FR2726577A1 - Procede d'obtention d'un peptide derive du virus respiratoire syncitial, polypeptide et bacterie l'exprimant, et leurs applications a titre de medicament - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un procédé pour obtenir un peptide ou une protéine, caractérisés en ce qu'on introduit dans une bactérie non pathogène pour les mammifères: a) une séquence d'ADN codant pour un polypeptide hétérologue porté par une séquence peptidique comprise entre les résidus aminoacides 130 et 230 de la protéine G du virus respiratoire syncytial, sous-groupe A et B ou une séquence peptidique présentant au moins 80% d'homologie avec ladite séquence peptidique, b) les moyens permettant l'expression du polypeptide à la surface de la membrane de la bactérie. Elle concerne également un polypeptide conjugué et la bactérie vivante l'exprimant obtenus par le procédé, les compositions pharmaceutiques les renfermant et leur application à la préparation d'un vaccin ainsi que la séquence d'ADN codant pour ce polypeptide.
Description
La présente invention se rapporte à un procédé de technique d'ADN recombinant permettant de modifier ponctuellement par mutagénèse dirigée, des nucléotides dans un gène codant pour une séquence polypeptidique, utile notamment pour l'obtention de vaccins par voie orale contre le virus respiratoire syncitial (VRS) ; elle concerne également des peptides et des bactéries recombinantes susceptibles d'être obtenus par ce procédé, les compositions les contenant, ainsi que les séquences nucléotidiques correspondantes.
Le virus respiratoire syncytial (VRS) est la cause la plus fréquente de maladies respiratoires chez le nouveau-né : bronchopneumopathies (bronchiolites). L'OMS estime chaque année 50 millions de cas atteints du
VRS, dont 160 000 décès dans le monde entier. I1 existe deux sous groupes du virus (sous groupes A et B).
VRS, dont 160 000 décès dans le monde entier. I1 existe deux sous groupes du virus (sous groupes A et B).
Le VRS est classé dans la famille des Paramyxoviridae, genre pneumovirus comportant un génome ARN non segmenté, de polarité négative, codant pour 10 protéines spécifiques.
fi n'existe pas actuellement de vaccin disponible, contre le VRS. Les vaccins à virus inactivé se sont montrés inefficaces et ont méme parfois aggravé les infections des nourrissons. Dans les années 60, les tentatives de vaccination avec le VRS inactivé à la formaline ont conduit à l'échec au lieu de conférer une protection lors de la réinfection due au VRS, le vaccin a eu pour effet d'aggraver la maladie chez l'enfant.
La demande WO 87/04185 a proposé d'utiliser des protéines structurales du VRS en vue d'un vaccin, comme les protéines d'enveloppe appelées protéine F (protéine de fusion) ou protéine G, une glycoprotéine de 22 Kd, une protéine de 9,5 Kd, ou la protéine majeure de capside (protéine N).
La demande WO 89/02935 décrit les propriétés de protection de la protéine F entière du VRS, éventuellement modifiée sous forme monomérique ou désacétylée.
Une série de fragments de la protéine F a été clonée en vue de rechercher leurs propriétés neutralisantes.
Toutefois les vaccins immunitaires testés à ce jour se sont montrés inefficaces ou ont induit une pathologie pulmonaire (bronchiolite ou péribronchite).
A l'heure actuelle il n'existe pas de traitement de fond des infections dues au VRS.
Les infections au VRS des voies aériennes supérieures : le traitement repose essentiellement sur les médications symptomatiques identiques à celles des autres infections virales.
Les infections au VRS des voies aériennes inférieures : le traitement chez les nourrissons repose sur le maintien d'une hydratation correcte, l'aspiration des sécrétions et l'administration d'oxygène si besoin. Un effet positif a été observé avec la ribavirine, nucléotide actif in vitro contre le
VRS.
VRS.
Afin de faciliter l'administration du vaccin, il serait souhaitable de disposer d'un produit actif par voie orale, générant une bonne immunité, avec des effets secondaires réduits.
C'est pourquoi la présente invention a pour objet un procédé pour obtenir un peptide ou une protéine, caractérisé en ce qu'on introduit dans une bactérie non pathogène pour les mammifères: a) une séquence d'ADN codant pour un polypeptide hétérologue porté
par une séquence peptidique comprise entre les résidus
aminoacides 130 et 230 de la protéine G du virus respiratoire
syncytial, ou une séquence peptidique présentant au moins 80%
d'homologie avec ladite séquence peptidique, b) les moyens permettant l'expression du polypeptide à la surface de la
membrane de la bactérie.
par une séquence peptidique comprise entre les résidus
aminoacides 130 et 230 de la protéine G du virus respiratoire
syncytial, ou une séquence peptidique présentant au moins 80%
d'homologie avec ladite séquence peptidique, b) les moyens permettant l'expression du polypeptide à la surface de la
membrane de la bactérie.
La protéine G est une glycoprotéine d'enveloppe du VRS, de poids moléculaire compris entre 84 et 90 Kd, pauvre en méthionine. La séquence de la protéine G diffère pour les sous-groupes A et B du VRS ; les termes 'séquence de la protéine G" lorsqu'ils sont employés dans la présente demande, doivent s'entendre comme se référant à la fois à la séquence du sous-groupe A ou du sous-groupe B, lorsque cela n'est pas précisé différemment.
La Demanderesse a mis en évidence que la séquence comprise entre les acides aminés 130 et 230 de la protéine G naturelle est particulièrement appropriée pour induire une protection efficace contre l'infection par le
VRS, sous-groupes A et B, sans induire les pathologies observées avec les vaccins basés sur le virus entier inactivé par le formol, ou observées avec les protéines F et G entières.
VRS, sous-groupes A et B, sans induire les pathologies observées avec les vaccins basés sur le virus entier inactivé par le formol, ou observées avec les protéines F et G entières.
Les moyens permettant l'expression du polypeptide sont connus de l'homme du métier et sont adaptés en fonction de la bactérie utilisée.
De préférence, la séquence d'ADN est introduite sous forme d'un plasmide, tel qu'un plasmide navette.
Les protéines du VRS ont été à ce jour exprimées dans différents systèmes d'expression comme le virus de la vaccine, les baculovirus ou les adénovirus. Cependant, des problèmes potentiels sont associés à la présence de particules virales résiduelles.
Le procédé selon la présente invention utilise une bactérie commensale de l'homme, apathogène et comestible. En particulier, la bactérie peut appartenir au genre Staphylococcus. Staphylococcus xylosus qui est une bactérie utilisée dans l'industrie alimentaire depuis de nombreuses années, et peut être administrée, vivante, par voie orale. Des systèmes d'expression d'épitopes hétérologues à la surface de S. xylosus ont été notamment décrits par N'guyen et al dans Gene, 1993, 128. 89-94.
De préférence, le polypeptide hétérologue est exprimé à la surface de la membrane de la bactérie, sous une conformation essentiellement identique à celle de l'épitope correspondant de la protéine G naturelle.
La présentation de la protéine recombinante à la surface membranaire de la bactérie dépend de sa nature chimique et de son enchainement peptidique.
On peut utiliser la séquence naturelle de la protéine G du VRS et introduire une séquence d'ADN codant pour un peptide comportant la séquence ID n" 1 ou la séquence ID n 2.
Selon un aspect de l'invention, dans la séquence correspondant à la séquence comprise entre les acides aminés 130 et 230 de la protéine G, l'acide aminé cystéine en positions 173 et/ou 186 a été remplacé par un acide aminé ne formant pas de pont disulfure, en particulier la sérine.
Une telle mutation favorise la formation du pont disulfure entre les résidus cystéine restant en positions 176 et 182, qui est critique pour l'immunogénicité de la séquence ; elle évite la formation de ponts disulfures désordonnés (A: Figure 1).
Des peptides utiles pour la mise en oeuvre d'un tel procédé sont ceux comportant notamment l'une des séquences ID n" 3 ou ID n" 4.
Selon un autre aspect de l'invention dans la séquence du polypeptide hétérologue correspondant à la protéine G du VRS, les acides aminés phénylalanine correspondant aux positions 163, 165, 168 et/ou 170 de la séquence de la protéine G sont remplacés par un acide aminé polaire, en particulier la sérine (B : Figure 1).
Cette modification peut être associée aux mutations précédemment citées. Un tel polypeptide peut notamment présenter la séquence ID n 5.
Lors de la mise en oeuvre du procédé, la suppression de la région hydrophobique située à proximité de la boucle critique entre les deux acides aminés cystéine en positions 176 et 182, permet à la protéine recombinante de mieux traverser la membrane bactérienne et d'exposer correctement la partie immunodominante à la surface membranaire.
Selon encore un autre aspect de l'invention, dans la séquence peptidique correspondant à la protéine G du VRS, la séquence comprise entre les acides aminés numérotés 162 et 170 est délétée (C: Figure 1).
Plus particulièrement la séquence du peptide hétérologue exprimée dans la bactérie peut comporter la séquence ID n" 6.
L'invention comprend également une bactérie exprimant un peptide ou une protéine, susceptibles d'être obtenus par le procédé décrit dans la présente demande. Ladite bactérie peut être vivante ou tuée.
Les polypeptides ou les bactéries présentant une ou plusieurs des caractéristiques ci-dessus sont utiles à titre de médicament.
L'invention comprend des compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent un polypeptide ou une bactérie selon l'invention en mélange avec des adjuvants pharmaceutiquement acceptables.
Le vaccin oral à base de vecteur vivant doit comprendre la protéine modifiée qui présente la conformation optimale pour induire la meilleure protection contre le VRS.
C'est pourquoi la présente invention à également pour objet une application d'une telle composition pharmaceutique à la préparation d'un vaccin par voie orale destiné à prévenir les infections provoquées par le virus respiratoire syncytial.
Enfin, l'invention a pour objet les séquences nucléotidiques codant pour un polypeptide porté par une séquence peptidique comprise entre les résidus aminoacides 130 et 230 de la protéine G du virus respiratoire ou pour un polypeptide présentant au moins 80 % d'homologie avec ladite séquence peptidique, et comportant en outre les moyens permettant l'expression du polypeptide à la surface de la membrane d'une bactérie non pathogène du genre Staphylococcus.
Les exemples qui suivent sont destinés à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée.
Dans ces exemples, on se référera aux figures suivantes
Figure 1: Construction du vecteur navette pSE'mpl8BBXM.
Figure 1: Construction du vecteur navette pSE'mpl8BBXM.
Figure 2 : Extraction et analyse des protéines membranaires de S.
xylosus recombinantes.
Figure 3 : Analyse par cytométrie de flux des protéines recombinantes
de surface.
de surface.
Exemple 1
A- Construction de gène : Matériels et méthodes
Dans un microtube Eppendorf, on rince 300 Fg de billes avec du tampon washing/binding (1M NaCl, lOmM Tris-HCl pH7.5, 1 mM EDTA) avant d'ajouter 0,2 pmole de l'oligo biotinylé, 15 minutes d'incubation à température ambiante pour le binding. Les billes avec l'oligo fixé sont rincées et sédimentées. 0,2 pmole de l'oligo phosphorylé en 5' suivant est ajouté dans 60 yl de tampon hybridation/ligation (50mM Tris-HCl pH7.6, 10 mM MgCl2, 1 mM ATPP, 1 mM 1,4-dithiothreitol [DTT], 5% Polyéthylène glycol [PEG] 8000).Le mélange d'hybridation est incubé à 70"C pendant 5 mn et laissé revenir à 37 C avant d'ajouter 3 unités de T4 DNA ligase (BRL) suivi de 15 mn d'incubation à 37 C. Le mélange réactionnel est rincé avant d'ajouter 0,2 pmole d'oligo suivant. La procédure d'hybridation/ligation est répétée autant de fois qu'on ajoute un nouveau oligo complémentaire phosphorylé en 5'. A la fin, le duplex d'ADN fixé sur billes magnétiques peut être séparé du support en coupant avec les enzymes de restrictions convenables.
A- Construction de gène : Matériels et méthodes
Dans un microtube Eppendorf, on rince 300 Fg de billes avec du tampon washing/binding (1M NaCl, lOmM Tris-HCl pH7.5, 1 mM EDTA) avant d'ajouter 0,2 pmole de l'oligo biotinylé, 15 minutes d'incubation à température ambiante pour le binding. Les billes avec l'oligo fixé sont rincées et sédimentées. 0,2 pmole de l'oligo phosphorylé en 5' suivant est ajouté dans 60 yl de tampon hybridation/ligation (50mM Tris-HCl pH7.6, 10 mM MgCl2, 1 mM ATPP, 1 mM 1,4-dithiothreitol [DTT], 5% Polyéthylène glycol [PEG] 8000).Le mélange d'hybridation est incubé à 70"C pendant 5 mn et laissé revenir à 37 C avant d'ajouter 3 unités de T4 DNA ligase (BRL) suivi de 15 mn d'incubation à 37 C. Le mélange réactionnel est rincé avant d'ajouter 0,2 pmole d'oligo suivant. La procédure d'hybridation/ligation est répétée autant de fois qu'on ajoute un nouveau oligo complémentaire phosphorylé en 5'. A la fin, le duplex d'ADN fixé sur billes magnétiques peut être séparé du support en coupant avec les enzymes de restrictions convenables.
W Construction du vecteur navette
Un linker d'oligonucléotides (5'-AGCTTGGCTG TTCCGCCATGGCTCGAG3', avec le brin complémentaire) est inséré dans le site HindIII du plasmide pSZZmpl8XM (Hansson et al, 1992, J. Bacteriol., 174: 42394245), créant ainsi deux sites de restriction supplémentaires Ncol et XhoI en aval du site HindIII du vecteur résultant pSZZmpl8(Xhol)XM. Un fragment de gène codant 198 acides aminés, nommé BB, de la région de fixation du sérum albumine de la protéine G streptococcique (Nygren et al, 1988. J. Mol.
Un linker d'oligonucléotides (5'-AGCTTGGCTG TTCCGCCATGGCTCGAG3', avec le brin complémentaire) est inséré dans le site HindIII du plasmide pSZZmpl8XM (Hansson et al, 1992, J. Bacteriol., 174: 42394245), créant ainsi deux sites de restriction supplémentaires Ncol et XhoI en aval du site HindIII du vecteur résultant pSZZmpl8(Xhol)XM. Un fragment de gène codant 198 acides aminés, nommé BB, de la région de fixation du sérum albumine de la protéine G streptococcique (Nygren et al, 1988. J. Mol.
Reconig., 1:69-74), est généré par PCR avec les amorces ( 1 = 5'
CCGAATTCAA GaTAGATGC TCTAGCAAAA GCCAAG3' et 2 = 5'-CCCCTGCAGT
TAGGATCCCT CGAGAGGTAA TGCAGCTAAA ATTTCATC-3') sur le template plasmidique pSPG1 (Guss et al., 1986, EMBO J. 5: : 1567-1575). Le fragment est digéré avec HindIII et Xhol et cloné en aval du site multiple de clonage mp18 du vecteur pSZZmpl8(XhoI)XM; le vecteur résultant pSZZmpl8(XhoI)BBXM est digéré par NotI et HindIII. Le fragment renfermant ZZ est remplacé par un autre fragment digéré par les mêmes enzymes de rectrictions du vecteur pE'mpl8 (Sophia Hober, non publié).
CCGAATTCAA GaTAGATGC TCTAGCAAAA GCCAAG3' et 2 = 5'-CCCCTGCAGT
TAGGATCCCT CGAGAGGTAA TGCAGCTAAA ATTTCATC-3') sur le template plasmidique pSPG1 (Guss et al., 1986, EMBO J. 5: : 1567-1575). Le fragment est digéré avec HindIII et Xhol et cloné en aval du site multiple de clonage mp18 du vecteur pSZZmpl8(XhoI)XM; le vecteur résultant pSZZmpl8(XhoI)BBXM est digéré par NotI et HindIII. Le fragment renfermant ZZ est remplacé par un autre fragment digéré par les mêmes enzymes de rectrictions du vecteur pE'mpl8 (Sophia Hober, non publié).
Le vecteur résultant est nommé pSE'mpl8BBXM (Figure 1).
Exemple 2
Extraction et analyse de protéines membranaires des S. xylosus recombinants
Dans un erlenmeyer de 1 litre, on inocule 250 ml de milieu (7,5 g de
TSB, 12,5 g de Yeast extract) contenant du Chloramphénicol (20 rg/ml) avec 5 ml de préculture (overnight) de S. xylosus transformé par le vecteur navette pSE'G2BBXM ou pSE'G2subBBXM ou pSE'G2delBBXM selon le protocole de Götz et al, 1981, J Bacteriol., 145:7481. Incuber sous agitation à température = 32 C pendant une durée de 6 heures. Centrifuger le milieu à 5000 rpm, 12 min et à température = 4 C.Le culot bactérien est resuspendu dans 40 ml de TST, on rajoute 200 pl de solution contenant de la lysostaphine (1 mg/ml) et 200 rl de lysozyme (50 mg/ml). Incuber pendant une heure à température = 37 C sous agitation modérée. Soniquer la solution pendant 2 min, avec l'appareil Vibra cell équipé d'une sonde dont la puissance est réglée à 7. Centrifuger à 13 500 rpm, pendant 20 min, à température = 4" C. Les protéines sont purifiées par affinité : le surnageant est passé sur colonne d'affinité HSA-Sépharose (Sérum
Albumine Humaine). Après avoir rincé la colonne, les protéines sont éluées avec un tampon acide pH 2,7 et lyophilisées.
Extraction et analyse de protéines membranaires des S. xylosus recombinants
Dans un erlenmeyer de 1 litre, on inocule 250 ml de milieu (7,5 g de
TSB, 12,5 g de Yeast extract) contenant du Chloramphénicol (20 rg/ml) avec 5 ml de préculture (overnight) de S. xylosus transformé par le vecteur navette pSE'G2BBXM ou pSE'G2subBBXM ou pSE'G2delBBXM selon le protocole de Götz et al, 1981, J Bacteriol., 145:7481. Incuber sous agitation à température = 32 C pendant une durée de 6 heures. Centrifuger le milieu à 5000 rpm, 12 min et à température = 4 C.Le culot bactérien est resuspendu dans 40 ml de TST, on rajoute 200 pl de solution contenant de la lysostaphine (1 mg/ml) et 200 rl de lysozyme (50 mg/ml). Incuber pendant une heure à température = 37 C sous agitation modérée. Soniquer la solution pendant 2 min, avec l'appareil Vibra cell équipé d'une sonde dont la puissance est réglée à 7. Centrifuger à 13 500 rpm, pendant 20 min, à température = 4" C. Les protéines sont purifiées par affinité : le surnageant est passé sur colonne d'affinité HSA-Sépharose (Sérum
Albumine Humaine). Après avoir rincé la colonne, les protéines sont éluées avec un tampon acide pH 2,7 et lyophilisées.
Les protéines sont séparées sur deux gels SDS-PAGE (12%) identiques avec les marqueurs de tailles moléculaires standard (Gibco BRL) précolorés. Un gel est coloré au Bleu de Coomassie. Le deuxième est transféré sur membrane ProblotTM (Applied Biosystem) pour l'immunoblot avec l'anticorps spécifique anti-G1 (obtenu à partir du sérum de lapin immunisé avec le peptide Gl(aa174-187) selon les protocoles courants d'immunisation). Voir Figure 2.
Exemple 3
Analyse par Cytométrie de flux (FACScanTM) des protéines recombinantes à la surface de S. xylosus
Les cultures des bactéries recombinantes S. xylosus sont faites comme décrit précédemment. Pour constituer une solution stock, on resuspend la bactérie dans une solution de PBS à 0,1% de Sodium Azide (p/v) à la concentration finale estimée par densité optique (600nm) égale à l'unité. On aliquote 30 pl de solution stock dans chaque puits cônique d'une plaque de microtitres, on centrifuge à 550 g pendant 10 minutes à 4"
C. On resuspend le culot bactérien dans un volume de 150 il de solution de
PBS contenant du sérum lapin polyclonal ante42 (titré 1/1 280 000) dilué au 1/200ème, incubation pendant 30 minutes. On rince deux fois les cellules bactériennes avec du PBS et on incube dans 150 crl d'une solution de PBS renfermant de l'anti-lapin FITC (Sigma) dilué au 1/100ème pendant une durée de 30 minutes. Après avoir rincé les cellules deux fois avec du tampon PBS, on resuspend dans un tube Falcon contenant 1 ml de tampon
PBS-Paraformaldéhyde 1% (p/v). Les échantillons préparés sont analysés sur l'appareil FACScanTM (Becton Dickinson). La distribution de fluorescence de chaque suspension cellulaire est analysée par le logiciel
LYSIS IITM et est représentée par des histogrammes de fluorescence. Voir
Figure 3.
Analyse par Cytométrie de flux (FACScanTM) des protéines recombinantes à la surface de S. xylosus
Les cultures des bactéries recombinantes S. xylosus sont faites comme décrit précédemment. Pour constituer une solution stock, on resuspend la bactérie dans une solution de PBS à 0,1% de Sodium Azide (p/v) à la concentration finale estimée par densité optique (600nm) égale à l'unité. On aliquote 30 pl de solution stock dans chaque puits cônique d'une plaque de microtitres, on centrifuge à 550 g pendant 10 minutes à 4"
C. On resuspend le culot bactérien dans un volume de 150 il de solution de
PBS contenant du sérum lapin polyclonal ante42 (titré 1/1 280 000) dilué au 1/200ème, incubation pendant 30 minutes. On rince deux fois les cellules bactériennes avec du PBS et on incube dans 150 crl d'une solution de PBS renfermant de l'anti-lapin FITC (Sigma) dilué au 1/100ème pendant une durée de 30 minutes. Après avoir rincé les cellules deux fois avec du tampon PBS, on resuspend dans un tube Falcon contenant 1 ml de tampon
PBS-Paraformaldéhyde 1% (p/v). Les échantillons préparés sont analysés sur l'appareil FACScanTM (Becton Dickinson). La distribution de fluorescence de chaque suspension cellulaire est analysée par le logiciel
LYSIS IITM et est représentée par des histogrammes de fluorescence. Voir
Figure 3.
LISTE DE SEOUENCES Infroriation pour la SEQ ID NO:1
TYPE DE SEQUENCE : acides aminés et nucléotides
LONGUEUR DE LA SEQUENCE : îei acides aminés, 33 nucléotides
NoMBRE DE BRINS : simple
CONFIGURATION : linéaire
TYPE DE MOLECULE : protéine 13e
N -Thr Val Lys Thr Lys Asn Thr Thr Thr Thr Gln Thr Gln
5'-ACC GTG AAA ACC AAA AAC ACC ACG ACC ACC CAG ACC CAG 143
Pro Ser Lys Pro Thr Thr Lys Gin Arg Gln Asn Lys Pro Pro Asn Lys Pro Asn
CCG AGC AAA ((G ACC ACC AAA CAG CGT CAG AAC AAA (CG CCG AAC AAA (CG AAC 161 174
Asn Asp Phe His Phe Glu Val Phe Asn Phe Val Pro Cys Ser Ile Cys Ser Asn
AAC GAT TTC CAT TTC GAA GTG TTC AAC TTC GTG (CG TGC AGC ATC TGC AGC AAC 179 187
Asn Pro Thr Cys Trp Ala Ile Cys Lys Arg lie Pro Asn Lys Lys Pro Giy Lys
AAC (CG ACC TGC TGG GCG ATC TGC AAA CGT ATC CCG AAC AAA AAA (CG GGC AAA 197
Lys Thr Thr Thr Lys Pro Thr Lys Lys Pro Thr Phe Lys Thr Thr Lys Lys Asp
AAA ACC ACG ACC AAA (CG ACC AAA AAA (CG ACC TTC AAA ACC ACC AAA AAA GAT 215 23
His Lys Pro Gln Thr Thr Lys Pro Lys Glu Val Pro Thr Thr Lys Pro - C Ter
CAT AAA ((G CAG ACC ACC AAA (CG AAA GAA GTG (CG ACC ACC AAA CCA - 3'
Information pour la SEQ ID NO:2
TYPE DE SEQUENCE : acides aminés et nucléotides
LONGUEUR DE LA SEQUENCE : 101 acides aminés, 33 nucléotides NOMBRE DE BRINS : simple
CONFIGURATION : linéaire
TYPE DE MOLECULE :Protéine 13e
-Thr Aia Gln Thr Lys Gly Arg Ile Thr Thr Ser Thr Gin
5' -ACC GCG CAG ACC AAA GGC CGT ATC ACC ACC AGC ACC CAG 143
Thr Asn Lys Pro Ser Thr Lys Ser Arg Ser Lys Asn Pro Pro Lys Lys Pro Lys
ACC AAC AAA ((G AGC ACC AAA AGC CGT AGC AAA AAC CCG CCG AAA AAA (CG AAA 161 174
Asp Asp Tyr His Phe Glu Val Phe Asn Phe Val Pro Cys Ser lie Cys Gly Asn
GAT GAT TAC CAC TTC GAA GTG TTC AAC TTC GTG CCC TGC AGC ATC TGC GGC AAC 179 187
Asn Gin Leu Cys Lys Ser Ile Cys Lys Thr Ile Pro Ser Asn Lys Pro Lys Lys
AAC CAG CTG TGC AAA AGC ATC TGC AAA ACC ATC CCG AGC AAC AAA CCG AAA AAG 197
Lys Pro Thr île Lys Pro Thr Asn Lys Pro Thr Thr Lys Thr Thr Asn Lys Arg
AAA ((G ACC ATC AAA C(G ACC AAC AAA CCG ACC ACC AAA ACC ACC AAC AAA CGT 215 23
Asp Pro Lys Thr Pro Ala Lys Met Pro Lys Lys Glu Ile lie Thr Asn - C Ter
GAT ((G AAA ACC ((G GCG AAA ATG CCG AAG AAG GAA ATC ATC ACC AAC - 3' Inforation pour la SEQ ID NO:3
TYPE DE SEQUENCE : acides aminés et nucléotides
LONGUEUR DE LA SEQUENCE : 191 acides aminés, 393 nucléotides
NOMBRE DE BRINS : simple
CONFIGURATION : linéaire
TYPE DE MOLECULE : protéine 139
-Thr Val Lys Thr Lys Asn Thr Thr Thr Thr Gln Thr Gln
5'-ACC GTG AAA ACC AAA AAC ACC ACG ACC ACC CAG ACC CAG 143
Pro Ser Lys Pro Thr Thr Lys Gin Arg Gin Asn Lys Pro Pro Asn Lys Pro Asn ((G AGC AAA ((G ACC ACC AAA CAG CGT CAG AAC AAA CCG (CG AAC AAA CCG AAC 161 174
Asn Asp Phe His Phe Glu Val Phe Asn Phe Val Pro Ser Ser Ile Cys Ser Asn
AAC GAT TTC CAT TTC GAA GTG TTC AAC TTC GTG CCG AGC AGC ATC TGC AGC AAC 179 187
Asn Pro Thr Cys Trp Ala Ile Ser Lys Arg Ile Pro Asn Lys Lys Pro Gly Lys
AAC ((G ACC TGC TGG GCG ATC AGC AAA CGT ATC CCG AAC AAA AAA CCG GGC AAA 197
Lys Thr Thr Thr Lys Pro Thr Lys Lys Pro Thr Phe Lys Thr Thr Lys Lys Asp
AAA ACC ACG ACC AAA CCG ACC AAA AAA CCG ACC TTC AAA ACC ACC AAA AAA GAT 215 23
His Lys Pro Gin Thr Thr Lys Pro Lys Glu Val Pro Thr Thr Lys Pro - C Ter
CAT AAA ((G CAG ACC ACC AAA (CG AAA GAA GTG CCG ACC ACC AAA CCA - 3'
Information pour la SEQ ID NO:4
TYPE DE SEQUENCE : acides aminés et nucléotides LONGUEUR DE LA SEQUENCE : 191 acides aminés, 303 nucléotides
NOMBRE DE BRINS : simple
CONFIGURATION : linéaire
TYPE DE MOLECULE : protéine 139
N -Thr Ala Gln Thr Lys Gly Arg Ile Thr Thr Ser Thr Gln
5'-ACC GCG CAG ACC AAA GGC CGT ATC ACC ACC AGC ACC CAG 143
Thr Asn Lys Pro Ser Thr Lys Ser Arg Ser Lys Asn Pro Pro Lys Lys Pro Lys
ACC AAC AAA ((G AGC ACC AAA AGC CGT AGC AAA AAC CCG CCG AAA AAA CCG AAA 161 174
Asp Asp Tyr His Phe Glu Val Phe Asn Phe Val Pro Ser Ser lie Cys Gly Asn
GAT GAT TAC CAC TTC GAA GTG TTC AAC TTC GTG CCC AGC AGC ATC TGC GGC AAC 179 187
Asn Gin Leu Cys Lys Ser lie Ser Lys Thr Ile Pro Ser Asn Lys Pro Lys Lys
AAC CAG CTG TGC AAA AGC ATC AGC AAA ACC ATC CCG AGC AAC AAA CCG AAA AAG 197
Lys Pro Thr Ile Lys Pro Thr Asn Lys Pro Thr Thr Lys Thr Thr Asn Lys Arg
AAA (CG ACC ATC AAA (CG ACC AAC AAA CCG ACC ACC AAA ACC ACC AAC AAA CGT 215 230
Asp Pro Lys Thr Pro Ala Lys Met Pro Lys Lys Glu Ile Ile Thr Asn - C Ter
GAT (CG AAA ACC C(G GCG AAA ATG CCG AAG AAG GAA ATC ATC ACC AAC - 3' Inforiation pour la SEQ ID NO:5
TYPE DE SEQUENCE : acides aminés
LONGUEUR DE LA SEQUENCE : 3 acides aminés
NOMBRE DE BRINS : simple
CONFIGURATION : linéaire
TYPE DE MOLECULE : protéine 16. 162 163 165 168 17 173
Asn Asn Asp Ser His Ser Glu Val Ser Asn Ser Val Pro Ser Ser 175 176 182 186
Ile (ys Ser Asn Asn Pro Thr (ys Trp Ala Ile Ser Lys Arg Ile
Infor otion pour la SEQ ID N:6
TYPE DE SEQUENCE : acides aminés et nucléotides
LONGUEUR DE LA SEQUENCE : 30 acides aminés
NOMBRE DE BRINS : simple
CONFIGURATION : linéaire
TYPE DE MOLECULE : protéine 16.
TYPE DE SEQUENCE : acides aminés et nucléotides
LONGUEUR DE LA SEQUENCE : îei acides aminés, 33 nucléotides
NoMBRE DE BRINS : simple
CONFIGURATION : linéaire
TYPE DE MOLECULE : protéine 13e
N -Thr Val Lys Thr Lys Asn Thr Thr Thr Thr Gln Thr Gln
5'-ACC GTG AAA ACC AAA AAC ACC ACG ACC ACC CAG ACC CAG 143
Pro Ser Lys Pro Thr Thr Lys Gin Arg Gln Asn Lys Pro Pro Asn Lys Pro Asn
CCG AGC AAA ((G ACC ACC AAA CAG CGT CAG AAC AAA (CG CCG AAC AAA (CG AAC 161 174
Asn Asp Phe His Phe Glu Val Phe Asn Phe Val Pro Cys Ser Ile Cys Ser Asn
AAC GAT TTC CAT TTC GAA GTG TTC AAC TTC GTG (CG TGC AGC ATC TGC AGC AAC 179 187
Asn Pro Thr Cys Trp Ala Ile Cys Lys Arg lie Pro Asn Lys Lys Pro Giy Lys
AAC (CG ACC TGC TGG GCG ATC TGC AAA CGT ATC CCG AAC AAA AAA (CG GGC AAA 197
Lys Thr Thr Thr Lys Pro Thr Lys Lys Pro Thr Phe Lys Thr Thr Lys Lys Asp
AAA ACC ACG ACC AAA (CG ACC AAA AAA (CG ACC TTC AAA ACC ACC AAA AAA GAT 215 23
His Lys Pro Gln Thr Thr Lys Pro Lys Glu Val Pro Thr Thr Lys Pro - C Ter
CAT AAA ((G CAG ACC ACC AAA (CG AAA GAA GTG (CG ACC ACC AAA CCA - 3'
Information pour la SEQ ID NO:2
TYPE DE SEQUENCE : acides aminés et nucléotides
LONGUEUR DE LA SEQUENCE : 101 acides aminés, 33 nucléotides NOMBRE DE BRINS : simple
CONFIGURATION : linéaire
TYPE DE MOLECULE :Protéine 13e
-Thr Aia Gln Thr Lys Gly Arg Ile Thr Thr Ser Thr Gin
5' -ACC GCG CAG ACC AAA GGC CGT ATC ACC ACC AGC ACC CAG 143
Thr Asn Lys Pro Ser Thr Lys Ser Arg Ser Lys Asn Pro Pro Lys Lys Pro Lys
ACC AAC AAA ((G AGC ACC AAA AGC CGT AGC AAA AAC CCG CCG AAA AAA (CG AAA 161 174
Asp Asp Tyr His Phe Glu Val Phe Asn Phe Val Pro Cys Ser lie Cys Gly Asn
GAT GAT TAC CAC TTC GAA GTG TTC AAC TTC GTG CCC TGC AGC ATC TGC GGC AAC 179 187
Asn Gin Leu Cys Lys Ser Ile Cys Lys Thr Ile Pro Ser Asn Lys Pro Lys Lys
AAC CAG CTG TGC AAA AGC ATC TGC AAA ACC ATC CCG AGC AAC AAA CCG AAA AAG 197
Lys Pro Thr île Lys Pro Thr Asn Lys Pro Thr Thr Lys Thr Thr Asn Lys Arg
AAA ((G ACC ATC AAA C(G ACC AAC AAA CCG ACC ACC AAA ACC ACC AAC AAA CGT 215 23
Asp Pro Lys Thr Pro Ala Lys Met Pro Lys Lys Glu Ile lie Thr Asn - C Ter
GAT ((G AAA ACC ((G GCG AAA ATG CCG AAG AAG GAA ATC ATC ACC AAC - 3' Inforation pour la SEQ ID NO:3
TYPE DE SEQUENCE : acides aminés et nucléotides
LONGUEUR DE LA SEQUENCE : 191 acides aminés, 393 nucléotides
NOMBRE DE BRINS : simple
CONFIGURATION : linéaire
TYPE DE MOLECULE : protéine 139
-Thr Val Lys Thr Lys Asn Thr Thr Thr Thr Gln Thr Gln
5'-ACC GTG AAA ACC AAA AAC ACC ACG ACC ACC CAG ACC CAG 143
Pro Ser Lys Pro Thr Thr Lys Gin Arg Gin Asn Lys Pro Pro Asn Lys Pro Asn ((G AGC AAA ((G ACC ACC AAA CAG CGT CAG AAC AAA CCG (CG AAC AAA CCG AAC 161 174
Asn Asp Phe His Phe Glu Val Phe Asn Phe Val Pro Ser Ser Ile Cys Ser Asn
AAC GAT TTC CAT TTC GAA GTG TTC AAC TTC GTG CCG AGC AGC ATC TGC AGC AAC 179 187
Asn Pro Thr Cys Trp Ala Ile Ser Lys Arg Ile Pro Asn Lys Lys Pro Gly Lys
AAC ((G ACC TGC TGG GCG ATC AGC AAA CGT ATC CCG AAC AAA AAA CCG GGC AAA 197
Lys Thr Thr Thr Lys Pro Thr Lys Lys Pro Thr Phe Lys Thr Thr Lys Lys Asp
AAA ACC ACG ACC AAA CCG ACC AAA AAA CCG ACC TTC AAA ACC ACC AAA AAA GAT 215 23
His Lys Pro Gin Thr Thr Lys Pro Lys Glu Val Pro Thr Thr Lys Pro - C Ter
CAT AAA ((G CAG ACC ACC AAA (CG AAA GAA GTG CCG ACC ACC AAA CCA - 3'
Information pour la SEQ ID NO:4
TYPE DE SEQUENCE : acides aminés et nucléotides LONGUEUR DE LA SEQUENCE : 191 acides aminés, 303 nucléotides
NOMBRE DE BRINS : simple
CONFIGURATION : linéaire
TYPE DE MOLECULE : protéine 139
N -Thr Ala Gln Thr Lys Gly Arg Ile Thr Thr Ser Thr Gln
5'-ACC GCG CAG ACC AAA GGC CGT ATC ACC ACC AGC ACC CAG 143
Thr Asn Lys Pro Ser Thr Lys Ser Arg Ser Lys Asn Pro Pro Lys Lys Pro Lys
ACC AAC AAA ((G AGC ACC AAA AGC CGT AGC AAA AAC CCG CCG AAA AAA CCG AAA 161 174
Asp Asp Tyr His Phe Glu Val Phe Asn Phe Val Pro Ser Ser lie Cys Gly Asn
GAT GAT TAC CAC TTC GAA GTG TTC AAC TTC GTG CCC AGC AGC ATC TGC GGC AAC 179 187
Asn Gin Leu Cys Lys Ser lie Ser Lys Thr Ile Pro Ser Asn Lys Pro Lys Lys
AAC CAG CTG TGC AAA AGC ATC AGC AAA ACC ATC CCG AGC AAC AAA CCG AAA AAG 197
Lys Pro Thr Ile Lys Pro Thr Asn Lys Pro Thr Thr Lys Thr Thr Asn Lys Arg
AAA (CG ACC ATC AAA (CG ACC AAC AAA CCG ACC ACC AAA ACC ACC AAC AAA CGT 215 230
Asp Pro Lys Thr Pro Ala Lys Met Pro Lys Lys Glu Ile Ile Thr Asn - C Ter
GAT (CG AAA ACC C(G GCG AAA ATG CCG AAG AAG GAA ATC ATC ACC AAC - 3' Inforiation pour la SEQ ID NO:5
TYPE DE SEQUENCE : acides aminés
LONGUEUR DE LA SEQUENCE : 3 acides aminés
NOMBRE DE BRINS : simple
CONFIGURATION : linéaire
TYPE DE MOLECULE : protéine 16. 162 163 165 168 17 173
Asn Asn Asp Ser His Ser Glu Val Ser Asn Ser Val Pro Ser Ser 175 176 182 186
Ile (ys Ser Asn Asn Pro Thr (ys Trp Ala Ile Ser Lys Arg Ile
Infor otion pour la SEQ ID N:6
TYPE DE SEQUENCE : acides aminés et nucléotides
LONGUEUR DE LA SEQUENCE : 30 acides aminés
NOMBRE DE BRINS : simple
CONFIGURATION : linéaire
TYPE DE MOLECULE : protéine 16.
Asn Asn Val Pro Ser Ser lie Cys Ser Asn Asn Pro Thr (ys Trp
175
Ala île Ser Lys Arg Ile Pro Asn Lys Lys Pro Gly Lys Lys Thr
LEGENDE DE LA FIGURE 2
A) Coloration au bleu de Comassie : Gel SDS-Page des protéines de
fusion extraites de membrane bactérienne et purifiées par affinité sur colonne Albumine des
différents constructions:
- Puits HW : Marqueurs de taille moléculaire (en Kda).
175
Ala île Ser Lys Arg Ile Pro Asn Lys Lys Pro Gly Lys Lys Thr
LEGENDE DE LA FIGURE 2
A) Coloration au bleu de Comassie : Gel SDS-Page des protéines de
fusion extraites de membrane bactérienne et purifiées par affinité sur colonne Albumine des
différents constructions:
- Puits HW : Marqueurs de taille moléculaire (en Kda).
puits 1: S xylosus [pSE'G288XM].
- puits 2: S.xylosus [pSE'G2sub88XM].
- puits 3 : S.xylosus (pSE'C2del88XM].
8) Immunoblot des protéines de fusion extraites de membrane bactérienne et purifiées
par affinité sur colonne Albumine des différents constructions avec anticorps polyclonal lapin antiGi.
par affinité sur colonne Albumine des différents constructions avec anticorps polyclonal lapin antiGi.
- Puits HW: Marqueurs de taille moléculaire précolorés (en Kda).
- puits 1: S.xylosus (pSE'G288XM].
puits 2 S.xylosus lpSE G2subBBXMl.
- puits 3 : S.xylosus [pSE'G2delBBXM].
Claims (18)
1. Procédé pour obtenir un peptide ou une protéine, caractérisés en ce qu'on introduit dans une bactérie non pathogène pour les mammifères: a) une séquence d'ADN codant pour un polypeptide hétérologue porté par
une séquence peptidique comprise entre les résidus aminoacides 130 et
230 de la protéine G du virus respiratoire syncytial, sous-groupe A et B
ou une séquence peptidique présentant au moins 80% d'homologie
avec ladite séquence peptidique, b) les moyens permettant l'expression du polypeptide à la surface de la
membrane de la bactérie.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la bactérie appartient au genre Staphylococcus.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la bactérie est Staphylococcus xylosus.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le polypeptide hétérologue est exprimé à la surface de la membrane de la bactérie, sous une conformation essentiellement identique à celle de l'épitope correspondant de la protéine G naturelle du virus respiratoire syncytial sous-groupe A et B.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la séquence d'ADN est introduite dans la bactérie sous forme d'un plasmide.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le polypeptide hétérologue comporte la séquence peptidique comprise entre les résidus aminoacides numérotés 130 et 230 de la protéine G ou une séquence présentant au moins 80% d'homologie, ou la séquence peptidique comprise entre les résidus aminoacides numérotés 130 à 230 de la protéine
G dans laquelle l'acide aminé cystéine en position 173 et/ou 186 a été remplacé par un acide aminé ne formant pas de pont disulfure, en particulier la sérine.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que dans la séquence du polypeptide hétérologue, les acides aminés phénylalanine correspondant aux positions 163, 165, 168 et/ou 170 de la séquence de la protéine G sont remplacés par un acide aminé polaire, en particulier la sérine.
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le polypeptide hétérologue comporte la séquence peptidique comprise entre les résidus aminoacides numérotés 130 et 230 de la protéine G ou une séquence présentant au moins 80 % d'homologie, dans laquelle la séquence comprise entre les acides aminés numérotés 162 et 170 est délétée.
9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le polypeptide hétérologue comporte l'une des séquences : séquence ID n" 1 ou séquence ID n" 2.
10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le polypeptide hétérologue comporte l'une des séquences : séquence ID ne 3 ou séquence ID n0 4.
11. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le polypeptide hétérologue comporte la séquence ID n" 5.
12. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le polypeptide hétérologue comporte la séquence ID n" 6.
13. Polypeptide conjugué susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 12.
14. Bactérie vivante exprimant un peptide conjugué, susceptible d'etre obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 12.
15. A titre de médicament, polypeptide selon la revendication 13 ou bactérie selon la revendication 14.
16. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un polypeptide selon la revendication 13 ou une bactérie selon la revendication 14.
17. Application d'une composition selon la revendication 16 à la préparation d'un vaccin par voie orale destiné à prévenir les infections provoquées par le virus respiratoire syncytial.
18. Séquence d'ADN codant pour un polypeptide portée par une séquence peptidique comprise entre les résidus aminoacides 130 et 230 de la protéine G du virus respiratoire ou pour un polypeptide présentant au moins 80 96 d'homologie avec ladite séquence peptidique, et comportant en outre les moyens permettant l'expression du polypeptide à la surface de la membrane d'une bactérie non pathogène du genre Staphylococcus.
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