FI85944B - Foerfarande foer framstaellning av ett implantat som frigoer kontinuerligt fenyletylamin. - Google Patents

Description

1 85944

Menetelmä fenyylietyyliamiinin jatkuvasti vapauttavan istutteen valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää parenteraalisesti annet-5 tavan, fenyylietyyliamiinia sisältävän istutteen valmistamiseksi, joka jatkuvasti vapauttaa mainittua fenyylietyyliamiinia.

Vaikeudet, jotka liittyvät menetelmien ja koostumusten kehittämiseen, jotka jatkuvasti vapauttavat farma-10 seuttisia valmisteita yhdenmukaisella tavalla pitempinä ajanjaksoina, ovat hyvin tunnettuja.

Viimeaikoina on esitetty menetelmiä lääkkeiden vapautumisen kontrolloimiseksi käyttämällä mikrokapselointia ja sisällyttämällä lääkeaine biologisesti hajoavaan mat-15 riisiin.

1-(amino-dihalogeenifenyyli)-2-aminoetaanien subs-tituutiotuotteet ja niiden happoadditiosuolat ovat tunnettuja aineita, jotka ovat käyttökelpoisia verenkiertoa lisäävinä aineina, keuhkoputken laajentajina, kipulääkkeinä, 20 rauhoittavina lääkkeinä, kuumelääkkeinä, tulehduksenvas- taisina aineina ja yskänlääkkeinä lämminverisillä eläimillä. Muiden vastaavien 1-(amino-dihalogeenifenyyli)-2-arai-noetanolien ja niiden johdannaisten valmistus on alalla tunnettua. Niillä on ilmoitettu olevan analgeettinen keuh-25 koputkia laajentava, tulehduksenvastainen, kohdun kouris tuksia laukaiseva, B-jäijitteleviä ja/tai β-salpaavia vaikutuksia. Lisäksi niillä on laukaiseva vaikutus ristijuovaisen lihaksen rakenteeseen ja niitä voidaan käyttää to-kologiassa sekä alentamaan verenpainetta ulommaisia veri-30 suonia laajentamalla ja kehon rasvaa liikkeelle panemalla ja allergioiden hoitoon.

Tietyt fenyylietyyliamiinijohdannaiset ja niiden käyttö vähentämään rasvakertymiä lämminverisissä eläimissä esitetään US-patentissa 4 407 819. US-patentti 4 404 35 222 esittää tietyt fenyylietyyliamiinijohdannaiset ja nii- 2 85944 den käytön nostamaan kasvunopeutta lihantuottoeläimissä ja parantamaan ruoan hyväksikäytön tehokkuutta näin hoidetuissa eläimissä. DE-hakemusjulkaisussa 3 306 159 kuvataan substituoituja fenyylietyyliamiinijohdannaisia, joiden 5 ilmoitetaan edistävän porsaiden, lehmien, siipikarjan, kissojen, koirien, kanien, turkiseläimien, kalojen ja matelijoiden kasvua.

Keksintö koskee menetelmää parenteraalisesti annettavan istutteen valmistamiseksi, joka sisältää fenyyli-10 etyyliamiinijohdannaista, jonka kaava on X f J-v J-V o Y // —CH—CH—NR2R3 Y—y—Ch N—r3 tai R4 Rl 1^ 0-CHR7

15 Z Z

(I) (Ia)

X

)—N /Chn Y—SS V\-ςΗ N-R3

20 1 i J

I o-fc=o z (Ib) joissa X on vety, halogeeni tai -CN; Y on vety, NRgR, tai 25 NHCORj; Z on vety, halogeeni, OH, CN, CF3, COOR1, CONH2, C1-C4-alkyyli, C,-C4-alkoksi, N02, C1-C4-dialkyyliaminome-tyyli tai hydroksimetyyli; R1 on vety tai C1-C4-alkyyli; R2 on vety, C1-C6-alkyyli, C3-C4-alkenyyli, C2-C5-alkanoyyli tai 3° ^10 —co V : R3 on vety, C,-C6-alkyyli, C3-C6-sykloalkyyli, metoksipro- 35 pyyli, C3-C4-alkenyyli, fenyyli, 2-hydroksietyyli,a,a-dime- 3 85944 tyylifenetyyli, bentsyyli, 3-fenyylipropyyli, tai 3-(4-karbometoksifenyyli)propyyli; tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä typen kanssa, johon ne ovat liittyneet, morfolino-tai N1 -C^-C^-alkyylipiperatsinoryhmän; R4 on vety, OH, 0R6 5 tai SRn; R5 on vety, Ο,-C^-alkyyli, C^-C^-alkoksi, fio i -CH2O, ^ - tai N(Rj)2 10

Rt on C1-C6-alkyyli, C2-C5-alkanoyyli,

ff 10 ^10 RlO

15 tai C3-C4-alkenyyli R7 on vety, C^-C^-alkyyli tai fenyyli, R8 on vety, C^-C^-alkyyli tai C3-C4-alkenyyli; R9 on vety, 0,-Cg-alkyyli, C4-C6-sykloalkyyli, C3-C5-alkenyyli tai bentsyyli; 20 tai Rg ja R, muodostavat yhdessä typen kanssa, johon ne ovat liittyneet, pyrrolidinoryhmän; R10 on kloori, dikloo-ri, metyyli, dimetyyli, metoksi, dimetoksi tai nitro; ja R1t on Cj-C^-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli; ja/tai sen C10-C20-rasvahapposuolaa, jolloin istute vapauttaa mainittua 25 fenyylietyyliamiinijohdannaista oleellisesti tasaisesti ja jatkuvasti pitkän ajanjakson kuluessa. Menetelmälle on tunnusomaista, että fenyylietyyliamiinijohdannainen, jolla on jonkin asteinen liukoisuus vesipitoiseen, fysiologiseen ympäristöön, yhdistetään vahan, selluloosan tai niiden 30 seoksen kanssa niin, että muodostuu homogeeninen seos; homogeeninen seos puristetaan istutteen muotoon; istute päällystetään biohajoavalla tai ei-biohajoavalla päällystemateriaalilla ja osa päällystemateriaalista poistetaan päällystetystä istutteesta fenyylietyyliamiini johdannaisen 35 vapauttamiseksi.

4 85944

Yllättäen on havaittu, että yhteenpuristetuista, vapaan emäksen muodossa olevista kaavan (I) yhdisteistä ja niiden C10-C20-rasvahapposuoloista koostuvasta, osittain päällystetystä istutteesta vapautuu paremmin vakiona pysy-5 viä määriä yhdistettä, kun taas vapaan emäksen muodossa olevista kaavan (I) yhdisteistä ja niiden C10~C 20-rasvahap-posuoloista koostuvista, päällystämättömästä istutteesta ei vapaudu vakiomäärää yhdistettä.

Edullinen yhdisteryhmä käytettäväksi tässä keksin-10 nössä on rakenteeltaan edellä olevan kaavan (I) mukainen, jossa X on vety tai halogeeni; Y on vety, NR8R^ tai NHCORj,· Z on halogeeni, OH, CN, CF3, COOR,, CONH2, metyyli, metoksi, N02, C^-C^-dialkyyliaminometyyli, tai hydroksimetyyli; ja muut ryhmät ovat kuten edellä on määritelty.

15 Koostumukset voivat sisältää aina noin 50 %:iin asti painosta laimennusainetta tai laimennusaineiden seosta ja aina noin 5 %:iin asti painosta liukastusainetta tai liukastusaineiden seosta. Sopivia laimennusaineita ovat etyyliselluloosa ja risiinivaha. Sopiva liukastusaine on 20 magnesiumstearaatti.

Termi "vesipitoinen fysiologinen ympäristö" tarkoittaa lämminverisen eläimen elimistöä sekä sellaista in vitro-ympäristöä. jota voidaan jäljitellä vesipitoisilla nesteillä, kuten fosfaattipuskuroiduilla liuoksilla 25 lämpötilassa 35°C - 40 °C.

Istute fenyylietyyliamiinijohdannaisten antamiseen voidaan valmistaa sekoittamalla kaavan (I) yhdiste orgaaniseen liuottimeen kuten metanoliin, valinnaisesti rasvahapon kanssa, jos suolaa halutaan, ja lisäämällä siihen 30 etyyliselluloosa ja risiinivaha. Saatu aine eristetään poistamalla liuotin ja kuivaamalla. Eristetty aine jauhetaan hienoksi jauheeksi ja puristetaan tiivistämällä tai suulakepuristamalla istutteeksi, edullisesti sylinterinmuotoiseksi istutteeksi. Puristettu aine päällystetään 35 biologisesti hajoavalla tai ei-biologisesti hajoavalla li 5 85944 päällysteellä tavanomaisilla menetelmillä.

Ennen istutusta tietty ala päällysteestä poistetaan puristetun lääkkeen paljastamiseksi. Esimerkiksi voidaan päällyste leikata pois toisesta tai molemmista päistä 5 sylinterinmuotoista istutetta.

In vivo-lammaskokeissa on osoitettu, että koostumuksen toivotut liukoisuusominaisuudet säilyvät ja että vapautumisprofiilit in vivo-vapautumiselle ja in vitro-liukenemiselle ovat vertailukelpoisia, osoittaen näiden 10 koostumuksen tehokkuuden kaavan (I) fenyylietyyliamiini-johdannaisten parenteraaliseen antamiseen. Kontrolloidussa kokeessa puristettu 1/8'' (n. 0,3 cm) sylinterinmuotoinen istute, joka sisälsi 50 % painosta kaavan (I) fenyyli-etyyliamiiniyhdistettä, joka edellä on kuvattu, 45% pai-15 nosta risiinivahaa ja 5% painosta etyyliselluloosaa, ja joka oli päällystetty ei-blologisesti hajoavalla päällysteellä, vapautti 0,11 mg/päivä - 1,28 mg/päivä mainittua fenyylietyyliamiiniyhdistettä istutteesta in vivo verrattuna määriin 0,13 mg/päivä - 0,82 mg/päivä in vitro.

20 Keksintöä valaistaan edelleen seuraavilla ei-ra- joittavilla esimerkeillä.

E s imerklt 1-10

Fenyylletyyliamilni johdannaisten suolojen valmistus - as ^ Γ

NH2——CHCH2NHCH(CH3)2 + Ci7H35C02H

- ^ Steariinihappo ch3oh 30

Steariinihapon suola 5-[1-hydroksi-2-(isopropyy1iamino)etyy1i]antraniIonitrii-liä (0,7458 g, 0,00262 mol) ja steariinihappoa (1,04 moo-35 liekvivalenttia) lisätään kuumaan metyylialkoholiin (6 g) « 85944 ja saatua liuosta sekoitetaan palautusjäähdytyksessä tunnin ajan. Saatu seos jäähdytetään ja metyylialkoholi poistetaan alipaineessa. Saatu sula aine, joka kiinteytyi seistessään, jauhetaan hienoksi jauheeksi, ja kuivataan 5 vakuumissa, ja kuivataan edelleen vakuumiuunissa 55 °C:ssa. Saatu kiinteä aine pestään useilla erillä vedetöntä dietyylieetteriä ylimääräisen steariinihapon poistamiseksi, ja kuivataan, jolloin saadaan 1,016 g, 88,5 %:n saanto haluttua suolaa.

10 Fenyylietyyliamiinijohdannaisten suolat valmiste taan käyttäen ylläolevaa menetelmää ja sopivia fenyyli-etyyliamiineja ja orgaanisia happoja. Taulukko I sisältää kymmenen fenyylietyyliamiinijohdannaisen alkuaineanalyysit.

15 li 1 85944 lACMOOOO^i/^O^rOCO 25 coirim·—i c·'-» .—. u-ί σ> o ^

% *K l\ « Λ '«S »S

s*g OOfMOJOO'u^u^'JO^ #—4 F—< d jj <·<τ·<Γκ~>ιτιιη^-<Γηοσ>

Tj j-iTivOr^OOOO^vOI·'* — (D gjOOO^OvOOvOO'CT'C'O X ·—| ·—i —« tn to h-! «^ooooCT'ooo'oom-o· q_j in^-r^cNvomr^^-iooio jss ,^<rvoooc'0'—ι<τσν»-ι p-- \0 vO v£) sO sO vO vO r*» ·—ivDoor^v£)fOrooNr-i<j· 2» 'JCNCT'OOu^iLriCT'OwJ· ·* Λ ^ ·* ·* O k, h.

>1 ^ ^ >1

rH

tö r^O'CNCMf—' O O Γ-» OO 1/Ί

cl a- 'jN^o'oors^rooNCM

fö ^ ****** ^ *+ ^ ·>. *s

gj g^gOoOOtriosooor^cr'O

c ^

•rH P

tö £ 4-> 5 ^4 Λ ί % /£ OC^^TvOm-^CNO — m 1-1 «? lii (, cinHiootrirtco-.i o to •'f~r*r-r*.^*,^ J- _. c-4 £ D—Q£ f^vOvOvOvOi^vOvor^r^ oi Y“’

H o S_ * -H -H -H -H

0 ή 9 “ a ·Η ·Η ·Η ·Η +J 4-1 r-t 4-| -Η 9 Ο 1 Q. 4-> 4-> 4-> 4-> -Ρ -Η t! ^ ΐ η

KW //\ >(tJtOtOiOtO-PfOiOd fO

9-γΗ lii 4-itOfOtO<0-P<0-Pr04Jd Ώβ 1 rflMowowgcnDWp 9 -η _1 . )-μ r-ι (0 m +J Dj ·Η Ε ·Η 10 ·Η « ^ ·Ή Χ V / ODDiCS^^S-tDi-i^ to I tnuixxiCuB^&wBU) ϊ * δ ΝΐδδδδδδΰΟδδ 0)

-rH

^ ^itNtVCMNNCMiNN

c ( 2 χ χ <υ m _ ,_

XlXXXXXXUUtiU.

c • · (1) $ ίΐδδδδδδδδδδ . · rt

rH

- * Ή vj p·* p*. p- p·* P"* on o*' o> M _xxxxxxxxxx

« CJCJCJUOUCJUCJCJ

I | | I I I I I I I

•-Ί ’-I -«I ·<->I -«I --I 4J| jj| -Ui JJ|

CN I

«Ιχχχχχχχχχχ .·. : ^χΐχχχχχχχχχχ - ” Λί

U

: <u E O HNn<^«ONOO»0 * -H >4 <"+

·.'-- in z I

ω 8 85944

Esimerkki 11

Fenvvlietvvliamiini-iohdannaisten osittain päällystettyjen, puristettujen istutteiden valmistus

Istutteet valmistetaan punnitsemalla riittävä määrä 5 jauhettua homogeenista seosta halutusta suolasta tai puh-taasta fenyylietyyliamiinista ja halutuista laimennusai-neista. Seos puristetaan sitten Carver-puristimella 1000 -5000 psi:n (n. 7000 - 35000 kPa) ylipaineessa 3/16'':n (n. 0,5 cm) tai 1/8'':n (n. 0,3 cm) läpimittaisessa sy- 10 linterinmuotoisessa muotissa. Pienemmät istutteet valmistetaan puristamalla sopiva määrä yhdistettä tai happosuo-laa pyörivässä tablettipuristimessa käyttäen 1/8'':n (n. 0,3 cm) läpimittaista lävistintä ja muottia, jolloin saadaan sylinterin muotoisia istutteita.

15 Edellä valmistetut istutteet päällystetään sekä biologisesti hajoavilla että ei-biologisesti hajoavilla päällysteillä alla olevilla menetelmillä A ja B.

Menetelmä A

Ei-biologisesti hajoava silikonipolvmeeri 20 Tasaisen laatuista silikonielastomeriaa (10 osaa) sekoitetaan kovetusaineen kanssa (yksi osa) kellonlasilla spaattelilla. Tämä seos pidetään ilmalta suojattuna ek-sikkaattorissa 30 minuuttia. Istutteisiin tartutaan päistä pinseteillä, kierretään silikonipolymeeriin, pannaan 25 lopuksi alumiinikelmuun ja kovetetaan 40 °C:ssa yön yli. Toinen tai molemmat päistä poistetaan partakoneen terällä, jolloin sylinterin "varsi" jää päällystetyksi.

Vaihtoehtoisesti voidaan istutteet päällystää kastamalla 20 % - 40 %:lla lääkellimalla, jota myydään kaup-

R

30 panimellä SILASTIC Dow Corningilla, joka on dispergoitu heksaaniin, ja kuivataan ja kovetetaan 40 °C -50 °C:ssa yön yli ennen päällysteen poistamista toisesta tai molemmista päistä.

35 9 85944

Menetelmä B

Biologisesti hajoavat päällysteet

Polymeeri tai kopolymeeri (yksi osa) liuotetaan kloroformiin (3-8 osaa). Jokaiseen istutteeseen tartu-5 taan päistä pinseteillä, kastetaan polymeeriliuokseen, ja sitten kloroformi haihdutetaan huoneenlämmössä. Kun päällyste on kuivunut yön yli huoneenlämmössä, polymeeripäät poistetaan partakoneen terällä, jolloin pitkä sylinterin "varsi" jää päällystetyksi.

10 Taulukko II jäljessä sisältää yhteenvedon näin val mistettujen päällystettyjen istutteiden fysikaalisista tiedoista.

10 85944 •ri I x. cn o •H (d § ^ ¢) 4J r- r- r- r- (N ΓΜ

3 -P -P

(O C :3

cx ·ρ α i ill ' I

3 CX — 3 3(/) 3 3 3 > at q> <u ο) ή <u ή o in 3 3 3 -P 3 -Pw Φ -p 3 -ri id -h 3 -h 3 3 -p 3 3 ·ρ 3 +j O' > O' > O' > o> > a) tn > ¢) tn > 3 030303033 O 3 3 O id

>, »—I Ο Ο Ή Ο^Ο -ΡιΰΉΟ H 3 .P O

rH O -m O Γ-l O -n O "I-1 cn > O r~i O' > O -m r—1 p aJ -p (d -p id -p (d o (0 -h id O 3 -p 3 :<d λ x x x x x x x: ή o λ x o x x

:rd I I I I O n I O n I

CU -P -P -P Ή -rH Ή ·Ρ ·Η Ή (d ·Ρ ·Η ·Ρ (d ·Ρ -H

w 4j ω+jw 4J w 4J m x w -p hu: uu 0} 3 — 0 E 'o vd <r <r oooo 4J ε *» ·» ·» *» *·* ., »·, ►, ._j — O Ο Ό Ό VO \θ Ό \rj cu l l Ί Ί 0 c ^

·ΗΟ'*Λι ^ ^ O O O O

•pcCOr^^CsO CM fsj m m m m ΐΓΊ υΛ i/> •H ¢0

C

' H fT5 ♦H nj

yj un m m m I I I I

•P 3 ~ ™ M <C

PS > M I dio M rp ω (d O 3 3 « -P 3 « Ή O ^ _ >ι Ο σ„ O O O irv u~v u~\ vrv

D 10 m” in r-T r-Γ γτ* r-T

<1 W rH

H

C#> ai

I H

e -u •3 3 . , , ‘Ί ^ ^ ^

(0 3 1 OOOO

3 U C 3 I Cn 3

•P 3 -P

p S 3 >1 o >, Wo) "J w tn w in :nj jj :3‘ :3 :3 ™ :3 :3 :3 :3 c

<#>3 3 C E E g g E E ES

Ή 3 C 3 3 3 ® 33 3 3 H -H 3 W ovovo 3 >i C 3 M 3 03 O 3 O -3 tn 3 <Λ 3 σ> 3 vd 3 vo >ι ·Ρ a, :3 3 00 3 r~ 3 vo ·3 3 3 fl m a ^ CP 3 E 2* θ’ j-J4 CX CX CX CX 3 3g>3«3 5P 3 3 3 3>

Cu 3 >> .►>>> > > * Ή Λ3 P _, t—* ‘—* 3 O —< —' —1 ^

E M •PC

: w ω U O r-. CNI <r u-ivpr'.oo

3 U -P C 3 H

il il 8 5 9 44 w

•H

£ jj «N «- «- r- ,- ,- 3 id :(0 -H id χι χι .y

a c H 3 I I I I I I

id -H :id id _ W W W m m W

>0.(1 (da)Q)Qja)(U(u — φ l>0) 03 03 03 01 01

|J ·Η (0 -rl itf -rl (tf v-l (0 -rl K) -r) fl -rl IJ

ω Cno tn > tn > tn> tn > tn > tn > >, Ο'Π Od Oil 0«) O id O <0 O id

r-ι r-)it r-4 O >-( O <-( ο Ή Ο Ή O >-4 O

,_l . Οί O ·η O 'n On Ο ·η Ο ·η O -n >n< -M -M id -H id ·Η id -H (0 -ri id -H id ;nj .Q ·Μ X) χ: χι χ: xix: χ> x; χι χ; χ) χ ο, I 4J ι I I I I ι •Η 03 *r4 Ί Ή -Η Ή Ή ·Ή ·Η ·Η -r-ϊ Ή -Η ω a» w χ) ω χι μ χι w χι w χ> w χι 03 w 3 —·

3 E

t! .£ cgcNOOOOO

·*“Ι ^ ^ rs ^ 0, νΟν£>ν^3'^>'^>'^>'^3 ο C — •η tn © m· <r ·σ -σ td g - _> -> ^ α, -Ξ <r <r o en r-. r-> ΟΛ ι/"'* up ν£> <Γ vp ^ •Η c#>

C

•ιΗ <0

•Η (0 I I I I I I I

W X •h rt * > — 1 <#> id Ή ο <u id λ; οι id X) ·Η01 o o m m m m ι/"> (d r-t O »s *S rs ^ *~s X' n •n >iO >j>3-mr-if3fnm '—' >1 r-i X> 3

H ω H

H

<tP

O

K I <0 « e -h

3 *H XI O O o O O

§ SS

E-I CM

tn id id a) S 4-1 03

··· I

• ; ; >43 U3 in m in ld in .' r~\ en en <ri en σι en en • · £>i

’ ‘. >i , -H

χι *H ·γ4 *γ4 χι χ) *r4 ... Q) χ) χ> χ) χι ·Η χι χ> :; •Hididodi’JJxiidxJidx) ... η -η e e id id id id χι id id ... >iCid<u (0 io <0 o id 4-i id

>i-r4idoi M M o w id oi M

- . c-rl Q|^ ιβ «J M 4-1 o -h Id <#> <13 g id :id 0) <U Q. C g M g ::: fvitd>g4Jx>id<uid>,3 S ωω«(ηρ.π;ΐχ ; : ή • · Λί λ;

M

, _ gM 1 cNi m vj m \ο : ·.: -H e • · oi .·:·. ω 0)

XI

: 3o - * * m'Or-ifsimsj-m WC rH -h ^

: · H

12 85944

♦H

I λ: 01 3 •H (0 ε 3 :<0 -Ρ fÖ -Ρ 3 -Ρ Η (0 C :n5 I II I I I .

Qj-H α 0) Ο) Ο) Μ Ο) Ο) ' « αΗ α> φ φ οι φ α> ” > 0) Ο) 0) 0) 0) 0) ~

(U ·η rt ή n) ·η ιβ ή ιβ -π id -hui “J

P Cn > tn > Cn > tn > tn > tp> oi on) o m o m o <o o «s om n % >1 r-IO -Ί O -H O >-» O -HO --HO iin >—I O -n O -r-ι o -n O -n O ti O n λ,„ ι-t ·πβ 'riidHid -ηλ -Hid ·Ηβ z,

:oj x> x: xixjjQx: χ> χ: jq x: xi x: „S

:itJ I II I I I 7* *- O-ι Ή Ή ·Η ·Η ·Η Ή ·*Η ·Η ·*Η ·Η ·Η τΗ , ,

-Ρ U -Ρ W 4J W 4J U4J W 4J

W

2 Ο Ι/Ί ΓΜ <r ο ^ ·>ν k *».

Ρ Ε P» p~ I Ρ— Ρ> I Ρ' *Η 5 dl - Ο ιΟ Ο Ο 00 <Γ Ο ΓΊ ci *«. ·* ·*-. *» ·ν -H tr es <r m <νι m co m

^ g vOvO\OvOnO^>vO

04 — e **” ο ο Ο Ο ο Ο

‘Η CD ΙΤ> ΚΓ\ \Τ> iT\ ΧΤ\ U~\ I

*ΗΠ3 <Γ <Γ ·<Τ <Γ V) χ; Ή <0 0ί > I <#> Η (0 0) 3 Ο 0) (0 λ; ·ηο). οοοοσσο •Ρ ήο - — nj >,OtOtOlOlOlOlO«3·

η >ι ·—I

— -Ρ 3

W -H

M

M

OP

O

«o « I -w d ε 4-1 o >4 3 -P I I I t I I ,—Γ* D -I (0 ' ' 1 1 ' <C 0) nj

Η Φ P

C nl

Oi a) (0 +) s οι

·"· I o o o o o o LD

‘ ·Η m m in m m m cn

«H

>ι Ή ·—( «Η

Ρ -Ρ ·Η 0) +J -Η 0) +J

(D (0 η) :<ο 4J -Ρ :ιΟ U jj :«j 4J

•H-HCC 3 -Ρ E 3 4J ε id H C « Dl (0 (β φ (0(β 0) (0

-· OP >i Ή ItJ 0) 4J tr} +J(0 4J

>i*H 0) M n] 0) Xl' fl 0)

. C ε <0 :nl -H (0 (0 -H (0 (0 -H

:: φ<ο>εΜ<υ&Μ0)(ΧΜ tK(U>i4JlO>i4JaJ>i .·. a <λ > a w > s .* Λί Ρ Φ r^oOO'O'OO'n • ε O r-< -h p • 0) c w Φ

P

. : äo •: -PP 'ΟΓ-.οοσ'Ο—^οι

0) C .—I —I .—I OJ Osl OJ

H

I; i3 8 59 44

Esimerkki 12

Liuotuskokeet

Liuotuskokeet suoritetaan 39 °C:ssa käyttäen ravistettujen pullojen menetelmää. Fosfaattipuskuroitu suola-5 liuos (PBS) säädettynä pH-arvoon -7,1, on liuotusväliaine (NaH2P0A.H20 3,45 g, Na2HP04 3,55 g, NaCl 9,50 g liuotettuna tislattuun veteen 1000 ml:ksi).

Istute pannaan kertakäyttöiseen polypropyleeniseen litteään perusputkeen (Sarstedt nro 58 537, jossa on nro 10 67 790 korkki) ja lisätään 30 ml PBS. Putket pannaan 39 °C:seen Fisherin ravistavaan vesihauteeseen (malli 129-ravistuksen säädin 2 3/4). PBS vaihdetaan päivittäin, jokaisen mittauksen yhteydessä ja näytteet tutkitaan optisella tiheysmittauksella 321 nmrllä tai 287 nmrllä liuke-15 nemisprofiilien saamiseksi.

Näiden kokeiden tuloksista on yhteenveto taulukoissa III, IV ja V jäljessä. Taulukko III esittää puhtaista Kaavan I yhdisteistä puristettujen, päällystämättömien istutteiden liukenemisen vesipitoisessa fysiologisessa 20 ympäristössä 39 °C:ssa 11 - 17 päivässä. Liukenemisen kinetiikkaa ja nopeutta vaihdellaan päällystämällä sylinterinmuotoinen istute ja vapauttamalla toinen tai molemmat päistä. Taulukko IV valaisee parannusta liukenemispro-fiileissa istutteilla, jotka on saatu biologisesti hajo-25 avilla ja ei-biologisesti hajoavilla päällysteillä. Va paiden emästen ja erilaisten C10-C20-rasvahapposuolojen käyttö yhdessä laimennusaineiden ja erilaisten päällysteiden kanssa puristetuissa istutteissa tarjoaa keinon säädellä yhdisteiden vapautumisnopeutta pitempinä ajanjaksoi-30 na. Taulukko V esittää muutokset vapautumisprofiileissa jotka on saatu erilaisilla kaavan I yhdisteiden suoloilla, joilla on rakenne : 35 x 14 85944 γ —\— <j:h-ch-nhr3

5 I ' OH H

ζ jossa Rj on i.-C3H7 tai t-C4H9; X on vety tai halogeeni; Y on 10 vety tai NH2; Z on halogeeni tai CN, saatuna ei-biologisen päällysteaineen kanssa.

l· is 85944 3 -Ρ U]

•H

g & <U 3 G Ή G 3 en <D a;

3 G

4j :3 3 t— t— oj rr Γ" o -rt 3 r- r- r- T- T- 3 > Qj

H Ή CU

i—i :3 O

CU rH

G <U

•H

CD

-p i tn cm r- 3 -P :3 in <— oj eri »— jj g > t" tn •H +J an f r r ft oo 3 Q) a

C 3 3 \ I I I I I

QJ Oi H Ö1 •n n)(i£ nmNiflffl 0 > ID r~ (N LD ro -p -

p r- r- O O O

a) 3

4-) tO

en S? tn

h “ O

P -P* 10

3 5 -H rH

O, ? Ή 3

>1 H

C i ^rHomminininm pi <D Π_-r +> h -h Y x W tn h g tO t" τ o -p n_o 1

« -p T ‘H

Z :(0 G 3

Dg λ ·Ρ 2 P1 :3 />\ -H Λ D -p f ' I tn 3 < tn I -H>i#PLnLntninLn

Eh>, 1 04 *- (N ΓΟ -sr -31

3 XV-M

a J.

e

CD

Ό

H

.. Φ dP O O O O O

• : 4j oo t-» \o m m tn

* * -H

’ Ό x n Z Z Z S f-t h u u u o u ... o

·. . · G -P

3 ui : : : >

3 Ό OJ (N CN (N CN

3 ,C X E K D D D

* : : 54 X Z Z Z Z Z

*. * * H

x k k a ac u * ' .4 Γ' r- en

K ® CC K K

. · .

P4 U U U U O

Il I I I

... ·Η| -H| -I—11 -Hj -P| 16 85944

(O

-μ i en

C ·Η :td C 3 E

-H a) 3 3 ro en id r'- rsj

> G a M *r ro o· id (N

C -h e Λ 3 φ :m Φ o λ;

C &| i—I

•H

e i esi <U tn in cn oo *— β -H :f0 »— no r- * ”3* 0) g > * r- - o M 3 -h m k (N m

3 4J :id I

•H 3 Oi a I I I

Ή (0 3 \ I ro O, rl tr ^ ro r- en C rd<0E<N^o k»» d) > *> - O O r-

TJ

•H ««—*.

tl) -H

-3 Λί μ 3 3 I td -μ tn tn -H :td

•h E m +J r *— *— '— CN

3 -μ -h C 4J C :tt3 tl) ro 0 -H a •n PS ιβ a ^

3 X a I -H -rl -H

-p 2 ttj tn -μ -μ -μ jj I > ti> tn tn tn <u tn 0) a) <v -h

μ ± tD-HtOtninin+J

tn m— te +j tn > -h -h -h tn •μ 1 tn o <d tn a> tn a) > μ >i-hoooo« M3 ± M o "ro M nj H cd M <ΰ -H td a M— K M ·Η (d O > O > O > tn > O I o :td Λ £ τΐ m Ή ιβ ·Η fl o ® X * :rd I ΧΙΟΧίΟΧΙΟΜΟ X G A a -H -H I -ro I -ro I -ro O to D <D // \ w 4-1 -rl flj -rl (fl -rl fö -H (0

Pl-ro (' Λ D >1 11 <0 < -μ 'Lm tn & -p X—\\ / N o

<1) X/ I O

-P Y -H M

tn I m 3 o o o o m rO >- >1 H * * ^ * · m >,r-i<iPininininro r-4 4-) tl) :t;: w tn

:nJ

a i C Me» •h tn td td -h ,G in uo m m

-μ -H td »- CN ro ^ί* I

•: ·. -μ os >

•H

tn i o e m 3 4-t rl 4-1 e tn td 0) Q) (d •h e μ t > tn td m

tl) td 0) e» I

m S -μ i i i o o w :td 4-> tn o o o o id •μ e» oo r- to m en 0) -μ tn 2 2 2 2 2

· -H (DNUOUUU

;·. T3 -M

,G 10 1 CN CN CN <N CN

>1 -H I 2 2 K 2 2 . Ό »I 2 2 2 2 2 h x; >*

C X tC 2 2 K K

: td > • td r- I— f'- r~- Γ"

·.·. Cd K K 2 2 K

• X ro ro ro ro ro

' ro O U U U U

es i , i i i i

. - · Ή1 *rl i -rl I -rl I MI

I; 1 17 85944 «5

-P

tn

rH

3 λ: c :3 3 •H C 3

> CU CU

•H c a o r-~ CM cm t"· :.3 C O m cm cm in -h Ä <U Ή .2 CJ\ 00 r>* O' en n ·3 cO O' ι—> θ' Ό E κ. -κ. *. m 3 -h <τ oo o <r 3 o a 11 1 1 1 3 3^ r-. r-· oo cm

ft Ή O' m rl < CM CM

3 3 E %. ♦» *- _λ-

> O O O O O

I *H tn X •H 3 E 3 P fI *-> CM ·—I ^ 4-> .3

3 (0 -P 3 4-> -H

O, e :3 3 3-H a > > CV—· 3

O

•n

H 3 -H Ή -H

o; +J Λ 4J 4-1 4-1 3 +j co co en tn O en <D -h <u <u <u X >i en .. 4J en enen 4-1 r—( *H CO Ή -H *r4

3 r-4 CP QJ CP CP CP

n :3 O en O O O

' :fT3 H A3 Ή H fö f—H fö *—13

Oh O > tP O > 0>0> ^ Ή 3 O *H 3 *H 3 -H 3 M -Q0 Ή 42 O 43 O 420 3 I -m O I τι I -n I -n O 3 -h nj -h -h ro -h ui -h ie X tn Cd -ö « W4J Cd χ: Cd 4,

Cd o

D I O

1-3 -H H

D ή 3

>i ·—< m in in O O

£h C>h i—i s «- * - *- -paiöP enon m m m

Cd tn i * · · Ή

' * C

.ZJ m tn m :·. -H S I . . <r <r

en 43 dP

• * · -H 3 : : « > 3 • I -H in in in E +1 s. - v.

. .·. g 4J O O O « 1 :. -h tej tn 3

- - (UM

C 3 CP (D

3 4-1 c»P

S tn ··· ^ I fS Ä o o

... I ^ oi S S

N I δ δ 5 o δ ' * Ή ... >η nj cm cm g 5 g S g χ : 3= x x u u.

-P σι σ' x_ *5. X X ac : vv f ? ? Ή Ή ·«! 4j | ijj « ie 85944 <ΰ e Ή e αι c α) 3

•H I

r-H rn ^ \ U^ U^I I'- OJ O' £ ‘p c-ι k k oo r< O' m pj (U 3 > o" S ^ -j' A" oo~ o o 2 3 So · · · 1 · · 1 1 (U rO CU O-ι r^CNJ·—<<τ<τ σ' Os, uo 4J Di3^ o O' ·νΝΐΑ«0

Ul ftj 1—I ty, r—< F O k V ^ •h > m g o o oooo Ό x: >1 C — '

Q) I -H

n lDM

3 Ή 3 r—l r—< f-< F-F pH f—F ·—r F-t +j e <o X> 3 α> XI :<0 x) 3 (0 x>

cn id x> -H

•H Dl C :<0 M id -H 0, 3 > a — ex * Ή ' c c

(1) -rl ID O O

•n — -fH (0 1· >, rv in .C iri vn x> ~ η (0 <#> '''''' <r <r xi ? OS >

a) I

X» -x id in Π— a- <d >1 T in > ή 1 10 „ ι-H u_ 5 -HO ooocoooo O :id I ^ h h 1~ v "v ». ^ « :(0 I >,3 χ a A >i<-i D // \ X H # »3 c /,/ w a) 3 -H 1 in id x— l y i— n

E-· χ) V/ 1 H

χ· V ε x> •H 3 X> in jL -Hid ooooo

0 w <0 , A f-T —" f-T I I

O) M | ^F _ F1 F-. F-F I I

- c id c tr o> QJ (0 XI up •h S in > a) id

r-H XlMOvOl/lini/Hl/^U-lOO

! ‘. O (jPfdxlCT'O'O'CT'U'O'u-im .· · id in id Q, :id x> id ε in >0) ο δδδδδδΰυ

’ H

o

9 is) I

in I (mmnnnnn^1 π , 2 I 2 § s a 2 §

(U

SXXXXIUU

<U (0

XJ X> X

in «n I

,_i -rH _i> r~— r~~ r~~ r— r~~ σ\ σ' .2 rr) , XXXXII = x •. : ^ y ,'Τ1 .Τ’ .Τ' O n n <r tj Λ ί υυουυοου • · >ι ^ ι,·|ΐ,ιιιΐι ... (η .f| -F.| ·η| .m| .h| u| u| :: m os

.1 . "Ή -rH -H

• · ·> ^ Ή XI XI ·Η χ) ·Η -Ρχΐχΐ-Ηχίχΐχΐχ) SX γΗ1Ξ 3idX(dioidid Ο 1d «οοιοχίιΰχΐιο 3¾ ΟίηιοιηΜίηΜ tnj ιιχοηιοηλ αιαεεΜεΐΗΐυ • X1 <0 U (0 >ι 3 >ι jj ω » ο ο, χ in s

II

· · i9 85944 ui oo •H <X> Γ'' γ~ E :3 o in in 3 > 'O'

+J -H O ' O

3 :3 I O I

(0 0) Dj ID I r» di 3 \ un (N t— (0 »h tn o »- ' > m e ' o o 0 ' o

•H

ui 3 -H 3 e 3 :3 -M rö 4->

3 -P --H

(d C :fl r- T- r-

Dl *H Di (ö α-- >

♦H

C o o •rH 3 <#> ' '

•h (0 in in I

tn x: •m dj « > 3

„ *0 tn O I O

Ή r-4 -H 3

r—t O O O

(0 >iH df> - O +j d) in in M ω tn -p 3 •n (d w I Ή e -p

> 3 -P

-h 3 O m (d

MJ 0) M

MJ C 3 o to tr> ai <#> - »j id -P i i ϊ- ο S m <

H

<d P :3 <d -p (d tn o o m • · Dj m m tn

<#> 3 E

: . >3 S3 Z Ή . . n o υ cj

<N

* K

; x x x z ... 3

4J

. . M

... Ή rH

.·.· T3 X h tn U

J3

Sh Γ0 ITi . . OJ K en en - - -<r X 33 . *; u tj* tj* 1 u u : : · 4-i | i i -Pl 4J|

. * -H -H

: jj h +j

• · +J -P -P

··._ 3 3 -P 3 . r—I 3 3 3

• · · O -P 3 -P

• 3 U) M U) : ·. ·. ΙΛ -H 3 Ή

P 3 U

• X U X

.···. S tn s 20 85944

Esimerkki 14

Hiili-14: llä merkitystä 5-Γl-hvdroksi-2- (isopropvv-liaminoletyvli1-antranilonitriilistä olevan, osittain päällystetyn, puristetun istutteen liukoisuusominaisuudet 5 I. Hiili-14:llä merkityn aineen valmistaminen is tutteiden valmistusta varten

Hiili-14:llä merkityt ja kylmät näytteet otsikon fenyylietyyliamiiniyhdisteestä suunnilleen painosuhteessa 1:9 liuotetaan metanoliin ja liuotin poistetaan alipai-10 neessa, jolloin saadaan homogeeninen näyte. Tarpeelliset määrät CH-merkittyä yhdistettä, risiinivahaa ja etyylisel-luloosaa liuotetaan metanoliin lämmittäen ja sitten meta-noli haihdutetaan pois, jolloin saadaan kaksi erilaista koostumusta vastaten istutetta nro 2 (s.o. 70 % lääkettä, 15 25 % risiinivahaa, 5 % etyyliselluloosaa) ja istutetta nro 4 (s.o. 50 % lääkettä, 45 % risiinivahaa, 5 % etyyliselluloosaa) . Jäännös jauhetaan hienoksi jauheeksi.

II. Istutteiden valmistus Käytetään Carver-puristinta (malli M) ja halkai-20 sijaltaan 1/8'· (n. 0,3 cm) olevaa muottia, jotta 71,4 mg (istutetta nro 4) tai 91,8 mg (istutetta nro 2) edellisen kohdan I valmistuksesta saadaan puristettua 3000 psi:n (n. 21000 kPa) ylipaineessa kymmenen minuuttia 1/8'':n (n. 0,3 cm) läpimittaisen sylinterinmuotoisen istutteen saami-25 seksi. Vaihtoehtoisesti istutteet suulakepuristetaan käyttäen laboratorioissa käytettävää Mini Max Molder-laitetta (Custom Scientific Instruments) suoraan mittojen mukaan tehtyyn 1/8 tuumaa (n.0,3 cm) halkaisijaltaan olevaan muottiin.

30 III. Istutteiden päällystys Käytetään ei-biologisesti hajoavaa päällystettä •j tarttuen jokaista istutetta pinseteillä ja kastamalla ho mogeeniseen päällysteliuokseen, joka koostuu kymmenestä paino-osasta silikonielastomeriaa ja yhdestä paino-osasta 35 kovetusainetta 20 paino-osassa heksaania. Päällystetyt I; 2i 85944 istutteet kuivataan sitten huoneenlämmössä kaksi tuntia ja kovetetaan sitten 50 - 55 °C:ssa 12 tuntia. Polymeeripääl-lyste poistetaan toisesta päästä leikkaamalla, jolloin jää sylinteri, josta toisen pään pinta on vapaana.

5 IV. Istutteiden antaminen ja vapauttaminen in vivo

Kahta valkokasvoista, risteytettyä lammasta, jotka painavat kumpikin 35 - 40 kg ja jotka on ajettu aineen-vaihduntahäkkeihin, joissa niille annetaan mielin määrin lampaantuottajien ruokaa nro 619 ja heinää, ja vettä roie-10 Iin määrin, sopeutetaan häkkeihin neljän päivän ajan ennen istutteen sijoittamista paikalleen. Kumpaankin lampaaseen pannaan yksi istute käyttäen istuteasetta.

Lammas Istute nro 15 IA 2 IB 4

Kummankin lampaan virtsan kokonaismäärä kerätään päivittäin ja näytteet analysoidaan radioaktiivisuuden suhteen 20 standardikäytössä olevalla AQUASOL-2-tuikenesteellä käyt täen Beckmanin tuikelaskuria. Kokeen lopussa lampaat tapetaan, istutteet poistetaan ja tutkitaan fysikaalinen eheys ja uutetaan 100 ml:11a metanolia istutteiden jäännösradio-··> aktiivisuuden määrittämiseksi.

25 Näiden kokeiden tulokset, joista on yhteenveto jäl jessä taulukossa VI, osoittavat fenyylietyyliamiinin johdannaista olevan, osittain päällystetyn istutekoostumuksen tehokkuuden näiden yhdisteiden antamiseen in vivo. Näiden kokeiden tulokset osoittavat myös lääkkeen yhdenmukaisen 30 vapautumisen 30 päivän aikana.

22 85944

TAULUKKO VI

14 C -merkittyjen fenyylietyyliamiini-istutteiden in vi-vo-vapautuminen lampaissa

Istute nro 2 Istute nro 4 Määrä Määrä Määrä Määrä virtsassa virtsassa virtsassa virtsassa Päivä (mg) Päivä (mg) Päivä (mg) Päivä (mg) 1 M6 21 1,29 1 0,54 21 0,65 2 1,61 22 1,43 2 0,94 22 0,73 3 2,00 23 1.44 3 1,28 23 0,59 4 2,01 24 1,37 4 1,17 24 0,54 5 1,78 25 1,58 5 1,18 25 0,57 6 1 r 36 26 1,19 6 1,15 26 0,46 7 0,35 27 1,11 7 1,08 27 0,34 8 1,92 28 1,04 8 1,20 28 0,31 9 1,76 29 1,03 9 1,10 29 0,28 10 1,62 30 0,78 10 0,96 30 0,28 11 lf82 31 0,82 11 1,12 31 0,29 12 1,45 32 0,65 12 0,91 32 0,27 13 1,60 33 0,37 13 0,94 33 0,17 11 !r 37 34 0,26 14 0,82 34 0,13 15 lr55 35 0,10 15 0,87 35 0,11 16 1>92 36 0,09 16 0,99 36 0,04 : 17 !;47 37 0,05 17 0,77 37 0,03 18 1,53 38 0,05 18 0,82 38 0,03 \"·1 19 M7 39 0,04 19 0,78 39 0,03 20 V62 40 0,03 20 0,83 40 0,02 « · · • · » • · • · · • ♦ · • · ·1 · • · » « » • · l· · · • · • · 23 85944

Esimerkki 15

Fenvvlietwljämiini-istutteiden tehokkuus

Suoritetaan kuuden viikon ruokinnan ja kasvun hyö-tysuhdetutkimukset käyttäen toisesta päästä auki olevaa, 5 ei-biologisesti hajoavalla aineella päällystettyä fenyyli-etyyliamiini-istutetta nro 4, joista kukin sisältää 26,5 mg lääkettä. Kokeen hoitoryhminä ovat vertailuistute (istutteet ilman lääkettä) ja lampaat, joihin on istutettu yksi ja kaksi istutetta. Jokaisessa ryhmässä on 5 - 33 10 lammasta, jotka painavat 30 - 35 kg kukin. Istutteet sijoitetaan ihon alle oikean korvantauksen keskihalkaisulla käyttäen istuteasetta. Lampaat saavat lampaantuottajien annosta nro 619 plus heinää ja vettä mielin määrin. Lampaat punnitaan jaksottaisesti ja ruoan käyttö merkitään 15 muistiin ja istutteet poistetaan ja analysoidaan jäljellä olevan lääkemäärän määrittämiseksi.

Näistä kokeista on yhteenveto taulukossa VII, joka osoittaa keksinnön istutteilla saadun fenyylietyylliamii-nin kontrolloidun vapautumisen, ja taulukossa Vili, joka 20 osoittaa painonnousussa ja ruoan hyväksikäytössä saadut parannukset käyttämällä keksinnön fenyylietyyliamiini-is-tutteita.

TAULUKKO VII

25

Fenyylietyyliamiinin vapautuminen istutteista in vivo Lääkettä vapautunut keskimäärin

Aika (päivää)_ma/päivä/istute_ 30 0-20 0,87 20 - 26 0,54 26-33 0,477 33 - 41 0,26 41-47 0,076 35 24 85944

TAULUKKO VIII

Istutehoidon vaikutus painonnousuun ja ruoan hyväksikäyttöön 5 Vertailu Yksi Kaksi fei lääkettäi istute istutetta Keskimääräinen päivittäinen 178,0 204,0 231,0 painonnousu grammoissa

Keskimääräinen päivittäinen 1,35 1,31 1,37 10 ruoankäyttö kiloissa

Ruoan käyttö nousu- 7,64 6,49 5,96 yksikköä kohti

Claims (8)

1. 25 85944 Patenttivaatimus Menetelmä parenteraalisesti annettavan istutteen valmistamiseksi, joka sisältää fenyylietyyliamiinijohdan-5 naista, jonka kaava on jf jf Y —<j:H—<j:H—NR2R3 ^—R3 tai
2. 1 R4 Rl I 0-CHR7
3. 10. Z ( I ) (Ia) X I1
4. 15 Y^I>-fHCHVR3 1 o-t=o z (Ib) joissa X on vety, halogeeni tai -CN; Y on vety, NR8R9 tai 20 NHC0R5; Z on vety, halogeeni, OH, CN, CF3, C00Rlr CONH2, C1-C4-alkyyli, C1-C4-alkoksi, N02, C1-C4-dialkyyliaminome-tyyli tai hydroksimetyyli; R^ on vety tai C1-C4-alkyyli; R2 on vety, C1-C6-alkyyli, C3-C4-alkenyyli, C2-C5-alkanoyyli tai
5. 25 R10 —CO R3 on vety, C^Ce-alkyyli, C3-C6-sykloalkyyli, metoksipro-30 pyyli, C3-C4-alkenyyli, fenyyli, 2-hydroksietyyli,a,a-dime-tyylifenetyyli, bentsyyli, 3-fenyylipropyyli, tai 3-(4-karbometoksifenyyli)propyyli; tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä typen kanssa, johon ne ovat liittyneet, morfolino-tai N' -Cj-C4-alkyylipiperatsinoryhmän; R4 on vety, OH, 0R6 35 tai SRn; Rs on vety, C1-C4-alkyyli, C1-C4-alkoksi, 26 85944 Jio Jio <fl>>—CH20, <^_ y— tai N(R1i2 5 R6 on C^Cg-alkyyli, C2-C5-alkanoyyli, C3-C4-alkenyyli, ?10 JlO Bio 10 <fiV~C0 tai <flS>-^H2· R7 on vety, C1-C4-alkyyli tai fenyyli, R8 on vety, Ci-C^-alkyyli tai C3-C4-alkenyyli; R9 on vety, C^-Cj-alkyyli, C4-C6-sykloalkyyli, C3-C5-alkenyyli tai bentsyyli; tai R8 ja R* 15 muodostavat yhdessä typen kanssa, johon ne ovat liittyneet, pyrrolidinoryhmän; R10 on kloori, dikloori, metyyli, dimetyyli, metoksi, dimetoksi tai nitro; ja R1X on Cx-C6-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli; ja/tai sen C10-C20-ras-vahapposuolaa, jolloin istute vapauttaa mainittua fenyyli-20 etyyliamiinijohdannaista oleellisesti tasaisesti ja jat kuvasti pitkän ajanjakson kuluessa, tunnettu siitä, että fenyylietyyliamiinijohdannainen, jolla on jonkin asteinen liukoisuus vesipitoiseen, fysiologiseen ympäristöön, yhdistetään vahan, selluloosan tai niiden seok-25 sen kanssa niin, että muodostuu homogeeninen seos; homo geeninen seos puristetaan istutteen muotoon; istute päällystetään biohajoavalla tai ei-biohajoavalla päällystemateriaalilla ja osa päällystemateriaalista poistetaan pääl-' lystetystä istutteesta fenyylietyyliamiinijohdannaisen 30 vapauttamiseksi. • · 27 859 4 4 Förfarande för framställning av ett implantat för parenteral admlnistrering och innehällande ett fenyletyl-5 aminderivat med formeln jf f V Y~\=35 ^H—nr2r3 v^-r3 eiier I R4 Rl I o-chr7
6. 10 L 1 (I> (la) X fl V^VfHCH\-R3 15 * [ 0-[=0 (Ib) där X är väte, halogen eller -CN; Y är väte, NR8R9 eller 20 NHCOR5; Z är väte, halogen, OH, CN, CF3, COOR^ CONH2, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxi, N02, C1-C4-dialkylaminometyl eller hydroximetyl; Rx är väte eller C1-C4-alkyl; R2 är väte, C1-C6-alkyl, C3-C4-alkenyl, C2-C5-alkanoyl eller
7. 25 R10 R3 är väte, C1.6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, metoxipropyl, : V 30 C3-C4-alkenyl, fenyl, 2-hydroxietyl,a,a-dimetylfenetyl, bensyl, 3-fenylpropyl eller 3-(4-karbometoxifenyl)propyl; eller R2 och R3 bildar tillsammans med kväveatomen, tili vilken de är bundna, en morfolino- eller N’-C1-C4-alkyl-piperazinogrupp; R4 är väte, OH, OR6 eller SRn; R5 är väte,
8. 35 C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxi, 28 85944 ?10 R10 ^T^-ch20, <27>~ eller N(Rl)2 5 R6 är Ci-Cg-alkyl, C2-C5-alkanoyl, C3-C4-alkenyl, Jio J10 R10 io <3-' <I>^0eller <d>-*· R7 är väte, Cj-C^-alkyl eller fenyl; R8 är väte, Cj-C^-alkyl eller C3-C4-alkenyl; R9 är väte, C1-C6-alkyl, C4-C6-cykloalkyl, C3-C4-alkenyl eller bensyl; eller Re och R, 15 bildar tillsammans med kväveatomen, till vilken de är bundna, en pyrrolidinogrupp; R10 är klor, diklor, metyl, dimetyl, metoxi, dimetoxi eller nitro; och Rn är C3-C6-alkyl, fenyl eller bensyl; och/eller ett C10-C20-fettsyra-salt därav, varvid implantatet frigör nämnda fenyl-20 etylaminderivat väsentligen jämnt och kontinuerligt under en läng tidsperiod, kännetecknat därav, att fenyletylaminderivatet, som i viss grad är lösligt i en vattenhaltig, fysiologisk omgivning, kombineras med ett vax, en cellulose eller en blandning av dessa sä, att en 25 homogen blandning bildas; den homogena blandningen pressas till formen av ett implantat; implantatet beläggs med bio-nedbrytbart eller icke-bionedbrytbart beläggningsmaterial och en del av beläggningsmaterialet avlägsnas frän det belagda implantatet för frigörande av fenyletylaminderiva-: : 30 tet.