FR2473886A1 - Perfectionnement aux procedes de concentration et de purification du facteur anti-hemophilique (facteur viii) et preparations de facteur viii concentre et purifie obtenues - Google Patents
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Abstract
AFIN D'ACCROITRE LA CONCENTRATION ET LA PURETE DES PREPARATIONS DE FACTEURVIII, ON RECUEILLE UN CRYOPRECIPITE A PARTIR DE PLASMA HUMAIN CONGELE ET ON LE LAVE A FROID A L'AIDE D'EAU DISTILLEE APYROGENE OU D'UNE EAU SALINE. LE CRYOPRECIPITE LAVE SUBIT UNE EXTRACTION A L'AIDE D'EAU DISTILLEE APYROGENE, LE COMPLEXE PROTHROMBINIQUE EST ENLEVE ET LE FIBRINOGENE EST PRECIPITE. LA SOLUTION QUI RESTE EST ULTRAFILTREE POUR FORMER UNE SOLUTION HAUTEMENT CONCENTREE DE FACTEURVIII QUI PEUT EVENTUELLEMENT ETRE LYOPHILISEE DE FACON A OBTENIR DES TENEURS SUPERIEURES A 1000I.U. DE FACTEURVIII PAR FLACON DE 100ML. L'INVENTION PERMET D'OBTENIR DES PREPARATIONS PLUS CONCENTREES TOUT EN ETANT SUFFISAMMENT PURIFIEES ET EN POSSEDANT UNE FAIBLE DUREE DE DISSOLUTION, FACILITANT AINSI LE TRAITEMENT DE L'HEMOPHILIE.
Description
La présente invention a trait à un procédé de concentration et de
purification du Facteur VIII ainsi
qu'aux préparations de Facteur VIII obtenues.
On a déjà décrit plusieurs procédés de pro-
duction de facteur antihémophilique (AHF ou Facteur VIII)
à usage thérapeutique. De tels procédés partent générale-
ment de cryoprécipités de plasma sanguin et comportent
l'extraction du Facteur VIII à l'aide d'agents d'extrac-
tion convenables, suivie dans certains cas d'étapes de pu-
rification.
L'un de ces procédés, décrit dans le brevet britannique 1.551.928, comporte les étapes consistant à
extraire le cryoprécipité dans de l'eau apyrogène à tem-
pérature ambiante, à éloigner les protéines dénaturées et le complexe prothrombinique de la solution extraite par
adsorption, à précipiter le fibrinogène à partir de l'ex-
trait liquide de faible force ionique par refroidissement à environ 1 à 2 C, et à lyophiliser le liquide surnageant
pour obtenir le concentré de Facteur VIII.
Un tel procédé aboutit à un concentré liquide possédant une concentration de Facteur VIII généralement comprise entre 10 et 14 I.U. (Unités internationales) par ml. Cependant, pour diverses raisons, il existe un besoin d'avoir des concentrations plus élevées. Par exemple, il serait très souhaitable d'obtenir des flacons de 100 ml contenant 1000 unités de Facteur VIII lyophilisé mais le volume du concentré liquide de Facteur VIII qui devrait alors être asséché serait trop important pour permettre
l'utilisation de tels flacons.
La concentration d'un tel produit serait ce-
pendant possible en dissolvant une poudre lyophilisée
dans un faible volume et en effectuant une nouvelle lyo-
philisation, ou en utilisant les techniques d'ultra-fil-
tration. Cependant, la forte teneur en protéines des solu-
tions qui en résulteraient aboutirait à une poudre lyo-
philisée finale de mauvaise solubilité.
Un autre de ces procédés est décrit dans le brevet US 4.104.266 Wickerhauser et comporte une première extraction d'un cryoprécipité à l'aide d'une solution tampon de faible force ionique comprenant du TRIS
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(hydroxyméthyl) aminométhane à une température d'environ 0 C pour obtenir une fraction insoluble à froid dont les
impuretés solubles à froid ont été éliminées, cette extrac-
tion étant suivie par une étape consistant à extraire cette fraction soluble à froid avec une solution tampon similaire à une température d'environ 210 C de façon à obtenir une
solution comprenant le Facteur VIII. En fait, la concentra-
tion de Facteur VIII avant lyophilisation semble limitée
à environ 8 à 10 I.U. par ml.
Un objectif de la présente invention est donc de fournir un perfectionnement nouveau pour la préparation d'un concentré de Facteur VIII à partir d'un cryoprécipité, permettant d'obtenir une concentration en Facteur VIII plus
élevée, d'au moins 20 à 25 I.U. par ml.
Un autre objectif de la présente invention est d'obtenir des flacons de Facteur VIII lyophilisé contenant
au moins 1000 à 1400 I.U. par flacon de 100 ml.
Un autre objectif de la présente invention est d'obtenir un tel Facteur VIII lyophilisé possédant un temps de dissolution suffisamment court, même si l'on réduit la quantité de liquide utilisée pour la reconstitution de façon
à diminuer la durée d'administration.
Un autre objectif de la présente invention est d'accroître l'élimination d'impuretés protéiques comprenant le fibrinogène sans diminuer de façon significative le
rendement final en Facteur VIII.
Un autre objectif de la présente invention est de fournir un tel perfectionnement qui soit susceptible d'être mis en oeuvre à une échelle industrielle pour traiter le cryoprécipité recueilli à partir de plus de
et même de plus de 1000 1 de plasma.
Un autre objectif de la présente invention est de perfectionner un procédé de préparation d'un concentré
de Facteur VIII selon le brevet britannique 1.551.928.
Le procédé de la présente invention comprend l'étape consistant à laver à froid le cryoprécipité avec
un agent choisi dans le groupe constitué par l'eau distil-
lée apyrogène et l'eau saline (chlorure de sodium) et à ultrafiltrer le concentré purifié de Facteur VIII
de façon à augmenter sa concentration.
L'étape du lavage à froid du cryoprécipité peut être avantageusement mise en oeuvre à une température comprise entre - 1 C et + 5 C et de préférence entre + 0,5 et + 1,5 C.
Le volume de l'agent de lavage peut être dé-
terminé par de simples essais. Il peut avantageusement être compris entre 2 et 6 fois le poids du cryoprécipité
(ml/g) et de préférence de l'ordre de 4 fois.
L'eau saline consiste en une solution aqueuse comprenant l'eau distillée apyrogène et du chlorure de sodium à une concentration variant de plus de O à 15 g/l
et de préférence de l'ordre de 9 g/l.
L'étape de l'ultra-filtration peut être mise en oeuvre à l'aide de moyens d'ultra-filtration usuels adaptés à la concentration de protéines, tels que par exemple cassettesMillipore, type PTHK (Nominal Molecular
Weight Limit = 100 000 Dalton).
Grâce au procédé selon l'invention, on peut facilement obtenir un produit de Facteur VIII avec 25 I.U./ml de Facteur VIII, ce qui permet la lyophilisation de
flacons de 100 ml contenant au moins 1000 I.U. ou de fla-
cons de 50 ml contenant au moins 500 I.U. Si on le désire, un produit encore bien plus concentré peut être obtenu,
par exemple d'au moins 1000 I.U. dans un flacon de 50 ml.
Le temps de redissolution du produit lyophilisé est géné-
ralement inférieur à 5 mn.
EXEMPLE 1
Un cryoprécipité de 183 1 de plasma humain
congelé est recueilli selon le brevet britannique 1.551.928.
Le poids du cryoprécipité est de 1,3 kg.
On refroidit 5,2 1 d'une solution de ClNaà 9 %odans de l'eau apyrogène, à une température de O à + 1,5 C. On divise finement le cryoprécipité et on le met en suspension dans l'eau saline. La suspension est soumise
à une agitation à environ 0,5 à 1,5 C pendant 15 minutes.
Le cryoprécipité lavé est récupéré par centrifugation ou décantation et pressage et le surnageant, de couleur jaune,
est jeté.
Le liquide surnageant contient du matériau protéique et pigmentaire avec une teneur en protéines de 2,15 g/l. Une partie de AHF de l'ordre de 0,17 I.U. par ml est perdue avec le surnageant, ce qui correspond à une perte de 4,6 I.U./l par rapport au plasma d'origine. Le cryoprécipité lavé (1, 48 kg) est ensuite soumis à un procédé connu d'extraction et de purification décrit dans le brevet britannique précité et qui peut être résumé de la façon suivante: Le cryoprécipité est mis en suspension dans de
l'eau apyrogène à température ambiante pour former une sus-
pension de 3,8 1 et le pH est ajusté à environ 7. La concen-
tration de AHF dans la suspension est de 20,4 I.U./ml, c'est-
à-dire 76 908 I.U. On ajoute ensuite de l'hydroxyde d'alu-
minium et l'on réajuste le pH à environ 6,9 à 7. On laisse l'hydroxyde d'aluminium adsorber pendant 10 à 15 minutes sous agitation pour adsorber le complexe prothrombinique. Le mélange est ensuite refroidi à une température d'environ + 1 à environ + 7 C pendant d'heure à 2 heures et le précipité lourd qui se forme est enlevé par centrifugation,
ce qui élimine ainsi les quantités en excès de fibrinogène.
La solution surnageante est ensuite clarifiée en passant successivement le liquide à travers des filtres à membranes non fibreuses de 293 mm, ayant des diamètres de pores de 1,20, 0,65, 0,45 et 0,30 nm ou un dispositif de
filtration utilisant un système équivalent.
La solution restante (2,92 1), qui contient 16 I.U./ml, c'est-à-dire 46 720 I.U., est ensuite soumise
à l'étape d'ultra-filtration comme suit: la solution cla-
rifiée est concentrée par passage à travers un système à ultrafiltration Millipore à cassette PTHK D0005. Le système à cassette est rincé avec un tampon citrate de
glycine à pH d'environ 6,8. On stérilise ensuite la solu-
tion concentrée en filtrant le liquide à travers une mem-
d brane autoclave non fibreuse/2%3 mm ayant un diamètre de pore de 0,3 nm. -Le volume initial de solution est ainsi réduit à 1,90 1 avec une teneur en facteur VIII de 25 I.U./ ml. L'ultrafiltrat ne contient pratiquement pas de facteur
VIII (AHF). Le rendement total s'élève à environ 47 500 I.U.
La teneur en protéines est de 16,41 g/l et en fibrinogène de 8,14 g/l, c'est-à-dire respectivement
656 mg/1000 I.U. et 326 mg/1000 I.U.
Ensuite la solution de AHF concentré est versée dans des flacons de préférence de 100 ml, puis lyophilisée. Après lyophilisation, la teneur en Facteur VIII
par flacon est de 1033 I.U.
Le temps de dissolution est d'environ 5 minutes
dans 50 ml d'eau pour injection.
Un procédé usuel, selon l'exemple i mais ne comportant pas les étapes de lavage à froid du cryoprécipité et d'ultrafiltration de la solution, aboutit généralement à des flacons de 100 ml contenant seulement 500 I.U. Si l'on effectue l'étape d'ultrafiltration et que l'on omet la seule étape de lavage à froid, on obtient une teneur plus élevée mais le temps de redissolution est augmenté jusqu'à
des valeurs indésirables.
EXEMPLE 2
On traite selon le procédé de l'exemple 1 un cryoprécipité de plasma humain pesant 11,1 kg et recueilli à partir de 1 485 1 de plasma. On effectue l'étape de
lavage à l'aide de 44,5 1 d'eau saline (Na Cl = 9 g/l).
La solution rejetée contient 0,4 I.U. par ml, ce qui corres-
pond à 10,7 I.U./1 de plasma de départ, et 6 g/l de pro-
téines indésirables. Le cryoprécipité lavé, qui pèse 13,1 kg, est mis en suspension dans l'eau pour former une suspension de 28,8 1 contenant 475 200 I.U., et on lui ajoute de l'hydroxyde d'aluminium. La solution clarifiée de 27,85 1 (AHF = 14,5 I.U./ml, c'est-à-dire 403 825 I.U.) est réduite par ultrafiltration à 1,0 1 (AHF = 24,7 I.U./ml, c'est-à-dire 395 200 I.U.). La teneur totale en protéines est de 14,1 g/l qui correspond à 571 mg pcur 1000 I.U. La quantité de fibrinogène est de 6,6 g/l, c'est-àdire
267 mg pour OCO1 I.U.
EXEMPLE 3
On recueille 3,75 kg de cryoprécipité à partir de 439 1 de plasma. On refroidit 15 1 d'eau apyrogène à une température de O à + 1,5 C. On divise finement le
cryoprécipité et on le met en suspension dans l'eau apy-
rogène. On soumet la suspension à une agitation entre 0,5
et 1,5 C pendant 15 minutes.
Le cryoprécipité lavé est récupéré comme dans l'exemple 1 et il pèse à ce stade 4,75 kg. Le surnageant rejeté de 14 1 contient 1,8 I.U./ml et 7,5 g/l de pro-té-
ines indésirables.
Le cryoprécipité lavé est ensuite soumis aux autres étapes de l'exemple 1: - cryoprécipité en suspension: 11,9 1 avec 11,4 I.U./ml de AHF (135 660 I.U. au total); - solution adsorbée clarifiée: 11,2 1 avec 9,2 I.U. /ml de
AHF (103 040 I.U.);
- solution adsorbée ultrafiltrée: 4,0 1 avec 23,5 I.U./ml, (c'est-à-dire 94 000 I.U.) de AHF - flacon de 100 ml lyophilisé: 1013 I.U. de AHF; temps de
dissolution dans 50 ml: 5 minutes.
La teneur en protéines est généralement réduite depuis 1300 à 1400 mg/1000 I.U. dans les procédés anciens
jusqu'à environ 600 à 700 mg/1000 I.U. dans l'invention.
La teneur en fibrinogène est généralement réduite depuis environ 600 mg/100O I.U. dans les procédés anciens jusqu'à 400 mg/1000 I.U. dans le procédé selon l'invention. Après lyophilisation, la quantité de AHF est
d'environ 1000 à 1400 I.U. par flacon de 100 ml, corres-
pondant à un rendement de 200 - 240 I.U. par 1 de plasma d'origine. Les essais de redissolution en flacon font constater, comme précité, une durée de redissolution
d'environ 5 minutes ou moins lorsque la poudre est recons-
tituée à son volume d'origine. Le produit peut également être redissous dans la moitié de son volume en moins de minutes, ce qui permet d'obtenir une concentration de
Facteur VIII de 40 à 50 I.U./ml.
Les différents concentrés selon ce procédé se sont avérés exempts de HB Ag et répondent de façon S
générale aux exigences auxquelles sont soumises les subs-
tances thérapeutiques biologiques, en ce qui concerne la
stérilité, la constance et la pyrogénicité.
Les taux d'hémagglutinines ne sont pas plus élevésdans le nouveau produit fortement concentré que dans les produits usuels de faible concentration AHF, ce qui suggère qu'une portion des hémagglutinines est
rejetée pendant l'étape de lavage.
Les produits lyophilisés obtenus par le pro-
cédé selon l'invention s'avèrent convenables pour l'admi-
nistation au patient hémophile et se sont montrés très bons in vivo du point de vue des concentrations effectives
et de la durée de demi-vie biologique.
Malgré sa haute teneur en Facteur VIII, la préparation AHF selon l'invention est, lorsqu'elle est dissoute, généralement moins colorée que les solutions connues moins concentrées de AHF, ceci étant dû à une meilleure élimination des pigments. Jusqu'à présent, on n'a pas remarqué de toxicité ou d'effets secondaires indésirables.
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Claims (8)
1. Perfectionnement aux procédés de concentra-
tion et de purification du Facteur VIII comprenant les étapes consistant à recẻillir un cryoprécipité à partir de plasma humain congelé, à effectuer une extraction du cryoprécipité, à éliminer le complexe prothrombine, à
précipiter le fribrinogène et ensuite à réaliser une ultra-
filtration de la solution obtenue pour former un concentré purifié de Facteur VIII, caractérisé en ce qu'on effectue un lavage à froid du cryoprécipité à l'aide d'eau distillée
apyrogène ou d'une solution saline avant l'étape d'extrac-
tion.
2. Perfectionnement aux procédés de concentra-
tion et de purification du Facteur VIII comprenant les étapes consistant à recueillir un cryoprécipité à partir de
plasma humain congelé, à effectuer une extraction du cryo-
précipité dans de l'eau apyrogène à température ambiante à un pH d'environ 7, à ajouter de l'hydroxyde d'aluminium pour adsorber le complexe.prothrombinique et à ajuster le pH à environ 7, à refroidir le mélange à une température d'environ + 1 à environ + 7 C et ensuite à éloigner le précipité contenant le fibrinogène qui s'est formé de cette
façon pour obtenir un concentré de Facteur VIII, caracté-
risé en ce que l'on effectue un lavage à froid du cryopré-
cipité à l'aide d'eau distillée apyrogène ou d'une eau saline avant l'étape d'extraction, et que l'on effectue
une ultrafiltration du concentré de Facteur VIII.
3. Perfectionnement selon l'une quelconque-des
revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on effectue
cette étape de lavage à froid à une température comprise entre environ 1 C et + 1,50 C. -4. Perfectionnement selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on réalise l'étape de lavage à une température comprise entre - 0,50 C et + 1,5 C. 5. Perfectionnement selon l'une quelconque des
revendications 1 à 4, caractérisé en ce que ladite eau
saline contient au plus 15 g/l de chlorure de sodium en solution. 6. Perfectionnement selon la revendication 5, caractérisé en ce que ladite eau saline contient environ
9 g/l de chlorure de sodium en solution.
7. Perfectionnement selon l'une quelconque des
revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on divise
finement le cryoprécipité et qu'on l'ajoute à l'eau dis- tillée apyrogène ou l'eau saline pour former une suspension
qui est agitée pendant environ 15 minutes.
8. Perfectionnement selon l'une quelconque des
revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on effectue
une lyophilisation du concentré de Facteur VIII purifié ultrafiltré. 9. Perfectionnement selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on lyophilise ledit concentré dans des flacons de 100 ml de façon à obtenir une teneur d'au
moins 1000 I.U. de Facteur VIII par flacon.
10. Préparation de Facteur VIII purifié et concentré, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par le
procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.
11. Préparation lyophilisée de Facteur VIII purifié et concentré selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins 1000 I.U. de Facteur VIII
dans un flacon de 100 ml.
12. Préparation lyophilisée de Facteur VIII purifié et concentré selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins 500 I.U. de Facteur VIII dans
un flacon de 50 ml.
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