH (15 ml) contenant Pd sur charbon 10% (100 mg). Le mélange est agité pendant la nuit sous environ 30 psi H2.

Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré pour donner un solide séché pendant la nuit sous vide. Le produit brut est utilisé sans purification supplémentaire dans l'étape suivante. Spec. masse : 141,4 MH+

Etape. E. acide .3-0 1-.(( 1,1-diméthylélhoxy)çarbonyl)-imidazol-$-yi)-propioque Le produit brut de l'étape E (10,0 mmol) est dissous dans H20 (10 ml) contenant K2CO3 (2,76 g ; 20 mmol) et du di-tert-butyl dicarbonate (2,18 g ; 10,0 mmol) dans de l'acétonitrile (20 ml) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité vigoureusement pendant environ 3 heures, puis H2O (10 ml) est ajoutée et le mélange est concentré. Le mélange est acidifié avec de l'acide citrique et extrait avec AcOEt (2 X 25 ml). Les extraits aqueux sont séchés sur Na2S04, filtrés et concentrés pour donner des solides qui sont séchés sous pression réduite pour donner 1,89g (79%) du produit attendu.

RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, 30C) : 12,0-12,2 (1H, s); 8,0-8,2 (1H, s); 7,2-7,3 (1H, s) ; 2,65-2,8 (2H, t) ; (2H, t) ; 1,5-1,7 (9H, s).

Etap .G .:.2-( 1.-(S)-.(((PhéylmthQxy.)çarbony). ~amino)-.tnthyl)-4-(-.éthpxyp(Inyl)- imidazole Cbz- (Gly)-OH (composé iii, dans lequel R3 représente n-butyle ; 10,6 g ; 40,0 mmol) et CS2C03 (6,52 g ; mmol) sont combinés dans un mélange de DMF:H20 2:1 (65 ml). Le mélange est agité jusqu'à ce qu'il soit homogène. Les solvants sont éliminés sous pression réduite, le résidu dissous dans DMF (75 ml) et de la 2-bromo-

2'-méthoxyacétophénone (9,16 g ; mmol) dans du DMF (50 ml) est ajoutée. Le mélange est agité environ 15 minutes à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le céto-ester résultant est dissous dans des xylènes (250 ml), filtré, NH40Ac (50,0 g, 0,36 mol) est ajouté et le mélange est chauffé à reflux pendant environ 3 heures avec élimination de l'excès de NH40Ac et de H20 libérée grâce à un piège Dean-Stark. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Une solution saturée en NaHC03 (100 ml) est ajoutée et le produit extrait avec CH2CI2 (3 X 50 ml).

Les phases combinées CH2CI2 sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide pour donner le composé attendu. Les liqueurs mères sont purifiées par chromatographie-éclair sur gel de silice en utilisant un mélange AcOEt:hexanes 2 :3 comme éluant. Les fractions pures de produit sont combinées et concentrées pour donner une deuxième portion du composé attendu.

Elap . H~;. ~ 1.-(-uoro.pxyl)-mthyl)-2-(~l -(S-(((phényl.tnthQy)ç tQnyl)-ami~p)mthyl)-4-(,-rrthoxyphéyl)-irraole Du 1H-2-(1-(S)-(((phénylméthoxy)carbonyl)-amino)-méthyl)-4-(2-méthoxyphényl)- imidazole (1,69 g ; mmol) est dissous dans du DMF (20 ml) et traité par du K2C03 (1,38 g ; mmol) et du bromure de 2-fluoro-benzyle (1,21 ml ; mmol). Le mélange est chauffé à environ 50 C pendant environ 2 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans AcOEt (50 ml), lavé une fois avec une solution saturée en NaHC03 (25 ml) et une fois avec une solution saturée en NaCI (25 ml). La phase AcOEt est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée pour donner une huile (2,22 g ; 99,6%) qui cristallise au repos. Spec. masse : 446,2, MH+.

RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, 30C) : 8,05-8,15 (1H, d) ; 8,75-8,9 (1H, t) ; 7,5-7,6 (1H, s) ; 7,1-7,5 (9H, m) ; 6,9-7,1 (3H, m) ; 5,3-5,45 (2H, s) ; 4,9-5,1 (2H, s) ; 4,3-4,45 (2H, s) ; (3H, s).

Etape;. ;.. 2-(aminométhyl)-1-((-orophéyl)-méthyl)-4-.(2-éloxyphényl-inidaol Du 1-((2-fluorophényl)-méthyl)-2-(1-(S)-(((phénylméthoxy)carbonyl)-amino)-méthyl)- 4- (2-méthoxyphényl)-imidazole (2,22 g ; 4,99 mmol) est dissous dans HBr à 30% dans AcOH (25 ml) et le milieu réactionnel est agité pendant environ 1 heure à température ambiante. Et20 (100 ml) est ajouté et le mélange résultant est agité pendant environ 15 minutes supplémentaires. Le produit est récupéré par filtration et lavé avec Et20 (100 ml).

Le produit est alors neutralisé par addition d'une solution saturée en NaHC03 (50 ml) et extrait avec CH2CI2 (2 X 25 ml). Les phases CH2CI2 sont combinées, séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner une huile visqueuse (1,26 g ; 81 %) qui se solidifie au repos. Spec. masse : 312,2 MH+.

Etape. J.;,..l,2-dihy.drQ-4-.(2-méthQxyphényI)-imidaz.oIl,2-c]U..4]benzpdi.az Du 2-(aminométhyl)- l-((2-fluorophényl)-méthyl)-4-(2-méthoxyphényl)-imidazole de l'étape I (1,26 g ; 4,05 mmol) est ajouté à NMP (20 ml) contenant K2C03 (1,12 g ; 8,10 mmol) et le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant environ 11heures. Les solvants sont éliminés par distillation sous pression réduite et H20 (50 ml) est ajoutée.

Le produit brut est récupéré par filtration et purifié par chromatographie-éclair sur gel de silice en utilisant CH2CI2 puis un mélange MeOH:CH2Cl2 19:1comme éluants. Les fractions contenant le produit sont combinées et concentrées sous pression réduite, puis triturées avec AcOEt pour donner le produit attendu sous forme d'un solide marron (329 mg, 28%). Spec. masse: 292,3 MH+. RMN 'H (300MHz, DMSO-d6, 30C) : 7,95-8,1 (1H, d,d) ; 7,6-7,65 (1H, s) ; 7,1-7,2 (1H, m) ; 6,9-7,1 (4H, m) ; 6,5-6,65 (2H, m) ; 5,2-5,4(2H, s) ; 4,4-4,5 (2H, s) ; (3H, s).

lape.K~;..~1-(2-(.1-((4-çyaQphéyhnéthyl)i.idzo-4-yl--oçoéthyl-2,5-liydro- 4-(2-mét[loxyplényl)imidazo[ l,,ç] 1,4bnzodizépitte De la l,2-dihydro-4-(2-méthoxyphényl)-imidazo[l,2-c][l,4]benzodiazépine (compound xxvii, dans lequel R2, R3, RS et R6 représentent tous H et R4 représente le radical 2-méthoxyphényle) (obtenu à l'étape J) est combinée avec DCC (103 mg ; 0,50 mmol), AtOH (68 mg ; 0,50 mmol), NMM (55 L ; 0,50 mmol) et de l'acide 1-(4-cyanophénylméthyl)-5-imidazoleacétique (obtenu à l'étape D) (160 mg ; 0,50 mmol) dans du DMF (3,0 ml). Le milieu réactionnel est laissé agité pendant la nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors chauffé à environ 70 C pendant environ 12 heures puis concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par HPLC sur une colonne C18 en faisant subir au produit un premier passage en utilisant un gradient de 10 à 40% CH3CN dans de l'acide trifluoroacétique à 0,1% durant 45 minutes, suivi par un second passage en utilisant un gradient de 20 à 35% CH3CN dans de l'acide trifluoroacétique à 0,1 % durant 45 minutes. Les fractions contenant le produit sont combinées et concentrées à sec. Le produit est converti en son dichlorhydrate en le faisant passer en solution dans un mélange H20:MeOH 9:1à travers une colonne d'échange ionique (AG 1 X2 ; 200-400 mesh ; lit de 100 ml ; 0,6 mEq/ml, forme chlorure, Biorad, Inc., Hercules, CA). Les fractions contenant le produit sont à nouveau concentrées sous pression réduite et lyophilisées dans H20 (10 ml) pour donner 21 mg (10%) du produit désiré. Spec. masse : 515,3 MH+.

C) Les composés de formule générale (III) sont préparés selon les méthodes décrites dans la demande de brevet PCT WO 97/21701.

A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention.

Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.

EXEMPLES Afin d'illustrer l'utilité de l'invention, on étudiera l'effet d'un traitement sur une lignée tumorale de cellules humaines pancréatiques Mia-Paca2 par

la 7-(2-amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylméthyl)-2-(2-méthylphényl)- 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[1,2a]pyrazine, décrite ci-dessus (ou dans la demande PCT/FR99/01609), en association avec différents agents anti-cancéreux.

Par convention, les produits inhibant la transduction des signaux des protéines G hétérotrimériques utilisés dans les tests seront identifiés par la lettre A, et les autres agents anti-cancéreux utilisés dans les tests par la lettre B.

1) Procédures Matériel Les composés suivants (préparés selon les méthodes décrites précédemment) entrent dans la composition des produits testés : - la 7-(2-amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylméthyl)-2-(2-méthylphényl)- 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[1,2a]pyrazine (composé A1) ; la 7-(2-amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl- 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[1,2a]pyrazine (composé A2) ;

1-(2-(1-((4-cyano)phénylméthyl)imidazol-4-yl)-1-oxoéthyl-2,5-dihydro-4-(2- méthoxyphényl)imidazo[1,2c][1,4]benzodiazépine (composé B1) ;

- le taxol (composé B2) ; - la gemcitabine (composé B3) ;

- la ()-4-(3-chlorophényl)-6-[(4-chlorophényl)-amino-(1-méthyl-1H-imidazol- 5-yl)méthyl]-l-méthyl-2(lH)quinolinone (composé B4).

Lignée cellulaire La lignée cellulaire Mia-Paca2 (cellules humaines de cancer du pancréas) a été acquise auprès de American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA).

Mesure de la prolifération cellulaire in vitro Les cellules Mia-Paca2 (1500 cellules/puits) sont cultivées en plaques 96 puits précoatées par le polyhema (Sigma) qui autorise uniquement la croissance des cellules présentant un phénotype tumorigène.

Au jour 0, ces cellules sont ensemencées dans 90 l de milieu de Eagle modifié par Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) complété avec 10% de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), 50000 unités/1 de pénicilline et 50 mg/1 streptomycine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France).

Les cellules ont été traitées avec des concentrations croissantes de deux produits seuls ou en association de manière matricielle, soit : au jour 1, le premier produit pendant 96 heures avec au jour 2 le second produit pendant 72 heures. Selon la méthode a, l'inhibiteur de la transduction des signaux des protéines G hétérotrimériques auquel l'agent anti-cancéreux est associé est administré avant ce dernier, alors que selon la méthode ss, il l'est après.

A la fin de cette période, la quantification de la prolifération cellulaire est évaluée par test colorimétrique en se basant sur le clivage du sel de tétrazolium WST1 par les déhydrogénases mitochondriales dans les cellules vivantes conduisant à la formation de formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France). Ces tests sont effectués en double avec 4 déterminations pour chaque produit seul et pour chaque association testée. Ceci permet de déterminer le nombre de cellules vivantes à la fin de chaque traitement, soit la valeur observée. La valeur calculée des cellules vivantes pour chaque traitement correspond à la multiplication des valeurs observées des effets des produits séparés. Ces valeurs observées et calculées sont comparées pour chaque association. Quand la valeur observée de cellules vivantes est inférieure à la valeur calculée des cellules vivantes, une synergie est considérée. Quand la valeur observée est égale à la valeur calculée, une additivité est considérée. Quand la valeur observée est supérieure à la valeur calculée, un antagonisme est considéré.

2) Résultats : Les résultats sont reportés dans les tableaux figurant ci-après.

Les résultats reportés dans les tableaux I, II, III et IV montrent que les produits comprenant le composé A1 en association avec le composé B1, le composé B2 ou le composé B3 sont capables d'inhiber la prolifération in vitro des cellules tumorales humaines Mia-Paca2. L'effet combiné de l'association, évalué par la méthode décrite dans Cote, S. et Momparler, R.L., Anticancer Drugs, 4(1993): 327-333, permet de constater une synergie pour les associations A1 + B1, A1 + B2, A1 + B3 et A2 + B4.

Valeurs <SEP> observées <SEP> Valeurs <SEP> calculées
<tb> Doses <SEP> du <SEP> (méthode <SEP> a <SEP> - <SEP> n=4)
<tb> composé <SEP> Composé <SEP> B1 <SEP> seul
<tb> B <SEP> Composé <SEP> A1 <SEP> (20 <SEP> M) <SEP> Composé <SEP> A1 <SEP> (20 <SEP> M)
<tb> ~~~~~~~-i~ <SEP> + <SEP> composé <SEP> B1 <SEP> + <SEP> composé <SEP> B1
<tb> 0 <SEP> M <SEP> 100 <SEP> 51 <SEP> 8,9 <SEP>
<tb> 0,04 <SEP> M <SEP> 94 <SEP> 2,3 <SEP> 39 <SEP> 8,4 <SEP> 47 <SEP> 7,1 <SEP>
<tb> 0,2 <SEP> M <SEP> 80 <SEP> ~ <SEP> 4,2 <SEP> 23 <SEP> ~ <SEP> 5,9 <SEP> 38 <SEP> 4,9
<tb>

lliM 68 2,3 23 '6,5 34 5i9 2,3 6,5 Tableau 1

<tb>
<tb> Valeurs <SEP> observées <SEP> Valeurs <SEP> calculées
<tb> Doses <SEP> du <SEP> (méthode <SEP> a <SEP> - <SEP> n=3)
<tb> composé <SEP> Composé <SEP> B2 <SEP> seul
<tb> B2 <SEP> Composé <SEP> A1 <SEP> (20 <SEP> M) <SEP> Composé <SEP> A1 <SEP> (20 <SEP> M)
<tb> ~~~ <SEP> z~~~~~~~ <SEP> + <SEP> composé <SEP> B2 <SEP> + <SEP> composé <SEP> B2
<tb> 0 <SEP> nM <SEP> 100 <SEP> 49 <SEP> 7,7
<tb> 0,8 <SEP> nM <SEP> 100 <SEP> 5,8 <SEP> 34 <SEP> ~ <SEP> 2,4 <SEP> 48 <SEP> 6,7
<tb> 4 <SEP> nM <SEP> 100 <SEP> 0,3 <SEP> 32 <SEP> 2,2 <SEP> 49 <SEP> 7,5
<tb> 20 <SEP> nM <SEP> 60 <SEP> 10,6 <SEP> 17 <SEP> 4,5 <SEP> 30 <SEP> ~ <SEP> 7,2
<tb>
Tableau II

<tb>
<tb> Valeurs <SEP> observées <SEP> Valeurs <SEP> calculées
<tb> Doses <SEP> du <SEP> (méthode <SEP> a <SEP> - <SEP> n=3)
<tb> composé <SEP> Composé <SEP> B3 <SEP> seul
<tb> B3 <SEP> Composé <SEP> AI <SEP> (20 <SEP> M) <SEP> Composé <SEP> AI <SEP> (20 <SEP> M)
<tb> bzz~~ <SEP> + <SEP> composé <SEP> B3 <SEP> + <SEP> composé <SEP> B3
<tb> 0 <SEP> nM <SEP> 100 <SEP> 65 <SEP> 7,3 <SEP>
<tb> 4 <SEP> nM <SEP> 95 <SEP> 9,8 <SEP> 48 <SEP> ~ <SEP> 2,1 <SEP> 59 <SEP> 1,3
<tb> 20 <SEP> nM <SEP> 72 <SEP> ~ <SEP> 11,5 <SEP> 27 <SEP> ~ <SEP> 6,8 <SEP> 45 <SEP> 4,0
<tb> 100 <SEP> nM <SEP> 62 <SEP> ~ <SEP> 1,9 <SEP> 30 <SEP> 4,0 <SEP> 40 <SEP> ~ <SEP> 3,1
<tb>
Tableau III

<tb>
<tb> Valeurs <SEP> observées <SEP> Valeurs <SEP> calculées
<tb> Doses <SEP> du <SEP> (méthode <SEP> ss- <SEP> n=2)
<tb> composé <SEP> Composé <SEP> B4 <SEP> seul
<tb> B4 <SEP> Composé <SEP> A2 <SEP> (20 <SEP> M) <SEP> Composé <SEP> A2 <SEP> (20 <SEP> M)
<tb> + <SEP> composé <SEP> B4 <SEP> + <SEP> composé <SEP> B4
<tb> 0 <SEP> nM <SEP> 100 <SEP> 42 <SEP> 11,0
<tb> 40 <SEP> nM <SEP> 104 <SEP> 2,0 <SEP> 28 <SEP> 3,0 <SEP> 44 <SEP> 12,0
<tb> 0,2 <SEP> M <SEP> 90 <SEP> ~ <SEP> 9,0 <SEP> 13 <SEP> 2,0 <SEP> 37 <SEP> 6,0
<tb> 1 <SEP> M <SEP> 72 <SEP> ~ <SEP> 3 <SEP> 14 <SEP> 1,0 <SEP> 30 <SEP> 7,0 <SEP>
<tb>
Tableau IV

Claims

Revendications 1. Produit comprenant au moins un inhibiteur de la transduction des signaux des protéines G hétérotrimériques et au moins un autre agent anti-cancéreux choisi parmi le groupe constitué par les inhibiteurs de prényltransférases, le taxol et ses analogues, la gemcitabine et la camptothécine et ses analogues.
2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'autre agent anti-cancéreux est un inhibiteur de prényltransférases.
3. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'inhibiteur de prényltransférases est un inhibiteur de farnésyltransférases.
4. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un inhibiteur de la transduction des signaux des protéines G hétérotrimériques de formule générale (I)

correspondant aux sous-formules (lA) ou (IB) :

dans lesquelles : X représente R12 et Y représente Rg, ou X et Y complètent un cycle à 6 chaînons, l'ensemble X-Y représentant le radical -CH(Rg)-CH(R9)- ;

<Desc/Clms Page number 39>

des radicaux OH, alkyle ou alkoxy, N(Rp)(R11), COOH, CON(R IO)(R 1 1), et halo, ou R6 et R7 forment ensemble un radical aryle ou un hétérocycle ; Rg et R9 représentent indépendamment, H, ou l'un des radicaux alkyle, aryle, aralkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle, ces radicaux pouvant éventuellement être substitués par des radicaux choisis parmi le groupe composé des radicaux OH, alkyle ou alkoxy, N(Rio)(Ri 1), COOH, CON(R10)(R11) et halo, ou Rg et R9 forment ensemble un radical aryle ou un hétérocycle ; R10 et R11, représentent indépendamment H, un radical aryle ou hétérocyclyle, ou un radical alkyle, aralkyle ou hétérocyclylalkyle ; R12représente NR9, S, ou O ; R13représente un radical alkyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi les radicaux alkyle, -OR10, -S(O)mR10 (m représentant 0,1, ou 2) et -N(Rio)(Ri 1) ; R14 représente H ou un radical alkyle ;

-C02-RIO, C(O)-N(Ri0)(Ri 1), et -(S02)-N(Rio)(Ri i) ; R6 et R7 représentent indépendamment H, un radical -C(O)-NH-CHRi3-CC>2Ri4, ou l'un des radicaux alkyle, aryle, aralkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle, ces radicaux pouvant éventuellement être substitués par des radicaux choisis parmi le groupe composé

R1 représente H, un radical alkyle ou alkylthio ; R2 et R3 représentent indépendamment H ou un radical alkyle ; R4 représente H2 ou 0 ; R5 représente H, ou l'un des radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, aralkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle, ces radicaux pouvant éventuellement être substitués par des radicaux choisis parmi le groupe composé d'un radical alkyle, -O-R10, -S(O)mRIO (m représentant 0,1, ou 2), -N(R10)(R11), -N-C(O)-RIO, -NH-(S02)-RIO,

<Desc/Clms Page number 40>

(CHRI)n3CH2)n4Z(CH2)n5 Z représentant 0, N(R12), S, ou une liaison ; n3 représentant, indépendamment chaque fois qu'il intervient, 0 or 1; chacun de n4 et n5 représentant, indépendamment chaque fois qu'ils intervient, 0, 1, 2, ou 3 ; Y représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, CO, CH2, CS, ou une liaison ; RI représente l'un des radicaux

dans laquelle : nireprésente 0 ou 1; X représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient,

en association avec au moins un autre agent anti-cancéreux choisi parmi le groupe composé de la gemcitabine, du taxol, des analogues du taxol et d'un inhibiteur de farnésyltransférases choisi parmi le groupe composé : - d'un composé de formule générale (II)

<Desc/Clms Page number 41>

(C2-6)alkényIe, (C3.6)cycloalkyle, (C3.6)cycloalkyl(C1.6)alkyIe, (CS.7)cycloalkényle,

(C2-6)alkényle, (C3-6)CYCloalkyle, (C3~6)cycloalkyl(C1~6)alkyle, (C5~7)cycloalkényle, (CS~)cycloalkényl(C1~6)alkyle, aryle, aryl(Ci~6)alkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl(CI-6)alkyle, ledit radical optionellement substitué étant optionellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux OH, (CI-6)alkyle, (CI-6)alkoxy, -N(R8R9), -COOH, -CON(R8R9) et halo, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres ; R7 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H, =0, =S, H ou un radical optionellement substitué choisi parmi le groupe consistant en les radicaux (CI-6)alkyle,

(C2-6)alkényle, (C2-6)alkynyle, (C3.6)cycloalkyle, (C3~6)cycloalkyl(Ci.6)alkyle, (C5~7)cycloalkényle, (CS~)cycIoalkényl(C~6)alkyle, aryle, aryl(C~6)alkyle, hétérocyclyle, et hétérocyclyl(Ci.6)alkyle, ledit radical optionellement substitué étant optionellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux R30, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres ; chacun de R4 et R5 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H ou un radical optionellement substitué choisi parmi le groupe consistant en les radicaux (C1-6)alkyle, (C3~6)cycloalkyle, aryle et hétérocyclyle, ledit radical optionellement substitué étant optionellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux R30, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres, ou R4 et R5 pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés forment ensemble un radical aryle ; R6 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H ou un radical optionellement substitué choisi parmi le groupe consistant en les radicaux (CI-6)alkyle,

chacun de R2 , R11, et R12 représentant, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H ou un radical optionellement substitué choisi parmi le groupe consistant en un radical (C1-6)alkyle et un radical aryle, ledit radical optionellement substitué étant optionellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux R8 et R30, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres ; R3 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H ou un radical optionellement substitué choisi parmi le groupe consistant en les radicaux (CI-6)alkyle,

<Desc/Clms Page number 42>

chacun de R24 et R25 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H, (CI-6)alkyle ou aryl(CI-6)alkyle ; R30 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, (CI-6)alkyle, -O-R8, -S(O)n6R8, -S(O)n7N(R8R9), -N(R8R9), -CN, -N02, -C02R8, -CON(R8R9), -NCO-R8, ou halogène, chacun de n6 et n7 représentant, indépendamment chaque fois qu'il intervient, 0,1 ou 2 ;

(C5-7)cycloalkényl(Ci.6)alkyle, aryle, aryl(CI~6)alkyle, hétérocyclyle et hétérocydyI(C).6)alkyle, ledit radical optionellement substitué étant optionellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux OH, (CI-6)alkyle, (Ci.6)alkoxy, -N(R8R9), -COOH, -CON(R8R9) et halo, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres ; chacun de R8 et R9 représentant, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H, (CI-6)alkyle, (C2-6)alkényle, (C2-6)alkynyle, aryle, or aryl(C1-6)alkyle ; RIO représente C ; ou bien, lorsque ni= 0, R6 and R7 peuvent être pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés pour former un radical aryle ou cyclohexyle ; R21 représente, indépendamment chaque fois qu'il intervient, H ou un radical optionellement substitué choisi parmi le groupe consistant en les radicaux (C1-6)alkyle et aryl(CI-6)alkyle, ledit radical optionellement substitué étant optionellement substitué par au moins un radical choisi parmi les radicaux R8 et R30, chaque substituant étant choisi indépendamment des autres ; R22 représente H, (CI-6)alkylthio, (C3.6)cycloalkylthio, R8-CO-, ou un substituant de formule

<Desc/Clms Page number 43>

avec chacun de X1, X2, et X3 représentant, indépendamment, H, un atome halogène, -N02, -NCO-R8, -C02R8, -CN, ou -CON(R8R9); et

ou lorsque ni= 1, R10est C, et R7 est =0, -H, ou =S, alors R10et R6 peuvent former, pris ensemble, le radical

ledit radical hétérocyclyle étant azépinyle, benzimidazolyle, benzisoxazolyle, benzofurazanyle, benzopyranyle, benzothiopyranyle, benzofuryle, benzothiazolyle, benzothiényle, benzoxazolyle, chromanyle, cinnolinyle, dihydrobenzofuryle, dihydrobenzothiényle, dihydrobenzothiopyranyle, dihydrobenzothio-pyranyl sulfone, furyle, imidazolidinyle, imidazolinyle, imidazolyle, indolinyle, indolyle, isochromanyle, isoindolinyle, isoquinolinyle, isothiazolidinyle, isothiazolyle, isothiazolidinyle, morpholinyle, naphthyridinyle, oxadiazolyle, 2-oxoazépinyle, 2-oxopipérazinyle, 2-oxopipéridinyle, 2-oxopyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, pyridyle, pyridylN-oxyde, quinoxalinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydroisoquinolinyle, tétrahydroquinolinyle, thiamorpholinyle, thiamorpholinyle sulfoxyde, thiazolyle, thiazolinyle, thiénofuryle, thiénothiényle ou thiényle ; ledit radical aryle étant phényle ou naphthyle ; étant entendu que : lorsque ni = 1, R10 est C et R6 représente H, alors R10 et R7 peuvent former, pris ensemble, le radical

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dans laquelle : RI représente H ou un radical alkyle, OR10, SR10 ou NR11R12 ; R2 représente H ou un radical alkyle ; R3, R4 et R5 représentent, indépendamment, H, un atome halogène ou un radical alkyle, trihalométhyle, hydroxy, cyano ou alkoxy ; R6 représente H ou un radical alkyle ; R7 représente H, un atome halogène ou un radical alkyle, hydroxyalkyle, amino, hydroxycarbonyle ; R8 et R9 représentent, indépendamment, H, un atome halogène ou un radical cyano, alkyle, trihalométhyle, alkoxy, alkylthio ou dialkylamino ;

avec n2 représentant un entier de 1 à 6, et chacun de X4 et X5 représentant, indépendamment, H, (C1-6)alkyle ou aryle, ou X4 et X5 formant, pris ensemble, un radical (C3-6)cycloalkyle ; - d'un composé de formule générale (III)

lorsque RI est N(R24R25), alors n3 représente 1, chacun de n4 et n5 représente 0, Z est une liaison, et R3 et R11 peuvent former, pris ensemble, le radical

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RIO représente H ou un radical alkyle ou alkylcarbonyle ; R1représente H ou un radical alkyle ; R12 représente H ou un radical alkyle ou alkylcarbonyle ; et Y représente O ou S ; - et d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule générale (II) ou d'un composé de formule générale (III) ; pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement du cancer.
5. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'inhibiteur de la transduction des signaux des protéines G hétérotrimériques employé est un composé qui correspond à la sous-formule générale (lA) dans laquelle : R1 représente H ; R2 et R3 représentent indépendamment H ou un radical alkyle inférieur ; R4 représente O ; R5 représente H, ou l'un des radicaux alkyle inférieur, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; R6 représente un radical aryle éventuellement substitué par des radicaux choisis parmi le groupe composé des radicaux OH, alkyle ou alkoxy inférieur, N(Rio)(Rn). COOH,

CON(R lO)(R 1 1) et halo; R10 et R1 1, représentant indépendamment H ou un radical alkyle inférieur ; ou est un sel du composé défini précédemment.

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R21 représentant un radical aralkyle dont le groupe aryle peut optionnellement être substitué par un ou des radicaux choisis parmi un atome halogène et les radicaux cyano, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; R4 représente un radical aryle optionnellement substitué par un ou des radicaux choisis parmi un atome halogène et les radicaux hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; X représente un radical alkylène comptant de 1 à 6 atomes de carbone ; Y représente CO ;

dans laquelle : RI représente le radical
6. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'agent anti-cancéreux associé à l'inhibiteur de la transduction des signaux des protéines G hétérotrimériques est un composé de formule générale (II)

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chacun de XI, X2, et X3 représentant, indépendamment, H ou un atome halogène ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé.

ni= 1, R10étant C, R6 représentant H et R10 et R7 formant, pris ensemble, le radical
7. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'agent anti-cancéreux associé à l'inhibiteur de la transduction des signaux des protéines G hétérotrimériques est un composé de formule générale (III)

dans laquelle : RI représente OH ou NH2 ; R2 représente alkyle et de préférence méthyle ; l'un de R3, R4 et R5 représente un atome halogène ; R6 représente alkyle et de préférence méthyle ; l'un de R8 et R9 représente un atome halogène ; Y représente 0 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé.

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5,6,7,8-tétrahydroimidazo[1,2a]pyrazine ; et des sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers.

- de la 7-(2-amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylméthyl)-2-(2-méthylphényl)- 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[l,2a]pyrazine ; et - de la 7-(2-amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylméthyl)-2-phényl-
8. Produit selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'inhibiteur de protéine G est choisi parmi le groupe composé :
9. Produit selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'agent anti-cancéreux est la l-(2-(l-((4-cyano)phénylméthyl)imidazol-4-yl)-l-oxoéthyl-2,5-

dihydro-4-(2-méthoxyphényl)imidazo(1,2c][l,4Jbenzodiazépine, la ()-4-( 3-chlorophényl)-6-[(4-chlorophényl)-amino-( 1-méthyl-1 H-irnidazol-5-yl)méthyl]- 1-méthyl-2(IH)quinolinone, le taxol ou la gemcitabine.
10. Produit selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il comprend un composé anti-cancéreux supplémentaire, distinct de l'agent anti-cancéreux associé à l'inhibiteur de la transduction des signaux des protéines G hétérotrimériques, ledit composé supplémentaire étant choisi parmi le groupe composé :

- de la 1-(2-(1-((4-cyano)phénylméthyl)imidazol-4-yl)-1-oxoéthyl-2,5-dihydro-4-(2méthoxyphényl)imidazo[ 1,2c] [ 1,4]benzodiazépine ; - de la ()-4-(3-chlorophényl)-6-[(4-chlorophényl)-amino-(l-méthyl-lH-imidazol- 5-yl)méthyl]-l-méthyl-2(lH)quinolinone ; - du taxol ; - de la gemcitabine ; et des sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers.