FI88359B - Foerfarande foer framstaellning av en kardiovaskulaer komposition att anvaendas lokalt - Google Patents

Description

Menetelmä paikallisesti käytettävän sydänverisuonikoostu- muksen valmistamiseksi 1 88359 Tämä keksintö koskee menetelmää, jolla valmistetaan 5 paikallisesti käytettävää farmaseuttista sydänverisuoni-koostumusta, jonka oleellisena aktiivisena aineosana on typpihapon esteri, joka on tehokas verisuonien laajentaja.

Aikaisemmin oli tunnettua, että erilaiset ulkoisesti käytettävät valmisteet, jotka sisältävät typpihapon es-10 teriä, kuten nitroglyseriiniä, isosorbididinitraattia, isosorbidi-5-mononitraattia ja vastaavia, voivat aiheuttaa keltaisen värivirheen tai tahran valkoisiin vaatteisiin. Vaikkakin tämä keltaiseksi värjäytynyt tahra voidaan myöhemmin poistaa vaatteista käyttämällä erilaisia valkaisu-15 aineita, on tällainen menetelmä aikaa vievä ja se vaatii ylimääräistä työtä. Näissä olosuhteissa olisi selvästi edullisempaa yrittää estää tai vähintään pienentää keltaisen tahran muodostumista.

Keksinnön mukaisesti on nyt havaittu, että lisää-20 mällä tiettyjä karboksyylihappoja erilaisiin paikallisesti annosteltaviin lääkeainevalmlsteisiin, jotka sisältävät typpihapon estereitä, voidaan pääosin estää aikaisemmin esitetty keltainen värjäytyminen, joka tavallisesti aiheutuu vaatteille. Sopivia happoja tähän tarkoitukseen ovat 25 hydroksialkaanihiilivetykarboksyylihapot, jotka ovat ihol le sopivia paikallisesti käytettäessä. Edullisia happoja tässä yhteydessä ovat maitohappo ja sitruunahappo.

Keksinnön mukaisesti valmistetulla koostumuksella • hoidetaan sydänverisuonisairauksia paikallisesti annoste- 30 lemalla käyttäen farmaseuttisia valmisteita, joissa on oleellisena aineosana typpihapon esteri, joka on tehokas verisuonen laajennuksessa, ja joita on parannettu erityisesti liittämällä kyseiseen koostumukseen tehokas määrä '/-· iholle sopivaa hydroksialkaanihiilivetykarboksyylihappoa, "··: 35 ja tällöin estetään kyseisen hoidon vaatteisiin aiheuttama . keltainen värjäytyminen.

2 88359

Keksinnön mukaiselle menetelmälle parannetun sydän-verisuonikoostumuksen valmistamiseksi on tunnusomaista, että iholle sopiva hydroksialkaanihiilivetykarboksyylihap-po, jossa on kolmesta kuuteen hiiliatomia, sekoitetaan ky-5 seiseen nitroesteriä sisältävään koostumukseen pitoisuus- alueella noin 1-6 paino-% kokonaiskoostumuksesta.

Tarkasteltaessa keksintöä vielä yksityiskohtaisemmin, ovat tähän tarkoitukseen sopivia karboksyylihappoja hydroksimonokarboksyylihapot, kuten maitohappo; hydroksi-10 dikarboksyylihapot, kuten omenahappo ja viinihappo; ja hydroksitrikarboksyylihapot, kuten sitruunahappo. Lisäksi edellä esitettyjen happojen seoksia voidaan myös käyttää keksinnössä.

Yleisesti täytyy happoa olla tämän keksinnön pai-15 kallisesti käytettävissä farmaseuttisissa koostumuksissa konsentraatioalueella 1-6 paino-% kokonaiskoostumuksesta, jotta saavutetaan toivotut vaikutukset. Lienee tarpeetonta huomauttaa, että määrättäessä käytettävän hapon määrää tässä yhteydessä, on ensin tarpeellista ottaa huomioon 20 käytetyn hapon laatu, sen tehokkuusaste ja sen sopivuus iholle, jne.

Kuten aikaisemmin on esitetty, ovat tähän tarkoitukseen edullisimpia happoja hydroksialkaanihiilivetykarb-oksyylihapot, joissa on kolmesta kuuteen hiiliatomia, ku-’ 25 ten maitohappo, omenahappo, viinihappo ja sitruunahappo; maitohapon ja sitruunahapon ollessa erityisen edullisia. Kuitenkin on huomattava, että mikäli keksintöä käytetään ei-edullisessa suoritusmuodossa ja lievää vaatteiden värjäytymistä esiintyy, voidaan tällainen väri helposti pois-30 taa tavallisilla pesumenetelmillä, esimerkiksi ilman valkaisuaineita toisin kuin käytettäessä aikaisempia sydänve-risuonivalmisteita, joista puuttuu aikaisemmin esitetty happokomponentti.

Käytettäessä keksinnön mukaista menetelmää sekoite-35 taan halutut hapot paikallisesti käytettäviin farmaseuttisiin koostumuksiin, jotka sisältävät typpihappoesteri-ve- 3 88359 risuonenlaajenninta, esimerkiksi nitroglyseriiniä, isosor-bididinitraattia tai isosorbidi-5-mononitraattia, ja pai-4 kallinen hoito suoritetaan edullisesti rasvoilla, hyyte löillä, pastoilla, voiteilla, liuoksilla, maidoilla tai ’ 5 suihkeilla tavallisen farmaseuttisen standardikäytännön mukaisesti. Esimerkiksi DE 3 325 466 AI esittää vastaavia sydänverisuonivalmisteita ilman hydroksyylialkaanihiilive-tykarboksyylihappoa, mutta jotka voivat valinnaisesti sisältää sorbiinihappoa.

10 Yhteenvetona siten keksinnön mukaisesti valmistettu edullinen farmaseuttinen koostumus esittää parannetun sy-dänverisuoni-paikalliskoostumuksen, joka sisältää: (a) typpihapon esterin, joka on tehokas verisuonien laajentajana, oleellisesti aktiivisena aineosana; kyseisen 15 esterin ollessa joko nitroglyseriini, isosorbididinitraat-ti tai isosorbidi-5-mononitraatti; (b) iholle sopivan hydroksialkaanihiilivetykarboksyyliha-pon, jossa on kolmesta kuuteen hiiliatomia; ja (c) farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen, jossa 20 hydroksikarboksyylihappoa on läsnä koostumuksessa pitoi- suusalueella 1-6 paino-% kokona!skoostumuksesta.

Tässä yhteydessä erityisen edullinen koostumus on paikallisesti käytettävä farmaseuttinen koostumus, joka on : edellä olevaa tyyppiä, jossa nitroesteri on isosorbididi- - 25 nitraatti ja hydroksialkaanihiilivetykarboksyylihappo on joko maitohappo tai sitruunahappo pitoisuusalueella noin 1 - 6 paino-% kokonaiskoostumuksesta.

Esimerkki 1 ’ Paikallisesti käytettävä farmaseuttinen sydänveri- 30 suonikoostumus, joka sisälsi sitruunahappoa, valmistettiin alkoholiliuoksen muodossa sopivana käytettäväksi suihkeena liuottamalla 10 g isosorbididinitraattia ja 5 g sitruuna-happoa liuottimeen, jossa oli 27,5 g di-isopropyyliadi-paattia, 27,5 g polyetyleeniglykoli 400:aa ja 30 g etano-35 lia. Tämän jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa (20 . °C) kunnes liukeneminen oli täydellinen. Saatavan farma- 4 88359 seuttisen valmisteen (liuoksen) havaittiin sitten olevan sopiva käytettäväksi suihkeena, kun se kaadettiin säiliöön, jossa oli suihkeen annostelupumppu.

Esimerkki 2 5 Paikallisesti käytettävä farmaseuttinen sydänveri- suonikoostumus, jossa oli maitohappoa, valmistettiin rasvan muodossa käyttäen menetelmää, joka on esitetty saksalaisessa patenttijulkaisussa DE 3 325 466 AI, joka on tarkoitettu vastaavalle sydänverisuonivalmisteelle, jossa ei 10 ole tätä erityistä hydroksihappo-aineosaa. Tämä suoritettiin erityisesti seuraavalla tavalla:

Seosta, jossa oli 72 g dekyylialkoholin oleiinihap-poesteriä, 6 g sorbitaaniseskvioleaattia ja 18 g korkeampien tyydytettyjen rasva-alkoholien seosta, tyypillisesti 15 galeenisia yhdessä rasvahapposulfaattien ja emulsiointiai-neiden (Emulgade F) kanssa, kuumennettiin 80 °C:seen, jotta saatiin nestemäinen sula. Tämä öljyinen faasi yhdistettiin samalla jatkuvasti sekoittaen 80 °C:ssa 171 g:aan diminera-lisoitua vettä, joka oli esilämmitetty 70 °C:seen Ja joka 20 sisälsi myös 5 g maitohappoa, joka oli lisätty samalla jatkuvasti sekoittaen. Saatu emulsio jäähdytettiin sitten 25 °C:seen ja jaettiin kahteen puolikkaaseen.

Toiseen puolikkaaseen edellistä rasvaa (20 °C) sekoitettiin huoneen lämpötilassa (suspendoitiin) 30 g hie-25 noksi jauhettua kiteistä isosorbididinitraattia, jonka hiukkaskoko oli pienempi kuin 100 μ. Tämä vaihe suoritettiin ilman suurinopeuksisen mekaanisen sekoittajan apua ja saatu seos (mikstuura) homogenisoitiin seuraavaksi. Jäljelle jäänyt puolikas edellä esitettyä rasvaa lisättiin 30 sitten tähän konsentraattiin samalla koko ajan voimakkaasti sekoittaen huoneen lämpötilassa, ja lopullinen seos homogenisoitiin lopulliseksi tuotteeksi. Näin saatu rasva pakattiin sitten säiliöön, jossa oli voiteen tai rasvan annostelupumppu, jonka on havaittu olevan käytännöllinen ; 35 tällaisessa paikallisessa annostelussa.

Claims (4)

5 88359

1. Menetelmä, jolla valmistetaan parannettua paikallisesti käytettävää farmaseuttista sydänverisuonikoos- ’ 5 tumusta, jonka oleellisena aktiivisena aineosana on typpi hapon esteri, joka on tehokas verisuonien laajentaja, tunnettu siitä, että iholle sopiva hydroksialkaa-nihiilivetykarboksyylihappo, jossa on kolmesta kuuteen hiiliatomia, sekoitetaan kyseiseen nitroesteriä sisältä- 10 vään koostumukseen pitoisuusalueella noin 1-6 paino-% kokonaiskoostumuksesta.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kyseinen verisuonia laajentava typpihappoesteri, jota käytetään oleellisena aktiivise- 15 na aineosana, on nitroglyseriini, isosorbididinitraatti tai isosorbidi-5-mononitraatti.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydroksialkaanihiilivetykarb-oksyylihappo on maitohappo.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydroksialkaanihiilivetykarb- oksyylihappo on sitruunahappo. 6 88359