FI87928B - Foerfarande foer framstaellning av cykliska peptolider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av cykliska peptolider Download PDFInfo
- Publication number
- FI87928B FI87928B FI882926A FI882926A FI87928B FI 87928 B FI87928 B FI 87928B FI 882926 A FI882926 A FI 882926A FI 882926 A FI882926 A FI 882926A FI 87928 B FI87928 B FI 87928B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- leu
- meleu
- peptolide
- thr
- Prior art date
Links
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N (e,2s,3r,4r)-3-hydroxy-4-methyl-2-(methylamino)oct-6-enoic acid Chemical group CN[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N 0.000 claims description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 10
- NGEWQZIDQIYUNV-UHFFFAOYSA-N L-valinic acid Natural products CC(C)C(O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical group CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical class CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 abstract description 16
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 abstract description 14
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 abstract description 13
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 abstract description 9
- 241001264173 Cylindrotrichum Species 0.000 abstract description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical group CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 7
- NGEWQZIDQIYUNV-SCSAIBSYSA-N (R)-2-hydroxy-3-methylbutyric acid Chemical compound CC(C)[C@@H](O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical group 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical group CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- -1 N-methyl- (4R) -4-but-2E-en-1-yl-4-methyl- (L) -threonyl residue Chemical group 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N methanediol Chemical compound OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- HGBRSLPVPAQWHK-HRDYMLBCSA-N (2s,3r,4r)-3-hydroxy-4-methyl-2-(methylamino)octanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](NC)C(O)=O HGBRSLPVPAQWHK-HRDYMLBCSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- WGATZBGRJVKXRO-HRDYMLBCSA-N CN[C@@H]([C@H](O)[C@H](C)CC=CCO)C(O)=O Chemical compound CN[C@@H]([C@H](O)[C@H](C)CC=CCO)C(O)=O WGATZBGRJVKXRO-HRDYMLBCSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000006353 Filariasis Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000364057 Peoria Species 0.000 description 1
- 241000224017 Plasmodium berghei Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002962 chemical mutagen Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)Cl QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical group CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- ADAMEOZKZQRNKP-UHFFFAOYSA-N n'-propylmethanediimine Chemical compound CCCN=C=N ADAMEOZKZQRNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 210000002796 renal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
- C12N1/145—Fungal isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Botany (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 37958
MENETELMÄ SYKLISTEN PEPTOLIDIEN VALMISTAMISEKSI - FÖR-FARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV CYKLISKA PEPTOLIDER
Keksintö koskee menetelmää uusien syklisten 5 peptolidien valmistamiseksi, jotka ovat hyödyllisiä farmaseuttisina aineina.
Termillä "peptolidi" tarkoitetaan tässä yhteydessä luonnon tai synteettistä yhdistettä, joka sisältää α-hydroksi- ja a-aminohappoja, jotka ovat liitty-10 neet toisiinsa sekä amidi- että esterisidoksilla. Siten rakenne, joka on saatu peptidistä korvaamalla ami-disidos esterisidoksella, on peptolidi.
Eräs tärkeä peptidiluokka on syklosporiinit, joille on tunnusomaista syklinen rakenne, joka taval-15 lisesti sisältää 11 aminohappotähdettä. Tähteistä yksi on N-metyyli-(4R)-4-but-2E-en-l-yyli-4-metyyli-(L)- treonyylitähde, jota merkitään MeBmt, tai sen johdannainen. Monilla syklosporiineilla on farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti immunosupressiivisiä ja 20 anti-inflammatorisia ominaisuuksia. Ensimmäinen eristetty syklosporiini oli luonnossa esiintyvä sienimeta-boliitti syklosporiini A, (siklosporiini), jota on myyty kauppanimellä SandimmuneR. Tällä yhdisteellä on seuraavan kaavan I mukainen rakenne: 25 — MeBmt-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal—I 12 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (Täydellinen luettelo tässä käytetyistä lyhenteistä 30 löytyy taulukosta 2)
Sopimuksen mukaan syklosporiinien aminohappotähteet numeroidaan myötäpäivään lähtien MeBmt tähtees-*- tä. Kaikilla a-aminohapoilla on (L) -konfiguraatio 35 ellei toisin mainita; siten kaavan I alaniini asemassa 8 on (D) -konfiguraatiossa. Symboli Me ennen aminohapon lyhennettä tarkoittaa, että aminohappotähde on N-mety- 2 37928 loitu amidisidoksessa olevan typen osalta.
Esillä oleva keksintö liittyy sykliseen pep-tolidiin, jolla on syklosporiinin rakenne, jossa yksi araidisidos on korvattu esterisidoksella.
5 Edullisesti syklinen peptolidi muodostuu yh destä MeBmt tähteestä tai sen johdannaisesta, yhdeksästä muusta α-aminohappotähteestä ja yhdestä a-hydroksi-happotähteestä, joka sijaitsee edullisesti asemassa 8.
MeBmt:n edullisia johdannaisia ovat 8'hydrok-10 sijohdannainen (8'-OHMeBmt) ja tyydytetty dihydrojoh-dannainen MeBmtH2, joilla on seuraavat rakenteet: % HOCH. H “l
Xc \„ i5 t1 i; h\ \A 'Γ'"2 v\
CH-, ( I J I ru XCH CH
I 3 I — N- CH — CO — CH . J
— H — CH - CO — I I
20 . (S) — N — CH — CO - [ ’ (S)
MeBmt 8'0HMeBmt MeBmtH^
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan syklisiä peptolidejä, joilla on kaavan 25 II mukainen rakenne, — U - Thr - X - Y - Z - MeLeu - Ala - A - MeLeu - Leu - MeVal—τ
12 3 4 5 6_7 8 9_10 11 f II
- - 30 jossa W on MeBmt, 8'-OHMeBmt tai MeBmtH2; X on Sar tai Gly; Y on MeLeu tai Leu; Z on Leu, Ile tai Vai; ja A on α-hydroksikarboksyylihappotähde, jolla on
35 edullisesti kaava III
'"· R
- 0 - CH - CO - III
3 37923 jossa R on Cl 4 alkyyli.
Edullisemmin kaavassa III R on isopropyyli, siten, että A tarkoittaa CH» CH, 5 3\ / 3
CH
— 0-CH - CO- α-hydroksi-isovaleriaanahappotähdettä, jota merkitään Hiv. Kaikkein edullisin keksinnön mukainen yhdiste on 10 sellainen, jossa kaavassa II, W on MeBmt; X on Sar; Y on MeLeu; Z on Leu; ja A on (D)Hiv. Tämä voidaan esittää kaavan IV mukaisella täydellisellä rakennekaavalla
en, h c I
15 ^'chj CMi\ /CM* r·»! CM MO /CH CM, I °*\ /CM’ CM ^CH, | rv CH] CM, cm CH] |(") CM—OH CH, 1 '
lii il II
H-n-CH-CO-n— "CH—C—M — "CM—CO N CM—c N CM, I t tn ·. i l n * i I o M _ 0^1
co 10 tl t 2 3 I
CM\ I r
CH-CMj-CM t 9 I
. CHJ^ | N-CH]
CMj-n 8 7 6 S 4 I
I 'h OM
I o tl t 0 ^ I tl
OC-CH-O —CO-CM—N-CO-CM-N-c—CM— N-CO-CM
I I III I
CM CM, CH] CM, CM, Cm,
^ / \ I I I
CH] CKj Ch CH CM
- · > \ / \ / N
. . CM, CM, CM, CH, CM, CH] tai käyttäen nykyistä konventionaalista syklosporiinien nimistöä, joka pohjautuu siklosporiinin (syklosporiini 30 A) kaavaan, joka on esitetty kaavassa I. Nimeäminen suoritetaan luettelemalla järjestyksessä jokainen molekyylin tähde, joka poikkeaa siklosporiinin rakenteesta, ja lisäämällä termi "siklosporiini". Siten kaavan IV mukainen yhdiste voidaan esittää nimellä 35 (Thr)2 (Leu)5 (D-Hiv)e (Leu)10 - siklosporiini, 4 37928 so. siklosporiini, jossa Thr korvaa Abu:n asemassa 2, Leu korvaa Val:in asemassa 5, (D)Hiv korvaa (D)Ala:n asemassa 8 ja Leu korvaa MeLeuin asemassa 10, muiden tähteiden ollessa identtisiä siklosporiinin tähteiden 5 kanssa.
Keksinnön mukaisen menetelmä tunnusmerkkien osalta viitataan patenttivaatimukseen 1.
Keksinnön mukaiset sykliset peptidit voidaan siten valmistaa menetelmävaihtoehdon (a) mukaisesti 10 kasvattamalla tuottavaa mikro-organismikantaa ravintoalustassa. Ensisijaisia mikro-organismeja ovat Cylin-drotrichum Bonorden -suvun sienikannat, erityisesti kanta NRRL 18230, joka tuottaa kaavan II mukaisia syklisiä peptolidejä.
15 Kanta on eristetty lehtinäytteestä, joka on saatu Waldenburgista Sveitsin Jurassa ja kannan elinkykyinen viljelmä tallettiin 17. heinäkuuta 1987 US Department of Agriculture (North Central Region, Northern Regional Research Centre), Peoria, 111., ja 20 sille annettiin viitenumero NRRL 18230. Viljelmä voidaan saada myös Sandoz Ltd.'lta, Basel, Sveitsi.
Sienikanta NRRRL 18230 on hyfomykeetti (hypho-mycete) ja inkuboitaessa 21-24°C 2 % mallasuute/agaris-sa (=MA; 2 % mallasuute, 0,4 % hiivauute, 2 % agar 25 demineralisoidussa vedessä) se tuottaa aseptaatti- tai usein 1-septaatti sauvamaisia hyaliinikonidioita (hyaline conidia), jotka ovat suuruusluokaltaan 6-15 μ x 1.5-2.7 μ (pääasiassa 9.5-13.5 μ).
Konidiogeeniset solut ovat tavallisesti sylin-30 terimäisiä ja niissä on selvästi havaittava kaulus (colarette); joidenkin solujen ilmetessä haarajatkois (sympodial) - polyfialidisina. M.B. Ellesin (Dema-tiaceous Hyphomycetes; Commonwealth Mycological Institute, Kew, Surrey, Englanti, 1971) esittämän tunnis-35 tusavaimen mukaisesti kanta voidaan luokitella parhaiten sukuun Cy1indrotrichum Bonorden.
Sienikanta NRRL 18230 kasvaa suhteelisen hi- 5 37928 taasti ja 10 päivän inkubaation lämpötilassa 21°C jälkeen saadaan halkaisijaltaan 4-7 mm pesäkkeitä, joissa on samentinharmaa ilmamyseeli. Optimikasvulämpötila on välillä 18°-27°C ja 33° yläpuolella ei tapahdu kasvua.
5 MA:ssa 21°C lämpötilassa kasvatettujen pesäkkeiden haaroittunut ja septaattinen ilmamyseeli on tavallisesti 1.5-3.5 μ (usein 2-3 μ) leveä; subtraatissa voidaan havaita aina 5.5 μ levyisiä myseelisäikeitä (hyphae).
Keksintö tuo esiin myös fermentointiliuoksen, 10 joka on saatu sienisuvun Cylindrotrichum Bonorden -kannan kasvatuksesta. Uutta kantaa NRRL 18230 voidaan kasvattaa aerobisena pinta- tai upotusmetelmänä sopivissa lämpötiloissa ja erilaisissa ravintoalustoissa, jotka sisältävät ravinteita ja mineraaleja käytettävis-15 sä olevassa muodossa.
Siten elatusaineen pitäisi sisältää yhteytet-tävää (assimiloitavaa) hiililähdettä ja valinnaisesti mineraalisuoloja ja kasvutekijöitä. Kaikki nämä aineosat voidaan lisätä hyvin määriteltyjen yksinkertaisten 20 yhdisteiden muodossa tai monimutkaisten seosten muodossa, jotka on saatu biologisista lähteistä. Kasvatus suoritetaan tavanomaisten menetelmien mukaisesti ja sykliset peptolidit, joita on muodostunut fermentoinnin aikana, voidaan lopuksi eristää kasvatusliuoksesta 25 käyttämällä tunnettuja kromatografisia menetelmiä. Keksinnön mukaisia syklisiä peptolidejä voidaan myös saada kasvattamalla muunnelma- tai mutanttikantoja, jotka on saatu valikoimalla tai mutaatiota indusoivien aineiden, esim. UV-valon, röntgensäteiden tai kemial-30 listen mutageenien, avulla NRRL 18230 -kannasta tai ··· muista Cylindrotrichum Bonorden -kannoista.
Esillä olevan keksinnön mukaisia syklisiä peptolidejä voidaan valmistaa keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti myös synteettisillä tai puolisynteet-35 tisillä menetelmillä, esim. menetelmävaiheen (c) mukaisesti lineaarisen peptolidin tai lineaarisen peptidin, jossa on -OH terminaaliryhmä -NH2 terminaalin tilalla, 6 q 7 92 8 syklauksella; tai korvaamalla luonnon, synteettisen tai puolisynteettisen syklosporiinin amidisidos este-risidoksella.
Kaavan II mukaisten edullisten yhdisteiden 5 kokonaisynteesi voidaan suorittaa syklosporiinin A ja analogien, joita on kuvattu esim. julkaisussa EP 34 567 tai R. Wenger, julkaisu Transplantation Proceedings, voi. XV ss. 2230-2241 (1983), kokonaissynteesien mukaisesti. Tämän menetelmän mukaisesti valmistetaan ensin 10 C-suojattu heptapeptidi, jolla on kaava V, W - Thr - X - Y - Z - MeLeu - Ala - OBz V 1 2 3 4 5 6 7 jossa Bz on bentsyyliryhmä ja W, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, ja sitten tämän anne-15 taan reagoida tetrapeptidin kanssa, joka vastaa sekvenssiä 8-11.
Tämä tetrapeptidi, jolla on kaava VI,
HO - A - MeLeu - Leu - MeVal VI
89 10 11 20 sisältää kolme normaalia peptldisidosta, mutta siinä on O-terminaali N-terminaalin tilalla, koska asemassa 8 oleva tähde on johdettu α-hydroksihaposta a-aminohapon sijasta.
Tetrapeptidi voidaan valmistaa seuraavan kaa-25 viokuvan mukaisesti: 7 07928 BOC - MeLeu + Leu - OBz 9 10
V
BOC - MeLeu - Leu - OBz 5 9 10 I Hj/Pd
BOC - MeLeu - Leu - OH
9 , 10 ! + MeVal - OBz
V
10 BOC - MeLeu - Leu - HeVal - OBz 9 I 10 11 H - MeLeu - Leu - MeVal - OBz 9 10 11
15 j, ♦ R' - A - OH
R' - A - MeLeu - Leu - MeVal - OBz 8 9 j 10 11 i H}/Pd R' - A - MeLeu - Leu - MeVal - OH 8 9 10 11 20 jossa BOC on N-suojaryhmä, t-butyylioksikar-bonyyli, ja R' on sopiva O-suojaryhmä. Siten reagenssi, joka on esitetty yllä kaavalla R' - A - OH on OH-suo-jattu cr-hydroksikarboksyylihappo, jolla on, A:n ollessa 25 kaava III, kaava VII,
R
R' - 0 - CH - C00H VII
missä R tarkoittaa samaa kuin edellä.
• : 30 Edullisesti R’ on jokin ryhmistä fY , C2H50 - CH - , CH30CH2 - ja Y.? ^ 'ch3 tBuSi(CH3)2-. Kaavan VII mukaisia edullisia yhdisteitä 35 voidaan saada antamalla α-hydroksihapon, joka on kar-bonyylisuojatussa muodossa esim. bentsyyliesterinä, reagoida dihydrofuraanin, etoksietyleenin, t-butyyli- 8 8 7 9 7.8 dimetyyli-kloorisilaanin tai vast, klooridimetyylieet-terin kanssa.
COOH-suojatun heptapeptidin V reaktio hydrok-sitetrapeptidin VI kanssa, joka on OH-suojatussa muo-5 dossa, tuottaa kaavan VII mukaisen lineaarisen hydrok-siundekapeptidin, jolla on sekvenssi 8-7.
R'-A-MeLeu-Leu-MeVal-W-Thr-X-Y-Z-MeLeu-Ala-OBz 89 10 11 123456 7
10 VIII
Lopuksi voidaan suorittaa tämän lineaarisen hydroksi-peptidin syklisointi poistamalla suojaryhmät happo- ja emäshydrolyysillä ja liittämällä tähteet 8 ja 7 toi-15 siinsa esterisidoksella. Liittäminen suoritetaan edullisesti metyleenikloridissa käyttäen karbodi-imidi-reagenssiä, esim. N-etyyli-N'-(3-dimetyyliamino)propyy-likarbodi-imidiä.
Kaavan V mukainen heptapeptidi ja kaavan VI 20 mukainen tetrapeptidi voidaan saada myös fermentoin-nista saatujen kaavan II mukaisten syklisten peptolidi-en kontrolloidulla hydrolyysillä. Käsittely trifluori-etikkahapolla matalassa lämpötilassa katkaisee sidoksen tähteiden 11 ja 1 väliltä, jolloin saadaan lineaarinen 25 undekapeptolidi, joka sisältää tähteet 1 (N-terminaali) - ll(C-terminaali) esterisidoksen ollessa välillä 7-8. Emäshydrolyysi tuottaa 1-7 heptapeptidin ja 8-11 hyd-roksitetrapeptidin. Puolisynteettisiä syklisiä peptoli-dejä voidaan sitten valmistaa esim. antamalla tällä 30 tavoin valmistetun hydroksitetrapeptidin reagoida synteettisen heptapeptidin kanssa tai päinvastoin, ja syklisoimalla lineaarinen tuote.
Syklisointireaktiota varten peptidi voi olla haluttaessa O-suojatussa muodossa, so. 1-MeBmt tai sen 35 johdannaisen hydroksiryhmissä ja/tai 2-treoniinitäh-teessä voi olla suojaryhmät, kuten on kuvattu patenttijulkaisussa EP 34 567. Tälläiset O-suojaryhmät voidaan 9 : ί 7 928 poistaa renkaan sulkemisen jälkeen standardimenetelmillä. Esim. bentsyyliryhmän poisto hydrauksella voi johtaa myös MeBmt hydrautumiseen MeBmtH2:ksi. Kaikissa tapauksissa voidaan ensin valmistetut sykliset peptoli-5 dit, jotka sisältävät MeBmt tähteen asemassa 1, muuttaa vastaaviksi MeBmtH2 yhdisteiksi hydrauksella.
Siten edelleen keksinnön mukaisen menetelmän edellä esitetyn kaavan II mukaisen syklisen peptolidin valmistamiseksi, jossa menetelmässä 10 b) poistetaan O-suojaryhmät kaavan II mukai sesta O-suojatussa muodossa olevasta syklisestä pepto-li- distä; d) syklisoidaan suojaamattomassa muodossa tai tähteiden 1 ja/tai 2 osalta O-suojatussa muodossa oleva 15 kaavan VIII mukainen suoraketjuinen hydroksiendekapep-tidi ja tarvittaessa suoritetaan menetelmävaihtoehto (b); e) hydrataan näin saatu kaavan II mukainen syklinen peptolidi, jossa W on MeBmt, vastaavan sykli- 20 sen peptolidin, jossa W on MeBmtH2, saamiseksi.
Keksinnön mukaisilla syklisillä peptolideilla on farmakologista aktiivisuutta ja ne voivat olla tämän vuoksi hyödyllisiä farmaseuttisina aineina. Erityisesti yhdisteillä on immunosupressiivista, anti-inflammato-25 rista ja antiparasiittista aktiivisuutta, kuten käy ilmi seuraavassa kokeessa: IN VITRO MALLIT (1-3) 1. Interleukiini 2 (IL-2) inhibitio 30 Interleukiini 2 indusoidaan hiiren pernasolu jen mitogeenistimulaatiolla. 48 h vanhat supernatantit kerätään ja niiden IL-2-pitoisuus määritetään käyttämällä IL-2-riippuvaista solulinjaa (CTLL). Näiden solujen kasvu määritetään 48 h kuluttua käyttäen entsymaat-35 tista menetelmää, joka mittaa mitokondriaalista aktii-visuutta.
[T. Mosmann J. Immunol. Methods 65:55-63 10 07 928 (1983)]
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on inhibito-rista vaikutusta konsentraatioin IC50 0.01 - n. 0.1 ug/ml.
5 2. Lymfosyyttien proliferatiivinen (uudiskasvuinen) vaste alloqeeniseen stimulaatioon
Hiiren sekoitettu lymfosyyttireaktio (MLR)
Balb/c hiiristä (naaras, 8-10 viikkoinen) 10 saatuja pernasoluja (0.5 x 106) inkuboidaan 5 päivän ajan yhdessä 0.5 x 106 säteilytettyjen (2000 rad) tai mitomysiini C -käsiteltyjen pernasolujen kanssa, jotka on saatu CBA hiiristä (naaras, 8-10 viikkoinen). Sätei-lytetyt allogeeniset solut indusoivat proliferatiivisen 15 vasteen Balb c pernasoluissa, mikä voidaan mitata DNA:-han yhdistetyn leimatun prekursorin avulla. Koska sti-mulaattorisolut on säteilytetty (tai mitomysiini C -käsitelty), niin ne eivät aikaansaa Balb/c soluille proliferaatiovastetta, mutta ne säilyttävät niiden 20 antigeenisyyden.
[T. Meo "Immunological Methods", L. Lefkovits ja B. Pernis, toim., Academic Press, N.Y. ss. 227-239 (1979)]
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on inhibi-25 torista vaikutusta konsentraatioin IC50 = V 0.0001 - n. 0.001 ug/ml.
3. Primäärinen humoraalinen (neste-) immuunivaste lampaan punaisille verisoluille in vitro (Mishell-Dutton 30 määritys)
Hiiren pernasoluja (OFI, naaras, 8-10 viikkoinen, 1 x 107) kasvatetaan yhdessä lampaan erytrosyyt-tien kanssa (SRBC, 3 x 107) 3 päivän ajan 1 ml lopullisessa tilavuudessa 24 kuoppalevyillä. Lymfosyytit 35 kerätään, pestään ja siirrostetaan pehmeän agarin päälle tiheyteen 1 x 106 solua yhdessä tuoreen antigeenin (SRBC) kanssa. Komplementti (marsun seerumi) lisätään 11 07 9/8 60-90 min inkubaatiojakson jälkeen ja inkubointia jatketaan toiset 60 min, jonka jälkeen koe arvioidaan laskemalla täplät (plaques) mikroskoopilla. Kolmen päivän inkuboinnin aikana lymfosyytit herkistetään 5 antigeenille (SRBC). Inkuboitaessa jälleen antigeenin kanssa, B-lymfosyytit erittävät spesifistä vasta-ainetta, joka sitoutuu antigeeniin erittävän lymfosyytin läheisyydessä. Komplementin lisäys aiheuttaa vasta-ainepäällysteisten erytrosyyttien lyysin (hajoaminen) 10 tuottaen täplän. Jokainen täplä edustaa yhtä vasta-ainetta tuottavaa solua.
[R.I. Mishell & R.W. Dutton J.Exp. Med. 126:423-442 (1967)] Täplän muodostavien solujen supressio havai-15 taan keksinnön mukaisten yhdisteiden konsentraatioilla IC50 0.01 - n. 0.1 ug/ml.
IN VIVO MALLIT (4-9) 4. Täplän muodostavien solujen (humoraalinen immuunl-20 vaste) muodostus
Naarasrotat (OFA) immunisoidaan 1 x 108 lampaan erytrosyyttien (SRBC) i.v. injektion avulla ja rottia kÖM I t.o I 1 äfln Lutklt.trtv 11 la IHttkkullLä koImuna poräkkälH enä päivänä. Pernasolususpensiot valmistetaan 6 päivää 25 immunisaation jälkeen ja 1 x 106 lymfosyyttiä siirros-tetaan pehmeän agarin päälle indikaattorisolujen (SRBC) ja komplementin läsnäollessa. Indikaattorisolujen lyy-si, joka johtuu spesifisen vasta-aineen erittymisestä ja komplementin läsnäolosta, tuottaa täpliä. Täplien 30 lukumäärä per alusta lasketaan ja korjataan täplien lukumäärän per perna suhteen.
[N.K. Jerne & A.A. Nordin Science 140:405 (1969); N.K. Jerne, A.A. Nordin & C. Henry (1963) julkaisussa: "Cell Bound Antibodies", B. Amos & H. Koprow-35 ski, toim., Wistar Inst. Press, Philadelphia ss.
109-125 (1963)].
Keksinnön mukaiset yhdisteet tuottavat tämän i2 87 928 vaikutuksen rotassa, kun ne annetaan oraalisesti n.
6.0-8.0 mg/kg suuruisena ED5Q-annoksena.
5. Paikallistettu siirrännäinen-versus-isäntä -reaktio 5 6 viikkoa vanhoista naaras Wistar/Furth (WF) rotista saatuja pernasoluja (1 x 101) injektoidaan ihonalaisesti päivänä 0 naaras (F344 x WF) FI rottien, jotka painavat n. 100 g, vasempaan takakäpälään. Eläimiä käsitellään 4 seuraavana päivänä, jonka jälkeen 10 polvitaipeen imusolmukkeet poistetaan ja punnitaan päivänä 7. Kahden imusolmukkeen välinen painoero otetaan parametriksi reaktiota arvioitaessa.
[W.L. Ford, W. Burr & M. Simonsen Transplantation 10:258-266 (1970)] 15 Keksinnön mukaisten yhdisteiden oraalinen ED5Q- arvo on tässä kokeessa n. 20-30 mg/kg.
6. Freund'n adjuvantti artritis (niveltulehdus) OFA ja Wistar rottiin (uros tai naaras, 150 g 20 ruumiinpaino) injektoidaan i.c. hännän tyveen tai takakäpälään 0.1 ml mineraaliöljyä, joka sisältää 0.6 mg lyofilisoitua, lämmöllä tapettua Mycobacterium smeg-matista. Käsittely aloitetaan päivänä 14 sekundäärisen tulehduksen ollessa hyvin kehittynyt (päivinä 14 - 20). 25 Kokeen lopussa nivelten turpoaminen mitataan mikromit-taharpilla. ED5(J-arvo on oraalisena annoksena mg/kg, joka vähentää turpoamista (primääristä tai sekundääristä) puoleen kontrolleihin nähden. Keksinnön mukaisille yhdisteille oraalinen ED5Q-arvo on aina 30 mg/kg . : 30 saakka.
[C.A. Winter & G.W. Nuss Arthritis and Rheumatism 9:394-404 (1966)]
Munuaisallosiirrännälsen (siirrännäinen saman lajin 35 yksilöiden välillä) reaktio rotalla
Naaras Fisher 344 rotasta saatu yksi munuainen tranplantoidaan (siirrostetaan) Wistar/Furth vastaanot- 13 8 7 9 2 8 tajarotan, jolle on suoritettu toispuoleinen (vasemmanpuoleinen) munuaisenpoisto, munuaissuoneen käyttäen päästä päähän anastomosiaa (yhdyshaara). Ureteerinen (virtsanjohdin) anostomosia on myös päästä päähän.
5 Käsittely alkaa siirrostuspäivänä ja se jatkuu 14 päivän ajan. Vastapuolinen munuaisenpoisto tehdään seitsemän päivän kuluttua siirrostuksesta, jolloin vastaanottaja tulee riippuvaiseksi luovuttajan munuaisen toimintakyvystä. Vastaanottajan eloonjääminen otetaan para-10 metriksi toimivalle siirrännäiselle.
[P.C. Hiestand, et ai Immunology 55 249-255 (1985)]
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita rotalle oraalisena ED50-arvona n. 6 - 9 mg/kg.
15 8. UV-punoitus (erytema) koe
Koe suoritetaan naaras albinomarsuille, jotka painavat n. 150 g. Eläimien molemmat kyljet ajellaan käyttäen Braun micro-partakonetta ilman, että aiheute-20 taan ihoärsytystä. Jokaista testiainetta varten kohdistetaan viisi eläintä tietyn intensiteetin omaavalle UV-säteilytykselle 10 s ajaksi. Kuhunkin ihon neljään alueeseen (10 mm halkaisija). Välittömästi tämän jälkeen saatetaan 50 mikrolitraa testiaineen etanoli/pro-25 pyleeniglykoli/dimetyyliasetamidi (19:19:2 v/v) -liuosta kahdelle säteilytetylle alueelle jokaisen eläimen tapauksessa ja 50 mikrolitraa liuotinseosta kahteen muuhun alueeseen kontrollia varten. 4 h liuoksen saattamisen jälkeen punoitusaste arvioidaan visuaalisesti. 30 [Raake, W. Arzneim.-Forch. 34(1) No. 4 (1984)]
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita konsentraatioin 1-10 %.
9. Anti-malaria koe 35 Hiiriin (OFI, uros) injektoidaan i.p. päivänä 0 0.2 ml erytrosyyttisuspensiota, joka sisältää 107 solua, jotka on parasitoitu Plasmodium Berghei (kanta 14 fs 7 9 2 8 NK 65) avulla. Koeaine annetaan s.c. vaihtelevina annoksina käyttäen 5-10 hiirtä/annos. Eloonjäämisaika kirjataan ja minimivaikuttava-annos (MED) lasketaan vertaamalla eloonjäämisaikaa käsittelemättömien kont-5 rollien eloonjäämisaikaan nähden. Kontrolleille eloon-jäämisaika on n. 7 päivää. MED on annos, jolla eloon-jäämisaika kaksinkertaistuu.
[L. Rane julkaisussa "Chemotherapy and Drug Resistance in Malaria, toim. W. Peters, Academic Press, 10 New York, ( 1979) ]
Immunosupressiivisen aktiivisuuden suhteen tarkasteltuna yhdisteitä voidaan käyttää ehkäisemään ja hoitamaan tiloja ja sairauksia, jotka vaativat immuunivasteen supressiota, esim. autoimmuunitauteja, estämään 15 kudoksen hyljintää transplantaatiossa, esim. luuydin-ja munuaissiirroissa. Spesifisiin autoimmuunitauteihin, joihin keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää, kuuluu aplastinen (vajaakehityksinen) anemia, puhdas punasoluanemia, idiopaattinen trombosytopenia, systee-20 minen lupus erytematoosi (punahukka), polykondritis, skeleroderma, Wegner'n granulomatoosi, dermatomyosIitti, krooninen aktiivinen hepatiitti, myastenia gravis, Steven-Johnson syndrooma, psoriasis, idiopaattinen spruetauti, Crohn'n tauti, Graves' optalomopatia, sark-25 oidoosi, multippeliskleroosi, primäärinen sappikirroo-si, primäärinen nuoruusiän diabetes, posterioorinen silmän keskikalvontulehdus, interstitiaalinen keuhkofi-broosi ja psoriaattinen artritis (niveltulehdus).
Anti-inflammatoristen ominaisuuksien vuoksi 30 keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää inflammatoristen (tulehdusperäisten) tilojen, erityisesti sellaisten inflammatoristen tilojen, joiden taudinkuvaan kuuluu autoimmuunikomponentti, esim. artritiksen (niveltulehdus) ja reumaattisten tautien, kuten krooni-35 sen progressiivisen artritiksen, hoitoon.
Antiparasiittisen aktiivisuuden suhteen tarkasteltuna yhdisteitä voidaan käyttää myös parasiittis- I: 15 87928 ten tautien hoitoon, esim. skistosomiaasin, filariaa-sin, leismaniaasin, kokkidioidomykoosin ja erityisesti malarian hoitoon.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös 5 käyttää tiettyjen ihotautien ja tilojen hoitoon, joihin kuuluu edellä mainittujen lisäksi, alopekia areata, urtikaria (nokkosihottuma), suonitulehdus, erytema, atooppinen dermatiitti, ekseema (ihottuma), ihoeosino-filia ja angioderma.
10 Näille indikaatioille tarkoitettu päiväannos on välillä n. 70 - 3000 mg keksinnön mukaista yhdistettä, joka voidaan jakaa sopivasti jopa neljä kertaa päivässä annettaviin annoksiin.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa 15 mitä tahansa tavanomaista tietä, erityisesti oraalisesti, esim. tablettien tai kapseleiden muodossa, parente-raalisesti (ruoansulatuskanavan ulkopuolinen anto) injektoitavien liuoksien tai suspensioiden muodossa, tai topikaalisesti (ulkoisesti) lotionin, rasvan tai 20 geelin muodossa.
Esillä oleva keksintö tuo esiin myös farmaseuttiset ainekokoomukset, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä yhdistettynä ainakin yhden farmaseuttisen kantajan tai laimennusaineen kanssa. Täl-25 lainen ainekokoomus voidaan valmistaa konventionaaliseen tapaan. Yksikköannosmuodot sisältävät, esim. n.
20 mg - n. 1500 mg keksinnön mukaista yhdistettä.
Seuraavat esimerkit, joissa lämpötilat on annettu °C, havainnollistavat keksintöä: 30
Esimerkki 1:
Kannan NRRL 18230 kasvatus Erlenmeyer-astiassa
Kannan NRRL 18230 lähtöviljelmiä inkuboidaan 21°:ssa 14 päivän ajan MA-vinoviljelmillä. Tämän jäl-35 keen tuotetaan esiviljelmä homogenoimalla yhden lähtö-viljelmän koko sisältö steriileissä olosuhteissa, siirtämällä se 500 ml Erlenmeyer astiaan, joka sisältää 200 ie 07928 ml ravintoliuosta M (2 % mallasuutetta, 0.4 % hiivauu-tetta demineralisoidussa vedessä), ja inkuboimalla pyöröravistimessa 200 rpm 10 päivän ajan 21 °C.
Siten saadaan väliviljelmät siirtämällä 20 ml 5 esiviljelmää 500 ml Erlenmeyeriastiaan, joka sisältää 200 ml ravintoliuosta M, ja inkuboimalla pyöröravistimessa 200 rpm 7 päivän ajan 21 °C.
Lopuksi tuotantokasvatusta varten siirroste-taan 100 Erlenmeyer astiaan (500 ml), jotka jokainen 10 sisältävät 200 ml ravintoliuosta M, siirrostetaan 20 ml väliviljelmää. Astioita inkuboidaan 21 °C pyöröravistimessa 200 rpm. 10 päivän jälkeen yhdistetään 20 1 fer-mentointiliuos tuotteen uuttamista varten.
15 Esimerkki 2: (Thr)2 (Leu)5 (D-HIv)8 (Leu)10 -slklosporiinin eristys
Esimerkistä 1 saatu 20 1 kasvatusliuos saatetaan voimakkaaseen leikkaussekoitukseen sauvasekoit-timessa (rod mixer) (Lutz, Wertheim, Länsi-Saksa) solu-20 jen rikkomiseksi, sitten liuos uutetaan kolme kertaa 20 1 etyyliasetaatilla. 60 1 orgaaninen faasi yhdistetään, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa saaden 17.4 g jäännöksen.
Jäännös liuotetaan 80 ml metanoliin ja kroma-25 tografoidaan 90 mm halkaisijalla varustetulla pylväällä, joka sisältää 1300 g Sephadex LH-20 (Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Ruotsi). Kerätään 100 ml fraktioita, jolloin (Thr)2 (Leu)5 (D-Hiv)8 (Leu)10 - siklospo-riini havaitaan fraktioissa 22-30. Nämä yhdistetään ja 30 haihdutetaan vakuumissa saaden 8400 mg vaalean väristä kiinteää vaahtoa. Tämä jäännös liuotetaan märkään etyyliasetaattiin ja ja kromatografoidaan 55 mm halkaisijalla varustetulla pylväällä, joka sisältää 500 g Kie-selgel (Merck) partikkelikoolla 0.04 - 0.063 mm. Halut-35 tu tuote havaitaan fraktiossa 9-14 ( 100 ml fraktiokoko). Haihdutus tuottaa vaaleankeltaisen jäännöksen (4200 mg). Käsittely väriä poistavalla hiilellä (Merck) i7 07928 dietyylieetterissä ja suodatus ohuen talkkikerroksen lävitse tuottaa (Thr)2 (Leu)5 (D-Hiv)8 (Leu)10 -siklo-sporiinin valkoisena jauheena, jonka sp uudelleenkitey-tettynä eetteristä on 163-164° (hajoaa): 5 [a]20 = -186°, (c = 1, MeOH); [a]20 = -223° (c = 1, CHC13) .
Esimerkit 3-7:
Muuntelemalla edellä olevia kromatografisia 10 menetelmiä voidaan tuotetusta fermentointiliuoksesta eristää seuraavat yhdisteet vähäisempinä määrinä:
Esim. yhdiste 3 (Thr)2 (D-Hiv)8 (Leu)10 -siklosporiini 4 (Thr)2 (Ile)5 (D-Hiv)8 (Leu)10 -siklosporiini 15 5 (Thr)2 (Leu)4 (Leu)5 (D-Hiv)8 (Leu)10 -siklospo riini 6 (Thr)2 (Gly)3 (Leu)5 (D-Hiv)8 (Leu)10 -syklospo-riini 7 (8 -OHMeBmt)1 (Thr)2 (Leu)5 (D-Hiv)8 (Leu)10 - 20 siklosporiini
Yhdisteillä on taulukossa I esitetyt ominaisuudet:
Taulukko I
20 25 Esim. kaava Mp las- Mp ha- sp °C [a] yhdis- kettu vaittu (c=l, te * MeOH) 3 C63H112N10°14 1233 ·6 1233.9 164 ha j. -184° 4 C6Ai4Nio°i4 l247·7 1247.6 151.3 haj. -180° 30 5 C H N O 1233.6 1233.6 166.8 haj. -174° 63 112 10 14 6 C63Hn2Nio°i4 I233·6 1233.6 140.43 haj. -154° 7 C H N O 1263.7 1263 158 sintr. -174° 64 114 14 15 195 haj.
* FAB (Nopea Atomipommitus) -massaspektrometrian avulla 35
Esimerkki 8 : is 87928 (Thr)2 (Leu)5 (D-Hiv)8 (Leu)10 -siklosporii-nin synteesi syklaamalla
Huoneenlämpötilassa 2.4 g (2.29 mmol suo-5 jaamaton hydroksiundekapeptidi HO-(D)Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-Thr-Sar-MeLeu-Leu-Me-Leu-Ala-OH, 0,84 g (6.88 mmol) 4-dimetyyliaminopyridiini ja 0.66 g (1.5 ekviv.,3.44 mmol) N-etyyli-N-(3-dimetyyliamino)-10 propyylikarbodi-imidi liuotetaan 145 ml metyleeniklori-diin ja annetaan reagoida kolmen päivän ajan samalla sekoittaen sekä estäen kosteuden pääsyn. Saatu liuos laimennetaan 300 ml metyleenikloridilla, ravistetaan 100 ml vedellä, joka on tehty happamaksi, pH 2, IN HC1 15 avulla, suodatetaan talkin läpi ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan 100 g silikageelillä käyttäen 10% MeOH/CH2Cl2 otsikon mukaisen yhdisteen (2.55 g, 89 %) saamiseksi. Identtisyys esimerkin 2 yhdisteen kanssa vahvistetaan NMR spektroskopialla ja [a]20 (-220°, c=l, 20 CHC13).
i9 3 7 92 8
Taulukko II Lyhennykset
Abu a-aminobutyyrihappo
Ala alaniini 5 BOC t-butyylioksikarbonyyli
Bz bentsyyli
Gly glysiini
Hiv a-hydroksi-isovaleriaanahappo
Ile isoleusiini 10 Leu leusiini
MeBmt N-metyyli-(4R)-4-but-2E-en-1-yyli- 4-metyy1i-(L)-treoniini
MeBmtH2 N-metyyli-(4R)-4-but-1-yyli-4-metyyli-(L)- treoniini 15 8'OHMeBmt N-metyyli-(4R)-4-(4'-hydroksibut- 2E-en-l-yyli)-4-metyyli-(L)-treoniini Sar sarkosiini
Thr treoniini
Vai väliini 20
Claims (6)
1. Menetelmä terapeuttisesti käytökelpoisen syklisen peptolidin valmistamiseksi/ jolla on kaava II, 5 — V - Thr - X - Ϊ - Z - MeLeu - Ala - A - MeLeu - Leu - HeVal— 1 2 3 A 5 6 7 8 9 10 11 11 jossa W on MeBmt, 8'-OHMeBmt tai MeBmtH2, 10. on Sar tai Gly; Y on MeLeu tai Leu; Z on Leu, Ile tai Vai; ja A on a-hydroksikarboksyylihappotähde, puhtaassa tai oleellisesti puhtaassa tai seoksen muo-15 dossa, tunnettu siitä, että menetelmässä: a) kasvatetaan Cylindrotrlchum Bonorden -suvun sieni-kantaa, joka tuottaa kaavan II mukaista peptolidiä, elatusaineen läsnäollessa ja otetaan talteen näin saatu fermentointiliuos, joka sisältää kaavan II mukaista 20 peptolidiä, ja, haluttaessa, eristetään kaavan II mukainen peptolidi saadusta fermentointiliuoksesta; tai b) poistetaan 0-suojaryhmät kaavan II mukaisesta, 0-suojatussa muodossa olevasta syklisestä peptolidistä; tai 25 c) syklisoidaan lineaarinen peptolidi tai syklisoidaan lineaarinen peptidi, jossa on hydroksiterminaaliryhmä aminoterminaaliryhmän tilalla; tai d) syklisoidaan suojaamattomassa muodossa tai tähteiden 1 ja/tai 2 osalta O-suojatussa muodossa oleva kaavan 30 VIII mukainen suoraketjuinen hydroksiundekapeptidi, R'-A-MeLeu-Leu-MeVal-W-Thr-X-Y-Z-MeLeu-Ala-OBz 89 10 11 123456 7 VIII jossa w, X, Y, z ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, R· on O-suojaryhmä ja Bz on bentsyyliryhmä, ja, tarvit- 35 2i 87928 e) hydrataan kaavan II mukainen syklinen peptolidi, jossa W on MeBmt, vastaavan syklisen peptolidin saamiseksi, jossa W on MeBmtH2.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetel-5 mä, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisessa yhdisteessä A on (D)Hiv.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (Thr)2 (Leu)5 (D-Hiv)8 (Leu)10 -siklosporiinia.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste-taan (Thr) (Leu (D-Hiv) (Leu) -siklosporiinia mene-telmävaihtoehdon (a) mukaisesti kasvattamalla NRRL 18230 -kantaa tai sen mutanttia tai johdannaista.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetel mä, tunnettu siitä, että menetelmä toteutetaan menetelmävaihtoehdon (a) mukaisesti fermentointi-liuoksen saamiseksi, joka sisältää kaavan II mukaista pepto-lidiä.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että menetelmä toteutetaan menetelmävaihtoehdon (a) mukaisesti kasvattamalla NRRL 18230 -kantaa tai sen mutanttia tai johdannaista fermentointiliuoksen saamiseksi, joka sisältää kaavan 25. ii mukaista peptolidiä. 22 87928
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH231787 | 1987-06-19 | ||
| CH231787 | 1987-06-19 | ||
| CH251787 | 1987-07-02 | ||
| CH251787 | 1987-07-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882926A0 FI882926A0 (fi) | 1988-06-17 |
| FI882926A FI882926A (fi) | 1988-12-20 |
| FI87928B true FI87928B (fi) | 1992-11-30 |
| FI87928C FI87928C (fi) | 1993-03-10 |
Family
ID=25690129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882926A FI87928C (fi) | 1987-06-19 | 1988-06-17 | Foerfarande foer framstaellning av cykliska peptolider |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5116816A (fi) |
| EP (1) | EP0296123B1 (fi) |
| JP (1) | JP2641256B2 (fi) |
| KR (1) | KR970010928B1 (fi) |
| AT (1) | ATE110784T1 (fi) |
| AU (1) | AU623078B2 (fi) |
| CA (1) | CA1338183C (fi) |
| DE (1) | DE3851268T2 (fi) |
| ES (1) | ES2056954T3 (fi) |
| FI (1) | FI87928C (fi) |
| HU (1) | HU204101B (fi) |
| IE (1) | IE64008B1 (fi) |
| IL (1) | IL86789A (fi) |
| MY (1) | MY103735A (fi) |
| NZ (1) | NZ225071A (fi) |
| PH (1) | PH25933A (fi) |
| PT (1) | PT87763B (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU213553B (en) * | 1992-05-25 | 1997-07-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for isolating of cyclosporin-a |
| JP3480848B2 (ja) * | 1992-06-19 | 2003-12-22 | タカラバイオ株式会社 | 環状ペプチドの合成方法 |
| US5260215A (en) * | 1992-07-20 | 1993-11-09 | Merck & Co., Inc. | Fungal microorganism ATCC 74167 capable of producing cholesterol lowering compounds |
| US6187547B1 (en) | 1993-09-08 | 2001-02-13 | Novartis Ag | Assay kit |
| NZ291168A (en) * | 1994-07-27 | 1998-06-26 | Novartis Ag | Cyclopeptolides which inhibit expression of adhesion molecules (icam-1, vcam and e-selectin) |
| JP3089350B2 (ja) * | 1995-11-20 | 2000-09-18 | ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤 |
| US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| US5709797A (en) * | 1996-06-05 | 1998-01-20 | Poli Industria Chimica S.P.A. | Method of isolating cyclosporins |
| CN1130373C (zh) * | 1996-09-13 | 2003-12-10 | 诺瓦蒂斯有限公司 | [3'－脱氧－3'－氧代－MeBmt]'环孢菌素制备方法 |
| US20030220234A1 (en) * | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
| ATE314388T1 (de) | 1997-10-08 | 2006-01-15 | Isotechnika Inc | Deuterierte und undeuterierte cyclosporin-analoga und ihre verwendung als immunmodulierende agentien |
| CA2383086A1 (en) * | 1999-09-08 | 2001-03-15 | Joseph P. Steiner | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use |
| US6656971B2 (en) | 2001-01-25 | 2003-12-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use |
| US6593362B2 (en) | 2001-05-21 | 2003-07-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use |
| US20040147433A1 (en) * | 2001-06-14 | 2004-07-29 | Marcus Keep | Neuroimmunophilins for selective neuronal radioprotection |
| ES2326040T3 (es) * | 2001-10-19 | 2009-09-29 | Isotechnika Inc. | Sintesis de analogos de ciclosporina. |
| JP2005506990A (ja) * | 2001-10-19 | 2005-03-10 | アイソテクニカ インコーポレーテッド | 新規のシクロスポリン類似体のマイクロエマルションプレコンセントレート |
| WO2004082629A2 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Albany Molecular Research, Inc. | Novel cyclosporins |
| WO2006039164A2 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Amr Technology, Inc. | Novel cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses |
| US7378391B2 (en) * | 2004-09-29 | 2008-05-27 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses |
| WO2006041631A2 (en) * | 2004-10-06 | 2006-04-20 | Amr Technology, Inc. | Novel cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| DE602005010607D1 (de) * | 2004-11-22 | 2008-12-04 | Astellas Pharma Inc | Zyklosporinanalog |
| US7696165B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696166B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| KR20110071014A (ko) | 2008-10-17 | 2011-06-27 | 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 | 생물학적으로 활성인 알파-베타 펩티드의 제조 방법 |
| BRPI0920502A2 (pt) * | 2008-11-06 | 2015-12-22 | Debio Rech Pharma Sa | compostos cicloundecadepsipeptídeos e seu uso como medicamento |
| DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
| WO2011141891A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Use of cycloundecadepsipeptide compounds |
| RU2630690C9 (ru) | 2010-12-15 | 2017-12-28 | КонтраВир Фармасьютикалз, Инк. | МОЛЕКУЛЫ АНАЛОГОВ ЦИКЛОСПОРИНА, МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ПО 1 и 3 АМИНОКИСЛОТЕ |
| EP2705856A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-12 | Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. | Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
| GB201217560D0 (en) * | 2012-10-02 | 2012-11-14 | Mitopharm Ltd | Novel cyclic depsipeptide compounds and their uses |
| HUP1500502A2 (en) | 2015-10-26 | 2017-04-28 | Rotachrom Tech Kft | Process for the purification of cyclosporin-a |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2819094A1 (de) * | 1977-05-10 | 1978-11-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung |
| JPS5665853A (en) * | 1979-11-01 | 1981-06-03 | Sankyo Co Ltd | Mycoplanesin derivative and its preparation |
| DE3260468D1 (en) * | 1981-01-09 | 1984-09-06 | Sandoz Ag | Novel cyclosporins |
| US4649047A (en) * | 1985-03-19 | 1987-03-10 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Ophthalmic treatment by topical administration of cyclosporin |
| DE3781878T2 (de) * | 1986-12-15 | 1993-03-11 | Lilly Co Eli | Antibiotikum-a10255-komplex und faktoren, verfahren, mikroorganismen fuer seine herstellung. |
| GB8727807D0 (en) * | 1987-11-27 | 1987-12-31 | Lepetit Spa | Novel antibiotic compounds named a/16686 factors a'1,a'2 and a'3 |
-
1988
- 1988-06-15 DE DE3851268T patent/DE3851268T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-15 EP EP88810408A patent/EP0296123B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-15 AT AT88810408T patent/ATE110784T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-15 ES ES88810408T patent/ES2056954T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-16 CA CA000569655A patent/CA1338183C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-17 NZ NZ225071A patent/NZ225071A/xx unknown
- 1988-06-17 AU AU18124/88A patent/AU623078B2/en not_active Expired
- 1988-06-17 PH PH37083A patent/PH25933A/en unknown
- 1988-06-17 MY MYPI88000673A patent/MY103735A/en unknown
- 1988-06-17 IL IL86789A patent/IL86789A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 PT PT87763A patent/PT87763B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 IE IE183888A patent/IE64008B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 FI FI882926A patent/FI87928C/fi active IP Right Grant
- 1988-06-17 HU HU883121A patent/HU204101B/hu unknown
- 1988-06-18 JP JP63151056A patent/JP2641256B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-18 KR KR1019880007371A patent/KR970010928B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-20 US US07/209,680 patent/US5116816A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI882926A (fi) | 1988-12-20 |
| DE3851268T2 (de) | 1995-01-26 |
| HUT50220A (en) | 1989-12-28 |
| HU204101B (en) | 1991-11-28 |
| JPS6425798A (en) | 1989-01-27 |
| PT87763B (pt) | 1992-10-30 |
| DE3851268D1 (de) | 1994-10-06 |
| IE64008B1 (en) | 1995-06-28 |
| PT87763A (pt) | 1988-07-01 |
| ATE110784T1 (de) | 1994-09-15 |
| AU1812488A (en) | 1988-12-22 |
| KR890000518A (ko) | 1989-03-15 |
| IE881838L (en) | 1988-12-19 |
| MY103735A (en) | 1993-09-30 |
| FI882926A0 (fi) | 1988-06-17 |
| JP2641256B2 (ja) | 1997-08-13 |
| EP0296123B1 (en) | 1994-08-31 |
| CA1338183C (en) | 1996-03-26 |
| PH25933A (en) | 1991-12-19 |
| ES2056954T3 (es) | 1994-10-16 |
| NZ225071A (en) | 1991-05-28 |
| KR970010928B1 (ko) | 1997-07-02 |
| US5116816A (en) | 1992-05-26 |
| EP0296123A3 (en) | 1990-06-20 |
| FI87928C (fi) | 1993-03-10 |
| IL86789A0 (en) | 1988-11-30 |
| IL86789A (en) | 1993-02-21 |
| AU623078B2 (en) | 1992-05-07 |
| EP0296123A2 (en) | 1988-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87928B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cykliska peptolider | |
| von Wartburg et al. | 1 cyclosporins, fungal metabolites with immunosuppressive activities | |
| US4914188A (en) | Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin | |
| US6255100B1 (en) | Cyclosporin fermentation process | |
| US4639434A (en) | Novel cyclosporins | |
| US4764503A (en) | Novel cyclosporins | |
| Pettit et al. | Antineoplastic agents. 220. Synthesis of natural (-)-dolastatin 15 | |
| Suenaga et al. | Isolation and stereostructure of aurilide, a novel cyclodepsipeptide from the Japanese sea hare Dolabella auricularia | |
| Gupta et al. | Structure of efrapeptins from the fungus Tolypocladium niveum: peptide inhibitors of mitochondrial ATPase | |
| IE49084B1 (en) | Cyclosporin derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| Inouye et al. | Cyclosporine and analogues—isolation and synthesis—mechanism of action and structural requirements for pharmacological activity | |
| Elsworth et al. | Cyclodepsipeptides from Beauveria bassiana Bals. Part 1. Beauverolides H and I | |
| Hamada et al. | Proposed structure of the cyclic peptide dolastatin 3, a powerful cell growth inhibitor, should be revised! | |
| CZ390597A3 (cs) | Peptidy a způsob jeich přípravy | |
| GB2207678A (en) | Novel immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs | |
| Lawen et al. | In vitro biosynthesis of ring-extended cyclosporins | |
| Traber et al. | Occurrence of cyclosporins and cyclosporin-like peptolides in fungi | |
| DK173335B1 (da) | Cycliske peptolider, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende de cycliske peptolider, en | |
| US5432157A (en) | Chrysospermins, active peptides from apiocrea chrysosperma having a pharmacological effect and a use thereof | |
| EP1444194B1 (de) | N-methyl-homocysteine und ihre verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| Lee et al. | CYCLIC PEPTIDES: II. Synthesis of a Cyclodepsipeptide, Protodestruxin | |
| AU2003203250B2 (en) | Novel substances K01-B0171 and process for producing the same | |
| AU596071B2 (en) | Novel cyclosporins | |
| PL159763B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych cyklicznych peptolidów PL | |
| Traber et al. | anti-HIV activity: structural elucidation, biosynthesis and biological propertiės |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: NOVARTIS AG |