EP0224532A1 - Procede de preparation de gamma-globulines administrees par voie intraveineuse et gamma-globulines obtenues - Google Patents

Procede de preparation de gamma-globulines administrees par voie intraveineuse et gamma-globulines obtenues

Info

Publication number
EP0224532A1
EP0224532A1 EP86903414A EP86903414A EP0224532A1 EP 0224532 A1 EP0224532 A1 EP 0224532A1 EP 86903414 A EP86903414 A EP 86903414A EP 86903414 A EP86903414 A EP 86903414A EP 0224532 A1 EP0224532 A1 EP 0224532A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
gamma
carried out
globulins
peg
pepsin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
EP86903414A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Marie-France Makula
Jacques Liautaud
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Pasteur SA
Original Assignee
Institut Merieux SA
Pasteur Merieux Serum et Vaccines SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut Merieux SA, Pasteur Merieux Serum et Vaccines SA filed Critical Institut Merieux SA
Publication of EP0224532A1 publication Critical patent/EP0224532A1/fr
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
    • C07K16/065—Purification, fragmentation

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of gamma globulin which can be administered intravenously as well as to the gamma globulin obtained by this process.
  • a first method seeks to eliminate the aggregates and consists in carrying out a pepsin digestion of the preparation of gamma globulins, so as to cause a break in heavy chains near the junction of the Fab and Fc fractions. See, for example, patent FR-A-2,433,342.
  • Another method which had been developed by the applicant, consists in treating a preparation of gamma-globulins with plasmin, so as to cause controlled digestion retaining a large percentage (from 30 to 50) of intact gamma-globulin and giving Fab and Fc fragments. This preparation is active and very well tolerated.
  • the patent FR-A-2,301,266 recommends not to carry out an enzymatic treatment, in particular with pepsin, of gamma-globulins and to carry out, instead, a fractionation with polyethylene glycol.
  • a process for the preparation of gamma globulins by fractionation with polyethylene glycol (PEG) has been developed which has the advantage of preventing the formation of aggregates or of eliminating them, while retaining intact globulins.
  • PEG polyethylene glycol
  • the different preparations described above can present shock factors by activation of the kallikrein-bradykinin system, these factors appear to be linked to a residual content of prekallikrein activator.
  • Another technique which makes it possible to obtain good quality gamma globulins, consists in carrying out a treatment at acid pH, in the presence of small amounts of pepsin. See, for example, J.J. Walsh: Purification of normal immunoglobulin for intravenous use. DEVELOP. BIOL. STAND. 1974, 27, 31-6. However, there are still aggregates and dimers at a relatively large rate.
  • the present invention proposes to provide preparations of gamma globulin which can be administered intravenously, both without aggregates and dimers, without anti-complementary power and without kallikrein and prekallikrein activator and with a profile of subclasses comparable to that of normal Human Serum.
  • Another objective of the invention is to provide such a process which, applied to gamma ⁇ globulin preparations prepared by fractionation with low levels of PEG or similar substances, improves these preparations by notably reducing the anti-complementary power, the content of kallikrein and activator of prekallikrein, as well as the residual PEG.
  • the subject of the invention is a process for the preparation of gamma-globulins which can be administered intravenously, characterized in that it comprises a fractionation step with polyethylene glycol (PEG) or substances similar and a mild enzymatic treatment step, in which the pH is dependent on the nature of the enzyme used, this being preferably added in the form of traces, the treatment being carried out to avoid sensitive proteolysis.
  • PEG polyethylene glycol
  • the enzyme used is chosen from the group formed by pepsins, fibrinolysins (plasmin), and papains.
  • the starting material is a fraction of serum origin rich in gamma-globulins such as fraction II Technique 6.9 of Cohn, known to give products free of hepatitis, or a fraction of pla ⁇ centary origin such as the technical fraction 6.9 of Cohn modified by Taylor.
  • This fraction has an IgG purity greater than or equal to 90%. It may contain varying amounts of albumin which can be up to 10%. 1st example:
  • the starting raw material consists in dissolving the precipitate and in clarifying this solution, a solution which generally contains from 1 to 4% of proteins.
  • a precipitation step is carried out by adding polyethylene glycol (PEG), of molecular weight 4,000, so as to obtain a PEG concentration of 5. .
  • PEG polyethylene glycol
  • the pH is adjusted 5.8 with acetic acid N or HCl 0.1 N and the temperature maintained between 0 and 4 * C.
  • the ionic strength is very low, of the order of 0.02.
  • a precipitate is thus obtained which contains the aggregates which are then separated from the solution by simple decantation, by filtration, or by centrifugation. The precipitate is removed.
  • the gamma globulins then precipitate and the precipitate thus formed is separated from the liquid phase by decantation or centrifugation.
  • This precipitate contains gamma globulins devoid of high molecular weight aggregates, but which may still contain a level close to 10% of dimerized proteins.
  • the electrophoretic purity of this product is greater than or equal to 90 II may contain albumin.
  • the anti-complementary activity is very weak. The level of kallikrein and of the prekallikrein activator is reduced, but these can still exist at variable rates, depending on the content of the starting material used.
  • pepsin in solution, in insolubilized form on conventional supports. Incubation is carried out for 10 to 96 hours, at this temperature, depending on the quantity of enzymes used. After treatment, the pH is neutralized.
  • An ultrafiltration is carried out so as to bring the concentration of the gamma globulin solution to 70 g / l.
  • This ultrafiltration step is followed by a diafiltration intended for the removal of PEG.
  • This diafiltration is carried out with a NaCl solution 4.5 g / 1.
  • the volume of diafiltration solution to be used depends on the level of PEG to be removed. -Generally, a volume corresponding to 8 times that of the IgG solution makes it possible to remove more than 90% of the PEG initially contained in the solution and thus go from a rate of 1.5 g / 1 to 0.10 g / 1.
  • the solution obtained is then adjusted to 50 g / l of protein, 50 g / l of sucrose, 4.5 g / l of sodium chloride, at pH 7.0.
  • the substance is then divided into bottles of 0.5 - 2.5 or 5 g of gamma globulin, then lyophilization is carried out.
  • the starting raw material consists in dissolving the precipitate and in clarifying this solution which contains from 1 to 12% of proteins and, moreover, preferably 6% to 10% of proteins.
  • Sparse enzyme treatment Weak treatment with human fibrinolysin is performed.
  • the concentration of human fibrinolysin is 0.5 to 4 caseinolytic units per gram of protein.
  • the incubation temperature is from 0 ° to 37 ° C, preferably 4 ° C.
  • the pH is 6.0 to 8.0, preferably 7.4.
  • the incubation time is dependent on the temperature and the quantity of enzyme used: from 2 days to 10 days.
  • the protein solution which generally contains 1 to 4% protein, is precipitated by adding polyethylene glycol (PEG), of molecular weight 4,000, so as to obtain a concentration 5% PEG.
  • PEG polyethylene glycol
  • the pH is adjusted to 5.8 with acetic acid N or HCl 0.1 N and the temperature maintained between 0 and 4 ° C.
  • the ionic strength is very low, of the order of 0.02.
  • An ultrafiltration is carried out so as to bring the concentration of the gamma globulin solution to 70 g / l.
  • This ultrafiltration step is followed by a diafiltration intended for the removal of PEG.
  • This diafiltration is carried out with a NaCl solution 4.5 g / 1.
  • the volume of diafiltration solution to be used depends on the level of PEG to be removed. Generally, a volume corresponding to 8 times that of the IgG solution makes it possible to eliminate more than 90% of the PEG initially contained in the solution and thus to go from a rate of 1.5 g / 1 to 0.10 g / 1.
  • the solution obtained is then adjusted to 50 g / l of protein, 50 g / l of sucrose, 4.5 g / l of sodium chloride, at pH 7.0.
  • the substance is then distributed in vials of 0.5 - 2.5 or 5 g of gamma globulin, then lyophilization is carried out.
  • Residual PEG level reduced by more than 10 times compared to the original content.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Une solution de gamma-globulines, provenant par exemple du fractionnement de Cohn, est soumise à une étape de fractionnement au polyéthylène-glycol, à une étape de traitement ménagé enzymatique à la pepsine, fibrinolysine ou papaïne, et à une étape d'élimination du PEG.

Description

Procédé de préparation de gamma-globulines administrées par voie intraveineuse et gamma-globulines obtenues.
La présente invention a trait à un procédé de préparation de gamma-globulines administrables par voie intraveineuse ainsi qu'aux gamma-globulines obtenues par ce procédé.
Il existe actuellement sur le marché un cer¬ tain nombre de préparations de gamma-globulines obtenues par des procédés différents et qui présentent à la fois des qualités et des inconvénients liés à ces procédés. Parmi les inconvénients que ces procédés s'efforcent d'atténuer le plus possible, se trouve en bonne place le pouvoir d'activation du complément qui peut entraîner des réactions allant jusqu'au choc anaphylactique. D'une façon générale, ce pouvoir' anti-complémentaire est attribué à l'existence d'agrégats globuliniques qui seraient inhérents aux différents procédés de préparation et notamment aux étapes de fractionnement alcoolique.
C'est pourquoi, il a été déjà développé différents procédés de préparation cherchant à supprimer, ou du moins à limiter cet inconvénient. Un premier procédé cherche à éliminer les agrégats et consiste à effectuer une digestion à la pepsine de la préparation de gamma-globulines, de façon à provoquer une rupture de chaînes lourdes à proximité de la jonction des fractions Fab et Fc. Voir, par exemple, le brevet FR-A- 2.433.342.
Un autre procédé, qui avait été mis au point par la déposante, consiste à traiter une préparation de gamma-globulines à la plasmine, de façon à provoquer une digestion ménagée conservant un pourcentage important (de 30 à 50 ) de gamma-globuline intacte et donnant des fragments Fab et Fc. Cette préparation est active et très bien tolérée.
Ces différents procédés qui cherchent à réduire le pouvoir anti-complémentaire présentent cependant l'inconvénient d'une digestion plus ou moins poussée des gamma-globulines et consistent finalement à rechercher un compromis entre l'innocuité et l'activité de la préparation.
On peut également citer divers procédés de préparation formant des gamma-globulines modifiées chimique- ment : alkylation, réduction, sulfonation.
Le brevet FR-A-2.301.266 préconise de ne pas effectuer de traitement enzymatique, notamment à la pepsine, des gamma-globulines et d'effectuer, à la place, un frac¬ tionnement au polyéthylène-glycol. Ainsi, il a été mis au point un procédé de préparation de gamma-globulines par fractionnement au polyéthylène-glycol (P.E.G.) qui présente l'avantage d'empêcher la formation des agrrégats ou de les éliminer, tout en conservant des globulines intactes. En outre, bien qu'à des degrés divers, les différentes préparations décrites ci-dessus peuvent présenter des facteurs de choc par activation du système kallicréine-bradykinine, ces facteurs paraissent liés à une teneur résiduelle en activateur de prékallicréine.
Une autre technique, qui permet d'obtenir des gamma-globulines de bonne qualité, consiste à effectuer un traitement à pH acide, en présence de faibles quantités de pepsine. Voir, par exemple, J.J. Walsh : Purification of normal immunoglobulin for intravenous use. DEVELOP. BIOL. STAND. 1974, 27, 31-6. Cependant, il reste encore des agrégats et des dimères à un taux relativement important.
On a également proposé, dans la demande de brevet EP-A-0 120 385, d'éviter d'utiliser des traitements à la pepsine ou à la plasmine, que ces enzymes soient insolubilisées ou non, pour proposer une digestion aux enzymes pancréatiques accompagnée d'un traitement au polyéthylène glycol à concentration relativement élevée. Cependant, cette gamma-globuline n'est pas équilibrée en sous-classes .
La présente invention se propose de fournir des préparations de gamma-globulines administrables par voie intraveineuse, à la fois dépourvues d'agrégats et de dimères, dépourvues de pouvoir anti-complémentaire et dépourvues de kallicréine et d ' activateur de prékallicréine et avec un profil des sous-classes comparable à celui du Sérum Humain normal.
Un autre objectif de l'invention est de four¬ nir un tel procédé qui, appliqué aux préparations de gamma¬ globulines préparées par un fractionnement avec de faibles teneurs en PEG ou substances analogues, améliore ces préparations en diminuant notamment le pouvoir anti¬ complémentaire, la teneur en kallicréine et en activateur de la prékallicréine, ainsi que le PEG résiduel.
L'invention a pour objet un procédé de préparation de gamma-globulines administrables par voie intraveineuse, caractérisé en ce qu'il comporte une étape de fractionnement au polyéthylène-glycol (PEG) ou substances similaires et une étape de traitement enzymatique ménagé, dans lequel le pH est dépendant de la nature de 1'enzyme utilisée, celle-ci étant ajoutée de préférence sous forme de traces, le traitement étant conduit pour éviter une protéolyse sensible.
L'enzyme utilisée est choisie dans le groupe formé par les pepsines, fibrinolysines (plasmine) , et papaines .
Le matériau de départ est une fraction d'origine sérique riche en gamma-globulines telle que la fraction II Technique 6.9 de Cohn, connue pour donner des produits exempts d'hépatite, ou une fraction d'origine pla¬ centaire telle que la fraction technique 6.9 de Cohn modifiée par Taylor. Cette fraction a une pureté en IgG supérieure ou égale à 90 % . Elle peut contenir des quantités variables en albumine qui peuvent aller jusqu'à 10 % . 1er exemple :
1 - Précipitation au PEG :
La matière première de départ consiste en une mise en solution du précipité et en une clarification de cette solution, solution qui contient en général de 1 à 4 % de protéines . On procède à une étape de précipitation par adjonction de polyéthylène-glycol (PEG), de poids moléculaire 4 000, de façon à obtenir une concentration en PEG de 5 . . Le pH est ajusté 5,8 par de l'acide acétique N ou HC1 0,1 N et la température maintenue entre 0 et 4*C. La force ionique est très basse, de l'ordre de 0,02.
On obtient ainsi un précipité qui contient les agrégats que l'on sépare alors de la solution par simple décantation, par filtration, ou par centrifugation. Le précipité est éliminé.
Sur le surnageant qui en résulte, on effectue ensuite une nouvelle précipitation, sans nouvelle addition de PEG, à la même température, mais en augmentant la force ionique à 0,05 par addition de NaCl de 0,05 % à 0,2 % et de préférence 0,1 % et en portant le pH de 7 à 8,5 et de préférence 8,0.
Les gamma-globulines précipitent alors et l'on sépare de la phase liquide par décantation ou centrifu- gation le précipité ainsi formé. Ce précipité contient les gamma-globulines dépurvues d'agrégats de haut poids moléculaire, mais pouvant encore contenir un taux voisin de 10 % de protéines dimérisées. La pureté électrophorétique de ce produit est supérieure ou égale à 90 II peut contenir de l'albumine. L'activité anti-complémentaire est très faible. Le taux de kallicréine et de 1 'activateur de prékallicréine est réduit, mais celles-ci peuvent encore e ister à des taux variables, suivant la teneur de la matière de départ utilisée.
2 - Traitement enzymatique ménagé : Le précipité de gamma-globuline est repris dans de l'eau apyrogene de façon à obtenir une concentration de 20 g/1 en gamma-globulines. On ajoute 50 g/1 de sac¬ charose et 0,002 g/1 de pepsine, la température étant amenée et maintenue à 37'C, le pH étant réglé à 4,1 et on incube pendant 24 heures.
On préfère utiliser la pepsine en solution, sous forme insolubilisée sur des supports classiques. L'incubation s'effectue pendant 10 à 96 heures, à cette température, suivant la quantité d'enzymes utilisée. Après traitement, le pH est neutralisé.
3 - Traitement ultérieur :
On effectue une ultrafiltration, de façon à porter la concentration de la solution de gamma-globulines à 70 g/1. Cette étape d'ultrafiltration est suivie d'une diafiltration destinée à l'élimination du PEG. Cette diafiltration s'effectue par une solution de NaCl 4,5 g/1. Le volume de solution de diafiltration à utiliser est fonc¬ tion du taux de PEG à éliminer. -Généralement, un volume correspondant à 8 fois celui de- la solution d'IgG permet d'éliminer plus de 90 % du PEG contenu initialement dans la solution et de passer ainsi d'un taux de 1,5 g/1 à 0,10 g/1.
On effectue alors l'ajustement de la solution obtenue à 50 g/1 de protéine, 50 g/1 de saccharose, 4,5 g/1 de chlorure de sodium, à pH 7,0. On répartit ensuite la substance en flacons de 0,5 - 2,5 ou 5 g de gamma-globulines, puis on effectue une lyophilisation. 2ème exemple :
La matière première de départ consiste en une mise en solution du précipité et en une clarification de cette solution qui contient de 1 à 12 % de protéines et, de plus, préférentiellement 6 % à 10 % de protéines.
Traitement enzymatique ménagé : On procède à un faible traitement par de la fibrinolysine humaine. La concentration en fibrinolysine humaine est de 0,5 à 4 unités caséinolytiques par gramme de protéines .
La température d'incubation est de 0* à 37*C, de préférence 4*C. Le pH est de 6,0 à 8,0, de préférence 7,4.
Le temps d'incubation est dépendant de la température et de la quantité d'enzyme mise : de 2 jours à 10 jours.
2 - Précipitation au PEG : On procède à une étape de précipitation de la solution protéinique qui contient en général de 1 à 4 % de protéines par adjonction de polyéthylène glycol (PEG), de poids moléculaire 4 000, de façon à obtenir une concentra¬ tion en PEG de 5 % . Le pH est ajusté à 5,8 par de l'acide acétique N ou HCl 0,1 N et la température maintenue entre 0 et 4*C. La force ionique est très basse, de l'ordre de 0,02.
On obtient ainsi un précipité qui contient des agrégats que l'on sépare alors de la solution par simple décantation, par filtration, ou• par centrifugation. Le précipité est éliminé.
Sur le surnageant qui en résulte, on effectue ensuite une nouvelle précipitation, sans nouvelle addition de PEG, à la même température, mais en augmentant la force ionique à 0,05 par addition de NaCl de 0,05 % à 0,2 % et en portant le pH de 7 à 8,5 de préférence à 8,0. - Les gamma-globulines précipitent alors et l'on sépare de la phase liquide le précipité ainsi formé, par décantation ou centrifugation.
3 - Traitement ultérieur :
On effectue une ultrafiltration de façon à porter la concentration de la solution de gamma-globulines à 70 g/1.
Cette étape d' ultrafiltration est suivie d'une diafiltration destinée à l'élimination du PEG. Cette diafiltration s'effectue par une solution de NaCl 4,5 g/1. Le volume de solution de diafiltration à utiliser est fonc¬ tion du taux de PEG à éliminer. Généralement, un volume correspondant à 8 fois celui de la solution d'IgG permet d'éliminer plus de 90 % du PEG contenu initialement dans la solution et de passer ainsi d'un taux de 1,5 g/1 à 0,10 g/1. On effectue alors l'ajustement de la solution obtenue à 50 g/1 de protéines, 50 g/1 de saccharose, 4,5 g/1 de chlorure de sodium, à pH 7,0.
On répartit alors ensuite la substance en flacons de 0,5 - 2,5 ou 5 g de gamma-globulines, puis on effectue une lyophilisation.
L'analyse des gamma-globulines obtenues selon 1 ' invention montre les avantages suivants :
. Diminution du pouvoir anti-complémentaire dans les différentes techniques de détermination utilisées. . Les sous-classes sont équilibrées.
. Absence de facteurs hypotenseurs démontrée par test tensionnel sur chien et sur rat.
. Diminution du taux de protéines dimérisées de plus de 50 % par rapport à la' teneur initiale et obten- tion d'un taux de monomères très élevé (supérieur à 90 % ) .
. Taux de fragments inférieurs à 7 S nul ou 8 très faible.
. Taux de kallicréine et d'activateur de la prékallicréine nuls (inférieurs à la limite de sensibilité du test) .
. Taux de PEG résiduel diminué de plus de 10 fois par rapport à la teneur d'origine.
Bien que l'invention ait été décrite à propos de formes de réalisation particulières, il est bien entendu qu'elle n'y est nullement limitée et qu'on peut lui apporter diverses modifications sans pour cela sortir ni de son cadre ni de son esprit.

Claims

REVENDICATIONS. 1 - Procédé de préparation de gamma¬ globulines administrables par voie intraveineuse, caractérisé en ce qu'il comporte une étape de fractionnement au polyéthylène-glycol (PEG) ou substance similaire et une étape de traitement enzymatique ménagé évitant une protéolyse sensible à l'aide d'une enzyme choisie dans le groupe formé par les pepsines, les fibrinolysines et les papaïnes . 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 1 ' étape de traitement enzymatique est effectuée en présence de traces de pepsine et à pH acide.
3 - Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'étape de traitement enzymatique est effectuée en présence de fibrinolysine humaine à pH neutre.
4 - Procédé selon l'une quelconque des reven¬ dications 1 à 3, caractérisé en ce que l'étape de frac¬ tionnement s'effectue en présence d'environ 5% de PEG à pH 5 à 6, notamment 5,8, et température basse, notamment +2* à +4*C à force ionique très basse, de l'ordre de 0,02, suivie d'une seconde précipitation à force ionique plus élevée de l'ordre de 0,05 et à pH de l'ordre de 7 à 8, 5 et notamment pH 8,0.
5 - Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 4, caractérisé en ce que l'étape de frac¬ tionnement s'effectue en présence d'albumine.
6 - Procédé selon l'une quelconque des reven¬ dications 2, 4 et 5, caractérisé en ce que le traitement s'effectue avec la pepsine à raison de l'ordre de 0,002 g par litre de pepsine pour une solution de 20 g par litre de gamma-globuline en présence de saccharose et à pH acide supérieur ou égal à 4.
7 - Procédé selon l'une quelconque des reven¬ dications 2 et 4 à 6, caractérisé en ce que l'on utilise une pepsine sous forme insolubilisée.
8 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 7, caractérisé en ce que le traitement s'effectue avec la fibrinolysine humaine à raison de 0,5 à 4 CU/g de protéines et à un pH neutre.
9 - Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 6 à 8, caractérisé en ce que l'incubation dure, suivant le taux d'enzyme, de 10 heures à 10 jours.
10 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on procède ensuite à une ultrafiltration pour concentrer les protéines, puis à une diafiltration pour l'élimination du PEG.
11 - Préparation de gamma-globuline administrable par voie intraveineuse obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.
EP86903414A 1985-05-30 1986-05-30 Procede de preparation de gamma-globulines administrees par voie intraveineuse et gamma-globulines obtenues Ceased EP0224532A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8508094A FR2582515B1 (fr) 1985-05-30 1985-05-30 Procede de preparation de gamma-gobulines administrables par voie intraveineuse et gamma-globulines obtenues
FR8508094 1985-05-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP0224532A1 true EP0224532A1 (fr) 1987-06-10

Family

ID=9319669

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP86903414A Ceased EP0224532A1 (fr) 1985-05-30 1986-05-30 Procede de preparation de gamma-globulines administrees par voie intraveineuse et gamma-globulines obtenues

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4874708A (fr)
EP (1) EP0224532A1 (fr)
JP (1) JPS62503036A (fr)
AU (1) AU586869B2 (fr)
CA (1) CA1269629A (fr)
DK (1) DK46587A (fr)
ES (1) ES8705230A1 (fr)
FR (1) FR2582515B1 (fr)
GR (1) GR861380B (fr)
IL (1) IL78959A (fr)
WO (1) WO1986006963A1 (fr)
ZA (1) ZA864074B (fr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3644805A1 (de) * 1986-12-31 1988-07-14 Elkapharm Ag Oligopeptide aus rinderblut
US5328834A (en) * 1989-09-08 1994-07-12 Unisyn Technologies, Inc. Method for preparing immunoglobulin fragments
US5169258A (en) * 1991-01-31 1992-12-08 Raynak Larry J Pipe connectors for structure fabrication
US5219578A (en) * 1991-02-25 1993-06-15 Innovet, Inc. Composition and method for immunostimulation in mammals
US5525519A (en) * 1992-01-07 1996-06-11 Middlesex Sciences, Inc. Method for isolating biomolecules from a biological sample with linear polymers
FI952196A0 (fi) * 1995-05-08 1995-05-08 Suomen Punainen Risti Veripalv Framstaellning av immunoglobulin
US6124437A (en) * 1997-03-19 2000-09-26 Welfide Corporation Immunoglobulin preparation and preparation process thereof
US6159471A (en) 1997-10-23 2000-12-12 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Room temperature storable immunoglobulin preparation for intravenous injection
UA64742C2 (uk) * 1997-12-24 2004-03-15 Альфа Терапевтик Корпорейшн СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ РОЗЧИНУ <font face="Symbol">g</font>-ГЛОБУЛІНУ, ПРИЗНАЧЕНОГО ДЛЯ ВНУТРІШНЬОВЕННОГО ВВЕДЕННЯ, І ПРОДУКТ, ЩО ОДЕРЖУЄТЬСЯ У ЦЕЙ СПОСІБ (ВАРІАНТИ)
US6441144B1 (en) 1999-05-20 2002-08-27 Alpha Therapeutic Corporation Method for repairing dual virally inactivated immune globulin for intravenous administration
PL352910A1 (en) * 1999-06-15 2003-09-22 Alpha Therapeutic Corporation Manufacturing method for intravenous immune globulin and resultant product
JP2010519183A (ja) * 2007-02-06 2010-06-03 インセプト エルエルシー 生理溶液の溶出のためのタンパク質の沈殿を用いる重合

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1064396A (fr) * 1975-02-18 1979-10-16 Myer L. Coval Precipitation fractionnee de la gamma globuline a l'aide de polyethylene glycol
DE2835843A1 (de) * 1978-08-16 1980-02-28 Blutspendedienst Dt Rote Kreuz Verfahren zur herstellung einer fuer die intravenoese anwendung geeigneten gammaglobulinloesung
JPS567721A (en) * 1979-07-02 1981-01-27 Mochida Pharmaceut Co Ltd Preparation of immunoglobulin for intravenous injection
AT383739B (de) * 1983-03-16 1987-08-10 Immuno Ag Verfahren zur inaktivierung von unvertraeglichkeitsreaktionen verursachenden substanzen in immunglobulinhaeltigen blutfraktionen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO8606963A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES8705230A1 (es) 1987-05-01
FR2582515A1 (fr) 1986-12-05
US4874708A (en) 1989-10-17
DK46587D0 (da) 1987-01-29
AU5954286A (en) 1986-12-24
FR2582515B1 (fr) 1988-11-04
AU586869B2 (en) 1989-07-27
IL78959A0 (en) 1986-09-30
CA1269629A (fr) 1990-05-29
ZA864074B (en) 1987-01-28
IL78959A (en) 1991-06-30
JPS62503036A (ja) 1987-12-03
GR861380B (en) 1986-08-28
ES555452A0 (es) 1987-05-01
WO1986006963A1 (fr) 1986-12-04
DK46587A (da) 1987-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0317376B2 (fr) Préparation de concentré de facteur IX humain de haute pureté et d&#39;autres protéines plasmatiques
EP0528701B1 (fr) Procédé de préparation d&#39;un concentré de thrombine humaine destiné à un usage thérapeutique
EP0503991B1 (fr) Procédé de préparation à l&#39;échelle industrielle d&#39;un concentré de facteur von Willebrand humain standardisé, de très haute pureté, approprié à un usage thérapeutique
EP0547932B1 (fr) Procédé de fabrication d&#39;un concentré de facteur VII activé de haute pureté
EP0224532A1 (fr) Procede de preparation de gamma-globulines administrees par voie intraveineuse et gamma-globulines obtenues
WO1989012065A1 (fr) Separation chromatographique des proteines du plasma
Wells Evidence that the phospholipases A2 of Crotalus adamanteus venom are dimers
Baratti et al. On porcine enterokinase. Further purification and some molecular properties
Sim et al. [5] Preparation and properties of human C1 inhibitor
EP0512883B1 (fr) Procédé de préparation d&#39;un concentré de facteur XI de la coagulation sanguine à haute activité spécifique, approprié à un usage thérapeutique
CH654329A5 (fr) Procede de preparation de concentre de complexe prothrombinique.
Arlaud et al. Purification of proenzymic and activated human C1s free of Clr: Effects of calcium and ionic strength on activated Cls
EP0179006A1 (fr) Procédé d&#39;obtention du complexe FVIII/vWF à usage thérapeutique et produits en résultant
EP0555135B1 (fr) Procédé de fabrication de fibrinogène de très haute pureté
Snook et al. Effect of diet and digestive processes on proteolytic enzymes
EP0282363B1 (fr) Procédé d&#39;obtention d&#39;un concentré d&#39;alpha 1-antitrypsine à partir d&#39;une fraction de plasma humain et son utilisation à titre de médicament
US4414332A (en) Endoproteinase-Lys-C and process for its preparation thereof
Ratnoff et al. The evolution of clot-promoting and amidolytic activities in mixtures of Hageman factor (factor XII) and ellagic acid: The enhancing effect of other proteins
GB1581472A (en) Compounds of the plasminogen type processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4137222A (en) Protein product, a process for preparation, and application of said product
EP2699678B1 (fr) Procede de preparation d&#39;un concentre de facteur xi
US5094949A (en) Use of chymotrypsin for the inactivation of prekallikrein activator
Harper et al. The effect of chemical or enzymatic modifications upon the ability of collagen to form multimers and to initiate platelet aggregation
Kurachi et al. [17] Human factor XI (plasma thromboplastin antecedent)
KASAI Studies on the Reoxidation of Reduced Ribonuclease T1

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE GB IT LI LU NL SE

17P Request for examination filed

Effective date: 19861231

17Q First examination report despatched

Effective date: 19900719

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: PASTEUR MERIEUX SERUMS ET VACCINS

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN REFUSED

18R Application refused

Effective date: 19931211

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: MAKULA, MARIE-FRANCE

Inventor name: LIAUTAUD, JACQUES