KR900005902B1 - 계속적으로 방출되는 펩티드 조성물, 이를 이용한 이식제의 제조방법 및 투여방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
제1도는 피복되지 않고 치밀화된 C10-C20지방산 펩티드 염의 용해 그래프이다.
제2도는 부분적으로 피복되고 치밀화된 C10-C20지방산 펩티드 염의 용해 그래프이다.
제3도는 펩티드의 트리스테아린산 염의 용해 프로필에 대한 다른 피복들의 효과를 나타내는 그래프이다.
장시간에 걸쳐서 균일한 방식으로 제약학적 제제를 계속적으로 방출하는 조성물 및 방법의 발달에서 발생한 난관들은 잘 알려져 있다. 약의 방출을 조절하는 분야에서 생분해 가능한 매트릭스내의 마이크로캡슐화 및 함유에 의해 약의 방출을 조절하는 방법을 기술한 최근의 발달이 공개되어 있다.
본 발명은 수성의 생리학적 환경에서 어느 정도의 용해성을 나타내는, 펩티드의 치밀화되고 부분적으로 피복된 지방산염으로 구성된 장시간에 걸쳐 필수적으로 균일하고 계속적인 양으로 펩티드를 비경구 투여하는 신규한 조성물을 제공한다. 이 조성물에 사용하기에 적합한 펩티드는 his-D-trp-ala-trp-D-phe-lys-NH2이다.
놀라웁게도 치밀화된 펩티드 his-D-trp-ala-trp-D-phe-lys-NH2의 C10-C20지방산염의 부분 피복된 이식제의 용해속도는 일반적으로 염을 제조하는데 사용된 지방산의 탄소함량이 증가함에 따라 감소되고 이것은 염이 피복되지 않았을 때에는 해당하지 않는 다른 것이 발견되었다.
본 발명은 또한 상기 조성물의 투여 및 제조를 나타낸다. 본 발명의 조성물의 투약 및 방출속도는 다른 지방산염 및 피복물질의 사용으로 조절할 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 지방산염의 바람직하게는 펩티드 his-D-trp-ala-trp-D-phe-lys-NH2의 C10-C20지방산염을 포함한다.
본 발명 조성물의 이점은 투여될 펩티드의 치밀화되고 부분적으로 피복된 지방산염의 용해 특성이 일단 결정되면, 이 염을 분석하여, 순수하고 치밀화된 염이 이식제일 때 투여량을 정확히 조절할 수 있다는 것이다. 본 발명의 조성물의 더더욱 이점은 그 용해 프로필의 직선적 특성이다.
본 발명의 조성물은 임의로 희석제 또는 희석제의 혼합물 약 50wt%까지 및 윤활제 또는 윤활제의 혼합물 약 5wt%까지를 포함할 수 있다. 본 발명의 적당한 희석제는 에틸 셀룰로오스 및 카스톨왁스이다. 본 발명의 적당한 윤활제는 스테아린산 마그네슘이다.
"수성의 생리학적 환경"이라는 용어는 온혈동물의 몸뿐만 아니라 35℃-40℃의 인산염 완충 용액과 같은 수성용액에 의해 흉내내어 질 수 있는 시험관내 환경도 의미한다.
펩티드 투여를 위한 이식제는 메탄올과 같은 유기용매내의 펩티드 his-D-trp-ala-trp-D-phe-lys-NH2를 충분한 양의 소요의 지방산과 혼합하여 완전한 염을 형성함으로 제조할 수 있다. 이 염은 용매를 제거하고, 세척하고 건조함으로 분리할 수 있다. 분리된 순수한 염은 이식제, 바람직하게는 원통형 이식제로 치밀화 또는 압출시킴으로 압착한다. 치밀화된 물질을 관례적 기술로 생분해할 수 있거나 또는 생분해할 수 없는 피복으로 입힌다. 이식에 앞서, 피복의 특정 면적을 제거하여 치밀화된 염을 노출시킨다. 예를 들면, 피복을 원통형 이식제의 한쪽 또는 두쪽 끝을 벗긴다.
소 생체내 연구에 본 발명 조성물의 바람직한 용해 특성이 유지된다는 것이 나타났고 생체내 방출의 방출 프로필 및 시험관내 용해를 비교하여, 펩티드의 지방산염의 비경구 투여를 위한 현조성물의 효과를 설명하였다. 조절된 시험에서, 전술한 펩티드의 트리스테아린산염의 이식제는 생체내에서 이식제에 존재하는 펩티드를 평균 1.8%/ 일로 방출하였고 이에 비해 시험관 내에서는 1.6/ 일로 방출하였다.
본 발명을 다음의 제한하지 않는 실시예로 상세히 설명한다.
[실시예 1]
his-D-trp-ala-trp-D-phe-lys-NH2의 트리스테아린산염의 제조
스테아린산(1.025g, 3.6mmol)을 메탄올(15ml)내의 펩티드 his-D-trp-ala-trp-D-phe-lys-NH2(1.0g, 0.9mmol)의 용액에 첨가하고 결과 생성된 용액을 온수욕에서 3시간동안 가열한다. 감압하에서 메탄올을 증발시켜 백색 분말 생산물을 얻고 이것을 에테르(2440ml)로 씻고, 여과하고 건조하여 소요의 트리스테아린산염 74.7%, 0.509g (원소분석 : C ; 67.13, H : 9.23, N ; 9.83%)을 얻는다. C99H165N12O15에 대한 계산된 분석치는 C ; 67.43 , H ; 9.43, N ; 9.43%이다.
[실시예 2-10]
적절한 C10-C20지방산으로 치환하고 실시예 1의 공정을 사용하여 하기 표 I에 열거된 펩티드 his-D-trp-ala-trp-D-phe-lys-NH2의 트리지방 C10-C20지방산염을 생산한다.
[표 I]
[실시예 11-20]
펩티드의 트리 C10-C20지방산염의 부분적으로 피복되고 치밀화된 이식제의 제조
펩티드 his-D-trp-ala-trp-D-phe-lys-NH2의 소요의 C10-C20트리-지방산염의 충분한 양을 달아서 트리아세테이트 당량으로 펩티드 약 200㎎을 제공하여 이식제를 제조한다. 염을 직경 3/16"의 실린더형 다이내에서 1000-5000 psig 의 압력으로 카바 압착기상에서 압착한다. 더 작은 이식제(53㎎ 이하의 펩티드 트리아세테이트 당량을 제공)는 적당한 양의 트리 C10-C20지방산염을 직경 1/8"의 펀치 및 다이를 사용하는 회전 정제 압착기상에서 압착하여 실린더형 이식제를 얻음으로 제조한다.
상기 제조된 이식제를 하기 공정 A 및 B에 의해 생분해 할 수 있거나 생분해할 수 없는 피복으로 입힌다.
[공정 A]
[생분해할 수 없는 규소 중합체]
청정 등급 규소 탄성체(10부)를 약주걱으로 시계 유리상에서 경화제(1부)와 혼합한다. 이것을 30분간 건조기에서 탈습한다. 이식제를 집게로 끝을 잡고 규소중합체로 굴리고 알루미늄 박상에 끝을 세워 놓고 40℃에서 5시간 동안 경화시킨다. 한쪽 또는 두쪽 끝을 면도날로 벗겨서 피복된 원통 축을 남긴다.
대체적으로, 이식제를 헥산에 분산된 다우 코오닝사에 의해 상표명 SILASTIC
으로 시판되고 있는 의약 접착제 20%-40%로 담금 피복하고, 건조시키고 한쪽 또는 두쪽의 기부 끝으로부터 피복을 제거하기전에 40℃-50℃에서 밤새 경화시킨다.
[공정 B]
[생분해할 수 있는 피복]
중합체 또는 공중합체(1부)를 클로로포름(3-8부)에 용해시킨다. 각 이식제를 집게로 끝을 집고 중합체 용약에 담그고 클로로포름을 실온에서 증발시킨다. 각 이식제를 두 번 피복한다. 피복을 실온에서 밤새 건조시킨 후 중합체 끝을 면도날로 벗겨서 피복된 긴 실린더형 축을 남긴다.
하기 표 II 및 3에 제조된 피복 이식제의 물리적 자료를 요약해 놓았다.
[표 II]
[표 III]
[실시예 21]
[용해실험]
용해실험을 39℃에서 진탕병 방법을 사용하여 수행한다. pH-7.1로 맞춘 인산염 완충 식염수(PBS)가 용해매체(NaH2PO4, H2O 3.45g, Na2HPO43.55g, NaCl9.50g이 1000ml로 만들기 위해 증류수에 용해된것)이다.
이식제를 1회용 폴리플로필렌 평형 기부관(제 67.790캡과 함께 사르스텐트 58.537호)에 놓고 PBS 30ml를 첨가한다. 관을 39℃의 피셔 진탕수욕 (모델
으로 고정된 진탕기)에 놓는다. PBS를 매일 바꿔주고 시료를 210nm에서 광학 밀도 측정으로 분석하여 용해 프로필을 얻는다.
이 시험의 결과는 하기 제1, 2 및 3도에 요약해 놓았다. 제1도는 10-48일간 39℃의 수성의 생리학적 환경에서 펩티드 his-D-trp-ala-trp-D-phe-lys-NH2의 C10-C20지방산 염의 피복되지 않고 치밀화된 이식제의 용해성을 나타낸다. 용해역학 및 속도는 한쪽 또는 두쪽의 노출된 끝을 가짐과 실린더형 이식제를 피복함으로 변경시킨다. 제2도는 여러 이식제의 완전한 용해가 100일후에도 발생하지 않았음을 나타낸다.
치밀화된 이식제의 여러 피복과 함께 다른 C10-C20지방산염을 사용함으로 장시간에 걸쳐서 펩티드의 방출속도를 조절하는 수단을 제공한다. 제3도는 몇몇의 다른 생분해할 수 있거나 생분해할 수 없는 피복 물질을 입힌 펩티드 his-D-trp-ala-trp-D-phe-lys-NH2의 트리스테아린산염으로 얻어진 방출 프로필내의 차이를 나타냈다. 제3도에서 A는 생분해할 수 없는 규소 중합체이고; B는 생분해성이고 (L-락티드/글리콜리드 57/43) ; C는 비생분해성이고 L-락티브/글리콜리드 71.6/28.4) ; D는 생분해성이고 (풀리-L-락티드) 및 E는 생분해성(테트라메틸렌 카르보네이트 / 글리콜리드 50/50)이다.
[실시예 22]
소에 투여했을때(생체내) his-D-trp-ala-trp-D-phe-lys-NH2의 트리스테라인산염의 부분적으로 피복되고 치밀화된 이식제의 용해 특성.
[I. H3표지된 펩티드 트리스테아린산염의 제조]
H3는 표지된 펩티드 트리아세테이트(H317.2㎎, 0.24mCi/㎎, 0.0158mM ; 및 표지되지 않는 것 413㎎, 0.378mM)를 원심분리관(팔콘 2070호-플라스틱내의 증류수(45ml)에 용해시킨다. 수산화암모늄(NH330%)을 염기성(pH-10)까지 적가한다.
백색 입자가 즉시 침전된다. 10분후, 관을 얼음물이 담긴 비이커에 넣고 20분간 유지시킨다. 관을 15분간 (-2600rpm, 모델 801번 회전기를 갖는 다몬-IEC임상 원심분리 모델 CL)원심분리시킨다. 물을 다른 원심 분리관에 기울여 따라 분리시키고 수산화암모늄 3방울을 첨가한다. 5분후, 관을 얼음물이 담긴 비이커에 놓고 20분간 놔둔다. 3개의 관을 상기와 같이 원심분리시킨다. 상기 물의 층을 냉각, 저장 및 재사용을 위해 파인트 플라스틱병에 따른다. 고형 원심분리 물질의 각 관을 메탄올(15ml)에 용해시키고 하나의 200ml 회수 플라스크에 넣는다. 스테아린산(1.32g, 4.72mM)을 첨가하고 플라스크를 온수의 600ml 비이커에 넣는다.
이 메탄올 용액을 용해될 때까지 교반하고 다시 3시간 교반한다. 생성물을 진공중에서 농축시켜 백색 고형물을 얻는다. 이것을 에테르(2X40ml)로 씻고, 여과하고 건조기내 드라이어라이트상에서 밤새 건조시켜 662.3㎎(4.49mCi)을 얻는다.
[II. 이식제 제조]
이식제 제조를 위해 카버 압착기 (모델M, 25톤 압착기)를 사용한다. 옹해 이식제의 H3표지된 염은 찬 트리스테아린산염으로 절단하고(뜨거운 것 : 차가운 것 1 : 3), 압착하기 전에 유발 및 유분과 완전히 혼합하고 동물 이식제는 H3염으로부터 직접 제조한다. 두 개의 트리스테아린산염 이식제(하나는 용해용, 또 하나는 동물 이식제용)를 주문하여 맞춘 3/16" 다이내에서 5,000psi로 압착하여 원통형을 얻는다.
[III. 이식제 피복]
생분해할 수 있는 중합체 피복을 클로로포름(3ml)내의 폴리(글리콜산/젖산) 공중합체(1g, 71.6/28.4의 L-락티드/글리콜리드 ηinh 0.51)를 용해시킴으로 적용한다. 각각의 이식제를 집게로 끝을 집고 중합체 용액에 담그고, 클로로포름을 실온에서 후드를 증발제거시킨다. 각각의 이식제를 두 번 피복하고 실온에서 밤새 건조시키고 중합체의 끝을 면도날로 벗겨서 피복된 긴 원통형 축을 남긴다.
[IV. 펩티드 이식제 투여 및 생체내에서의 작용]
국부마취하에서 750 1b 소의 귀기부에 작은 상처를 낸다. 피하에 포켓을 만들고 H3표지된 트리스테아린산염 이식제를 핀셋으로 삽입시킨다. 상처를 꿰매어서 이식제가 나오는 것을 방지한다. 소를 소 대사 우리안에 둔다. 소성장 등급 632호의 매일의 101bs까지 내버려둔다. 건초 및 물을 임의로 제공한다. 오줌 및 변의 총량을 매일 수집하고 무게 및 부피를 측정하고 대표적인 표본을 방사능 검사를 위해 보낸다. 혈액 표본을 정기적으로 취하여 펩티드의 혈액내 수준을 분석한다.
생체내에서의 펩티드 방출의 계산은 오줌 및 변에 나타난 방사능의 매일매일 총량을 기초로 한다.
[V. 시험관내 용해의 비교]
진탕병 방법을 사용하여 39℃에서 용해 실험을 수행한다. pH=7.1 로 맞춘 인산염 완충 식염수(PBS)가 용해 매체(NaH2PO4, H2O 3.45g, Na2HPO43.55g, NaC l9.50g이 1000ml로 만들기 위해 증류수에 용해된것)이다.
이식제를 1회용 폴리플로필렌 평형 기부관(65.790캡을 갖는 사르스텐트 58.537호)안에 놓고 PBS 30ml를 첨가한다. 관을 39℃ 피셔 진탕수욕(모델
셋팅 진탕기)에 놓는다. PBS를 매일 바꿔주고 표본을 신틸레이션 계수기를 사용하여 계수함으로 방출된 펩티드를 분석한다. 실험 과정시 몇몇 표본들을 계수하기전에 PBS로 1: 10으로 희석한다.
[VI. 결과 및 토의]
표 VI에 소의 표지된 트리스테아린산염의 시험관내 및 생체내 자료를 요약해 놓았다. 시험관내 방출프로필에서, 이식제는 초기 파열후 pGLA(공중합-L-락티드/글리콜리드) 피복이 3주일 후 원형을 손실하기 시작할 때까지 1.6-2.5㎎/일로 방출된다. 방사능 표지 물질의 매일 매일의 배설로부터 계산된 생체내 방출계는 시험관내 프로필과 유사하다. 생체내 이식제는 43일간의 실험에 걸쳐서 평균 3.2㎎/일로 방출된다.
펩티드는 이 기간에 걸쳐 소의 혈액내 수준이 증가되었다.
[표 VI]
Claims (6)
- 수성의 생리학적 환경에서 어느 정도의 용해성을 나타내는, 피복이 생분해할 수 있거나 생분해 할 수 없고, 지방산염이 C10-C20지방산으로부터 선택되고 펩티드 his-D-trp-ala-trp-D-phe-lys-NH2인, 펩티드의 치밀화되고 부분적으로 피복된 지방산염으로 구성된 장시간에 걸쳐 필수적으로 균일하고 계속적인 양으로 펩티드를 비경구 투여하기 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 염이 트리스테아린산염인 조성물.
- 수성의 생리학적 환경에서 어느 정도를 용해성을 나타내는, 피복이 생분해할 수 있거나 생분해할 수 없고, 지방산이 C10-C20지방산으로부터 선택되고 펩티드가 his-D-trp-ala-trp-D-phe-lys-NH2인, 펩티드의 치밀화되고 부분적으로 피복된 지방산염을 이식하는 것으로 구성된 장시간에 걸쳐 필수적으로 균일하고 계속적인 양으로 펩티드를 비경구 투여하는 방법.
- 제3항에 있어서, 염이 트리스테아린산염인 방법.
- 수성의 생리학적 환경에서 어느 정도의 용해성을 나타내는, 피복이 생분해할 수 있거나 생분해할 수 없고, 지방산이 C10-C20지방산으로부터 선택되고, 펩티드가 his-D-trp-ala-trp-D-phe-lys-NH2인, 펩티드의 지방산염을 이식제의 형태로 치밀화 하고; 이식제를 피복물질로 피복하고; 피복된 이식제로부터 피복물질 일부를 제거하여 펩티드를 노출시키는 것으로 구성된 장시간에 걸쳐 필수적으로 균일하고 계속적인 양으로 펩티드를 비경구 투여하기 위한 이식제의 제조방법.
- 제5항에 있어서, 염이 트리스테아린산염인 방법.
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