FR2582515A1 - Procede de preparation de gamma-gobulines administrables par voie intraveineuse et gamma-globulines obtenues - Google Patents
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Abstract
UNE SOLUTION DE GAMMA-GLOBULINES, PROVENANT PAR EXEMPLE DU FRACTIONNEMENT DE COHN, EST SOUMISE A UNE ETAPE DE FRACTIONNEMENT AU POLYETHYLENE-GLYCOL, A UNE ETAPE DE TRAITEMENT MENAGE ENZYMATIQUE ET A UNE ETAPE D'ELIMINATION DU PEG.
Description
PROCEDE DE PREPARATION DE GAMMA-GLOBULINES
ADMINISTRABLES PAR VOIE INTRAVEINEUSE ET
GAMMA-GLOBULINES OBTENUES
La présente invention a trait à un procédé de préparation de gammaglobulines administrables par voie intraveineuse ainsi qu'aux gammaglobulines obtenues par
ce procédé.
Il existe actuellement sur le marché un certain nombre de préparations de gamma-globulines obtenues par des procédés différents et qui présentent à la fois des
qualités et des inconvénients liés à ces procédés.
Parmi les inconvénients que ces procédés s'ef-
forcent d'atténuer le plus possible, se trouve en bonne place le pouvoir d'activation du complément qui peut
entraîner des réactions allant jusqu'au choc anaphylac-
tique. D'une façon générale, ce pouvoir anti-complémentaire est attribué à l'existence d'agrégats globuliniques qui seraient inhérents aux différents procédés de préparation
et notamment aux étapes de fractionnement alcoolique.
C'est pourquoi, il a été déjà développé dif-
férents procédés de préparation cherchant à supprimer,
ou du moins à limiter cet inconvénient.
Un premier procédé cherche à éliminer les
agrégats et consiste à effectuer une digestion à la pep-
sine de la préparation de gamma-globulines, de façon à provoquer une rupture des chaînes lourdes à proximité
de la jonction des fractions Fab et Fc.
Un autre procédé, qui avait été mis au point par la déposante, consiste à traiter une préparation de gamma-globulines à la plasmine, de façon à provoquer une digestion ménagée conservant un pourcentage important (de 30 à 50%) de gamma-globuline intacte et donnant des fragments Fab et Fc. Cette préparation est active et très
bien tolérée.
Ces différents procédés qui cherchent à réduire
le pouvoir anti-complémentaire présentent cependant l'in-
convénient d'une digestion plus ou moins poussée des gamma-
-globulines et consistent finalement à rechercher un
compromis entre l'innocuité et l'activité de la prépara-
tion.
On peut également citer divers procédés de pré-
paration formant des gamma-globulines modifiées chimique-
ment: alkylation, réduction, sulfonation.
De plus, il a été également mis au point un
procédé de préparation de gamma-globulines par fractionne-
ment au polyéthylène-glycol (P.E.G.) qui présente l'avan-
tage d'empêcher la formation des agrégats ou de les
éliminer, tout en conservant des globulines intactes.
En outre, bien qu'à des degrés divers, les dif-
férentes préparations décrites ci-dessus peuvent présenter
des facteurs de choc par activation du système kallicréine-
-bradykinine, ces facteurs paraissant liés à une teneur
résiduelle en activateur de prékallicréine.
Une autre technique, qui permet d'obtenir des gamma-globulines de bonne qualité, consiste à effectuer un traitement à pH acide, en présence de faibles quantités de pepsine. Cependant, il reste encore des agrégats et des
dimères à un taux relativement important.
La présente invention se propose de fournir des préparations de gammaglobulines administrablesDar voie intraveineuse, à la fois dépourvues d'agrégats et de dimères, dépourvues de pouvoir anti-complémentaire et
dépourvues de kallicréine et d'activateur de prékalli-
créine et avec un profil des sous-classes comparables à
celui du Sérum Humain normal.
Un autre objectif de l'invention est de fournir
un tel procédé qui, appliqué aux préparations de gamma-
-globulines préparées par un fractionnement avec de faibles teneurs en PEG ou substances analogues, améliore
ces préparations en diminuant notamment le pouvoir anti-
-complémentaire, la teneur en kallicréine, activateur de
la prékallicréine, ainsi que le PEG résiduel.
L'invention a pour objet un procédé de prépara-
tion de gamma-globulines administrables par voie intravei-
neuse, caractérisé en ce qu'il comporte une étape de fractionnement au polyéthylène-glycol (PEG) ou substances similaires et une étape de traitement enzymatique ménagé, dans lequel le pH est dépendant de la nature de l'enzyme utilisée, celle-ci étant ajoutée de préférence sous forme de traces, le traitement étant conduit pour éviter une
protéolyse sensible.
Le matériau de départ est une fraction d'origine sérique riche en gammaglobulines telle que la fraction II Technique 6.9 de Cohn, connue pour donner des produits exempts dhépatite, ou une fraction d'origine placentaire telle que la fraction technique 6.9 de Cohn modifiée par Taylor. Cette fraction a une pureté en IgG supérieure ou égale à 90%. Elle peut contenir des quantités variables
en albumine qui peuvent aller jusqu'à 10%.
ler Exemple:
1 - Précipitation au PEG: La matière première de départ consiste en
une mise en solution du précipité et en une clarifica-
tion de cette solution, solution qui contient en général de 1 à 4 % de protéines. On procède à une étape de pré- cipitation par adjonction de polyéthylène-glycol (PEG),
de poids moléculaire 4 000, de façon à obtenir une con-
centration en PEG de 5%. Le pH est ajusté à 5,8 par de l'acide acétique N ou HCl 0,1 N et la température maintenue entre O et 4 C. La force ionique est très
basse, de l'ordre de 0,02.
On obtient ainsi un précipité qui contient les agrégats que l'on sépare alors de la solution par
simple décantation, par filtration, ou par centrifugation.
Le précipité est éliminé.
Sur le surnageant qui en résulte, on effectue ensuite une nouvelle précipitation, sans nouvelle addition de PEG, à la même température, mais en augmentant la force ionique à 0,05 par addition de NaCl de 0,05% à 0, 2% et de préférence 0,1% et en portant le pH de 7 à 8,5 et de
préférence 8,0.
Les gamma-globulines précipitent alors et l'on sépare de la phase liquide le précipité ainsi formé par
décantation ou centrifugation.
Ce précipité contient les gamma-globulines dépourvues d'agrégats de haut poids moléculaire, mais
pouvant encore contenir un taux voisin de 10% de protéi-
nes dimérisées. La pureté électrophorétique de ce produit
est supérieure ou égale à 90%. Il peut contenir de l'al-
bumine. L'activité anti-complémentaire est très faible.
Le taux de kallicréine et de l'activateur de la prékalli-
créine est réduit, mais celles-ci peuvent encore exister à des taux variables, suivant la teneur de la matière
de départ utilisée.
2 - Traitement enzymatique ménagé: Le précipité de gamma-globuline est repris
dans de l'eau apyrogène de façon à obtenir une concentra-
tion de 20 g/l en gamma-globulines. On ajoute 50 g/l de saccharose et 0, 002 g/l de pepsine, la température étant amenée et maintenue à 37 C, le pH étant réglé à 4,1 et
on incube pendant 24 heures.
On préfère utiliser la pepsine en solution,
sous forme insolubilisée sur des supports classiques.
L'incubation s'effectue pendant 10 à 96 heures, à cette
température, suivant la quantité d'enzymes utilisée.
Après traitement le pH est neutralisé.
3 - Traitement ultérieur:
____________________
On effectue une ultrafiltration, de façon
à porter la concentration de la solution de gamma-globu-
lines à 70 g/l.
Cette étape d'ultrafiltration est suivie d'une diafiltration destinée à l'élimination du PEG. Cette
diafiltration s'effectue par une solution de NaCl 4,5 g/l.
Le volume de solution de diafiltration à utiliser est fonction du taux de PEG à éliminer. Généralement, un volume correspondant à 8 fois celui de la solution d'IgG permet d'éliminer plus de 90% du PEG contenu initialement dans la solution et de passer ainsi d'un taux de 1,5 g/1
à 0,10 g/1.
On effectue alors l'ajustement de la solu-
tion obtenue à 50 g/1 de protéine, 50 g/1 de saccharose,
4,5 g/1 de chlorure de sodium, à pH 7,0.
On répartit ensuite la substance en flacons de 0,5 - 2,5 ou 5 g de gammaglobulines, puis on effectue une lyophilisation:
2è Exemple:
La matière première de départ consiste en une mise en solution du précipité et en une clarification de cette solution qui contient de 1 à 12% de protéines, et
de plus préférentiellement 6% à 10% de protéines.
1 - Traitement enzymatique ménagé: On procède à un faible traitement par de la fibrinolysine humaine. La concentration en fibrino- lysine humaine. est de 0,5 à 4 unités caséinolytiques par
gramme de protéines.
La température d'incubation est de 0 à 371 ,de préférence 4 . Le pH est de 6,0 à 8,0, de préférence
7,4.
Le temps d'incubation est dépendant de la température et de la quantité d'enzyme mise: de 2 jours
à 10 jours.
2 - Précipitation au PEG: On procède à une étape de précipitation de la solution protéinique qui contient en général de 1 à 4% de protéines par adjonction de polyéthylène glycol (PEG), de poids moléculaire 4 000, de façon à obtenir une concentration en PEG de 5%. Le pH est ajusté à 5,8 par de l'acide acétique N ou HC1 0,1 N et la température maintenue entre O et 4 C. La force ionique est très
basse,de l'ordre de 0,02.
On obtient ainsi un précipité qui contient des agrégats que l'on sépare alors de la solution par
simple décantation, par filtration, ou par centrifugation.
Le précipité est éliminé.
Sur le surnageant qui en résulte, on effec-
tue ensuite une nouvelle précipitation, sans nouvelle
addition de PEG, à la même température, mais en augmen-
tant la force ionique à 0,05 par addition de NaCl de 0,05% à 0,2% et en portant le pH de 7 à 8,5,de préférence
à 8,0.
Les gamma-globulines précipitent alors et l'on sépare de la phase liquide le précipité ainsi formé
par décantation ou centrifugation.
3 - Traitement ultérieur:
____________________
On effectue une ultrafiltration de façon
à porter la concentration de la solution de gamma-globu-
lines à 70 g/l. Cette étape d'ultrafiltration est suivie
d'une diafiltration destinée à l'élimination du PEG.
Cette diafiltration s'effectue par une solution de NaCl 4,5 g/l. Le volume de solution de diafiltration à utiliser est fonction du taux de PEG à éliminer. Généralement, un volume correspondant à 8 fois celui de la solution d'IgG permet d'éliminer plus de 90% du PEG contenu initialement dans la solution et de passer ainsi d'un taux de 1,5 g/1
à 0,10 g/l.
On effectue alors l'ajustement de la solu-
tion obtenue à 50 g/l de protéines, 50 g/l de saccharose,
4,5 g/l de chlorure de sodium, à pH 7,0.
On répartit alors ensuite la substance en flacons de 0,5 - 2,5 ou 5 g de gamma-globulines, puis
on effectue une lyophilisation.
L'analyse des gamma-globulines obtenues selon l'invention montre les avantages suivants:
Diminution du taux de protéines diméri-
sées de plus de 50% par rapport à la teneur initiale et obtention d'un taux de monomères très élevé (supérieur
à 90%).
Taux de fragments inférieurs à 7 S nul
ou très faible.
Taux de kallicréine et d'activateur de
la prékallicréine nuls (inférieurs à la limite de sensi-
bilité du test).
Taux de PEG résiduel diminué de plus de
fois par rapport à la teneur d'origine.
Bien que l'invention ait été décrite à propos de formes de réalisation particulières, il est bien entendu qu'elle n'y est nullement limitée et qu'on peut lui apporter diverses modifications sans pour cela
sortir ni de son cadre ni de son esprit.
Claims (10)
1 - Procédé de préparation de gamma-globuline administrable par voie intraveineuse, caractérisé en ce
qu'il comporte une étape de fractionnement au polyéthy-
lène-glycol (PEG) ou substance similaire et une étape de traitement enzymatique ménagé évitant une protéolyse sensible.
2 - Procédé selon la revendication 1, caracté-
risé en ce que l'étape de traitement enzymatique est
effectuée en présence de traces de pepsine et à pH acide.
3 - Procédé selon la revendication 1, caracté-
risé en ce que l'étape de traitement enzymatique est
effectuée en présence de fibrinolysine humaine à pH neutre.
4 - Procédé selon l'une quelconque des revendi-
cations 1, 2 et 3, caractérisé en ce que l'étape de
fractionnement au PEG précède l'étape de traitement enzy-
matique. - Procédé selon l'une quelconque des revendi-
cations 1 à 4, caractérisé en ce que l'étape de fraction-
nement s'effectue en présence d'environ 5% de PEG à pH à 6 notamment 5,8 et température basse notamment + 2 à + 4 à force ionique très basse, de l'ordre de 0,02 suivie d'une seconde précipitation à force ionique plus élevée de l'ordre de 0,05 et à pH de l'ordre 7 à
8,5 et notamment pH 8,0.
6 - Procédé selon l'une quelconaue des revendi-
cations 1 à 5, caractérisé en ce que l'étape de fraction-
nement s'effectue en présence d'albumine.
7 - Procédé selon l'une quelconque des reven-
dications 2 et 4 à 6, caractérisé en ce que le traitement s'effectue avec la pepsine à raison de l'ordre de 0,002 g par litre de pepsine pour une solution de 20 g par litre
de pepsine pour une solution de 20 g par litre de gamma-
-globuline en présence de saccharose et à pH acide
supérieur ou égal à 4.
8 - Procédé selon l'une quelconque des reven-
dications 2 et 4 à 7, caractérisé en ce que l'on utilise
une pepsine sous forme insolubilisée.
9 - Procédé selon l'une quelconque des reven-
dications 3 à 6, caractérisé en ce que le traitement s'effectue avec la fibrinolysine humaine à raison de
0,5 à 4 CU/g de protéines et à un pH neutre.
- Procédé selon l'une quelconque des revendi-
cations 7 à 9, caractérisé en ce que l'incubation dure,
suivant le taux d'enzyme, de 10 heures à 10 jours.
11- Procédé selon l'une quelconque des reven-
dications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on procède
ensuite à une ultrafiltration pour concentrer les proté-
ines, puis à une diafiltration pour l'élimination du PEG.
12- Préparation de gamma-globuline administra-
ble par voie intraveineuse obtenue par le procédé selon
l'une quelconque des revendications 1 à 11.
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