NO171396B - Fremgangsmaate ved fremstilling av en implantasjon for parenteral administrering - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av en implantasjon for parenteral administrering Download PDFInfo
- Publication number
- NO171396B NO171396B NO863027A NO863027A NO171396B NO 171396 B NO171396 B NO 171396B NO 863027 A NO863027 A NO 863027A NO 863027 A NO863027 A NO 863027A NO 171396 B NO171396 B NO 171396B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- peptide
- implantation
- fatty acid
- salt
- biodegradable
- Prior art date
Links
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 34
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 20
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 19
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 18
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 18
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 16
- -1 fatty acid salt Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical group C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 9
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 9
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 3
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- VKSWWACDZPRJAP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxepan-2-one Chemical compound O=C1OCCCCO1 VKSWWACDZPRJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(12-hydroxyoctadecanoyloxy)propyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 238000000424 optical density measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Det er velkjent at man har vanskeligheter ved utvikling av fremgangsmåter og blandinger som kontinuerlig avgir farmasøytiske preparater på jevn måte over lengre tidsrom.
Nyere utviklinger på området kontroll av frigjøringen av legemidler foreligger, som beskriver fremgangsmåter for kontroll av frigjøring av legemidler ved mikroinnkapsling og hvor de sitter i en biologisk nedbrytbar matrise.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte ved fremstilling av en implantasjon for parenteral administrering av en i det vesentlige jevn og kontinuerlig mengde av et peptid over en lengre tid, karakterisert ved at et fettsyresalt av peptidet som viser en viss grad av løselighet i et vandig fysiologisk miljø, komprimeres under dannelse av en implantasjon; implantasjonen belegges med et beleggmateriale, og et avsnitt av beleggmaterialet fjernes fra den belagte implantasjonen slik at peptidet blottlegges, hvorunder belegget er biologisk nedbdryt-bart ellér ikke, fettsyren velges fra en C1Q-C2Q fettsyre, og peptidet er
Overraskende er det funnet at for den delvis besjiktede implantasjon av sammenpressede C10-20 fettsyresalter av peptidet
his-D-trp-ala-D-phe-lys-NH2
avtar generelt oppløsningshastigheten med økende karboninnhold av fettsyren som brukes til å fremstille saltet, mens dette ikke er tilfelle når saltene er ubesjiktet.
Figur 1 er en kurve for oppløsningen av ubesjiktet, komprimerte C10-C20 fettsyre-peptidsalter. Figur 2 er en kurve for oppløsningen av komprimerte og partielt besjiktede C10-C20 f ettsyre-peptidsalter. Figur 3 er en kurve som viser virkningen av forskjellige besjiktinger og oppløsningsprofilen av tristearatsaltet av peptidet.
Frigjøringshastigheten og dosen av blandingen fremstilt ifølge oppfinnelsen kan justeres ved bruk av forskjellige fettsyresalter og besjiktingsmaterialer. Det foretrukne fettsyresalt er et tristearat.
En fordel ved blandingen ifølge oppfinnelsen er at når oppløsningsegenskapene til det komprimerte og partielt besjiktede fettsyresalt av peptidet som skal administreres, er bestemt, kan saltet måles, hvilket gir nøyaktig kontroll av dosene ettersom det rene komprimerte saltet er implantasjonen. En videre fordel ved blandingen fremstilt ifølge oppfinnelsen, er at dets oppløsningsprofil er lineær.
Blandingen fremstilt ifølge oppfinnelsen kan eventuelt inneholde opp til 50 vektprosent av et fortynningsmiddel eller blanding av fortynningsmidler og opp til 5 vektprosent av et smøremiddel eller blanding av smøremidler. Egnede fortynningsmidler i oppfinnelsen er etylcellulose og ricinusvoks. Et egnet smøremiddel for oppfinnelsen er magnesiumstearat.
Uttrykket "vandig fysiologisk miljø" betyr legemet til et varmblodig dyr samt så som et in vitro miljø som kan være gjennomstrømmet av vandige væsker så som fosfatbuffrede løs-ninger ved en temperatur på 35 til 40°C.
En implantasjon for administrering av peptidet kan fremstilles ved å blande peptidet
his-D-trp-ala-D-phe-lys-NH2
i et organisk løsningsmiddel så som metanol med en tilstrekkelig mengde av den ønskede fettsyre til å få fullstendig saltdann-else. Saltet kan så isoleres ved å fjerne løsningsmidlet, vaske og tørke. Det isolerte rene salt presses ved kompresjon eller ekstrudering til en implantasjon, fortrinnsvis en sylindrisk implantasjon. Det komprimerte materiale besjiktes med en biologisk nedbrytbar eller ikke-biologisk nedbrytbar besjikting ved vanlige teknikker. Før implantasjon fjernes et spesifisert område av besjiktingen for å blottlegge det sammentrykte salt. For eksempel kan besjiktingen skjæres av ved en eller begge ender av en sylindrisk implantasjon.
Det er vist i en in vivo stutundersøkelse at de ønskede oppløsningsegenskaper av blandingene fremstilt ifølge oppfinnelsen opprettholdes og at de ønskede profiler for in vivo frigjøring og in vitro oppløsning er sammenlignbare, hvilket viser effektiviteten av de foreliggende blandinger for parenteral administrering av et fettsyresalt av et peptid. I et kontrollert eksperiment frigir en implantasjon av tristearatsaltet av det ovenfor beskrevne peptid gjennomsnittlig 1,8% av det foreliggende peptid i implantasjonen in vivo pr. dag sammenlignet med 1,6% pr. dag in vitro.
Oppfinnelsen er videre illustrert ved de følgende ikke-begrensende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av tristearatsaltet av his-D-trp-ala-D-phe-lys-NH2
Stearinsyre (1,025 g, 3,6 mmol) settes til en løsning av peptidet
his-D-trp-ala-D-phe-lys-NH2
(1,0 g, 0,9 mmol) i metanol (15 ml) og den resulterende løsning oppvarmes i et varmt vannbad i tre timer. Fordampning av metanolen under redusert trykk gir et hvitt pulverprodukt som vaskes med eter (2440 ml), filtreres og tørkes og gir 0,509 g, 74,7% av det ønskede tristearatsalt med en elementæranalyse C:67,13; H:9,23; N:9,83%. Beregnet analyse for C99- H16581Z015; C:67,43; H:9,43; N:9,53%
Eksempel 2- 10
Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 1 og erstatte med den tilsvarende C10—C20 fettsyre får man trifett C10—C20 fett-syresaltene av peptidet
his-D-trp-ala-D-phe-lys-NH2
oppført i tabell I nedenunder.
Eksempel 11- 20
Fremstilling av de delvis besjiktede komprimerte implantasjoner av tri C10- C20 fetts<y>resaltene av <p>eptidet.
Implantasjoner ble fremstilt ved å veie en tilstrekkelig mengde av de ønskede C10-C20 tri-fettsyresalt av peptidet
his-D-trp-ala-D-phe-lys-NH2
til å gi ca. 2 00 mg av peptidet som triacetat-ekvivalent. Saltet komprimeres så på en carver-presse ved fra 68 til 340 atm i en 0,476 cm diameter cylindrisk matrise. Mindre implantasjoner (som gir ca. 53 mg peptid triacetat-ekvivalenter) fremstilles ved å komprimere den tilsvarende mengde tri C10-C20 fettsyresalt på en roterende tablettpresse ved bruk av en 0,32 cm stempel og matrise som gir sylindriske implantasjoner.
De ovenfor fremstilte implantasjoner besjiktes med både biologisk nedbrytbare og ikke-biologisk nedbrytbare besjiktinger ved fremgangsmåten A og B nedenunder.
Fremgangsmåte A
Ikke- biologisk nedbr<y>tbar silikonpolymer Silikonelastomer (10 deler) av ren kvalitet blandes med herdemiddel (en del) på en glass-skål med en spatel. Dette settes under vakuum i en eksikator i 30 minutter. Implantasjonene gripes ved endene med pinsetter, rulles i silikon-polymeren, plasseres på enden på aluminiumsfolie og herdes ved 4 0°C i fem timer. En eller begge endene fjernes med et barberblad som gir "skaftet" av sylinderen ubesjiktet.
Alternativt kan implantasjonene dyppebesjiktes med 2 0% til 40% av et medisinsk klebemiddel solgt under varemerket "SILASTIC" av Dow Corning, som er blitt dispergert i heksan og tørket og herdet ved 4 0 til 50°C natten over før belegget ble fjernet på en eller begge endebunderie.
Fremgangsmåte B
Biologisk nedbrytbare besjiktinger
Polymeren eller kopolymeren (en del) oppløses i kloroform (tre til åtte deler) . Hver implantasjon gripes ved endene med pinsetter, dyppes i polymér-løsningen, og så fordampes kloroformen ved romtemperatur. Hver implantasjon besjiktes to ganger. Etter besjiktingen er tørket natten over ved romtemperatur, fjernes polymerendene med et barberblad og gir tilbake det lange sylindriske "skaftet" ubesjiktet.
Tabell II og III nedenunder inneholder en sammenfatning av de fysikalske data for de således fremstilte besjiktede implantasj oner.
Eksempel 21
Oppløsnin<q>seksperimenter
Oppløsningseksperimenter utføres ved 39°C ved bruk av rystekolbemetoden. Fosfatbuffret saltvann (PBS) justert til pH 7,1 er oppløsningsmediet (NaH2P04.H20 3,45 g, Na2HP04 3,55 g NaCl 9,50 g oppløst i destillert vann til 1000 ml).
Implantasjonen plasseres i et engangs-polypropylen flatbunnet rør (Sarstedt nr. 58.537 med nr. 67.790 lokk) og 30 ml PBS tilsettes. Rørene plasseres i et 39°C Fischer rystevannbad (modell 129 - rysteinnstilling 2.3/4). PBS skiftes daglig og prøvene måles ved optiske densitetsmålinger ved 210 nm for å få oppløsningsprofilene.
Resultatene av disse eksperimenter er sammenfattet i figur 1, 2 og 3 nedenunder. Figur 1 viser oppløsning av ubesjiktete sammenpressede implantasjoner av C10-C20 fettsyresalter av peptidet
his-D-trp-ala-D-phe-lys-NH2
i et vandig fysiologisk miljø ved 39°C fra 10 til 48 dager. Oppløsningskinetikk og hastighet forandres ved besjikting av den sylindriske implantasjon og avhenger av om en eller begge er blottlagt. Figur 2 viser at fullstendig oppløsning for mange av implantasjonene ikke foreligger etter 100 dager. Bruk av forskjellig C10-C20 fettsyresalter i forbindelse med forskjellige belegg på de sammenpressede implantasjoner gir et middel til å regulere frigjøringshastigheten av peptidet over lengre tidsrom.
Figur 3 representerer variasjoner i frigjøringsprofilene som oppnås med tristearatsaltet av peptidet
his-D-trp-ala-D-phe-lys-NH2
erholdt med noen forskjellig biologisk nedbrytbare og ikke-biologisk nedbrytbare besjiktingsmaterialer. I figur 3 er A en ikke-biologisk nedbrytbar silikonpolymer; B er en biologisk nedbrytbar (L-laktid/glykolid, 57/43) ; C er en biologisk nedbrytbar (L-laktid/glykolid, 71,6/28,4); biologisk (poly-L-laktid) og E er biologisk nedbrytbar
(tetrametylenkarbonat/glykolid 5 0/50).
Eksempel 22
Oppløsningsegenskaper for de partielt besjiktede sammentrukne implantasjoner av tristearatsaltet av his-D-trp-ala-D-phe-lys-NH2 gitt til en stut fin vivo) .
I. Fremstilling av H3- merket peptid- tristearatsalt.
H<3> merket peptid triacetat (17,2 mg H<3>, 0,24
mCi/mg, 0,0158 mM) og 413 mg umerket, (0,378 mM) oppløses i destillert vann (45 ml) i et sentrifugerør (Falcon nr. 2070 - plast). Ammoniumhydroksyd (30% NH3) tilsettes dråpevis til basisk reaksjon (pH 10). Hvite partikler utfelles øyeblikkelig. Etter ti minutter settes røret i et begerglass med isvann og får stå i 2 0 minutter. Rørene sentrifugeres i 15 minutter (ca. 2600 opm, Damon-IEC Clinical Centrifuge Model CL med modell nr. 801 rotor). Vannet helles av i et annet sentrifugerør og tre dråper ammoniumhydroksyd tilsettes. Etter fem minutter plasseres røret i et begerglass med isvann og får stå i 20 minutter. De tre rør sentrifugeres som ovenfor. Vannsjiktet helles av i en pint plastkolbe for frysing lagring og resirkulering. Hvert rør med fast sentrifuge-materiale oppløses i 15 ml metanol og plasseres i en 200 ml gjennvinningskolbe. Stearinsyre (1,32 g, 4,72 mM) tilsettes og kolben settes i et 600 ml begerglass med varmt vann. Denne metanolløsning røres til oppløsning og deretter i tre timer til. Produktet konsentreres i vakuum og gir et hvitt fast stoff. Dette vaskes med eter (2 x 4 0 ml), filtreres, tørkes i en eksikator over drieritt natten over og gir 662,3 mg (4,49 mCi) .
II. Implantasj onsfabrikasion
En Carver-presse (modell M, 25 tonns presse) brukes for implantasjonsfabrikasjon. De H<3> merkede salter for opp-løsningsimplantasjoner skjæres med kaldt tristearat (1:3 varm til kald) og blandes grundig med morter og støter før kompresjon, mens dyrimplantasjoner fremstilles direkte fra H<3> salter. To tristearatsalt-implantasjoner (en for oppløsning, en for dyrimplantasjon) komprimeres ved 340 atm i en 0,476 cm matrise laget på bestilling og gir sylindre.
III. Implantasjonsbesj iktinger
En biologisk nedbrytbar polymerbesj iktning påføres ved å oppløse poly(glykolsyre/melkesyre) kopolymer (1 g, 71,6/28,4 L-laktid/glykolid-forhold, rjinh 0,51) i kloroform (3 ml) . Hver av implantasjonene gripes ved endene med pinsetter og dyppes i polymerløsningen, deretter fordampes kloroformen ved romtemperatur i et kapell. Hver implantasjon besjiktes to ganger og tørkes natten over ved romtemperatur. Polymerendene fjernes med et barberblad og gir tilbake det lange sylindriske "skaft" ubesjiktet. IV. Peptidimplantasjons- administrering og virkning in vivo Under lokal bedøvelse skjæres en liten slisse i øreroten til en 340 kg stut. En lomme lages subkutant og den H<3 >merkede tristearat-salt implantasjonen innsettes med pinsetter. Slissen sys igjen for å hindre implantasjonen i å komme ut.
Stuten holdes i et kvegmetabolisme-bur. Det gis opp til
4,5 kg om dagen av Cattle Growing Ration No. 632. Høy og vann gis ad 1ibiturn. Totalmengden urin og avføring samles daglig, volum og vekt måles og representative prøver sendes til radioaktiv måling. Blodprøver tas regelmessig for å måle blodpeptidnivåer. Beregninger av in vivo peptid-frigjøring baseres på den daglige totale mengde radio-aktivitet som synes i urin og avføring.
V. Sammenlignende in vitro oppløsning
Oppløsningseksperimenter utføres ved 3 9°C ved bruk av rystekolbemetoden. Fosfatbuffret saltvann (PBS) justert til pH = 7,1 er oppløsningsmediet (NaH2PO<,.H20 3,45 g, Na2HP0A 3,55 g, NaCl 9,50 g er oppløst i destillert vann til 1000 ml) . Implantasjonen plasseres i et engangs-polypropylen flatbunnet rør (Sarstedt nr. 58.537 med nr. 65.790 lokk) og 3 0 ml PBS tilsettes. Rørene plasseres i et 39°C Fischer rystevannbad (med modell 129-ryster innstilling på 2.3/4). PBS skiftes daglig og prøver måles med hensyn til frigjort peptid ved telling under anvendelse av scintillasjons-teller. Under eksperimentet måtte noen av prøvene fortynnes 1 til 10 med PBS før telling.
VI. Resultater og diskusjon
Tabell VI sammenfatter stutens merkede tristearat-data in vitro og in vivo. I in vitro frigjøringsprofilen frigjorde implantasjonen 1,6 - 2,5 mg pr. dag etter begynnelses-tømmingen inntil pGLA (kopoly-L-laktid/glykolid) besjikting starter å tape integritet etter 3 uker. In vivo frigj©ringssystemet beregnet fra den daglige utskillelse av radioaktivt materiale, ligner in vitro profilen. In vivo implantasjonen frigjorde gjennomsnittlig 3,2 mg pr. dag over 4 3 dagers eksperimentet. Peptidet finnes ved et økende nivå i stutens blod over tid.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en implantasjon for parenteral administrering av en i det vesentlige jevn og kontinuerlig mengde av et peptid over en lengre tid, karakterisert ved at et fettsyresalt av peptidet som viser en viss grad av løselighet i et vandig fysiologisk miljø, komprimeres under dannelse av en implantasjon; implantasjonen belegges med et beleggmateriale, og et avsnitt av beleggmaterialet fjernes fra den belagte implantasjonen slik at peptidet blottlegges, hvorunder belegget er biologisk nedbdryt-bart eller ikke, fettsyren velges fra en C10~C2 0 fettsYre' oc2 peptidet er
his-D-trp-ala-trp-D-phe-lys-NH2.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det som salt anvendes et tristearat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75970185A | 1985-07-29 | 1985-07-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO863027D0 NO863027D0 (no) | 1986-07-28 |
| NO863027L NO863027L (no) | 1987-01-30 |
| NO171396B true NO171396B (no) | 1992-11-30 |
| NO171396C NO171396C (no) | 1993-03-10 |
Family
ID=25056640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO863027A NO171396C (no) | 1985-07-29 | 1986-07-28 | Fremgangsmaate ved fremstilling av en implantasjon for parenteral administrering |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0211267B1 (no) |
| JP (1) | JPH0764740B2 (no) |
| KR (1) | KR900005902B1 (no) |
| AT (1) | ATE58838T1 (no) |
| AU (1) | AU587626B2 (no) |
| CA (1) | CA1277596C (no) |
| DE (1) | DE3675996D1 (no) |
| DK (1) | DK167140B1 (no) |
| ES (1) | ES8801878A1 (no) |
| FI (1) | FI85812C (no) |
| GR (1) | GR861984B (no) |
| IE (1) | IE59276B1 (no) |
| IL (1) | IL79134A (no) |
| NO (1) | NO171396C (no) |
| NZ (1) | NZ216882A (no) |
| ZA (1) | ZA865628B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| AU618029B2 (en) * | 1987-11-02 | 1991-12-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Polypeptide compounds |
| DE68922602T2 (de) * | 1988-01-28 | 1995-12-07 | Polygen Holding Corp | Polypeptide mit hormonwachstumsbefreiender wirkung. |
| GB8813356D0 (en) * | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Ici Plc | Polypeptide compounds |
| US4964892A (en) * | 1988-12-22 | 1990-10-23 | Rohm And Haas Company | Synergistic microbicidal combinations containing 2-N-octyl-3-isothiazolone and certain commercial biocides |
| US5225205A (en) * | 1989-07-28 | 1993-07-06 | Debiopharm S.A. | Pharmaceutical composition in the form of microparticles |
| CH679207A5 (no) * | 1989-07-28 | 1992-01-15 | Debiopharm Sa | |
| US5439688A (en) * | 1989-07-28 | 1995-08-08 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Process for preparing a pharmaceutical composition |
| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
| IE20100174A1 (en) * | 2010-03-25 | 2012-02-29 | Trinity College Dublin | Transdermal administration of peptides |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2517513A (en) * | 1943-02-27 | 1950-08-01 | Vaernet Carl | Pharmaceutical preparation for implantation |
| US4411890A (en) * | 1981-04-14 | 1983-10-25 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US3872714A (en) * | 1974-01-29 | 1975-03-25 | Gen Signal Corp | Method and apparatus for testing a valve |
| DE2752341A1 (de) * | 1976-11-23 | 1978-05-24 | Wellcome Found | Biologisch wirksame amide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische formulierungen |
| DE2902414A1 (de) * | 1979-01-23 | 1980-08-07 | Hoechst Ag | Depotkoerper auf basis silicon- kautschuk sowie verfahren zu seiner herstellung |
| DE3045135A1 (de) * | 1980-11-29 | 1982-06-09 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere |
| JPS57134412A (en) * | 1981-02-12 | 1982-08-19 | Unitika Ltd | Biodegradable drug donor |
| HUT35524A (en) * | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
| DE3413608A1 (de) * | 1984-04-11 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Implantierbare zubereitungen von regulatorischen peptiden mit gesteuerter freisetzung und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1986
- 1986-06-16 IL IL79134A patent/IL79134A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-06-25 ES ES556762A patent/ES8801878A1/es not_active Expired
- 1986-07-10 DE DE8686109446T patent/DE3675996D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-10 EP EP86109446A patent/EP0211267B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-10 AT AT86109446T patent/ATE58838T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-17 NZ NZ216882A patent/NZ216882A/en unknown
- 1986-07-23 DK DK350286A patent/DK167140B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 CA CA000514656A patent/CA1277596C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-28 IE IE199386A patent/IE59276B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-28 AU AU60619/86A patent/AU587626B2/en not_active Expired
- 1986-07-28 FI FI863078A patent/FI85812C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-28 ZA ZA865628A patent/ZA865628B/xx unknown
- 1986-07-28 JP JP61175813A patent/JPH0764740B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-28 KR KR1019860006166A patent/KR900005902B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-28 NO NO863027A patent/NO171396C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-07-29 GR GR861984A patent/GR861984B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR900005902B1 (ko) | 1990-08-16 |
| JPH0764740B2 (ja) | 1995-07-12 |
| GR861984B (en) | 1986-12-29 |
| IL79134A0 (en) | 1986-09-30 |
| EP0211267A3 (en) | 1987-10-14 |
| NO863027L (no) | 1987-01-30 |
| ATE58838T1 (de) | 1990-12-15 |
| DK350286A (da) | 1987-01-30 |
| ES556762A0 (es) | 1988-03-16 |
| DE3675996D1 (de) | 1991-01-17 |
| IE59276B1 (en) | 1994-02-09 |
| FI85812C (fi) | 1992-06-10 |
| IL79134A (en) | 1991-06-10 |
| FI85812B (fi) | 1992-02-28 |
| EP0211267A2 (en) | 1987-02-25 |
| IE861993L (en) | 1987-01-29 |
| AU587626B2 (en) | 1989-08-24 |
| KR870000933A (ko) | 1987-03-10 |
| NO863027D0 (no) | 1986-07-28 |
| ES8801878A1 (es) | 1988-03-16 |
| FI863078A0 (fi) | 1986-07-28 |
| DK350286D0 (da) | 1986-07-23 |
| AU6061986A (en) | 1987-02-05 |
| DK167140B1 (da) | 1993-09-06 |
| NZ216882A (en) | 1988-05-30 |
| CA1277596C (en) | 1990-12-11 |
| FI863078A (fi) | 1987-01-30 |
| JPS6229531A (ja) | 1987-02-07 |
| NO171396C (no) | 1993-03-10 |
| ZA865628B (en) | 1987-03-25 |
| EP0211267B1 (en) | 1990-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2272617C2 (ru) | Фармацевтический имплантат, способ его получения (варианты) и способ регулируемого высвобождения лекарства | |
| JP5684140B2 (ja) | アスコルビン酸リン酸塩の持続放出系 | |
| AU642704B2 (en) | Long-term delivery device including loading dose | |
| JPH07277992A (ja) | パルミチン酸クリンダマイシンを含む遅延放出投与成型物 | |
| US4393041A (en) | Fibrin binder/carrier for active biochemical agents | |
| JPH11501628A (ja) | 硫酸カルシウムを含む溶解を制御されたペレット | |
| CN106344951B (zh) | 一种止血防粘连生物膜及其制备方法 | |
| NO171396B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av en implantasjon for parenteral administrering | |
| DE69912998T2 (de) | Herzklappe und verfahren zu herstellung eines biologischen gewebes | |
| DE602004009552T2 (de) | Orales abgabesystem mit einem antibakteriellen und einem entzündungshemmenden mittel | |
| Wood et al. | Assessment of a model for measuring drug diffusion through implant-generated fibrous capsule membranes | |
| CS236761B2 (en) | Agent for controlled,continuous and long-lasting introducing of active compound into environment containing liquid on water base | |
| US5137874A (en) | Partially coated C10 -C20 fatty acid salts of peptides having molecular weights up to about 5,000 | |
| CN109966540A (zh) | 一种纳米甲壳素复合海藻酸钙医用敷料的制备方法及应用 | |
| CN113041403B (zh) | 一种骨修复n-HA/CS多孔支架及制备方法和应用 | |
| Sharma et al. | Potential applications of Abelmoschus moschatus polysaccharide as colon release tablets-Rheology and gamma scintigraphic study | |
| NO170457B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av fenyletanolaminderivater-preparater med kontinuerlig avgivelse | |
| Cady et al. | Partially coated C10-C20 fatty acid salts of peptides having molecular weights up to about 5000 | |
| RU2774615C1 (ru) | Способ получения лекарственного средства | |
| JPS5899411A (ja) | 制ガン剤 | |
| RU2795082C1 (ru) | Способ получения кальцийфосфатного матрикса на основе самосхватывающейся композиции с антибактериальными свойствами для коррекции патологии опорно-двигательной системы пациента | |
| Zhu et al. | Examination of aqueous oxidized cellulose dispersions as a potential drug carrier: II. In vitro and in vivo evaluation of phenylpropanolamine release from microparticles and pellets | |
| WO2024096749A2 (en) | Devices and methods for delivering methane inhibiting compounds to animals | |
| CN113509448A (zh) | 一种可生物降解控释长效植入片及其制备方法 | |
| CN116251235A (zh) | 多孔骨引导/诱导自固化磷酸钙复合材料及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |