JPS62503036A - 静脈を介して投与されるガンマ−グロブリンの調製方法および該方法により得られたガンマ−グロブリン - Google Patents
静脈を介して投与されるガンマ−グロブリンの調製方法および該方法により得られたガンマ−グロブリンInfo
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- JPS62503036A JPS62503036A JP61503111A JP50311186A JPS62503036A JP S62503036 A JPS62503036 A JP S62503036A JP 61503111 A JP61503111 A JP 61503111A JP 50311186 A JP50311186 A JP 50311186A JP S62503036 A JPS62503036 A JP S62503036A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
静脈を介して投与されるガンマ−グロブリンの調製方法および該方法により得ら
れたガンマ−グロブリン本発明は静脈を介して投与可能なガンマ−グロブリンの
調製方法とこの方法によって得られたガンマ−グロブリンに関するものである。
現在市場には種々の方法によって調製された多くのガンマ−グロブリンが存在し
ているが、これらガンマ−グロブリンにはその製法に起因する欠点があり、しか
も、品質の面で問題がある。
これらの方法が最も改良しようさ努力している欠点は、アナフィラキシ−ショッ
クを引き起すような反応を伴う袖体の活性能を正しい値にすることである。一般
に、この抗?10体活性は各々の調製方法、とくにアルコール分画段階に特有で
あると思われるグτJプリン塊が存在することにより生ずる。
そのため、この欠点を克服あるいはより少なくするための調製方法がこれまで種
々開発されてきた。
そのうちの第1の方法は上記グロブリン塊を除去しようとするもので、ガンマ−
グロブリン調剤のペプシン分解により、Fab部分とFc部分の結合部位近傍の
I]釦を破断させる。この方法に関しては例えば、フランス国特許第2.433
.342号を参照のこと。
もうひとつの方法は本出願人が発明したものである。この方法は、ガンマ−グロ
ブリン調剤のプラスミン処理により、無傷のガンマ−グロブリンの比率を高<(
30から50%)維持したままFab部分とFc部分を作り出すように条件管理
下で分解を起させるものである。この調剤は活性であり、広く用いられている。
しかし、抗補体活性を減少させるために開発されたこれら方法はガンマ−グロブ
リンを大なり小なり過度に分解させる欠点があるため、最終的には上記調剤は、
活性と無毒性の妥1<i点を見つけて調製している。
また、アルキル化、還元、スルホン化等により化学的に変化したガンマ−グロブ
リンのJ、!I M法も種々知られている。
フランス国特許第2.301.26f;号では、ガンマ−グロブリンに対しては
酵素処理、1)にペプシン処理を行うのでは1.[<、その代りにポリエチレン
グリコールで分画することが提案されている。
そのようなわけで、ポリエチレングリ:J−ル(PEG)分画法によるガンマ−
グロブリンの調製方法が完成された。この方法には、Jl[傷のグロブリンを残
したままで、グロブリン塊の形成を阻止するか、あるいはグロブリン塊を除去す
ることができるという利点がある。
さらに、」ユ記の各3M剤はカリクレイン−ブラジキニン系の活性化によるショ
ック因子を程度の差はあれ有するであろう。
この因子はブレカリクレン活性因子の残留含有量に関係しているものと思われる
。
高品質のガンマ−グロブリンを得るための別の方法は、少量のペプシンの存在下
に酸性rol+で処理する方法である。゛この方法に関しては、ジエイ、ジェイ
、ワルシュ(J、 J、 Wa l5h)の「静脈用免疫グロブリンの精製法」
ディベロップメント オブ バイオロジカル タンダート(Dl)νELOI+
、 BIOL、 5TAND、>1974年、第27巻、31〜6ページを参照
されたい。しかし、この方法を用いてもグロブリン塊と2量体とがかなり高5↑
lで残また、ヨーロッパ特許出願第0.120.385号は、ペプシンやプラス
ミンが不溶化されるされないに関係なく、これら酵素による処理は行わず、その
代わりに膵臓酵素分解と比較的高濃度のポリエチレングリコール処理とを組合せ
ることを提案している。しかし、このガンマ−グロブリンはザブクラスが平衡に
ならない。
本発明は、静脈を介して投与可能な、グロブリン塊と2量体が無く、抗補体活性
が無く且゛つカリクレインとプレカリクレイン活性因子が無く、しかもヒトの正
常な血清のサブクラスに似た形状のザブクラスを有するガンマ−グロブリン調剤
を提供するものである。
本発明の別の目的は、PEGまたはその類似物を少量用いた分画によって調製さ
れたガンマ−グロブリン調剤に適用された場合に、抗補体活性を小さくし、カリ
クレインおよびプレカリクレイン活性化因子の含有率と残留PEGとを減らして
上記調剤を改良する方法を提供することにある。
本発明が対象とする静脈を介して投与可能なガンマ−グロブリンの調製方法の特
徴は、ポリエチレングリコール(PEG)またはその類似物質を用いる分画段階
と条件管理下での酵素処理段階とを含み、この酵素処理段階でのp++は使用す
る酵素の種類により変化させ、この酵素は好ましくは微量添加して、上記酵素処
理段階ではタンパク質加水分解がほとんど起らないようにする点にある。
使用される酵素は、ペプシン、フィブリノリジン(プラスミン)′J6よびパパ
インの中から選択される。
出発原Flは、ガンマ−グロブリンに富んだ血清から得られたフラクションであ
る。例えば、肝炎を生じさせないとして公知のコーン(Cohn)法6.9のフ
ラクション■またはティラー(Tayler)の改良したコーン法6.9のフラ
クションがある。このフラクションはIgGの純度が90%以上である。このフ
ラクションはアルブミンを含むことがあり、その量は多い場合には10%に達す
ることもある。
1、PEGを用いた沈降処理
出発原祠料は上記フラクションの沈殿を溶液にし、この溶液を清澄化させたもの
で、この溶液は1から4%のタンパク質を含んでいる。この溶液に対して分子f
ft4000のポリエチレングリコール(PEG)を加えて沈降処理を行い、P
EG濃度を5%にする。pl+は酢酸または0.INのHCIを加えて5.8に
調節し、温度はOから4℃の間に維持する。イオン強度は極めて低く、0.02
程度である。
こうしてグロブリン塊を含む沈殿物を得る。この沈殿物を単純なデカンテーショ
ン、濾過または遠心分離によって溶液から分離して除く。
次に、得られた」二澄みに対して新たにPEGを加えることなく同一温度で再度
沈降分離を行うが、イオン強度は0.05から0.2%、好ましくは0.1%の
NaC]を加えて0.05まで高め、pl+は7から8.5、好ましくは8.0
にする。
この処理により沈降したガンマ−グロブリンをデカンテーションまたは遠心分離
によって液相から分離する。
この沈降物は高分子量のグロブリン塊が除去されたガンマ−グロブリンを含むが
、2量化されたタンパク質もまだ約10%の比率で含んでいる可能性がある。電
気泳動法によると、この生成物の純度は90%以上である。この生成物はアルブ
ミンを含んでいる可能性がある。抗補体活性は極めて弱い。カリクレインおよび
プレカリクレイン活性因子の含有率は減っているが、まだ少しは残存している。
その比率は使用した出発材ネ旧ことれだけ含有されていたかによって異なる。
2、条件管理下での酵素処理
」1記のガンマ−グロブリン沈殿を再度パイロジエンフリーな水に溶かしてガン
マークtコブリン濃度を20g/lにする。
50g/βのサッカロースと0.002g / 1のペプシンを添加し、2!M
度を」−げて37℃に維持し、pHを4.1に調ii:i i、、、24時間イ
ンキュベーションする。
」1記ペプシンは、通常の担体」二に不溶化された形で溶液にして用いるのが好
ましい。上記インキュベーションは使用した酵素の量に応じて上記温度で10か
ら96時間の間行われる。
処理後、p++を中性化する。
3、その後の処理
限外濾過を行ってガンマ−グロブリン溶液の濃度を70g/Aとする。
この限外濾過処理の次に分離濾過 (d iaf i I Lrat 1on)
を行っCPEGを除去する。この分離濾過は、4.5g/βのNaCl溶液を用
いて行う。使用する分離濾過溶液の量は除去すべきP E Gの含有率によって
決まる。て般に、IgG溶液の容積の8倍の容積の分離濾過溶液を用いると溶液
中に最初に含まれているPEGの90%以上が除去できて、PEG濃度が!、5
g/j2から0.10g/Aに下がる。
次いで、胃られた溶液をタンパク質が50g/12.サッカロースが50g/1
2、塩化ナト!J ウムカ4.5g/ n テ、pHが7.0となるように調節
する。
次いでこの溶液をガンマ−グロブリンが0.5〜2.5または5g含まれるよう
に各ビンに分け、凍結乾燥する。
第2実施例
出発原材11Elは」1記フラクションの沈殿を溶液にし、この溶液を清澄化さ
せたもので、この溶液はタンパク質を1〜12%、さらに好、;−L <は6〜
10%含む。
1、条件管理下での酵素処理
ヒトのフィブリノリジンを用いて軽く処理する。このヒトのフィブリノリジンの
濃度はタンパク質1g当り0.5から4力ゼイン分解単位である。
インキュベーションの温度は0から37℃、好ましくは4℃で、pH1は6.0
から8.0、好ましくは7.4である。
インキュベーション時間は使用酵素の量と上記温度に依存し、2日から10日で
ある。
2、PEGを用いた沈降処理
沈降段階ではタンパク質を一般に1から4%含む上記タンパク質溶液に分子ff
14000のポリエチレングリコール(PEG)を加えてP E G濃度を5%
とする。pl+は酢酸または0.INのHCIを加えて5.8に:Jl!]節し
、温度は0から4℃の間に維持する。イオン強度は極めて低く、0.02程度で
ある。
こうし、てグロブリン塊を含む沈殿が得られる。この沈殿は次いで単純なデカン
テーション、濾過または遠心分離によって溶液から分離して除去する。
得られた上澄みに対しては同一温度でPEGを追加せずに再度沈降分離を行うが
、イオン強度は0.05%から0.2%のNaC1を加えることによって0.0
5に高め、pHは7.5から8.5、好ましくは8.0にする。
この処理によりガンマ−グロブリンは沈降する。得られた沈殿をデカンテーショ
ンまたは遠心分離で液相から分離する。
3、その後の処理
限外喧過を行ってガンマ−グロブリン溶液の濃度を70g/Rにする。
この限夕(濾過段階の次に分離直通を行ってPEGを除去する。この分離濾過に
は4.5g/pのNaCl溶液を用いる。使用する分離濾過溶液の容量は除去す
るPEGの含有率によって決まる。一般に、IgG溶液の容量の8倍の容量の分
離濾過溶液を用いると、溶液中に当初含まれていたPEGの90%以上を除去し
て、PEG濃度を1.5g/Eから0.10g/j2にするス50g/β、塩化
ナトリウム4.5g/Cρl+=7.0に調整する。
次いで、この溶液を0.5〜2.5または5gのガンマ−グロブリンが含まれる
ように各ビンに分け、凍結乾燥する。
本発明によって得られたガンマ−グロブリンの分析から以下のことが示される:
■)使用した種々の測定法すべてにおいて抗補体活性の減少が検出される、
2)サブクラスが平衡になる、
3)犬およびラットでの血圧試験によって低血圧因子が存在しないことが示され
る、
4)2量化したタンパク質の含有率が初期含有量に対して50%以上減少して、
モノマーの比率が極めて高くなる(90%を超える)、
5)78未満の部分の比率はゼロあるいは極めて小さい、6)カリクレインおよ
びブtノカリクレイン活性因子の含有量はゼロになる(測定検出限界より少なく
なる)、7)残留PEGの比率は初期含有量に対して10倍以上も減少する。
以上、本発明を特殊な実施例の形で説明したが、本発明は・これらに限定される
ものではなく本発明の範囲と精神から逸脱しない種々の変形を含むものであるこ
とは容易に理解できよう。
国 際 謀 審 輯 牛
ANNEX To THE ZNTERNATIONAL 5EARCHRE?
ORT 0NIIJTEPJ9ATIONAL APPLICATION No
、 PCT/FR86100184(SA 134013)EP−A−0120
83503/10/84 JP−A−600011360710X/85
Claims (11)
- 1.静脈を介して投与可能なガンマーグロブリンの調製方法であって、ポリエチ レングリコール(PEG)またはその類似物を用いた分画段階と、ペプシン、フ ィブリノリジンおよびパパインの中から選択された酵素を用いることによりタン パク質加水分解を抑制するという条件管理下での酵素処理段階とを含むことを特 徴とする方法。
- 2.上記酵素処理段階での処理は、微量のペプシンの存在下に酸性pHで行うこ とを特徴とする請求の範囲第1項記載の方法。
- 3.上記酵素処理段階での処理は、ヒトのフィブリノリジンの存在下に中性pH で行うことを特徴とする請求の範囲第1項記載の方法。
- 4.上記分画段階では、まず第1回目の沈降を、約5%のPEGの存在下に、p Hを5〜6、特に5.8とし、低温、特に+2℃〜+4℃で、イオン強度を極め て低い0.02程度にして行った後、第2回目の沈降を、イオン強度を上記より 高い0.05程度とし、pHを7から8.5程度、特に8.0で行うことを特徴 とする請求の範囲第1〜3項いずれか一項に記載の方法。
- 5.上記分画段階での処理をアルブミンの存在下に行うことを特徴とする請求の 範囲第1〜4項いずれか一項に記載の方法。
- 6.上記酵素処理は、サッカロースの存在下にpHが4以上の酸性で、ペプシン を20g/lのガンマーグロブリン溶液に対して0.002g/l程度のペプシ ンの割合で用いて行うことを特徴とする請求の範囲第2、4、5項いずれか一項 に記載の方法。
- 7.不溶化された形態のペプシンを用いることを特徴とする請求の範囲第2、4 、6項いずれか一項に記載の方法。
- 8.上記酵素処理は、タンパク質を0.5から4CU(カゼイン分解単位)/g の比率で含むヒトのフィブリノリジンを用いて中性pHで行うことを特徴とする 請求の範囲第3〜7項いずれか一項に記載の方法。
- 9.酸素の含有量に応じて10時間から10日間インキュベーションを続けるこ とを特徴とする請求の範囲第6〜8項いずれか一項記載の方法。
- 10.上記段階の次に限外濾過を行いタンパク質を濃縮し、次いで分離濾過を行 いPEGを除去することを特徴とする請求の範囲第1〜9項いずれか一項に記載 の方法。
- 11.請求の範囲第1〜10項いずれか一項に記載の方法によって得られる、静 脈を介して投与可能なガンマーグロブリン調剤。
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