FI88714B - Pleuromutilinderivat befraemjande tillvaext - Google Patents

Pleuromutilinderivat befraemjande tillvaext Download PDF

Info

Publication number
FI88714B
FI88714B FI921848A FI921848A FI88714B FI 88714 B FI88714 B FI 88714B FI 921848 A FI921848 A FI 921848A FI 921848 A FI921848 A FI 921848A FI 88714 B FI88714 B FI 88714B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
feed
growth
vinyl
Prior art date
Application number
FI921848A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI921848A (fi
FI88714C (fi
FI921848A0 (fi
Inventor
Heinz Berner
Hermann Vyplel
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19843405632 external-priority patent/DE3405632A1/de
Priority claimed from DE19843413708 external-priority patent/DE3413708A1/de
Priority claimed from FI850654A external-priority patent/FI90414C/fi
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of FI921848A publication Critical patent/FI921848A/fi
Publication of FI921848A0 publication Critical patent/FI921848A0/fi
Publication of FI88714B publication Critical patent/FI88714B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI88714C publication Critical patent/FI88714C/fi

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 F F 71 4
KASVUA LISÄÄVIÄ PLEUROMUTILINIJOHDANNAISIA - PLEUROMU-TILINDERIVAT BEFRÄMJANDE TILLVÄXT
Keksintö koskee kaavan I mukaisia yhdisteitä 5 eläinten kasvun lisäämiseksi, CH3 o.co.ch2.s.c.ch2.nh.co.r2 ch3 ‘ „ CH, A.
10 0 <3 X.
Λ/vch, A
(Tl3 I
15 tH3 'OH
jolloin R: on etyyli tai vinyyli ja R2 on alempi amino-alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu sen alkyyliosassa hydroksilla, tai heterosyklinen tyydytet-20 ty 5-rengas, joka voi sisältää yhden tai kaksi hetero-atomia, joista toinen on typpi ja toinen mahdollinen heteroatomi on rikki, sekä sen happoadditio- tai kva-ternäärisiä suoloja.
Ennestään suomalaisista patenttijulkaisusta 25 FI-58635 ja hakemusjulkaisusta FI-831367 tunnetaan pleuromutilinijohdannaisia. Tunnetut pleuromutilini-johdannaiset eroavat kaavan I mukaisista yhdisteistä rikkiatomiin liittyvän ryhmän suhteen.
Yhdisteitä voidaan valmistaa asyloimalla 14-0-30 [(l-amino-2-metyylipropanl-2-yyli)tioasetyyli]mutilini tai -19,20-dihydromutilini ja erityisesti saattamalla kaavan II mukainen yhdiste 2 ·> 8 714 CH3 O.CO.CH?.S.C.CH,.NH_ CH3 5 ? \3/\ fYYCH3 11 10 4 'oh reagoimaan kaavan III mukaisen reaktiivisen esterin kanssa.
hoocr2· III
15 jolloin R2‘ tarkoittaa samaa kuin R2 edellä, paitsi että siinä oleva aminoryhmä on suojattu, poistamalla mahdollinen aminoryhmän suojaus; ja ottamalla talteen saatu yhdiste vapaassa muodossa, happoadditiosuolan tai kva-20 ternäärisen suolan muodossa.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa liuottamalla tai suspendoimalla kaavan II mukainen yhdiste ja kaavan III mukainen yhdiste reaktio-olosuhteissa inerttiin liuottimeen esim. di(alempi)alkyyli-25 karboksyylihappoamidiin, kuten dimetyyliformamidiin, ja antamalla reaktion edetä huoneenlämpötilassa tai kohotetussa lämpötilassa, edullisesti huoneenlämpötilassa. Suojaavien ryhmien poistaminen voidaan toteuttaa tavanomaisten menetelmien mukaisesti, esim. pelkistävällä 30 suojauksen poistolla Pd/aktiivihiilellä ja vedyllä tai käsittelemällä tri£luorietikkahapolla. Lopputuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja tarvittaessa puhdistaa tavanomaisin menetelmin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa 35 niiden happoadditiosuoloiksi ja päinvastoin tunnettuun tapaan. Vastaavia kvaternäärisiä suoloja voidaan saada kaavan I mukaisista yhdisteistä tunnettuun tapaan.
3 88714
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on ainakin yksi epäsymmetrinen hiiliatomi, ja ne voivat täten esiintyä diastereometrisina isomeereinä ja niiden seoksina, jotka voidaan erottaa tunnettuun tapaan. Optises-5 ti aktiivisten lähtöaineiden käyttö johtaa vastaaviin lopputuotteisiin. Keksintö koskee sekä isomeerejä että näiden seoksia, ja tekstissä tarkoitetaan jälkimmäisiä, ellei toisin ilmoiteta. Olennaisesti "D"-muodossa olevat yhdisteet ovat erityisen mielenkiintoisia, paitsi 10 silloin, kun R2 on aminohydroksyylialkyyli.
Kaavan I mukaisella yhdisteellä on mielenkiintoista kasvua edistävää aktiivisuutta. Kasvua edistävät ominaisuudet todettiin kanoilla ja porsailla annostus-alueella 10-50 mg/kg rehun painon perusteella laskettu-15 na. Kaavan I mukaisten yhdisteiden todetaan siten olevan käyttökelpoisia kasvua edistävinä aineina.
Kotieläinten kasvun edistämiseksi annostus vaihtelee luonnollisesti riippuen eläimen koosta ja iästä ja halutusta vaikutuksesta. Ensisijaiset annokset 20 juomavedessä ovat 0,0125-0,05 paino/tilav., erityisesti 0,0125-0,025, ja rehuissa 20-400 g/t, erityisesti 20-200 g/t. On erityisen edullista annostella aktiivista yhdistettä kanoille juomavedessä ja porsaille rehussa.
25 Yhdisteitä voidaan käyttää vapaan emäksen muodossa tai fysiologisesti hyväksyttävän happoaddi-tiosuolan ja kvaternääristen suolojen muodossa. Tällaisilla suolamuodoilla on samaa kertaluokkaa oleva aktiivisuus kuin vapailla emäsmuodoilla.
30 Esimerkkejä sopivista happoadditiosuoloista ovat vetyfumaraatti, fumaraatti, naftaleeni-l,5-sulfo-naatti ja erityisesti hydrokloridi.
Yhdisteitä voidaan annostella suun kautta, paikallisesti tai ruuansulatuskanavan ulkopuolitse ja 35 sekoitettuna tavanomaisiin hyväksyttäviin laimennus-aineisiin ja kantajiin ja valinnaisesti muihin täyteaineisiin, ja annostelu voidaan suorittaa tabletteina, 4 H 8 7 1 4 kapseleina tai injektoitavina preparaatteina.
Yhdisteet muodostavat myös erinomaisia lisäaineita sekoitettaviksi rehuun (premiksinä) tai juomaveteen samaten kuin laimennusnesteisiin keinosiitosta ja 5 munasolun istutusta varten.
Kotieläinten kasvun edistämiseksi eläimelle annostellaan tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa tai kvaternääristä suolaa.
10 Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat uusia ja niitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste o.co.ch2tr5
15 I
|VS~CH3 IV
20 /'•H3 ™ 3 jolloin R1 tarkoittaa samaa kuin yllä ja R5 tarkoittaa klooria, bromia, tai ryhmää O.SOa.R6, jossa Rfi tarkoittaa 25 alkyylia tai aryylia, reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa CH3
HS.C.CH-.NH, V
30 «, Tämä reaktio voidaan suorittaa esim. liuottamalla kaavan V mukainen yhdiste natriumliuokseen vedettömässä alemmassa alkoholissa, esim. etanolissa 35 tai metanolissa. Tähän liuokseen lisätään sitten kaavan IV mukaisen yhdisteen liuos inertissä liuottimessa reaktio-olosuhteissa, esim. alifaattisessa ketonissa, 5 ö Ö / Ί 4 kuten etyyliraetyyliketonissa tai asetonissa. Reaktio toteutetaan edullisesti huoneenlämpötilassa - reaktio-seoksen kiehumispisteessä, erityisesti 25-50 °C.
Kaavan III, IV ja V mukaiset lähtöaineet ovat 5 joko tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa analogisesti tunnettujan menetelmien kanssa, esim. kaavan V mukaisia yhdisteitä, kuten on kuvattu: F.J Carroll, J.D. White ja M. E. Wall, J. Org. Chem. 28/1240 (1963).
Substituentteinä esiintyvät alkyyliryhmät ovat 10 ensisijaisesti alempia alkyyliryhmiä, erityisesti sellaisia, joissa on 1-4 hiiliatomia. Kun R2 tarkoittaa heterosyklistä rengasta, tämä voi sisältää yhden tai kaksi heteroatomia, jolloin yksi heteroatomi on typpi ja mahdollisesti renkaassa oleva toinen heteroatomi on 15 rikki.
Kaavan III mukaisten lähtöaineiden aminoryhmiä suojäävinä ryhminä voidaan käyttää yleisesti aminoryhmiä suojaavia ryhmiä, esim. -CO.O.CH2.C6H5,-CO.O.C(CH3)3 (BOC) tai -co.o.ch2cci3.
20 Erityisen sopiva yksittäinen yhdiste on 14-0- [1(2-amino-3-metyylibuturyyliamino)-2-metyylipropani- 2-yyli-tioasetyyli]-mutilini vapaana emäksenä tai hyd-rokloridina, erityisesti (D)-muodossa.
Seuraavissa esimerkeissä, jotka havainnollis-25 tavat keksintöä mutta eivät rajoita sen suojapiiriä millään tavoin, lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1: 14-0-Γ1-((D)-2-amino-3-metyyll-butyryyliamlno)-2-metvvlipropani-2-yyli-tloasetyyli1 -19,20-dihydromutllinl. Hydrokloridi 30 1,85 g N-bentsyylioksikarbonyyli-valiinin 4- nitrofenyyliesteriä ja 2,35 g 14-0 [(l-amino-2-metyyli-propani-2-yyli)tioasetyyli]-19,20-dihydromutilinin liuosta 30 ml dimetyyliformamidissa pidetään 7 h ajan lämpötilassa 25°. Reaktioseos kaadetaan veteen ja ravis-35 teilaan toistuvasti etyyliasetaatin kanssa. Orgaanisen faasin 0,1 N kloorivetyhapolla ja sitten NaCl-kylläste-tyllä liuoksella pesun jälkeen saadaan suojattu loppu- 6 88714 tuote, josta voidaan poistaa suojaus ilman lisäpuhdis-tusta.
3,1 g tätä Z-suojattua yhdistettä 150 ml etanolissa sekoitetaan 60 mg Pd/aktiivihiilen kanssa (pal-5 ladium aktiivihiilen päällä, 10%) ja hämmennetään vety-ilmakehässä 1 h ajan. Otsikon mukainen tuote saadaan käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisena saaliina. Menetelmä voidaan toteuttaa myös BOC-valiinin 4-nitrofenyyliesterin kanssa, jolloin suojauksen poisto 10 suoritetaan seuraavasti. 3 mmol BOC-suojattua yhdistettä liuotetaan lämpötilassa -10 °C 25 ml trifluorie-tikkahappoon ja pidetään tässä lämpötilassa 10 min. Reaktioseos saatetaan sitten lämpötilaan 25 °C, annetaan reagoida vielä 2 h ajan ja kaadetaan sitten 100 ml 10 % 15 NaHC03-liuokseen. Toistetun etyyliasetaattiuuton jälkeen ja orgaanisen faasin pesun jälkeen saadaan raakatuote, joka puhdistetaan kromatografisesti silikageelillä (eluentti CHC13/CH30H=7/1).
Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan 20 valmistaa analogisesti esimerkin I kanssa.
I ; 7 Q8 714
Esimerkki | R^ Rj 2 -CH=CH2 -CH2.NH2 5 3 - " - -CH.CH3 (D) nh2 4 - * - -CH.CH_.CH.CH-, I 2 I 3 NH2 ch3 10 5 -C2H5 -CH.CH3 (D) NH2 6 -CH=CH2 -CH.CH3 (L) nh2
15 7 - - - __S
I I (L) —
H
20 8 j { (L,
H
9 -C2H5 -CH2CH2.NH2 25 10 -CH=CH_ -CH - CH-CH, 2 I I 3 NH2 CH3 (L) 11 - - - ___ i t (D) —
30 H
12 --- - CH - CH - CH3
NH- CH, (DJ
35 13 - " - - CH - CH2OH
NH_ (L)
__I
8 *8714 NMR-spektri (CDCI,)
Esimerkki Spektri 5 1 5.62 (d, 1H, H14, JH14H13 = 7,5 Hz); 7.72 (t, 1H, NHCO); 3.42 (d, 1H, N-CH-CO, J= 6,25 Hz); 3.32 (d, 1H, Hn, JH11H10 = 6,25 Hz^* AB“systemi (va = -1 2*17» vb = ^.27, JAB = 15 Hz» s-CH2‘C0)· 10 2 7.68 (t, 1H, NH); 5.73 (d, 1H, H14, JH14H13 = 8,75 Hz); 3.75 (a, 2H, CO-CH2-NH2); 3.38 (d, 1H, Hn, ·3Η11Η10 = 6.25 Hz); 3.28 (m, 2H, =C-CH2-NH); 1.25, 1.26 (s, a, 6H, gem. CHj).
1 5 3 7.78 (t, 1H, NH); 5.74 (d, 1H, H^, JH14H13 = 8,75 Hz); 4.03 (q, 1H, -CH-CH3, J = 7,5 Hz); 3.37 (d, 1H, Hn, JH11H10 = 6.25 Hz); 1.25 (s, 2xCHj, gem. CH3); 3.3 (m, 2H, =C-CH2-NH).
20 4 7.76 (t, 1H, NH); 5.76 (d, 1H, Hj4, JH14H13 = 8,75 Hz); CHj 3.43 (dd, 1H, CO-CH-NH2, J = 3,75 Hz, J' = 8,75 Hz); 3.25 (d, 2H, CH-CH2-NH2); AB-System: (VA = 3.17, VQ = 3.25, 25 JAQ = 15 Hz, -S-CH2CO).
5.64 (d, 1H, H14, JH14J13 = 8,1 Hz); 3.56 (q, 1H, CH3-CH, J = 7,5 Hz); 3.44 (d, 1H, Hu, JH11H10 = 6,25 Hz); AB-Sya-tem: (VA = 3.17, Vg = 3.25, JAQ = 15 Hz, S-CH2-CO); ABX- 3Q System: (VA = 3.33, Vg = 3.25, νχ = 7.75, JAQ = 13,4 Hz, JAX = JBX = 7,5 Hz* C'CH2-NH)· 2 7.74 (t, 1H, NH); 5.75 (d, 1H, Ηχ4, JH14H13 = 8,75 Hz); CH-\ 3 35 3.56 (q, 1H, CO-CH-NH, J = 7,5 Hz); 3.36 (d, 1H,. Hn, 9 Q 8 71 4 JH11H10 * 6,25 Hz); AB-Sy3tem: <VA = 3·17» VB = 3'24’ ?*3 JAB= 15 Hz, S-CH2-CQ); 1.4 (d, 3H, CO-CH-NH2, J = 7,5 Hz).
5 7 7.72 (t, 1H, NH); 5.77 (d, 1H, H^, JH14H13 = 0,75 Hz); A8-
System: (V- = 4.29, VR = 4.13, J. R = 10 Hz, S-CH--NH); 3.* (m, !Η?Ηη).
10 a 0-07 (m, 1H, NH); 5.76 (d, 1H, Ημι JH14J13 = 0,75 Hz); 3.04 (dd, 1H, CO-CH-NH, J = 5 Hz, J = 8,75 Hz); 3.38 (d, 1H, Hj^, J|_hihiq = 6,25 Hz); A8-System: (VA = 3.17, VQ = 3.25, JAB = 15 Hz, S-CH2-CO); 3.25 (m, 2H, SC-CH2-NH).
15 9 5.62 (d, 1H, H14, JH14H13 = 7,5 Hz); 3.24 (d, 1H, Hu,
Jhuhiq a 6f25 Hz); ABX-Systemi (VA a 3.34, Vg a 3.26, Vx a 7.38, JAB a 13,5 Hz, JAX a JBX a 7,5 Hz, NH-CH2-C S); 3.83 (t, 2H, NH2-CH2, J a 5 Hz); 2.30 (t, 20 2H, CH2CO, J a 5 Hz).
10 7.68 (m, 1H, NH); 5.74 (d, 1H, Ηχ4, JH14H13 = 8,75 Hz); 3.2 (a, 2H, S-CH2-CO); 3.38 (m, 1H, Hu); 3.25 (d, 1H, CH-CH3, J a 3,75 Hz).
25 11 8.05 (t, 1H, NH, NH-CH2-CS·); 5.73 (d, 1H, Ηχ4, 1¾ JH14H13 * 8,75 Hz)j 4·48 (dd» 1H» NH-CH.CG, J a 8,75, J* = .. 3Q 6,25); 1.25, 1.22 (a, a, mixed CHg); AB System: (V^ = 3.18,
Vg = 3.24, JAB = 15 Hz, S-CH2-CO).
12 7.8 (m, 1H, NH); 5.75 (d, 1H, Ηχ4, JH14H13 = 8,75 Hz); 3.38 (d, 1H, Hu, JH11H10 s 6’25 Hz); 3*24 (d’ 1H’ ch‘nh2); 3,2 35 (a, 2H, S-CH2-CO); 3.31 (m, 2H, CH2-NHCO).
ίο ¢-8 7 t 4
Esimerkki Spektri 13 7.9 (m, 1H, NH); 5.75 (d, 1H, Hu, JHUH13 = 8,75 Hz); AB-System: (VA = 3,18, Vg = 3,28, JA0 = 15 Hz, 5 S-CH2-CO); 3.36 (m, 1H, Hn); 3.91 (dd, 1H, -CHH'-OH, s 10 Hz, J2 = 5 Hz); 3.71 (dd, 1H, -CHH'-OH, = 10 Hz, J2 = 6,25 Hz); 3.5 (dd, 1H, ΝΗ,,-CH-CH-,, = 6,25 Hz, J2 = 5 Hz).
10 14-0-[(l-amino-2-metyylipropani-2-yyli)tioase- tyyli]-19,20-dihydromutilini, jota tarvitaan lähtöaineena, voidaan valmistaa seuraavasti.
4,6 g natriumia liuotetaan 500 ml etanoliin (abs.), sekoitetaan 14,1 g 3-amino-2-metyyli-2-propyy-15 li-merkaptaaniin (F.I. Carroll, J.D. White, M.E. Wall, J. Org. Chem. 28, 1240 (1963)) ja hämmennetään 1 h ajan lämpötilassa 25 °C. Reaktioseos sekoitetaan sitten 53,2 g 19,20-dihydro-pleuromutilini-22-O~tosylaattiin 300 ml etyylimetyyliketonissa ja pidetään lämpötilassa 25 °C 15 20 h ajan. Tuote kaadetaan jääveteen ja ekstrahoidaan toistuvasti etyyliasetaatilla. Orgaanisen faasin NaCl-kyllästetyllä vedellä pesun jälkeen saadaan raakatuote, mikä puhdistetaan kromatografilla silikageelin avulla (eluentti: CHCl3/CH3OH = 7/1).
NMR (COClj): 5.8 (d, 1H, H^, ^Η14Η13 = 9 Hz); 3.38 (d, 1H, Hu, JH11H10 = 6,1 Hz)i 3,17 (s» 2H» S-CH2-CO); 2.65 (a, 2H, N-CH2-CS·); 1.7 (b, 2H, NH2); 1.28 (s, 6H, 2 x CH^).
i

Claims (6)

11 «8714
1. Kaavan I mukainen yhdiste käytettäväksi eläinten kasvua edistävänä aineena, CH3 5 ?*C0-CH2-s-C.CHr:JH.C0.R2 «3 ίο I_I J 3 '1 \-XH3 “3 'oh 15 jolloin R1 on etyyli tai vinyyli ja R2 on alempi amino-alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu sen alkyyliosassa hydroksilla, tai heterosyklinen tyydytetty 5-rengas, joka voi sisältää yhden tai kaksi hetero-atomia, joista toinen on typpi ja toinen mahdollinen 20 heteroatomi on rikki, vapaassa muodossa tai happoaddi-tio- tai kvaternääristen suolojen muodossa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R2 on vinyyli ja R2 on (D) — l-amino-2-metyylipropyyli.
3. Rehusekoite eläinten kasvun edistämiseksi, tunnettu siitä, että rehusekoite sisältää kaavan I mukaista yhdistettä, CH„ I J O.CO.CH,.S.C.CH.,.HH.CO.R, 30. t c 2 CH3 o fVrs i -I
35 W \__/ ch3 /ti2 ^OH
12 C Ö 7 ! 4 jolloin R2 on etyyli tai vinyyli ja R2 on alempi amino-alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu sen alkyyliosassa hydroksilla, tai heterosyklinen tyydytetty 5-rengas, joka voi sisältää yhden tai kaksi hetero-5 atomia, joista toinen on typpi ja toinen mahdollinen heteroatomi on rikki, vapaassa muodossa tai happoad-ditiosuolan tai kvaternäärisen suolan muodossa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen rehusekoite, tunnettu siitä, että Rt on vinyyli ja R2 on (D) — 10 l-amino-2-metyylipropyyli.
5. Patenttivaatimuksen 3 tai 4 mukainen rehusekoite, tunnettu siitä, että kaavan I mukaisen yhdisteen määrä rehussa on 10 - 400 mg/kg, edullisesti 20 - 200 mg/kg rehua.
6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaisen yhdis teen käyttö eläinten kasvua lisäävänä aineena juomavedessä 0,0125 - 0,05, edullisesti 0,0125 - 0,025 pai-no/tilav. i 13 88714
FI921848A 1984-02-17 1992-04-24 Pleuromutilinderivat befraemjande tillvaext FI88714C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843405632 DE3405632A1 (de) 1984-02-17 1984-02-17 Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3405632 1984-02-17
DE3413708 1984-04-12
DE19843413708 DE3413708A1 (de) 1984-04-12 1984-04-12 Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
FI850654 1985-02-15
FI850654A FI90414C (fi) 1984-02-17 1985-02-15 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pleuromutilinijohdannaisten valmistamiseksi

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI921848A FI921848A (fi) 1992-04-24
FI921848A0 FI921848A0 (fi) 1992-04-24
FI88714B true FI88714B (fi) 1993-03-15
FI88714C FI88714C (fi) 1993-06-28

Family

ID=27191690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI921848A FI88714C (fi) 1984-02-17 1992-04-24 Pleuromutilinderivat befraemjande tillvaext

Country Status (1)

Country Link
FI (1) FI88714C (fi)

Also Published As

Publication number Publication date
FI921848A (fi) 1992-04-24
FI88714C (fi) 1993-06-28
FI921848A0 (fi) 1992-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90414B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pleuromutilinijohdannaisten valmistamiseksi
US4410519A (en) Tetraline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
FI81563C (fi) Foerfarande foer framstaellning av av surt n-acyl-aminosyra-diamidderivat.
EP0435749A1 (fr) Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
FI88714B (fi) Pleuromutilinderivat befraemjande tillvaext
EP0077427A1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
FI62066C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiska cyklohexylfenylderivat
FR2675799A1 (fr) Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FI63231B (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroxi-2h-1,2-bensotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid
GB1598628A (en) Guanidine derivatives
FI64166B (fi) Nytt foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av s-trietylfosfinguld-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-1-tio-beta-d-glukopyranosid (auranofin)
FI62531B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminobensyl och syraaddit iossalter daerav
FI60863C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt
CH620443A5 (fi)
FR2571723A1 (fr) Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant
GB1560839A (en) X,x-diphenyl acetamides process for their production and pharmaceutical compositions containing them
FR2597867A1 (fr) Ethanediimidamides substitues
EP0813529A1 (fr) Analogues de l&#39;arginine ayant une activite en tant qu&#39;inhibiteurs de la no synthase
KR830000605B1 (ko) 옥사디아졸로트리아진 유도체의 제조방법
SU1447280A3 (ru) Способ получени пиридиловых соединений, или их сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивных солей
KR900006839B1 (ko) 2-메틸-3-카바미도-퀴녹살린-1,4-디-n-옥사이드의 제조방법
EP0106860A1 (fr) Nouvelles carboxamidoguanidines, leur procede d&#39;obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
ES2383861B1 (es) Procedimiento de síntesis de intermedios de crambescidinas, de cimipronidina y de sus derivados.
NL7908669A (nl) Werkwijze voor het bereiden van een therapeutisch actief amine.
EP0248107A1 (en) Thiophene ring-substituted alpha-(alkylaminopropionyl)-thiophene derivatives, a process for preparing them and pharmacuetical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: NOVARTIS AG

MA Patent expired