FR2482443A1

FR2482443A1 - Dispositif de controle du metabolisme dans des organes du corps

Info

Publication number: FR2482443A1
Application number: FR8010899A
Authority: FR
Inventors: Frans Frederick Jobsis
Original assignee: Duke University; Duke University Inc
Current assignee: Duke University; Duke University Inc
Priority date: 1977-06-28
Filing date: 1980-05-14
Publication date: 1981-11-20
Also published as: GB2075668A; US4510938A; US4281645A; FR2482443B1; GB2075668B; US4321930A; US4380240A; US4223680A; AU517433B2

Abstract

LE DISPOSITIF SELON L'INVENTION PERMET DE CONTROLER LE METABOLISME D'UN ORGANE DU CORPS D'UNE MANIERE NON ENVAHISSANTE, CONTINUE, NON TRAUMATIQUE, IN VIVO, IN SITU. DES LONGUEURS D'ONDE DE MESURE ET DE REFERENCE SITUEES DANS LA REGION DU PROCHE INFRAROUGE (700-1300NM) SONT UTILISEES POUR LE CONTROLE DU METABOLISME PAR OXYDATION EN SURVEILLANT LA SUFFISANCE D'OXYGENE DANS L'ORGANE INTERNE. IL EST FAIT APPEL A LA CARACTERISTIQUE CRITIQUE DE L'ENZYME CYTOCHROME A, A DANS LE TRAJET OPTIQUE ET DANS LA PARTIE IRRADIEE DE L'ORGANE POUR L'ABSORPTION DE LA LONGUEUR D'ONDE DE MESURE AINSI QU'AU MOINS UNE LONGUEUR D'ONDE DE REFERENCE SITUEE DANS LA MEME ZONE DE L'INFRAROUGE. L'INTENSITE DE LA LUMIERE EST DE FAIBLE NIVEAU SANS DANGER, ET PEUT ETRE DETECTEE A LA FIN DU TRAJET DE REFLEXION OU D'ECLAIRAGE PAR TRANSPARENCE RELATIVEMENT LONG, PAR EXEMPLE DE QUELQUES CENTIMETRES, QUI PEUT COMPRENDRE UNE PARTIE IMPORTANTE D'OS AINSI QUE DU TISSU TENDRE ET DE LA PEAU.

Description

La présente invention concerne un procédé et un dispositif de contrôle du métabolisme d'un organe et est illustrée par le procédé et le dispositif ayant pour but de contrôler le métabolisme cellulaire par oxydation en procédant à une mesure in situ, in vivo, non envahissante des changements de réduction-oxydation à leetat constant des cytochromes cellulaires ainsi que des changements du volume sanguin dans la peau et les os, du volume sanguin d'un organe, l'état d'oxygénation de lghemoglobìne et le débit du sang dans le cerveau, le coeur, les reins, dans d'autres organes, dans les membres ou autres parties du corps humain ou du corps d'un animal.

On sait généralement que le métabolisme et plus particulièrement la suffisance en oxygène et la congruité d'utilisation de l'oxygène sont des paramètres d'importance capitale dans l'estimation de la fonction de tout organe du corps. Cela va de soi lorsque l'on considère que la fourniture d'énergie pour la fonction des tissus est souscrite pour plus de 94 % par des réactions d'oxydation impliquant la réduction de l'oxygène en eau. En l'absence d'une quantité suffisante d'oxygène, ce processus se trouve altéré avec une altération correspondante de la fonction de l'organe. Dans le cas d'un manque important d'oxygène, ltor- gane, au bout d'un certain temps, perd sa viabilité et il en résulte que l'individu connaît souvent le même sort.

Bien que tous les organes soient influencés de fa çon néfaste par l'insuffisance d'oxygène, le problème est peut être des plus aigus dans le cas du cerveau à cause de sa fine sensibilité à la demande en oxygène et de sa totale dépendance du métabolisme par oxydation pour son fonctionnement correct et sa viabilité. Par exemple, l'absence d'oxygène dans le cerveau pendant une durée supérieure à une douzaine de secondes provoque une dysfonction et une absence supérieure à quelques minutes entraîne des dommages irréversibles. Un manque moins aigu de la disponibilité en oxygène conduit à une perte progressive de la fonction du cerveau, en particulier, en ce qui concerne les centres importants du cortex cérébral.

Par suite du rôle vital que joue la suffisance d'oxygène dans la physiologie du corps humain, des efforts intenses ont été axés pendant des années sur la mesure de ce paramètre dans divers organes et cela, plus particulièrement, dans le cadre de l'estimation des fonctions du cerveau et du coeur. Cependant, la possibilite d'une mesure directe du paramètre dans un cerveau, un coeur ou tout autre organe intact par un moyen non envahissant n'a pas encore été trouvée. Les procédés antérieurs ont tous été de nature secondaire (par exemple changement électro-encéphalographique pendant une anoxie) ou de nature indirecte et traumatique (par exemple mesure du débit du sang).

Actuellement, les électroencéphalogrammes indiquant une dysfonction sont surtout utiles pour le diagnostic des états particulièrement hypoxique ou anoxique du cerveau. De même les électrocardiogrammes sont utilisés pour établir une insuffisance d'oxygène dans le muscle du coeur.

Cependant, de tels procédés ne permettent que des diagnostics dans des cas très avancés et l'organe et le patient sont tous deux dans un état précaire avant que ces signaux ne deviennent indicateurs d'une certaine pathologie.

Des mesures du débit du sang dans le cerveau et plus récemment du débit du sang dans le myocarde sont affir mativesdans l'hypothèse ou une circulation insuffisante est la cause principale de l'insuffisance de fourniture d'oxygène aux tissus. Bien que cette hypothèse soit probablement correcte dans la plupart des cas, le fait demeure que le procédé est indirect, qu'il est obscurci par la possibilité de dérivation artère-veine et incapable de distinguer un débit de sang micro-régional, en particulier lorsn que celui-ci est accompagné de changements macro-régionaux.

La mesure du débit du sang local est actuellement exécutée au moyen de matériaux radioactifs qui sont incorporés au sang alimentant l'organe en question pendant l'examen de la radio-activité locale du patient. L'administration est effectuée soit par inhalation d'un isotope radio-actif d'un gaz par injection artérielle ou veineuse d'une solution contenant un tel gaz. Le gaz doit avoir une solubilité suffisante pour être facilement dissous dans le sang et dans les tissus, et son isotope doit avoir des radiations suffisamment fortes pour pénétrer le tissu sur-jacent et permettre l'examen extérieur. Du xénon 133 est généralement utilisé dans ce but.

Le procédé le plus couramment utilisé est la technique de "l'élimination" après qu'un bol de solution contenant du xénon133 ait été administré intra-artériellement ou du xénon 133 après respiration d'un mélange gazeux contenant du xénon jusqu'à ce qu'un certain degré de saturation du tissu cérébral ait été atteint; La circulation du sang dans les poumons éliminera rapidement le xénon 33 du sang, les niveaux artériels chuteront précipitamment et à partir de là les niveaux de xénon133 dans les tissus se dégraderont par équilibre avec du sang artériel exempt de xénon, La rapidité de ce processus est surtout déterminée par le débit du sang dans la zone observée.Généralement, plusieurs compartiments avec des trajets de durée différente seront observés, le premier étant le sang lui-même, d'autres étant diverses fractions du tissu avec des paramètres circulatoires différents. A partir de ces courbes d'élimination dont l'établissement prend de nombreuses minutes, le débit du sang dans le tissu (ou dans les tissus) est alors calculé. Des déductions sur lteven- tuelle insuffisance circulatoire so#nt faites et traduites en d'autres déductions concernant d'éventuelles insuffisances de la fourniture d'oxygène au tissu. En dehors de la nature indirecte de l'information obtenue, on doit faire face à l'inconvénient important de l'exposition du patient à la radio-activité.

Dans un autre procédé,la technique de la "différence artére-velne" a été utilisée dans des tentatives d'estimation de la prise d'oxygène à travers les organes intacts.

Cette méthode est basée sur la mesure de la différence entre concentration d'oxygène dans le sang artériel alimentant le tissu et le sang veineux en revenant.

Lorsque cette méthode est utilisée dans des études du cerveau, par exemple, un échantillon du sang artériel est extrait d'une artère périphérique et un échantillon de sang veineux revenant de la tête est obtenu au moyen d'une aiguille hypodermique qui est insérée dans le bulbe jugulaire du cou. De plus, de façon à calculer le taux de la prise d'oxygène, le débit total du sang doit être mesuré. En dehors du fait que la mesure est souillée par la prise d'oxygène dans des structures de la tête autres que le cerveau, le procédé est traumatique et comporte un certain risque par suite de la nécessité de pénétrer le bulbe jugulaire. En outre, des mesures de la prise d'oxygène du myocarde sont empêchées, car du sang veineux pur provenant du muscle du coeur ne peut être obtenu de façon courante.

Les techniques d'oximétrie ont été largement utilisées dans le contrôle de l'oxygénation du sang artériel.

Cependant, ces techniques n'ont pas pour but de donner une information concernant surtout le métabolisme d'un organe ou le métabolisme cellulaire et plus spécifiquement le métabolisme par oxydation. Bien que l'on pense que les types et techniques d'oxymètres utilisés en oxymétrie sont bien connus de l'homme de l'art,on se reportera avec intérêt à l'ouvrage : "A MANUAL QF REFLECTION OXIMETRY", W. G. Zijlstra, M.D., 1958, Roninklijke Van Gorcum & Comp. N.V., Assen, Pays-Bas.

On trouvera une documentation utile sur ce sujet dans les articles suivants : (1) Review of Scientific Instruments,
Vol. 13, pgs. 434-444, 1942, (2) Principles of Applied Blo- medical Instrumentation, L. A. Ceddes & L. E. Baker, pgs.

85-91, 1968; (3) Journal of Applied Physiology, 17; pgs.

552-558j 1962; (4) Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 34; pgs. 387-401, 1949; (5) Annals of Surgery, 130: pgs. 755-773, 1949. Les brevets des Etats-Unis d'Amerique n0 3.463.142, n0 3#647.299, n0 3.825.342, n0 3.998.550 et n0 4.086.915 décrivent en outre des techniques faisant appel à un oxymètre.

L'éclairage des tissus par transparence avec un faisceau laser en lumière visible ou proche du visible ayant un niveau de puissance de faible valeur, sans danger, d'une intensité insuffisante pour provoquer une réaction du tis su est décrit dans le brevet n0 3.769.963. De plus, dans la figure 1, de ce brevet, on représente une source lumineuse sans danger constituée d'une sonde pour l'éclairage par transparence de ce qui pourrait apparaître comme étant un trajet optique relativement long, comprenant éventuellement à la fois les os et le tissu. Les brevets n0 3.764.008 et n0 4.077.399 fournissent également des informations utiles sur le contexte.L'éclairage par transparence avec une source de lumière intense, incohérente, comme procédure de diagnostic est décrite en page 373 de l'ouvrage : "LASERS IN
MEDICINE", Leon Goldman, M. D. and R. James Rockwell, Jr., 1971, Gordon and Breach, Science Publishers, Inc., New York,
New York. Le chapitre de cet ouvrage intitulé : "Laser Bio- logy" constitue également un contexte intéressant. L'éclai- rage par transparence par laser comme technique de diagnostic est également décrite en page 130 de l'ouvrage ; BIOMEDI-
CAL ASPECTS OF THE LASER", Leon Goldman, M. D. 1967, Springer-Verlag New York Inc. On notera dans cet ouvrage le passage de la lumière dans des trajets optiques relativement longs comprenant les os, les tissus et la peau.Cependant, aucun des articles cités ci-dessus ne concerne l'objet de la présente invention, c'est-à-dire l'utilisation d'une source de lumière cohérente, relativement non intense, relativement de faible puissance, dans la bande du proche infrarouge, comme moyen non-envahissant et un procédé de mesure en continudu metabolisme des organes du corps in vivo, in situ et non traumatique.

Le circuit d'établissement d'impulsions lumineuses de mesure et de refssence se produisant périodiquement et de mesure de la différence d'intensités in vitro détectée, ou intensité, est décrit dans les brevets n0 3.799.672 et n0 3.804.535. Deplus, le brevet n0 3.804.535 décrit un type de circuit de réaction pour un circuit d'alimentation en tension d'un photomultiplicateur comme le fait le brevet n0 3.923.403.Il est fait mention d'un tel circuit de réaction parce que le circuit de la présente invention utilise un type unique de réaction dans un système in vivo, in situ, non-envahissant, pour compenser et contrôler les changements du volume du sang dans des mesures du métabolisme par oxydation d'un organe par opposition aux systèmes d'éclairage à réflexion et par transparence de l'art an térieur qui fonctionnent in vitro et ne donnent généralement pas d'information sur le métabolisme in vivo, in situ, comme cela est le cas de la présente invention.

On notera qu'en ce qui concerne le brevet n0 3.804.535 l'utilisation d'un signal de référence concernant un point "isobestique", c'est-à-dire un point auquel les absorptions de sang oxygéné et de sang désoxygéné sont égales, est connu comme technique permettant de révéler les caractéristiques d'absorption d'un signal de mesure à une autre longueur d'onde. Cependant, cette technique n'a pas été jusqu'ici utilisée comme moyen de compensation des changements du volume de sang comme dans un système in vivo, in situ, non-envahissant conçu pour mesurer le métabolisme par oxydation des cellules et des organes.

Un autre aspect du système de l'art antérieur est l'application de la loi dite Beer-Lambertpour la détermination de la densité optique par détermination des paramètres de circuit dans deux cas, c'est-à-dire de la lumière trans mise directement sans traverser le sujet par rapport à la lumière transmise à travers le sujet. Différents documents décrivent la fanon dont cette loi est appliquée, l'un d'eux étant le brevet cité ci-dessuscet ayant pour numéro 3,923.403.

Une appréciation de la façon avec laquelle différentes combinaisons de mesure et de longueurs d'onde de référence ont été appliquées dans l'art antérieur pour des mesures physiologiques est également considérée comme étant utile pour l'appréciation de la présente invention. A cet égard, les brevets n0 3.704.706, n0 3.709.672; nb 3.804.535; n0 3.807.390; n0 3.811.777; n0 3.831.030 et nt 309100101 peuvent être considérés comme des exemples de différentes combinaisons de longueurs d'ondes singulières et multiples, certaines se trouvant dans la région du proche infrarouge qui concerne la présente invention.Cependant, ce que l'on peut noter par rapport à l'art antérieur est le fait qu'au- cune des méthodes ou qu'aucun des dispositifs décrits jusqu'ici ne fournit un moyen de contrôle in vivo, in situ du métabolisme et plus spécifiquement du métabolisme cellulaire par oxydation d'un organe interne comme cela est le cas de la présente invention.

Il apparaît ainsi que,alors que les fonctions circulatoires respiratoires/ l'oxygénation du sang artériel et des échantillons de sang ont été contrôlés dans le passé au moyen de techniques photométriques, les procédés et dispositifs actuels ne permettent pas l'estimation de la suffisance d'oxygène et du métabolisme en général dans des organes vitaux comme le cerveau et lecoeur.En outre, les procédés et dispositifs de l'art antérieur ne fournissent pas une information-précise et sont de plus souvent traumatiques.

En eonséquence, il existe un besoin évident pour un procédé et un dispositif grâce auxquels ce paramètre vital, c'est-àdire le métabolisme cellulaire par oxydation, puisse être mesuré in vivo, in situ et être contrôlé en continu avec précision et de manière non envahissante, non traumatique. D'im- portance égale est la possibilité de contrôler le volume et le débit du sang de l'organe en cours d'examen.

On sait que le cytochrome - enzyme cellulaire a, a3 (appelé également cytochrome-oxydase c3 joue un rôle clé dans le métabolisme par oxydation. C'est a dire qu'il a été établi que l'enzyme réagissait directement avec 1'oxy- gène et provoquait la libération d'énergie pendant la reduction de l'oxygène en eau. Cela est obtenu par donation catalytique de quatre électrons à l'oxygène et combinaison ultérieure avec quatre ions H+. Dans le cas d'une insuffisance de fourniture en oxygène, les électrons s'accumulent et la population des enzymes passe à un état constant plus réduit.En conséquence, un système permettant de mesurer et de contrôler en continu l'état redox de cet enzyme utilisant l'oxygène in vivo, in situ, fournirait une information décisive sur le paramètre de suffisance en oxygène dans le tIssu ou l'organe en question. La présente invention prévoit cette possibilité ainsi que l'aptitude à contrôler le volume et le débit du sang d'une manière non envahissante et non traumatique.

Cela est obtenu en faisant appel à des techniques optiques, dont l'application a été rendue possible grâce au fait que le corps et ses organes sont relativement perméa- bles à l'énergie lumineuse de faible niveau et sans risque dans la région du proche infrarouge du spectre. Ce qui est particulièrement important est la découverte qu'un faisceau de rayonnement non intense, de niveau relativement faible, ayant des longueurs d'ondes de référence et de mesure comprises entre environ 700 et 1300 nm peut pénétrer, être transmis et être détecté et contrôlé à la fin d'un chemin optiquede-réflexion ou d'éclairàge par transparence relativement long dans n'importe quelle partie sélection- née ducorps d'un homme ou d'un animal, chemin qui peut comprendre un pourcentage important d'os ainsi que de tissu tendre et de peau.

Grâce à une coincidence heureuse, le cytochrome a, #a3 a des propriétés d'absorption de rayonnement dans la bande spectrale indiquée ci-dessus, dont le caractère varie en fonction de son taux d'oxydation. Ainsi1 la présente invention est basée sur le fait qu'il est possible de contrôler l'état redox de cet enzyme utilisant l'oxygène par un procédé et un dispositif spectrophotométriques inconnus dans l'art antérieur.

Les mesures spectrophotométriques selon la présente invention sont exécutées in vivo par transmission de rayonnements dans le proche infrarouge dans au moins deux longueurs d'ondes différentes et se produisant périodiquement, dans l'organe examiné, in situ, et par détection et mesure de l'intensité du rayonnement après transmission dans l'organe ou réflexion par l'organe pour l'estimation des réactions biologiques en utilisant la loi Beer-Lambert.

L'une des longueurs d'ondes sélectionnées se trouve dans une gamme où le cytochrome oxydé a, a3 est grandement absorbant. Une ou deux longueurs d'ondes supplémentaires situées à l'extérieur de la pointe de la bande d'absorption du cytochrome, mais de préférence très proches de la longueur d'onde de mesure sont présentées séquentiellement de façon à fournir un ou plusieurs signaux de référence. Une simple soustraction ou un calcul de rapport entre les signaux de mesure et de référence est exécuté par un circuit approprié et les changements non spécifiques de l'intensite du rayonnement transmis non attribuables à l'absorption par le cytochrome, a, a3 sont éliminés.

Dans un mode de réalisation basé sur la technique de réflexion, la source lumineuse et le détecteur de lumière sont placés à une certaine distance l'un de l'autre du même côté de la tête et la lumière réfléchie vers l'emplà- cement de la source lumineuse est détectée et utilisée pour corriger les changements du volume du sang dans la peau. Il est également prévu de procéder à une discrimination entre la lumière diffusée par la substance grise et la lumière refléchie par la substance blanche du cerveau et de fournir un signal connu qui est indicatif de la suffisance d'oxygène dans la substance grise du cerveau. Ce procédé se prête également à la localisation de la zone qui est à l'origine des signaux.

Bien que la possibilité de contrôle en continu le métabolisme cellulaire par oxydation, en surveillant l'état redox du cytochrome a, a3 dans les cellules de l'organe sélectionné soit d'un intérêt primordial, des données auxiliaires sur les paramètres circulatoires liés au fonctionnement de l'organe peuvent également être obtenues con formément aux techniques d'éclairage par transparence et de réflexion selon la présente invention. Par exemple, l'état d'oxygénation du sang fourni à un organe donné peut être surveillé par la bande d'hémoglobine à des longueurs d'ondes légèrement différentes,' par exemple 740-780 nm, dans la zone du proche infrarouge du spectre.De même, des données sur le volume total du sang de l'organe peuvent être obtenues en surveillant un point isobestique de l'hemoglo- bine (Hb) de l'oxyhémoglobine (HbO2). Ce terme spectrophotométrique bien connu concerne une longueur d'onde à laquelle deux formes de la même molécule ou un mélange de molécules ont une intensité d'absorption identique. Ainsi, pour l'hemo- globine oxygénée et desoxygenee, on trouve qu'un tel point se produit de façon variable entre 810 et 820 nm. Cette variation des longueurs d'ondes est due aux problèmes soulevés par la très faible densité optique de Hb et HbO2 dans cette gamme et l'insensibilité relative de la plupart des spectrophotomètres dans cette gamme de longueur d'onde. En pratique, toute longueur d'onde comprise dans la gamme 815 - 5 nm peut être utilisée sans mettre en danger les résultats de situations où les mesures sont moins sensibles aux petites erreurs. Une gamme encore plus grande de longueurs d'onde peut être utilisée dans ce but, étant donné que même de petits changements du volume du sang compenseront l'interfe- rence possible par des passages

Dans une solution d'une autre forme, la technique moins pratiquée de la combinaison de deux longueurs d'onde avec des réponses opposées de la densité optique (DO) à la réaction d'interférence peut être combinée. Ainsi, pour

des valeurs égales de A DO mais de signe opposé se produisent à 788 et 870 nm.Cette combinaison des signaux de même force mais de signe opposé aux deux longueurs d'onde est appelée "paire contrabestique". Elle est particulièrement utile lorsque deu longueurs d'onde de référence sont utilisées qui encadrent la crête a mesurer dans des conditions de diffusion intense et changeante dépendant de la longueur d 'on- des Une série de longueurs d'onde choisies de façon que la somne nette de leurs changements de densité optique s annule constitue un autre moyen d'annulation des réactions d'inte#fé?#nce Par contraste, des paires "équibestiques" peuvent être utilisées pour la correction des erreurs survenant lorsque les effets spectraux d'un passage Hb vers
HbO2 ou d'un passage inverse prédominent. Dans ce cas, une longueur d'onde de référence est sélectionnée qui a un effet de densité optique égal dans la même direction que celui se produisant a la longueur d'onde de mesure lorsque l'action d'interférence se produit
De plus, avec la technique soit de l'éclairage par trensparence;; soit de réflexion, les débits du sang peuvent etre contrôlés, quoique de façon discontinue, par l'administration rapide d'une petite quantité d'un colo rant, par exemple d'un colorant dit "cardiogreen", ayant des propriétés absorbantes dans la région spectrale du proche Infrarouge, ou en variante en faisant respirer au sujet un mélange gazeux contenant une forte et une faible concentration d'oxygène dans des séquences alternées ou en lui faisant respirer un seul mélange contenant une petite quantité inoffensive de CO.En sélectionnant deux longueurs d'onde pour procéder à une mesure différentielle de la densité optique de l'organe dans la région spectrale de la bande d'observation du colorant, un signal optique indiquant l'arrivée et le départ ultérieur du colorant dans la circulation cérébrale et sa dilution dans le volume total sanguin, temps dit de transition, est mesuré Ce dernier est directement significatif du volume du débit sanguin comme cela a été prouvé par Zierler (voir l'ouvrage o "PRINCI
PLES OF APPLIED BIOMEDICAL INSTRUMENTATION"). De même, les différences de densité optique des composés de l'hemoglo- bine (HbO2, HbCO ou autres) peuvent être utilisées pour fournir le signal optique lorsque l'air inspiré varie brutalement et brièvement.

La présente invention sera bien comprise lors de la description suivante faite en relation avec les dessins ci-joints dans lesquels
La figure 1 est une courbe représentant les variations de densité optique dans le cerveau de l'homme à 815 nm invivo en fonction du temps selon la présente invention, pendant lesquelles une ischémie cérébrale progressive s'est produite par suite de l'hyperventilation du système respiratoire;;
La figure 2 représente les variations de l'hé- moglobine, du volume sanguin et de la pression sanguine pro voquées par des variations de la caractéristique d'absorption de rayonnement de l'hemoglobine cérébrale dans la té- te d'un chat pendant une asphyxie temporaire due à une interruption de la respiration artificielle de trois minutes après paralysie de l'animal;
La figure 3 représente les variations du cytochrome-enzyme entre un état oxydé et un état de réduction, le changement du volume sanguin et de la pression sanguine provoqué par des variations des propriétés d'absorption de rayonnement du cytochrome cérébral, a, a3 au cours de la même expérience exécutée sur le chat dont il a été question dans la figure 2;;
La figure 4A représente une courbe des variations de la densité optique pour un certain nombre de longueurs d'onde se produisant sur un chat par éclairage par transparence de son crâne, la ligne en pointillé représentant le spectre de l'hémoglobine et la ligne en trait plein la tendance des données divergeant du spectre de différence d'hémoglobine;
La figure 4B représente le spectre d'absorption absolu de l'hémoglobine oxygénée (Hb02) et de l'hémoglobine désoxygénée (Hb);
La figure 4C représente les différences de spectre observées lorsque le sang passe de HbO2 à Hb, comme ce fut le cas dans l'expérience du passage normoxie vers anoxie de la figure 4A, et indique une paire contrabestique à partir de laquelle les variations du volume sanguin ainsi que les variations d'oxygénation peuvent être déterminées selon la présente invention;;
La figure 5 est un schéma général sous forme de blocs d'un système d'instrumentation utilisé dans l'exXcu- tion des techniques de contrôle selon la présente invention, faisant appel a un circuit analogique;
La figure 6 est un schéma plus détaillé sous forme de blocs d'un système d'instrumentation pour l'exécution des techniques de contrôle selon la présente invention;
La figure 7 est un schéma de circuit détaillé d'une partie du circuit de réaction utilisé pour fournir des informations sur les variations du débit sanguin vers l'organe;;
La figure 8 est un schéma détaillé sous forme de blocs d'un système d'instrumentation pour l'exécution des techniques de contrôle in vivo sur un organe pulsatoire, c'est-à-dire le coeur, in situ, et pour compenser de telles pulsations avec utilisation d'un circuit de compta ge;
Les figures 9A, 9B et 9C représentent différen- tes positions des sources lumineuses (L) et des capteurs (S) sur la tête et la figure 9D représente la position des sources lumineuses et du capteur, le corps étant couché;
La figure 10 représente l'application de la présente invention dans le cas d'une technique ressemblant à la tomographie;
La figure 11 est un diagramme d'un système de tomographie axiale selon la présente invention; ;
La figure 12 représente la tête d'un patient et illustre le procédé général selon la présente invention lorsqu'il est appliqué dans une technique de réflexion;
La figure 13 est une courbe de la relation en tre la distance séparant les emplacements d'entrée et de sortie de la lumière et la tension du signal lors de l'utilisation de la technique de réflexion représentée en figure 12;
La figure 14 représente schématiquement le procédé général selon la présenteinvention lorsqu'il est applique dans la technique de réflexion à la tête d'un homme ou d'un animal, in vivo;
La figure 15 représente une coupe prise le long de la ligne 15-15 de la figure 14, des faisceaux combines de la source lumineuse et du détecteur de référence;;
La figure 16 est une représentation de la reduction de CuL du cytochrome a, #a3 et de la diminution du volume du sang intracranien pendant une minute d'hyperventilation sur la base d'une expérience faisant appel à la technique de réflexion de la figure 14, la réponse du cytochrome étant considérée comme assez typique, alors que le retour du tracé du volume sanguin varie davantage mais revient souvent plus rapidement#à la ligne de base que cela est illustré;
La figure 17 représente une autre expérience faisant appel à la technique de réflexion de la figure 14, et montre l'effet de l'hypercapnia plus l'hyperoxia produites par respiration de 5 % de C02 plus 95 % d'O2 pendant 90 secondes.On notera ici qu'une augmentation à long terme de la ligne de base, comme cela est indiqué, est souvent enregistrée après le premier épisode. Les effets de la seconde exposition et des expositions ultérieures au mélange gazeux ont tendance à être superposés sur cette nouvelle ligne de base; et
La figure 17A est une continuation de la figure 17.

Une caractéristique importante de la présente invention est le fait que l'énergie lumineuse dans la region du proche infrarouge ayant des longueurs d'onde comprises entre environ 700 et 1300 nm et à une densité relativement faible, sans risque, peut pénétrer à la fois le tissu tendre et l'os entourant un organe vivant et suivant un trajet optique relativement long, et que la lumière détectée à la fin du trajet peut être liée au métabolisme par oxydation Cette gamme de longueur d'onde s est également avérée critique étant donné que dans la gamme des longueurs d'on- de 700-1300 nm, l'hémoglobine oxygénée (Hb02) a de très faibles caractéristiques d'absorption, alors que lBhémoglo- bine désoiwgénée (Hb) a une faible absorption qui croit len- tement avec la diminution de la longueur d'onde au-dessous de 815 nm jusqu à une petite pointe d'absorption située aux environs de 760 nm. Grâce à ces propriétés optiques, l'état constant Hb-HbO2 (c'est-à-dire la moyenne veine-artère) peut être contrôlé.

De plus, et cela est particulièrement important, la présente invention est basée sur le fait que le cytochrome a, a3 dans le tissu d'un corps vivant a également une bande d'absorption liée à l'oxygène dans la gamme des longueurs dinde 700-1300 nm du spectre Lorsque dans des réactions d'oxygénation cet enzyme clé se trouve en présence d'une quantité suffisante d'oxygène11 une faible bande d'absorption se produit dans la région 780 - 870 nm avec un maximum pour une longueur d'onde environ 820 à 840 nm L'absence d'oxy- gène se traduit par une réduction complète de l'enzyme et une disparition simultanée de la bande d'absorption.

Le cytochrome a, a3 est l'élément terminal de la chaîne respiratoire des mitoohondries et fonctionne en donneur de quatre électrons à l'oxygène moléculaire dans l'étape finale du trajet principal du métabolisme par oxyda tion dans les cellules Dans cette réaction, les électrons sont transférés à l'oxygène à partir des quatre composants redox métalliques de l'enzyme, des deux atomes de fer des hemes a et a3 et de deux atomes de cuivre.Une combinaison ultérieure ou simultanée avec quatre ions hydrogène conduit la formation de H2 0. La différence d'énergie libre entre les hydrogènes dans les substrats métaboliques et dans H2O est partiellement conservée sous forme de liaisons phosphate à grande énergie par l'intermédiaire de la phosphorylation oxy dante du diphosphate d'adénosine (ADP) en triphosphate d'adénosine (ATP). Ce dernier composé sert de porteur principal d'énergie libre dans la cellule et satisfait les besoins en énergie libre de la plupart des réactions endergoniques nécessaires au fonctionnement physiologique normal et à la survie de la cellule.Comme plus de 90 % de la production d'ATP#cellulaire se fait par phosphorylation oxydante et que l'utilisation d'oxygène est commandée par le taux de transfert des électrons à l'oxygène à partir du cytochrome a, a3 cet enzyme joue un rôle critique dans le métabolisme cellulaire par oxydation et dans l'énergétisme. En l'absence d'une quantité suffisante d'O2, les électrons s'accumulent dans le cytochrome a, #a3 produisant un état constant plus réduit. Ainsi, selon la présente invention, une mesure directe de l'état redox de cet enzyme fournit des données sur la convenance de la disponibilité en oxygène et sur son utilisation dans des tissus et des organes vivants.

Dans le contrôle continu, non envahissant, in vivo, in situ, de l'état redox du cytochrome, a, a3, un rayonnement du proche infrarouge de longueur d'onde appropriée, d'un niveau de puissance relativement faible et d'une densité correspondante relativement basse, est présenté en un endroit et transmis à travers l'organe examiné ou est réfléchi par celui-ci, et la lumière transmise ou réfléchie et diffusée sortant en un autre endroit est acheminée vers un tube de photomultiplicateur pour y être détectée et mesurée.

Le contrôle peut être exécuté soit dans un mode à double longueur d'onde, soit dans un mode à triple longueur d'onde, l'une des longueurs d'onde étant sélectionnée de façon à fournir un signal de mesure et les autres longueurs d'ondes un signal de référence. La longueur d'onde de mesure est de préférence d'environ 840 nm, centre de la pointe d'absorption du cytochrome, a, #a3 observée in vivo, mais le choix n'est pas limité à cette valeur étant donné que d'autres longueurs d'onde dans la bande d'absorption peuvent être utilisées.

En calculant la différence entre les signaux de mesure et de référence, les variations non spécifiques des caractéristiques de transmission ou de réflexion non attribuables à l'absorption du cytochrome sont en effet annulées. Des circuits électroniques appropriés sont utilisés pour amplifier et démoduler les signaux séparés, les convertir en courant continu, et les soustraire pour un enregistrement différentiel.

Dans llune des versions du mode à double longueur d'onde, le point isobestique de Hb-Hb02 à 815 nm - 5 nm est utilisé comme longueur d'onde de référence avec une comman- de de réaction du signal produite pour compenser les changements du volume sanguin. C'est- -dire qu'un circuit de réaction négative connecté à la source haute tension qui alimente le tube photomultiplicateur est utilisé pour compenser le signal de référence dans le cas de variations du niveau du signal de référence dû à des variations du volume sanguin dans le tissu examiné. La valeur de la tension ré glée est alors maintenue dans l'intervalle ultérieur pendant la transmission de la longueur d'onde de mesure.Comme les variations de la tension appliquée au photomultiplicateur sont directement proportionnelles aux variations du volume sanguin dans le trajet optique, elles mesurent en fait ce paramètre circulatoire important et sont enregistrées.

Dans le mode à triple longueur d'onde, trois longueurs d'onde sont présentées, c'est- -dire une longueur d'onde de mesure et deux longueurs d'onde de référence.Il est souhaitable que les longueurs d'onde de référence encadrent la longueur d'onde de mesure et soient relativement proches de celle-ci. Une valeur convenable pour la longueur d'onde de référence serait d'environ, disons 0,100 nm ou moins, inférieure à la longueur d'onde de mesure et l'autre longueur d'onde serait d'environ 100 nm supérieure. Lorsqu'une interférence par variation du volume sanguin est présente, il est fait recours à une paire contrabestique pour les deux longueurs d'onde de référence. Lorsque des change 5 10 15 20 25 30 35 ments

sont prédominants vis-a-vis des changements du volume sanguin, une paire équibestique est utilisée.

Comme cela a été déjà noté, l'hémoglobine possède également des propriétés d'absorption fonction de l'oxygène dans la zone du proche infrarouge du spectre, ce qui permet un contrôle continu de l'état constant Hb-Hb02. En pratique, il est tire profit du fait que l'hémoglobine désoxygénée (Hb) présente une absorption relativement faible qui croît lentement avec la diminution des longueurs d'ondes au-dessous de 815 nm jusqu a une petite pointe dans les alentours de 760 nm. Ainsi, des déterminations de l'état constant Hb-HbO2 peuvent être faites par des mesures différentielles aux longueurs d'onde ~d'environ 760 nm et 815 nm, la longueur d'onde de 815 nm (point isobestique Hb-HbO2) servant à fournir le signal de référence.

Il apparaît d'après la description précédente que le procédé selon la présente invention permet d'utiliser soit la technique d'éclairage par transparence, soit la technique de réflexion pour un contrôle continu et non traumatique, in vivo, in situ, non exlvaSsissant, des trois paramètres d'importance cruciale concernant le métabolisme d'un organe, en particulier dans le cas où une information sur l'état de la suffisance circulatoire et de la suffisance d'oxygène est recherché. Ces paramètres comprennent
1 La suffisance de la disponibilité en oxygène pour la fonction normale du cytochrome, a, a3, enzyme cellulaire qui intervient pour plus de 90 % de l'oxygène consommé dans un tissu vivant.

2 Le volume sanguin total dans le tissu en question; et
3. Le statut d'état constant de la prédominan- ce relative de sang artériel oxygéné (HbO2) et de sang veineux désoxygéné (Hb).

De plus, on notera qu'avec soit la technique d'éclairage par transparence, soit la technique de réflexion de la présente invention, le débit sanguin peut être contrôlé comme indiqué précédemment par rapport aux paramètres ci tés, alors que la surveillance des trois paramètres énumé- rés peut constituer des méthodes séparées de contrôle; lain- vention prévoit le contrôle de plusieurs paramètres.

Dans un mode de réalisation particulier de la présente invention, les trois paramètres sont continuellement contrôlés dans un seul système par une technique à triple longueur d'onde dans laquelle une longueur d'onde de référence et deux longueurs d'onde de mesure sont alternavivement présentées au tissu examiné à une fréquence (supérieure à 30 Ilz) fournissant une résolution de temps suffisante pour le contrôle des réactions métaboliques les plus rapides.Un point isobestique de Hb-EbO2 à une longueur d'onde de 815 nm - 5 nm est utilisé pour fournir le signal de référence qui est soustrait du signal de mesure. L'une des longueurs d'onde de mesure contrôle la pointe du cytochrome oxydé aS a3 à environ 840 nm, alors que l'autre longueur d'onde fournit un signal sur l'état constant Hb-HbO2 par contrôle de la pointe dfabsorption d'hémoglobine déso oxygénée à environ 760 nm. Le choix des longueurs d'onde de mesure n'est pas limité à 760 et 840 nm, car d'autres longueurs d'onde dans les bandes d'absorption de cytochrome a, a3 et d'hémoglobine sont salement applicables. Cependant, on préfère généralement que les longueurs d'onde soient d'environ 760 et 840 nm. La réaction appliquée au signal de référence compense les variations du volume sanguin et sert à contrôler le volume sanguin dans le tissu examiné. C'est à-dire que, comme expliqué précédemment, les variations de tension dans la boucle de réaction sont enregistrées comme constituant une mesure des variations du volume sanguin.

Dans un autre exemple, une longueur d'onde d'en- viron 840 nm est utilisée pour la mesure de la bande d'absorption du cytochrome oxydé a, a31 mais les signaux provenant des deux longueurs d'onde constituant une paire contrabestique dans le spectre d'hémoglobine sont additionnées pour fournir la correction et la mesure des variations du volume sanguin dans l'organe examiné de la même manière que dans le cas d'une seule longueur d'onde isobestique Hb-Hbê,
Comme représenté en figure 4C, la différence mathématique entre les variations d'absorption aux deux longueurs d'onde contrabestiques est révélatrice de passages à l'état constant Hb-HbO2 dans l'organe dus soit à des variations de la fourniture d'oxygène à l'organe, soit à des variations ou à un mauvais fonctionnement de son métabolisme. Ainsi, l'utilisation d'une paire contrabestique de longueurs d'ondes encadrant la longueur d'onde de mesure fournit non seulement une meilleure correction du signal de cytochrome a, a3 pendant les variations du volume sanguin et la diffusion de lumière, mais fournit simultanément une information sur les changements dans l'oxygenation de l'hémoglobine du sang dans l'organe examiné.

Les expériences suivantes ont été exécutées, parmi beaucoup d'autres, en faisant appel à la technique d'éclairage par transparence dans le but de démontrer l'aptitude du procédé in vivo, in situ, non-envahissant, non traumatique décrit ici,à permettre un contrôle continu des paramètres d'oxydation et de circulation dans un organe intact d'un sujet sur le plan physiologique. Une description ultérieure traite de l'obtention de la même possibilité en faisant appel à-la technique de réflexion.

EXPERIENCE I
Comme les fonctions du cerveau sont très sensibles à la présence d'oxygène et que le cerveau est facilement accessible avec une interférence minimale des tissus sur-jacents, on a d'abord procédé à des expériences sur le cerveau d'un chat par éclairage par transparence de la boîte cranienne, de la musculature et de la peau.

Pendant la préparation de l'expérience, l'animal a été anesthésié avec du pentobarbital (40 mg/kg), a subi une trachéotomie, un tubage et a reçu une canule d'artère fémorale et de veine.Des poils ont été enlevés sur une surface d'environ 2 cm2 sur les tempes avec un agent dépilatoire. La tête, qui mesurait 4,86 cm entre tempes, a été immobilisée dans un support stéréotactique et un faisceau de fibres optiques conductrices de la lumière a été appliqué sous pression sur la peau de chaque tempe.Un faisceau transmettait les longueurs d'ondes appropriées du rayonnement proche infrarouge sous forme d'un faisceau de lumière allant de deux monochromateurs jusqu'à une tempe, l'autre faisceau conduisant la lumière sortant du côté#opposé.de la tête jus qu a un tube photomultiplicateur pour en permettre la détec- tion et la mesure. La densité optique au point d'entrée dans la tempe était relativement faible et était approximativement de 2.10 watts par centimètre carré, ce qui est couramment considéré comme constituant un niveau sans risque pour les applications au corps humain. Deux bandes spectrales de 6,6 nm ont été présentées alternativement à une fréquence de répétition de 60 Hertz. Une lumière suffisante était reçue pour en permettre la détection et le contrôle.

Des circuits électroniques, dont il a été question précédemment et qui sont en outre représentés dans les figures 5, 6 et 7 ont été utilisés pour amplifier et démoduler les signaux séparés, les convertir en courant continu et les soustraire afin d'obtenir une lecture différentielle. Une bande de longueur d'onde fournissait le signal de référence et l'autre bande le signal de mesure. Pour la longueur d'onde de référence, le point isobestique de Hb-Hbo2 dans la région 815 nm a été Sélectionné. Un circuit de réaction négative agissant sur la source haute tension alimentant le photomultiplicateur compensait le signal de référence pour tenir compte des variations du volume sanguin dans le trajet optique. Comme les variations de tension étaient représentatives des variations du volume sanguin, elles ont été enregistrées comme indicateur de ce paramètre.De plus, on avait prévu un moyen permettant de contrôler les variations de la pression sanguine dans l'artère fémorale.

Bien que les paramètres circulatoires indique ci-dessus aient été contrôlés, le but principal de ltexp6- rience était d'obtenir des mesures cinétiques du cytochrome a, a3 et de l'hémoglobine cérébrale pendant une asphyxie temporaire provoquée par une interruption de la respiration artificielle d'une durée de trois minutes suivant la paralysie de l'animal examiné. Les résultats obtenus, avec un système de détection analogique, sont représentés dans les figures 2 et 3.

En liaison avec la figure 2, le tracé supérieur représente le signal enregistré pour la différence de longueur d'onde 760-815 nm, et indique le changement d'hémoglobine entre un état partiellement artériel (oxygéné) et un état plus veineux (désoxygéné). Le tracé du milieu représente la. tension négative d'alimentation du tube photomultiplicateur après stabilisation par réaction pour obtenir un signal de référence constant (815 nm). La partie plus élevée de la courbe indique une diminution de la densité optique à cette longueur d'onde (point isobestique Hb-Hb02) qui accompagne la chute de la pressionSsanguine (tracé inféi rieur). Apparemment, une diminution mesurable du volume sanguin cérébral se produit lorsque la circulation commence à diminuer.

La réduction du cytochrome, a, a dans l'épisode hypoxique suivant de la période d'asphyxie temporaire est représentée en figure 3. On voi que le signal de différence 840-815 nm a une intensité qui diminuer ce qui indique un passage de l'état oxydé à l'état de réduction (tracé supérieur). On notera également qu'après reprise de la respiration artificielle, l'enzyme cellulaire revient à l'état oxydé et que les propriétés d'absorption caracteristiques de cet état réapparaissent Comme dans la figure 2,les tracés médian et inférieur représentent, respectivement, ltoccurrence de changements dans le volume sanguin et dans la pression sanguine.

EXPERIENCE Il
Dans cette expérience, les variations du volume sanguin intercranien ont été continuellement contrôlées sur un sujet humain in vivo, in situ, sans envahissement et de façon non traumatique. Une hyperventilation volontaire, qui a pour effet de diminuer la circulation dans le cerveau par hypocapnia, a été utilisée comme test fonctionnel sur un mâle adulte en bonne santé, ayant une tête de dimension supérieure à la moyenne (diamètre aux tempes de 13,3 cm).

Dans l'exécution de l'expérience, un faisceau de fibres optiques conductrices de la lumière a été applique fermement contre chaque tempe, de façon à constituer une source de lumière cohérente. Un faisceau (ayant une surface de 0,567 cm2) transmettait la lumière à une longueur d'onde de 815 nm (point isobestique Hb-Hb02) jusqu'à une tempe, alors que l'autre faisceau conduisait la lumière sortant à la tempe opposée jusqu'à un compteur de photons pour en permettre la mesure. La densité optique au point d'entrée de la tempe était relativement faible et d'environ 48 #watts par centimètre carré. La technique de comptage des photons au lieu de la technique analogique a été utilisée dans le but d'augmenter la sensibilité de détection.Des périodes de comptage séquentielles de 10 secondes chacune ont été utilisées, avec des intervalles d'une seconde entre les comptages pour procéder à une lecture. L'hyperventilation a débuté peu de temps après le commencement de la première période de comptage.

Une diminution importante de la densité optique, répercutée dans l'augmentation des comptages nets (comptages totaux moins fond) a été observée au fur et à mesure des périodes de comptage. Cela est représenté graphiquement en figure 1. Pendant le déroulement de l'expérience, des commentaires verbaux du sujet ont été notés et on a trouvé qu'il y avait une certaine corrélation entre eux et les enregistrements des comptages de photons. C'est- -dire qu'au commencement de la troisième période de comptage, une impression de vertige a été rapportée,à la quatrième période un vertige plus intense et à la cinquième période le sujet signalait qu'il était par trop pris d'étourdissements pour pouvoir continuer.Ainsi, l'expérience démontre un contrôle réussi, non envahissant, continu, non traumatique, in vivo, in situ, d'une ischémie cérébrale partielle d'un être humain vivant.

EXPERIENCE III
Le tissu devenant anoxique, par exemple par suite d'un manque d'oxygène dans le sang l'alimentant, une comparaison du spectre du proche infrarouge avant et après l'événement montre un changement d'hémoglobine vers la forme très désoxygénée et la réduction du cytochrome, a, #a3 devient évidente. En figure 4A, on a représenté les résultats d'une expérience de ce type exécutée sur un chat par éclairage par transparence. Les variations de la densité optique pour un certain nombre de longueurs d'onde entre le moment ou l'animal anesthésié respirait normalement et après sa mort par asphyxie sont représentées par la ligne en pointillé. Avec une normalisation par les points 740 et 780 nm, le spectre de l'hémoglobine dans des mesures in vitro-a été étalonné en conséquence et est représenté par la ligne brisée. Les résultats obtenus sont représentés dans les figures 4B et 4C.La ligne en trait plein de la figure 4A représente la tendance prise par les données, au moment où elles divergent du spectre de différence d'hémoglobine. La différence maximale à environ 840 nm est identifiée comme étant provoquée par la réduction du cytochrome, a, a3. On voit qu'à 815 t 5 nm-la contribution de la réduction du cytochrome,a, a3 est minimale, et peut être négligée lorsque ce point isobestique Hb-Hb02 est utilisé en réaction contre les variations du volume sanguin.

DEBIT SANGUIN
Comme indiqué précédemment, le débit sanguin dans un organe donné peut également être mesure par le dispositif et le procédé selon la présente invention. Le signal de réaction 815 nm peut être utilisé comme signal de mesure, ou en variante, le signal obtenu par présentation d'une lumière ayant une longueur d'onde comprise dans la bande où l'hémoglobine a une absorption plus intense, par exemple entre 740 et 780 nm. Une technique utilisée a consisté à procéder à une injection artérielle d'un bol de colorant ayant des propriétés absorbantes dans la longueur d'onde d'essai sélectionnée. Le temps mis par le bol pour traverser le trajet optique est alors utilisé pour calculer le débit sanguin en faisant appel à la technique dite du temps de transit.Dans une variante préférée du processus, le sujet respire un seul volume d'air contenant un petit mélange dfoxy- de de carbone. La durée pendant laquelle le signal optique est influencé par la présence dans le sang de la première concentration, concentration la plus forte, du composé hémoglobine-oxyde de carbone traversant le trajet optique est mise en évidence par une diminution de la densité optique due au fait que le composé Hb-CO ne présente pratiquez ment aucune propriété d'absorption de la lumière dans le proche infrarouge. La diminution temporaire de la densité optique est utilisée pour calculer le débit sanguin par enregistrement de l'intensité et de l'intervalle de temps, comme cela est décrit dans le document Zierler.

Ce qui constitue la base de la présente invention et qui doit être bien compris dans la précédente description est que le contrôle cérébral par infrarouge de la suffisance d'oxygène est dû au fait que le taux du métabo- lisme par oxydation et concurremment le contenu en cytochrome des tissus extra-cérébraux sont très faibles par rapport à ceux du tissu cérébral. A cause de cette faible concentra tion en cytochrome ara3 dans la peau et dans les fissus des os, et de la courte longueur du trajet optique par rap- port à la concentration élevée en cytochrome cérébral a, a3 et au long trajet optique à travers le cerveau, le signal total des cytochromes a, a3 lors d'une exposition transcranienne à la lumière provient surtout (pour plus de 98 %) du tissu du cerveau.Il en est de même pour la distribution du volume total du sang. Bien que la concentration en cytochrome mes a, #a3 dans le muscle du coeur soit encore plus élevée, les longueurs relatives du trajet optique impliqué dans les techniques d'éclairage par transparence et par réflexion selon la présente inventiondans les tissus du myocarde et hors-myocarde de la poitrine produit un rapport du même ordre de grandeur. Ainsi, une vaste gamme d'applications pour le contrôle du métabolisme d'un organe du corps en général, le métabolisme cellulaire et plus particulièrement le métabolisme cellulaire par oxydation se trouve suggérée.

En plus des composés naturels dont il a été question jusqu'ici, l'hémoglobine et le cytochrome, a, a3,tout autre composé ayant une absorption différentielle dans le proche infrarouge, suivant la fonction métabolique ou physiologique du tissu peut être utilisée pour le contrôle de ces fonctions. Ces autres composés peuvent être des composés naturels non encore identifiés, soit des composés introduits artificiellement par ingestion ou autre administration. Dans un exemple, l'utilisation de colorants indicateurs ayant des propriétés optiques différentielles en fonction du pH local est envisagée comme autre application utile et extension de la technique étant donné que pendant l'insuffisance en oxygène la dégradation du glucose en acide lactique (glycolyse) se produit et provoque des dérivées considérables du pH du tissu.

La présente invention pourrait également être utilisée dans toute situation clinique où la suffisance en oxygène du cerveau, du coeur ou d'autres organes a besoin 'd'être continuellement surveillée et étudiée. Par exemple, une information de ce genre est souvent d'une importance critique au cours d'une opération chirurgicale, pendant le traitement de patients dans des unités de soins intensifs, et en particulier dans le cas des bébés prématurés, comme cela a déjà été décrit dans le brevet n0 3.704.706. Dans ce dernier cas, la question critique est de savoir la quantité d'oxygène à fournir aux prématurés. Une fourniture trop importante pourrait se traduire par la cécité et un endommagement permanent des poumons, alors qu'une fourniture trop faible se traduirait par un endommagement du cerveau ou la mort. Les améliorations apportées à la surveillance des niveaux d'oxygène grâce à la présente invention peuvent grandement réduire ce problème.

On s'intéressera maintenant à une nouvelle description du circuit et des instruments qui peuvent être utilisés pour la pratique du procédé décrit ci-dessus de la présente invention , utilisant soit la technique d'éclairage par transparence, comme cela est le cas de la figure 5, soit la technique de la réflexion comme cela est le cas de la figure 12.

INSTRUMENTS
Une partie des instruments de la présente invention fournit un moyen de mesure de la différence des intensités optiques détectées entre les impulsions de refe- rence périodique et imulsions lumineuses de mesure de longueurs d'ondes différentes qui sont détectées par un tube photomultiplicateur.Comme l'art antérieur, par exemple, le brevet n0 3.804.535 décrit une telle technique, la deserip- tion de circuit suivante portera surtout sur les aspects de l'instrumentation concernant le circuit unique de longueurs d'onde de référence et de mesure, le circuit de réaction qui permet le contrôle du niveau du signal de re férence reçu et sa compensation pour les variations du volume sanguin dans l'organe en examen, et le circuit con jugué permettant à la tension régulée de réaction appliquée au détecteur ou à la tension de réaction de régulation d'être enregistrée comme mesure d'une telle variation du volume sanguin.

Un schéma sous forme de blocs des principaux composants de l'instrumentation et du dispositif permettant le contrôle par infrarouge continu, non traumatique, non envahissant,du métabolisme interne par oxydation (suffisance d'oxygène) et des paramètres circulatoires est représenté en figure 5. Cet exemple concerne l'éclairage transcranien pour un contrôle cérébral. Alors que cet exemple est illustré en conjonction avec la technique d'éclairage par transparence, la plus grande partie de la description de lVins- trumentation est directement applicable à la technique de réflexion décrite ultérieurement.

Les sources de lumière en proche infrarouge 20 présentent alternativement des rayonnements dans des fibres optiques 21 à différentes longueurs d'onde, dont l'intensité est mesurée par le système de détection 22. Un support appro prié 23 est utilisé pour assurer une transmission maximum et une perte minimum aux points d'entrée et de sortie et pour assurer une protection contre des déplacements involontaires. Un tel support peut, par exemple, être constitué d'une simple bande permettant d'appliquer les sources lumineuses et les récepteurs sur le corps ou peut être du type écouteurs comportant un moyen de fixation des sources de lumière et des récepteurs dans les positions sélectionnées.

Le circuit de synchronisation 24 commande la fré quence et la séquence des éclairs monochromatiques et démodule les signaux lumineux détectés. Un système de régulation par réaction 25 permet au signal détecté à une longueur d'onde (par exemple au point isobestique d'hémoglobine) d'être maintenu constant par réglage de réaction négative de la sensibilité du détecteur de façon à compenser des variations de transmission provoquées par des variations du volume sanguin dans l'organe examiné pendant la durée de l'éclairage par transparence. La sensibilité du détecteur est alors maintenue constante pendant les présentations ultérieures des éclairs monochromatigues aux autres longueurs d'onde. Dans le cycle suivant, ce processus se répète.En plus de la stabilisation vis-à-vis des variations du volume sanguin, le signal de réaction fournit également une informationsur ces variations. Les signaux de référence et de mesure reçus, ainsi que le signal indiquant le volume sanguin par tension de réaction, sont tous appliqués par l'intermédiaire d'un circuit de sortie 26 de mise en forme, à un moyen d'enregistrement ou d'affichage > comme cela sera décrit ultérieurement. On notera de nouveau que soit la tension régulée de réaction appliquée au détecteur, soit la tension de réaction de régulation elle-même peuvent être utilisées comme mesure de la variation du volume sanguin.

La lumière infrarouge des sources 20 peut être soit à bandes spectrales étroites (lumière monochromatique) provenant d'une lampe incandescente ou à arc et traversant des filtres ou monochromateurs appropriés, soit être produite par n'importe quel type de source lumineuse a longueur d'onde spécifique tel que des diodes électro-luminescentes ou des lasers à diodesou autres dispositifs lasers connus de l'homme-de l'art. On comprendra naturellement que les sources d'énergie et les diodes électro-luminescentes ou les générateurs d'impulsions laser feront partie des sources lumineuses 20 et donneront des niveaux d'énergie relativement faibles et des densités optiques non dangereuses convenant à la présente invention.Ce qui est important de noter ici est le fait que la présente invention reconnaît la disponibilité commerciale de sources lumineuses convenant à la présente invention et plus particulièrement que des sources lumineuses ayant les longueurs d'onde de référence et de mesure particulières de l'invention peuvent être utilisées dans des trajets optiques relativement longs pour éclairage par transparence ou réflexion, in vivor in situ à des densités optiques non dangereuses et relativement grandes et non envahissantes pour le contrôle d'organes et du métabolisme cellulaire A.

La figure 6 représente un schéma sous forme de blocs quelque peu plus détaillé des dispositifs du circuit de la figure 5. La figure 6, comme la figure 5, est choisie de façon à représenter un système de circuit analogique pour éclairage transcranien permettant un contrôle cérébral et a pour but de fournir une information in vivo, in situ, de façon non envahissante, et liée continuellement à 1-' état du métabolisme cellulaire par oxydation du cerveau du sujet en cours d'examen. Diverses combinaisons de longueurs d'onde, sélectionnées selon la présente invention, ont été précédemment décrites. Le système de la figure 6 a pour but de représenter, à titre d'exemple, l'utilisation de deux longueurs d'onde de mesure, ou échantillons, de 840 nm et 760 nm respectivement (désignées par S-1, S-2) et une longueur d'onde de référence de 815 nm (désignée par R). On prendra note de nouveau ici de la caractéristique d'absorption critique de l'enzyme cytochrome a, a3 par rapport à la longueur d'onde de 840 nm, de la caractéristique d'oxygénation d'hémoglobine critique à 760 nm et du fait que la lon gueur d'onde 815 nm représente un point isobestique. Ainsi, l'état redox du cytochrome a, a3 l'état d'oxygénation d'hémoglobine et le volume sanguin sont tous des paramètres mesurables.

Dans le mode de réalisation de la figure 6, on notera que de nouvelles expériences faites dans le cadre de la présente invention indiqueront des combinaisons de longueurs d'onde autres que les combinaisons représentées.

Il est par conséquent envisagé qu'une instrumentation fournissant des largeurs de bande étroites à de nombreuses longueurs d'ondes centrales, par exemple à des intervalles de 10 nm dans la gamme 740 - 890 nm, seront utilisées selon la présente invention dans le but d'établir d'autres groupes de longueurs d'ondes de référence et de mesure convenant à la présente invention.

Toujours en liaison avec la figure 6, les sources lumineuses 30 de longueurs d'onde 760 nm, 815 nm et 840 nm donnent de préférence chacune une bande étroite (6 nm); la lumière est transmise par l'intermédiaire de fibres optiques 31 et d'un support approprié 32 et les sources lumineuses fournissent au point d'entrée une intensité optique relativement faible et sans risque. Une comparaison des figures 5 et 6 montre que le système de détection 22 représenté en figure 5 est constitué, en figure 6, du détecteur photomultiplicateur 35, d'un pré-amplificateur à couplage étroit 36 et d'un amplificateur d'entrée 37 d'un type de construction classique qui est connecté comme indiqué en figure 6. Ce système transforme l'énergie lumineuse infrarouge en signaux électriques.

Le circuit de synchronisation 24 de la figure 5 comprend, en figure 6, les commutateurs à transistor à effet de champ 40,le générateur d'impulsions de synchronisation 41 et le dispositif de mise en état de signal 42, dont les connexions sont indiquées en figure 6 et dont le fonctionnement fournit un moyen permettant de séparer les signaux aux différentes longueurs d'onde et de synchroniser les diverses présentations de longueur d'onde et le sys tème de détection. De tels composants de circuit sont bien connus de l'homme de l'art, tant en ce qui concerne leur construction que leur fonction. Des dispositifs équivalents peuvent être utilisés. Par exemple, alors que les commutateurs à transistor à effet de champ 40 sont suggérés, tous moyens de commutation électronique équivalent peut être applicable.Les trois longueurs d'onde, longueur d'onde de référence de 815 nin, longueur d'onde de mesure ou échantillon de 840 nm et longueur d'onde de mesure ou échantillon de 760 nin, sont ainsi présentées, transmises et détectées sous forme d'impulsions lumineuses périodiques à niveau re lativement bas et sans danger, puis sont séparées à des fins de mesure et de contrôle.

Toujours en liaison avec la figure 6, le système de régulation par réaction 25 de la figure 4 comprend, en figure 6, un circuit de régulation haute tension 50 et une alimentation haute tension 51, avec les connexions représen tées. Un schéma de circuit plus détaillé permettant la lec turs du volume sanguin est représenté en figure 7.

En général, le circuit de réaction remplit deux fonctions. Il compense les variations de densité optique produites par des variations du volume sanguin dans le tissu examiné pendant le contrôle ,et fournit d'autre part un signal pouvant être enregistré qui donne une mesure directe de ces variations. Plus spécifiquement, la régulation haute tension ou circuit de réaction fournit un signal de commande de la tension d'alimentation du photomultiplicateur ou autre détecteur, de réduction de la tension d'alimentation lorsque le signal de référence devient plus fort et inversement d'augmentation de la sensibilité par augmentation de la tension lorsque le signal s'affaiblit.Le niveau du signal de référence (R) à la jonction J-l (figure 6) est appliqué au circuit de régulation haute tension 50, comme cela est indiqué, et une telle présentation périodique du signal R est commandée par le générateur d'impulsions de synchronisation 41. Comme la longueur d'onde de référence est choisie à un point iso- bestique de l'hémoglobine de façon à répondre seulement à la concentration du sang (hémoglobine) et non à son degré d'oxygénation, ce mode de fonctionnement compense les variations du volume sanguin dans le champ d'éclairage par transparence et fournit en plus une mesure utile du volume sanguin qui peut être enregistrée au moyen du circuit de mesure de volume de sang 70, représenté avec davantage de détails en figure 7.

Pour compléter la description générale de la ,figure 6, le circuit de mise en état de sortie 26 de la figure.5 comprend, en figure 6, l'amplificateur différentiel 60, le circuit de constantes de temps 61 et l'amplificateur de gain de sortie et logarithmique 62. Comme l'ap préciera l'homme de l'art à l'examen du schéma de la figure 6, le circuit de mise en état fournit le signal différentiel en soustrayant le signal de référence (R) des longueurs d'ondes échantillons S1 et S2 au moyen des amplific.a- teurs différentiels 60 et le met en outre en état par un filtrage approprié dans le circuit 61 et de nouveau dans les amplificateurs 62 de façon qu'il se présente en unités de densité optique conformément à la loi Beer-Lambert et soit compatible au système d'enregistrement les plus courants, tels que les enregistreurs à bande, les traceurs de courbes x-y, les oscillographes ou analogues.

Bien que cela ne soit pas totalement illustré en figure 6, l'homme de l'art spécialiste des techniques photographiques appréciera que l'une ou l'autre parmi deux méthodes peut être employée pour la synchronisation des différentes présentations de longueur d'onde et du système de détection. S'agissant de lasers, de lasers à diode, de diodes électro-luminescentes, ou des sources similaires facilement pulsées, le générateur d1impulsions de synchronisation 41 peut être utilisé pour commander les pulseurs de ces dispositifs.En variante, s'agissant de lampes incandescentes ou de lampes à arc, une roue de hachage contrôlant la présentation de la lumière à différents filtres ou monochromateurs peut être utilisée pour déclencher le générateur d'impulsions de synchronisation 41 au moyen d'un ensemble constitué d'une source lumineuse secondaire et d'un phototransistor actionné par une fente de la roue. Dans chaque cas, le générateur 41 commande les commutateurs 40 qui démodulent la sortie du détecteur.

La description conceptuelle de la présente invention, ayant été donnée, l'homme de l'art comprendra immédia- tement les différentes formes du circuit de réaction permettant le contrôle du niveau du signal de référence reçu R et la-fourniture d'une lecture correspondante du volume sanguin.

Un circuit permettant la lecture du volume sanguin est représenté en figure 7 et correspond au circuit de mesure du volume sanguin 70 de la figure 6 En figure 7, la jonction
J-2 connecte la sortie de l'alimentation haute tension 51 (figure 6) à un diviseur de tension 80 qui est à son tour connecté à la jonction (J-3) à un circuit de constante de temps réglable 81 et, par l'intermédiaire d'une résistance 82, à une paire d'amplificateurs différentiels 85, 86 comportant respectivement des boucles de réaction 85', 86', la dernière boucle ayant un gain réglable 88. Des circuits de résistances à zéro grossier 90 et à zéro fin 91 constituent des possibilités de réglage supplémentaires en fonctionnement comme indiqué en figure 7.Une sortie 95 fournit le signal désiré, lequel a pour but de répercuter les variations du volume sanguin dans l'organe en variations de la tension de réaction. Mention est de nouveau faite que soit la tension régulée de réaction appliquée au détecteur, soit la tension de réaction de régulation elle-même peuvent être enregistrées comme mesure de la variation du volume sanguin.

La souplesse offerte par la présente invention pour d'autres applications et utilisations du procédé nume- rique de comptage de photons et de différentiation est illustrée en figure 8. Les dispositifs représentés en figure 8 ne comportent pas les composants communs tels que dispositifs d'alimentation en énergie et analogues, et l'on suppose que le problème à résoudre est l'examen des signaux de métabolisme par oxydation et de suffisance en oxygène dans un coeur sujet à certains mouvements ainsi qu'à certaines variations entre intervalles de battements, c'est-à-dire l'examen de la fréquence des variations.Le mode fondamental de fonctionnement consiste à obtenir un fonctionnement stroboscopique, rythmé suivant le cycle cardiaque et utilisant un minimum de trois longueurs d'onde, une longueur d'onde de mesure et deux longueurs d'onde de référence situées de part et d'autre de la longueur d'onde de mesure.

Comme sources lumineuses, on préfère des diodes laser à cause de leur largeur de bande étroite, de leur petite dimension, de leur intensité suffisamment élevée tout en n'étant pas dangereuse, de leurs basses tensions, de leur rendement élevé et de leur modulation rapide. En variante, des diodes électro-luminescentes peuvent être employées avec les mêmes avantages que les diodes laser sauf toutefois en ce qui concerne la largeur de bande qui est plus grande. On préfère moins les lampes à incandescence ou les lampes à arc à cause de leur rendement plus faible, de leur plus grande dimension, et de la nécessité de disposer d'un moyen de sélection de longueurs d'ondes et d'un moyen permettant d'obtenir des tensions plus élevées.

Comme indiqué en figure 8, le faisceau de fibres optiques est fractionné au hasard en deux faisceaux pour le système à trois longueurs d'onde représenté. Alors qu'une paire de photomultiplicateurs a été représentée, la configuration possible d'un seul photomultiplicateur avec la fenêtre appuyée directement contre le dos du sujet est envisagéie. Dans ce cas, les sources lumineuses seraient utilisées de façon alternative ce qui est possible aux hautes fréquences de commutation, de sorte que le mouvement du coeur ne serait pas important entre impulsions consécutives.

En liaison plus spécifiquement avec la figure 8, le rayonnement des trois longueurs d'onde différentes produites par les sources lumineuses 100 est transmis par trois fibres optiques 101 dans la poitrine. Un grand faisceau de fibres optiques 102 reçoit le rayonnement transmis à 1'au- tre coté de la poitrine et se divise en faisceaux 102' et 102" contenant un nombre plus faible de fibres. D'autres agencements de faisceaux de fibres optiques pourraient naturellement être utilisés pour effectuer les fonctions de transmission et de détection de la lumière. Un mécanisme de support approprié 105 fixe au sujet les faces optiques de transmission et de réception respectives, comme indiqué.

Un circuit de modulation de phase 103 est actionné par un circuit convertisseur temporel et de déclenchement 146 dont il sera question ultérieurement.

On comprendra le fonctionnement de la plupart des dispositifs de la figure 8 d'après la description déjà faite. Cependant, dans l'interprétation de la figure 8, on notera les distinctions fondamentales dans l'application de la présente invention au contrôle du métabolisme cellulaire in vivo, in situ, de façon non envahissante et en continu dans un cerveau de dimensions relativement stables par rapport à un contrôle similaire du métabolisme cellulaire in vivo, in situ, de façon non envahissante et en continu d'un organe, par exemple du coeur, dont les caractéristi- ques physiques changent radicalement au cours du cycle cardiaque.Néanmoins, comme on peut le voir en figure 8, 1'in- vention est applicable aux deux cas, et offre un type de contrôle du métabolisme cellulaire et d'organes non envahissant in vivo, jamais rencontré jusqu'ici.

Toujours en liaison avec la figure 8, le système détecteur de lumière comprend deux filtres d'interférence optique 110, 111, dont l'un est conçu pour ne laisser passer que la longueur ponde de mesure et l'autre les deux longueurs d'onde de référence. Un tel système comprend également une paire de tubes photomultiplicateurs 115, 116, de pré-amplificateurs 117, 118, d'amplificateurs 119, 120, de discriminateurs de hauteur d'impulsion 125, 126 et un compteur de totons différentiel 130,composants qui sont bien connus et dont le fonctionnement respectif dans le circuit de la figure 8 sera compris.Cependant, le moyen permettant de synchroniser le compteur de photons 130 avec le cycle cardiaque et d'exécuter un fonctionnement du type strobos copique du système est estimé être unique et sera maintenant décrit avec davantage de détails.

Un électrocardiogramme est exécuté par deux électrodes standard 140,141, placées sur le bras, la jambe ou la poitrine, c'est-à-dire en choisissant le membre le plus utile et le plus commode, et celui-ci est amplifié par un pré-amplificateur 142 qui doit être proche du patient,et d'un amplificateur 143 qui peut en être plus éloigné. Une caractéristique appropriée de-l'électrocardiogramme est sé lectionnée par le discriminateur 145 de façon à provoquer le déclenchement d'un circuit par l'intermédiaire du circuit convertisseur temporel et de déclenchement 146. Cette carac teristxque peut être une propriété d'onde pouvant être dis tanguée facilement et uniquement, telle qu'une hauteur de crête, un taux de montée ou analogues.Ensuite, le "convertisseur temps réel/temps cardiaque" faisant partie du circuit 146 mesure l'intervalle de temps entre les événements de déclenchement séquentiel et divise numériquement cette durée en nombre standard d'unités, par exemple en 100 unités. Il est tiré profit du fait que, étant donné que les événements mécaniques, et par conséquent le mouvement du coeur ,sont pour la plupart fixes dans le cycle cardiaque quelle que soit la fréquence de battement, les divers événements mécaniques se produisent suivant des intervalles de temps constants pendant le cycle. En d'autres termes, ils sont verrouilles temporellement à l'électrocardiogramme, non au temps réel.

Cette information temporelle sur le coeur est utilisée de deux façons possibles. Si l'on souhaite une information optique sur la totalité du cycle cardiaque, les comptages différentiels de photons peuvent être stockés dans une mémoire numérique temporaire, c'est-à-dire dans une memoire tampon 150, et lus dans les 100 intervalles de temps fixes, calculés pour ce battement par la partie convertisseur temporel du circuit 146. Dans l'autre mode de fonctionnement, les sources lumineuses à semi-conducteurs- peuvent être actionnées pendant de courtes durées de façon à ne coln- cider approximativement qu'avec les durées les plus import tantes pendant un battement, programmées en temps cardiaque du battement précédent.Ensuite, les intervalles exacts peuvent être sélectionnés et lus dans la mémoire tampon 150 comme cela a été décrit précédemment. Un avantage important de la mémoire tampon en termes de temps cardiaque du battement particulier est la possibilité de rejeter une information provenant de cycles avortés par suite de l'occurrence d'extrasystoles. L'enregistrement et l'affichage de luinfor mation peuvent être exécutés de différentes façons, par exemple par enregistreur sur diagramme, imprimante en ligne ou perforatrice de bande en papier. Un contrôle continu en fonction du temps peut être exécuté pour des positions mécaniques sélectionnées, par exemple, pour une totale relaxation et une totale contraction.De plus, dans le but d'améliorer le rapport signal/bruit, et être affichée sur un tube à rayons cathodiques 161 ou appliquée à un convertisseur logarithmique 155 et lue sur un traceur de courbe X-Y 162, l'information concernant des cycles complets peut être stockée et manipulée par exemple par l'ordinateur 160 quant aux phénomènes transitoires moyens.

Alors que le système illustré utilisant deux photomètres permet une souplesse importante dans la synchronisation, la présente invention envisage l'utilisation d'un seul photomultiplicateur dont la fenêtre est appliquée directement contre le dos. Dans cette application, #des moyens sont prévus pour utiliser alternativement les sources lumineuses, ce qui est possible à de hautes fréquences de commutation de sorte que le coeur n'a pas subi de mouvement important.

On comprendra également que le placement exact de la source lumineuse et du détecteur sur le corps dépend de l'organe ou de la partie du corps auquel on s'intéresse. Ainsi, comme cela est représenté en figures 9A, 9B et 9C, la source lumineuse, représentée par la référence L, et le récepteur de lumière, représenté par la référence S, peuvent être situés dans diverses positions sur la tête, celle-ci étant verticale, ou, dans le cas d'un patient alité ou d'un patient examiné alors qu'il est allongé, l'orientation du patient, de la source lumineuse et du récepteur pourrait être celle qui est indiquée en figure 9D.

Au cours de la description des circuits, il n'a pas été question des divers composants standard tels que sources d'alimentation en énergie et analogues. Tous les composants principaux du circuit représenté sont connus, et il en est de même de leur construction et de leur fonction.

En outre, grâce aux illustrations des figures 5 à 8,on pense que l'homme de l'art comprendra immédiatement l'agencement et le fonctionnement de tous les composants représentés et verra d'autres dispositifs connus de circuit qui pourraient être employés pour la pratique de la présente invention telle qu'elle a été expliquée.

TOMOGRAPHIE
Pour la localisation de zones d'infarctus, d'attaque, d'oligémie et d'ischémie ou autres changements pathologiques dans le métabolisme cellulaire par oxydation, les techniques connues de tomographie axiale sont applicables. La figure 10 représente schématiquement la façon avecilaquelle des sources lumineuses et capteurs apairés peuvent être placés pour établir des trajets optiques dans des plans, et suivant des angles différents. C'est-à-dire que, en utilisant un éclairage multidirectionnel par transparence de l'organe selon la présente invention, le calcul de la différence d'intensité des longueurs d'onde appropriées en deux et trois coordonnées permettra de révéler l'emplacement, la taille et la forme de la zone affectée.

La figure 11 représente schématiquement l'agencement général du circuit.

Les procédures de tomographie ont été appliquées en liaison avec la photographie par rayons X et plus récemment en utilisant une technique de balayage par rayons X.

Dans cette dernière technique, la tête du patient est irradiée avec des faisceaux cohérents de rayons X allant d'une source jusqu'à un détecteur. La source et le détecteur tournent pas à pas autour de la tête du patient, et l'intensité du rayonnement est enregistrée pour chaque jeu de coordonnées. Une information sur l'intensité est enregistrée et analysée dans un plan à deux dimensions au moyen d'un petit ordinateur particulier. Un balayage complet dans un plan prend de 15 à 20 minutes. Les temps d'exposition sont identiques pour des plans supplémentaires destinés à permettre l'extension vers une localisation et une description à trois dimensions. Le facteur de limitation est la contrainte exercée sur le patient lorsque celui-ci doit avoir la tête immobilisée longtemps.

Dans l'utilisation des techniques de tomographie selon la présente invention, les sources lumineuses 100 dans la région du proche infrarouge, 700 à 1300 nm, et un plan lumineux tel que des diodes laser à ondes continues sont utilisés pour un éclairage par transparence multidirectionnel, bref et séquentiel dirigé vers un certain nombre de détecteurs placés dans le système de détection 101 du côté opposé de la tête, de la poitrine ou d'une autre partie du corps, comme cela est représenté en figure 10. Un circuit de synchronisation séquentiel 105, tel qu'un compteur annulaire ou analogue, est utilisé pour exciter séquentiellement les sources lumineuses L1-L6 en coordinatiôn avec la détection.Le brevet n0 3.910.701 décrit un système d'excitation séquentielle de six diodes électro-luminescentes.

Un circuit de mise en état 110 reçoit la sortie et la transmet à un dispositif de visualisation 111 ou à une imprimante 112 par l'intermédiaire d'un circuit de calcul de coordonnées comme cela est connu dans les techniques de tomographie. Par application d'un jeu complet de détecteurs autour de la partie du corps à éclairer et d'un nombre limité de sources de mesure et de référence (par exemple 6) comme indiqué en figure 10, les temps d'exposition peuvent être réduits d'un facteur égal au moins à 10 et probablement plus.

De plus, l'information sera obtenue de manière non envahissante, in vivo, in situ et non traumatique. Une telle information indiquera directement les zones d'insuffisance en oxygène ou de gêne de la circulation sanguine ou d'autres situations accompagnées par un changement du métabolisme cellulaire par oxydation, par exemple, par des tumeurs.Finalement, le rayonnement dans le proche infrarouge au niveau de puissance et aux densités optiques utilisés n'a pas d'effet cumulatif néfaste comme dans le cas de l'irradiation par rayons X.

Comme on peut le voir d'après la description précédente, la méthode spectrophotométrique de la présente invention, est largement adaptée à l'utilisation des découvertes décrites et des possibilités de mesure de l'invention, qu r il s'agisse de la technique d'éclairage par transparence ou de la technique à réflexion. On fera maintenant ressortir les caractéristiques les plus distinctives de l'invention lorsqu'il sagit de la technique à réflexion. A cet égard, les figures 12-17A et la description correspondante sont axées sur l'application de la présente invention dans le cas de la technique par réflexion pour la mesure du metabolisme local dans le cerveau d'un être humain vivant ou d'un animal, c'est-à-dire in vivo, sans mal, et de façon non envahissante, continue et rapide.

Comme représenté schématiquement en figures 12, 14 et 15, deux endroits distants l'un de l'autre sont choisis, l'un d'eux étant désigné comme point d'entrée de la lumière 220 et l'autre comme point de sortie de la lumière 221. Avantageusement, toute partie à nu de la peau de dimension suffi 2 sante (environ 1 cm ) peut être utilisée comme lieu d'en- trée ou de sortie et cela sans préparation. Comme cela sera décrit ultérieurement en liaison avec la figure 13, la distance entre le point d'entrée 220 de la lumière et le point de sortie 221 est critique dans la présente invention et en particulier dans le cas de l'application de la présente invention à la mesure du métabolisme local du cerveau d'un être humain vivant.

Une source appropriée de lumière 222 fournit la lumière dans la région du proche infrarouge, 700-1300 nm du spectre. La lumière de la source lumineuse 222 est transmi se à l'entrée de lumière 220 par l'intermédiaire d'un faisceau225 de fibres optiques, comportant un faisceau 226 de fibres annulaires extérieures entourant un faisceau central plus petit 227. L'extrémité proximale de l'ensemble 225 est bien appuyée contre l'entrée de lumière 220 et fixée par un serreotete approprié 230 ou autre moyen de montage convenable de façon à minimiser les fuites et pertes de lumière au point d'entrée. L'agencement général concentrique du faisceau 226 de fibres optiques annulaires extérieures et du faisceau 227 de fibres optiques centrales sont représentés en coupe en figure 15.On notera que le faisceau extérieur 226 constitue un moyen de transmission de la lumière infrarouge dans la gamme désignée du spectre jusqu'au point d'entrée de lumière 220 de manière à fournir des photons capables de pénétrer à la fois la peau et la couche osseuse ainsi que la substance grise et la substance blanche représentees schématiquement en figure 14.Les photons qui sont di rectement réfléchis vers le haut par les tissus situés audessous du faisceau 225 ou qui sont situés à l'intérieur d'une zone de quelques millimètres entourant le point d'en- trée sont transmis par le faisceau optique intérieur 227 à un détecteur de référence approprié 235, alors que la transmission, la réflexion et la diffusion des autres photons s'effectuent dans la structure de la peau et des os, dans la substance grise, et dans la substance blanche, de façon à donner un nombre continu de photons qui atteignent le point de sortie de la lumière 221,où ils sont recueillis par un autre faisceau 240 de fibres optiques unitaires et transmis à un détecteur de mesure 241, les sorties du détecteur de ré- férence 235 et du détecteur de mesure 241 étant connectées à un circuit de traitement approprié 245 qui procède à leur transformation en signal indicateur de la suffisance d'oxygène dans la substance grise comme cela sera décrit ultérieurement.

Etant donné que les sources lumineuses, les circuits de détection de référence, de détection de mesure et de traitement ont déjà été totalement décrits en liaison avec les figures 1 à 11, on ne donnera pas d'autres détails sur le circuit associé aux figures 12 et 14, car ceux-ci apparaîtront facilement à l'homme de l'art.

Ce qui joue un rôle particulièrement important dans la présente invention est le fait que la distance entre les points d'entrée et de sortie de la lumière 220, 221 joue un rôle important sur le type de photons qui sont prélevés par le faisceau de fibres optiques 240 et transférés au détecteur de mesure 241. Par exemple, on verra que, lorsque la distance entre les points 220 et 221 est inférieure à environ 4,25 centimetres, les photons atteignant le point de sortie 221 seront constitués de lumière comprenant principalement des photons diffusés par la peau et les os. Par contraste, on notera, en liaison avec la figure 13, que lorsque la distance entre les points 220 et 221 est supérieure à environ 4,25 cm, les photons atteignant le faisceau de fibres optiques 240 seront constitués principalement de la lumière diffusée par la substance grise du cerveau.Ainsi, dans l'utilisation du faisceau intérieur 227 de fibres optiques recevant la lumière directement réfléchie et diffusée vers le haut, les photons réfléchis par la peau et les os sont prédominants comme cela est indiqué en figures 13 ét 14,et en les utilisant comme référence pour le détecteur de mesure 241 dans le circuit de traitement 245, on peut obtenir un signal qui est assez précis pour représenter la suffisance d'oxygène dans la substance grise.En outre, les photons représentant ceux qui ont été diffusés et réfléchis par la peau et les os, et qui sont détectés par le détecteur de référence 235, peuvent être utilisés pour la stabilisation du signal contre les variations de la sortie de lumière de la source 222 et, ce qui est des plus importants, pour la correction des changements du volume sanguin dans la peau
Dans l'un des modes de réalisation de la présente invention, quatre branches d'un faisceau de fibres à cinq branches ont été utilisées comme faisceau 226 pour acheminer la lumière de quatre longueurs d'onde depuis la source lumineuse 222, constituée de diodes laser, jusqu'au point d'entrée de lumière 220; dans le même faisceau 225 de fibres optiques, la cinquième branche a été utilisée pour recueillir le flux réfléchi par la peau et les os dans la zone immédiatement adjacente au point d'entrée 220 de la lumière laser provenant de la source lumineuse 222. Ce mode de réalisation comprenait un circuit de soustraction approprié permettant la correction des variations du volume sanguin attribuables à la peau et aux os. Les capteurs utilisés dans le détecteur de référence 235 et dans le détecteur de mesure 241 étaient appariés et associés à un moyen de circuit différentiel dans le circuit de traitement 45* Ainsi, un capteur a été utilisé pour mesurer la lumière provenant de la tête au point de sortie 221 situé à quelques centimètres du point d'entrée 220.Le second capteur 235 a été utilisé pour détecter la lumière réfléchie au-dessous du point d'entrée 220 et le circuit de traitement 245 a fourni un signal indiquant la suffisance d'oxygène dans la substance grise, qui était corrigé pour tenir compte des variations du volume sanguin dans la peau et les os. En outre, la lumière provenant de la source lumineuse 222 a été présentée alternativement aux longueurs d'onde de mesure et de référence contrabestique à une fréquence suffisamment rapide pour fournir un cycle de référence et de mesure assez court tel que les paramètres du métabolisme et de circulation ont été traités comme étant sensiblement constants pendant la durée de chaque cycle de mesure.

Des données provenant d'expériences réelles faites avec la présente invention sont représentées dans les figures 16, 17 et 17A, la figure 17A étant un prolongement de la figure 17. L'interprétation de ces figures sera facilement faite grâce à la description déjà donnée en liaison avec les figures 1 à 11. En particulier, la figure 16 montre que l'hyperventilation, comme dans les expériences déjà expliquées, produit dans la présente invention la diminution espérée du volume sanguin et la réduction de l'atome CuL du cytochrome, a, a3 . En outre,comme indiqué en figures 17 et 17A, la ventilation avec 95 % d'O2, plus 5 % de C02, produit une augmen tation de l'oxydation du cytochrome, a, a3, mais nta qu'un faible effet sur le volume sanguin.Cette dernière observation n'est pas encore totalement comprise, mais on notera qu'un pourcentage de 5 % de C02 produit en soi une augmentation plus notable du volume sanguin. On suspecte que les influences opposées d'hyperoxie et d'hypercapnie se contrebalancent.

En résumé, on a décrit ce que llon pense être une nouvelle solution au contrôle du métabolisme cellulaire dans un organe vivant et plus spécifiquement un contrôle du métabolisme cellulaire par oxydation in vivo, in situ, de façon non envahissante et continue d'une manière jusqu'ici non réalisée et productive de nombreuses informations utiles pour la santé du patient. L'homme de l'art appréciera aussi le type de dispositif d'affichage de l'information, tel qu'enregistreur, oscilloscope, bande imprimante, ou analogues.

Par les termes métabolisme d'un organe", "métabo- lisme cellulaire", métabolisme cellulaire par oxydation", "activité métabolique" et analogues, utilisés dans la description et dans les revendications comme constituant une "information présentant de l'intérêt" ,on entend la somme de tous les processus physiques et chimiques dans lesquels de l'énergie est rendue disponible pour être utilisée à ltorga- ne. Des processus circulatoires dans lesquels les métabolites nécessaires sont transportés aux endroits de réaction cellulaire sont considérés comme étant inclus dans une telle terminologie, ainsi que les réactions métaboliques à l'inté- rieur des cellules de l'organe. Le concept général d'examen d'une activité cellulaire au moyen d'une longueur d'onde de mesure, par exemple de l'oxygénation du cytochrome, a, a3, concernant une caractéristique de transmission d'une telle longueur d'onde et la même activité avec au moins une autre longueur d'onde de référence ayant une caractéristique différente, et de comparaison des intensités respectives aux longueurs d'ondes transmises sous forme de différence ou de rapport pour la mesure d'une telle activité est estimé comme pouvant donner naissance à de nombreuses applications non encore envisagées de ce concept.

Une caractéristique particulièrement importante de la présente invention est que, contrairement aux dispositifs à laser chirurgicaux risqués et dispositifs analogues, le procédé et le dispositif selon la présente invention fonctionnent correctement au-dessous des niveaux dangereux de lumière dont on sait qu'ils provoquent des réactions thermiques, photochimiques ou autres qui endommagent les tissus. Les normes de sécurité sur les lasers (American National Standard 136.1 1976) concernant la plage du proche infrarouge permettent une exposition maximum autorisée de la peau à un faisceau laser de 100 milliwatts par centimètre carré pour des périodes d'exposition multiples aux impulsions supérieures à 10 secondes.A titre de comparaison, les expériences actuéllement ef fectuées n'ont pas dépassé une puissance de 2,8 milliwatts par centimètre carré, c'est-à-dire que la puissance est de 35 fois inférieure à l'exposition maximum permise. Des expié riences ayant donné satisfaction ont été exécutées avec des intensités sensiblement moindres.

Finalement, on notera que la technique de tomographie illustrée suggère d'elle-même de nombreuses applications nouvelles pour la localisation de l'information, étant donné qu'il y a un très grand intérêt pour une telle informa- tion. Alors que les illustrations représentent plusieurs jeux de sources lumineuses, on comprendra également qu'un simple jeu de longueurs d'onde de mesure et de référence pourrait être utilisé et dirigé physiquement et séquentiellement suivant divers trajets optiques ou que l'organe concerné pourrait être balayé par déplacement des sources lumineuses et des capteurs par rapport au corps comme dans le cas du balayage par rayons X signalé ci-dessus.

La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui appa paîtront à l'homme de l'art.

Claims

REVENDICATIONS

1 - Dispositif de réflexion spectrophotométrique pour la mesure in situ, in vivo, de manière non envahissante, non traumatique, inoffensive, rapide et en continu, d'une activité métabolique locale, dépendant de la présence d'oxygène, d'un organe du corps tel que le cerveau où une telle activité se présente sous forme d'une relation mesurable vis-à-vis de la caractéristique d'absorption d'oxygène de l'organe pour une longueur d'onde particulière de la lumière transmise par cet organe, caractérisé en ce qu'il comprend

(a) un moyen de source lumineuse comprenant

- une p#luralité de sources de lumière dans le proche infrarouge placées à l'extérieur du corps et ayant des émissions de lumière de différentes longueurs d'onde dans la gamme spectrale 700-1300 nanomètres et d'une intensité inférieure au niveau d'endommagement du corps et de l'organe, mais suffisante pour être détectable par un capteur de lumière après transmission à travers la peau, les os et les tissus, inclus dans un trajet optique de réflexion-éclairage par transparence comprenant l'organe et s'étendant sur plusieurs centimètres entre les points d'entrée et de sortie de la lumière placés latéralement à quelques centimètres l'un de l'autre et situés sur des surfaces de peau contiguës du corps et après diffusion dans l'organe et réflexion sur celui-ci le long dudit trajet, les émissions comprenant au moins une longueur d'onde de mesure et au moins une longueur d'onde de référence dans la gamme spectrale, chaque longueur d'onde de mesure étant sélectionnée de façon que l'organe présente une absorption sélective pour cette longueur d'onde dont l'étendue est fonction de l'état spécifique de l'activité métabolique de l'organe, fonction de la présence d'oxygène;

- un moyen associé aux sources lumineuses pour produire des émissions représentant au moins la longueur d'onde de mesure et au moins la longueur d'onde de référence dans la gamme spectrale pour transmission le long dudit trajet jusqu'à l'organe et à des niveaux d'intensité inférieurs au niveau qui provoquerait l'endommagement du corps et de l'organe; et

- un moyen de transmission de lumière pour rece voir, transmettre et diriger les émissions de la lumière de sortie des sources lumineuses auxdites longueurs d'onde de mesure et de référence jusqu'à un point d'entrée de lumière fixé et sélectionné sur le corps pour qu'elles soient transmises, réfléchies et diffusées le long dudit trajet et jusqu'à l'organe;

(b) un premier moyen de détecteur fixé au corps à proximité du point d'entrée pour recevoir et transmettre les émissions de lumière réfléchies directement par la peau, les os et les tissus au point d'entrée de la lumière ou dans une zone de quelques millimètres entourant le point d'entrée;;

(c) un second moyen de-détecteur fixé au corps à un point de sortie fixe de la lumière sur le corps et tant de quelques centimètres du point d'entrée fixe de la lumière pour recevoir et transmettre les émissions de lumière réfléchies et diffusées par l'organe;

(d) un moyen de capteur de lumière et de circuit connecté de façon à recevoir les sorties de l'émission de lumière des premier et second moyens de détecteur et prévu pour produire un signal électrique de sortie corrigé pour tenir compte des variations du volume sanguin de la peau, des os et des tissus pendant le cycle de mesure et représentant la différence d'absorption des longueurs d'onde de mesure et de référence par l'organe en fonction de l'état de l'activité métabolique locale dépendant de la présence d'oxygène; et

(e) un moyen pour convertir le signal électrique de sortie en signal fournissant une mesure sensiblement continue et rapide de ladite activité.

2 - Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen associé aux sources lumineuses comprend un moyen pour faire fonctionner séquentiellement les sources lumineuses.

3 - Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen de transmission de lumière et le premier moyen de détecteur sont combinés structurellement et fixés de façon amovible au corps au point d'entrée de la lumière.

4 - Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen de capteur de lumière et de circuit comprend un moyen pour utiliser les émissions de lumière réfléchies par la peau,les os et les tissus au point d'entrée de façon à corriger les variations de sortie des sources lumineuses pendant l'opération de mesure.

5 - Dispositif selon la revendication 1, caracte- risé en ce que l'organeoextpreffl le cerveau de la tête du corps, les points d'entrée et de sortie de la lumière comprennent les points distants l'un de l'autre sur la tête, et en ce que le moyen de capteur de lumière et de circuit comprennentunmoyen prévu pour détecter et traiter électriquement les émissions de lumière reflechies au point d'entrée d'une manière permettant de valider la lumière réfléchie et diffusée, reçue au point de sortie et provenant principalement de la peau, des os et du tissu de la tête, de façon à ce qu'elle soit discriminée de la lumière réfléchie et diffusée reçue au point de sortie un peu plus éloigné, provenant de la substance grise et de la substance blanche du cerveau, à la suite de quoi, dans ledit traitement le signal est développé comme indicatif de la suffisance d'oxygène dans la substance grise.

6 - Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que les sources lumineuses et le moyen faisant fonctionner séquentiellement les sources de lumière produisent au moins deux longueurs d'onde de référence comprenant une paire contrabestique, et en ce que le moyen de capteur de lumière et de circuit est prévu pour traiter la somme des variations d'absorption aux deux longueurs d'onde contrabestiques de façon à produire un signal indicatif des variations du volume sanguin et est d'autre part prévu pour utiliser la différence dans les variations d'absorption auxdites longueurs d'onde pour produire un signal indicatif des variations de l'oxygénation du sang dans l'organe.

7 - Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'activité concerne le métabolisme cellulaire, et en ce que les longueurs d'onde sont liées à celuici.

8 - Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'activité concerne le métabolisme cellulaire par oxydation et en ce que les longueurs d'onde sont liées à celui-ci.

9 - Dispositif selon la revendication 1, caracté- risé en ce que l'activité concerne l'état redox de l'enzyme cytochrome a, a3 et en ce que les longueurs d'onde sont liées à celui-ci.

10 - Dispositif selon la revendication 1, caracte- risé en ce que l'activité concerne l'oxygénation de l'hémo- globine de l'organe et en ce que les longueurs d'ondes sont liées à celle-ci.

11 - Dispositif selon la revendication 1, caracte- risé en. ce que l'activité concerne les variations locales du volume sanguin dans l'organe, et en ce qu'il comprend un moyen pour établir une tension de réaction de façon à maintenir à un niveau prédéterminé le signal de référence correspondant à une longueur d'onde de référence sélectionnée et à contrôler la tension en tant que mesure dudit volume.

12 - Dispositif selon la revendication l,#aractéri- se en ce que l'activité mesurée concerne l'état redox de l'enzyme cytochrome a, #a3 dans l'organe.

13 - Dispositif selon la revendication 1, caracte- risé en ce que les sources lumineuses et le moyen d'actionnement de ces sources sont prévus pour produire une paire de longueurs d'onde de référence comprenant une paire contrabestique.

14 - Dispositif spectrophotométrique pour le contrôle de la suffisance locale en oxygène d'un organe du corps tel que le cerveau, in vivo, in situ, de façon non en vahissante, non traumatique, inoffensive, rapide et continue, caractérisé en ce qu'il comprend

(a) un moyen pour produire la lumière dans le proche infrarouge à des longueurs d'ondes différentes dans la gamme 700-1300 nanomètres, d'une intensité suffisante pour permettre sa détection après transmission de quelques centimètres sur un trajet optique s'étendant à travers le corps et coupant l'organe, cette intensité étant néanmoins inférieure à l'intensité qui provoquerait l'endommagement de l'organe in vivo ou n'importe quelle partie in vivo de l'organe incluse dans ledit trajet;;

(b) un moyen pour sélectionner au moins une longueur d'onde de mesure et au moins une longueur d'onde de référence dans la région spectrale pour transmission à tracé vers l'organe du corps in vivo devant être contrôle, chaque longueur d'onde de mesure étant sélectionnée dans l'une des bandes d'absorption du cytochrome oxydé a, a3 et de l'hémo- globine désoxygénée, et chaque longueur d'onde de référence étant sélectionnée dans une région spectrale située à environ 100 nanomètres de chaque côté d'une longueur d'onde de mesure

(c) un moyen pour positionner et fixer le corps in vivo et l'organe par rapport au moyen de production de lumière dans une position permettant leur éclairage par transparence suivant un trajet optique de quelques centimètres de longueur s'étendant à travers le corps et coupant l'organe;;

(d) un moyen pour diriger la lumière à chaque longueur d'onde de mesure et de référence, et en cela en séquence alternante, sur un emplacement du corps de façon à y pénétrer et à passer le long du trajet de quelques centimètres à travers le corps en coupant l'organe jusqu a un point de sortie du corps;

(e) un moyen pour détecter la lumière sortant du corps à un point de sortie, pour comparer les intensités des longueurs d'onde de mesure et de référence et pour convertir électriquement la lumière reçue en signal de sortie pour chaque longueur d'onde de mesure et de référence comparée et pour représenter la différence d'absorption par l'organe in vivo en fonction des différentes longueurs d'onde; et

(f) un moyen pour convertir chaque signal de sortie en signal sensiblement continu et rapidement représentatif des variations dans la bande d'absorption à laquelle sont liées les longueurs d'onde respectives de mesure et de référence.

15 - Dispositif selon la revendication 14,carac- térisé en ce que le point isobestique ub-EbO2 à 815 -+ 5 nanomètres comprend la longueur d'onde de référence

16 - Dispositif selon la revendication 15, carac térisé en ce que la longueur d'onde de mesure est de 840 15 nanomètres et la longueur d'onde de référence de 815 + 5 nanomètres et en ce qu'elles permettent le contrôle de l'état redox de l'enzyme cytochrome cellulaire a, a3.

17 - Dispositif selon la revendication 15, carac grise en ce que la longueur d'onde de mesure est de 760 f 20 nanomètres et la longueur d'onde de référence de 815 f 5 nanomètres et en ce qu'elles permettent de contrôler l'état d'oxygénation de l'hémoglobine.

18 - Dispositif pour la détermination de ltemplace- ment d'une zone de changement pathologique dans le métabolisme d'un organe du corps tel que le cerveau par mesure du métabolisme local dans des zones sélectionnées de celuici in situ, in vivo, de manière non envahissante, non traumatique, inoffensive, rapide et continue,caractérisé en ce qu'il comprend

(a) unmoyen de source lumineuse dans le proche infrarouge placé à l'extérieur du corps et ayant des émissions de lumière de différentes longueurs d'onde et d'une intensité inférieure au niveau d'endommagement du corps et de l'organe in vivo mais suffisante pour être détectable par un capteur de lumière après transmission le long d'un ch#emin optique de quelques centimètres de longueur s'étendant entre les points d'entrée et de sortie de la lumière sur la surface du corps et coupant une zone de l'organe;;

(b) un moyen pour faire fonctionner le moyen de source lumineuse pour produire en séquence au moins une longueur d'onde de mesure et au moins une longueur d'onde de référence pouvant être transmises le long du trajet optique sélectionné et à travers une zone sélectionnée de l'organe à des niveaux d'intensité inférieurs au niveau qui provoquerait l'endommagement du corps et de la zone de l'organe in vivo, chaque longueur d'onde de mesure ayant une valeur pour laquelle la zone de l'organe in vivo présente une bande d'absorption pour un état spécifique de l'activité metabolique, dont la pointe d'absorption varie avec l'état in vivo des variations dlactivité, la longueur d'onde de mesure étant située dans ladite bande et plus proche de la pointe que la longueur d'onde de référence;;

(c) unmoyen dirigeant la lumière relié au moyen de source lumineuse et permettant au moyen de source lumineuse d'être dirigé vers une pluralité de points d'entrée de lumière placés suivant trois dimensions sur le corps dans une séquence prédéterminée pour la transmission des émissions de lumière à partir du moyen de source lumineuse sur quelques centimètres le long desdits trajets optiques respectifs et séquentiellement à travers les zones de l'organe occupées par les trajets, puis du corps jusqu 'aux points respectifs de sortie, de façon que son absorption devienne fonction de l'état in vivo respectif de l'activité métabolique dans les zones respectives de l'organe;;

(d) un moyen de réception de lumière prévu pour recevoir les émissions de lumière transmise aux points de sortie dans une séquence prédéterminée coordonnée avec 11 entrée séquentielle aux points d'entrée, le moyen de reception de lumière comprenant pour chaque point de sortie un moyen de capteur de lumière et de circuit pour produire pour chaque longueur d'onde et séquentiellement pour chaque point de sortie un signal correspondant à la densité optique de celle-ci au capteur du point de sortie respectif et pour produire à partir de ces signaux une sortie électrique pour chaque point de sortie en séquence représentant la différence d'absorption de la zone de l'organe éclairée par le trajet respectif en fonction de chaque jeu respectif de longueurs d'onde de mesure et de référence comparées ayant été transmises et de l'état in vivo-de l'activité métabolique de la zone respective de l'organe; et

(e) un moyen pour mémoriser séquentiellement et convertir les sorties en une représentation de la position, des dimensions et de la forme de la zone de changement pa thologique.

19 -. Dispositif selon la revendication 18, carac grise en ce que des émissions de lumière sont toutes comprises dans la gamme spectrale 700 - 1300 nanomètres.

20 - Dispositif selon la revendication 18, carac grise en ce que le moyen de source lumineuse comprend plusieurs sources de lumière produisant chacune les longueurs d'onde de mesure et de référence et un moyen pour fixer l'une des sources de lumière au corps à chaque point d'entrée, et en ce que le moyen de réception de lumière comprend plusieurs capteurs de lumière et un moyen pour fixer l'un des capteurs au corps à chaque point de sortie.