NO170457B - Fremgangsmaate for fremstilling av fenyletanolaminderivater-preparater med kontinuerlig avgivelse - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av fenyletanolaminderivater-preparater med kontinuerlig avgivelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO170457B NO170457B NO863026A NO863026A NO170457B NO 170457 B NO170457 B NO 170457B NO 863026 A NO863026 A NO 863026A NO 863026 A NO863026 A NO 863026A NO 170457 B NO170457 B NO 170457B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- implant
- alkenyl
- phenylethanolamine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical class NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 19
- -1 C 1 -C 1 Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 13
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 229950006768 phenylethanolamine Drugs 0.000 description 7
- WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(12-hydroxyoctadecanoyloxy)propyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000424 optical density measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000007925 phenylethylamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Table Devices Or Equipment (AREA)
- Stringed Musical Instruments (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av en implantasjon for parenteral administrering av en i det vesentlige jevn og kontinuerlig mengde av et fenyletanolamin-derivat med strukturen
hvor
X er hydrogen, halogen eller -CN;
Y er hydrogen, NR8R9 eller NHCOR5;
Z er hydrogen, halogen, OH, CN, CF3, COORi, CONH2, Cj-C^ alkyl, Ci-CA alkoksy, N02, Ci-C^-dialkylaminometyl eller hydroksymetyl;
Rx er hydrogen eller C^ C^ alkyl;
R2 er hydrogen, C^-Cg alkyl, Cj-C,, alkenyl, C2-C5 alkanoyl
eller
R3 er hydrogen, C^-Cs alkyl, C3-C6 cykloalkyl, metoksypropyl, C3-C4 alkenyl, fenyl, 2-hydroksyetyl, a, a-dimetylfenetyl, benzyl, 3-fenylpropyl eller 3-(4-karbo-metoksyfenyl)propyl, og når R2 og R3 tas sammen med nitrogenatomet de er bundet til, danner de morfolino eller N'-^-^ alkylpiperaz ino,
RA er hydrogen, OH, 0R6 eller SRn,
R5 er hydrogen, C;,-CA alkyl, C^-C^, alkoksy,
R6 er Ci-C6 alkyl, C2-C5 alkanoyl,
R7 er hydrogen, Ci-C^, alkyl eller fenyl,
R8 er hydrogen, Ci-CA alkyl eller C3-C4 alkenyl,
R9 er hydrogen, C^-Cg alkyl, CA-C6 cykloalkyl, C3-C4 alkenyl eller benzyl, og når R8 og R9 tas sammen med nitrogenatomet de er knyttet til, danner de pyrrolidino,
R10 er klor, diklor, metyl, dimetyl, metoksy, dimetoksy eller nitro, og
Rn er Ci-Cfi alkyl, fenyl eller benzyl og/eller deres C10-C20 fettsyresalter, over et lengre tidsrom.
Vanskelighetene man finner i utviklingen av fremgangsmåter og blandinger som kontinuerlig frigir farmasøytiske preparater på jevn måte over lengre tidsrom, er velkjente.
Nyere utviklinger på området kontroll av frigjøring av legemidler er blitt omtalt som beskriver fremgangsmåter for å kontrollere frigjøring av legemidler ved mikroinnkapsling og innbygning i en biologisk nedbrytbar matrise.
Substitusjonsprodukter av 1-(amino-dihalogenfenyl)-2-aminoetaner og syreaddisjonssaltene derav er velkjente som anvendelige midler for å øke blodsirkulasjonen og som bronko-dilatorer, analgetika, sedativer, antiflogistika og anti-tusiver i varmblodige dyr. Fremstillingen av andre beslektede 1-(amino-dihalogenfenyl)-2-aminoetanoler og deres derivater er velkjente innenfor området. Disse anvendelser omfatter bruk valgt fra analgetika, bronkolytiske, antiinflammatoriske, livmorsspasmolytiske, /3-mimetiske og/eller ^-blokkerende aktiviteter, anti-spasmolytisk aktivitet på tverrstripet muskelstruktur, for tokologi, reduksjon av blodtrykk ved perifer vasodilatering og mobilisering av legemsfett, og for behandling av allergier.
Visse fenyletanolamin-derivater og bruk av dem for nedsettelse av fettavleiring hos varmblodige dyr er beskrevet i US patent nr. 4.407.819. US patent nr. 4.404.222 beskriver visse fenyletanolamin-derivater og bruk av dem for å øke veksthastigheten til kjøttproduserende dyr og forbedre virkningen av forforbruk hos således behandlede dyr. Nylig ble tysk Offenlegungschrift 3.306.159 Al publisert, som beskriver substituerte fenyletylamin-derivater som ble hevdet å være vekstpromotorer for griser, kuer, fjærkre, katter, hunder, kaniner, pelsdyr, fisk og reptiler.
Ifølge foreliggende oppfinnelse blander man et fenyletanolamin-derivat med fortynningsmiddel og/eller smøremiddel og deretter komprimerer man fenyletanolamin-derivatet som viser en viss oppløselighet i et vandig fysiologisk miljø til form av en implantasjon, belegger implantasjonen med et polymert beleggmateriale, og fjerner et avsnitt av beleggmaterialet fra den belagte implantasjon for å blottlegge fenyletanolaminderivatet.
Overraskende er det funnet at den delvis besjiktede implantasjon som fremstilles ifølge oppfinnelsen viser en mer konstant frigivelse av forbindelsen, mens den ikke-besjiktede implantasjon av den fri base med formel (I) og C10-C20 fettsyresalter derav ikke viser en konstant frigjøring av forbindelsen.
Frigjøringshastigheten og dosen av blandingen kan justeres ved bruk av de rene forbindelser med formel (I) eller fettsyresaltene derav og besjiktingsmaterialene.
Blandingene kan inneholde opptil ca. 50 vekt% av et fortynningsmiddel eller blanding av fortynningsmidler og opptil ca. 5 vekt% av et smøremiddel eller blanding av smøremidler. Egnede fortynningsmidler for oppfinnelsen er etylcellulose og ricinusvoks. Et egnet smøremiddel for oppfinnelsen er magnesiumstearat.
Uttrykket "vandig fysiologisk miljø" betyr kroppen til et varmblodig dyr samt et slikt in vitro-miliø som kan sammen-settes av vandige væsker, så som fosfatbuffrete løsninger med en temperatur på 35 til 40°C.
Implantasjonen for administreringen av fenyletanolamin-derivater kan fremstilles ved å blande en forbindelse med formel (I) i et organisk løsningsmiddel så som metanol, eventuelt med en fettsyre, hvis et salt ønskes, og deretter tilsette etylcellulosen og ricinusvoksen. Det resulterende materiale isoleres ved å fjerne løsningsmidlet og tørke. Det isolerte materiale males til et fint pulver og presses ved komprimering eller ekstrudering til en implantasjon, for-trinnsvis en sylindrisk implantasjon. Det komprimerte materiale besjiktes med et biologisk nedbrytbart eller ikke-biologisk nedbrytbart, polymert belegg ved vanlige teknikker. Før implantasjon fjernes, som forut nevnt, et spesifisert område av besjiktingen for å blottlegge det komprimerte legemiddel. For eksempel kan belegget skjæres av en eller begge endene av en sylindrisk implantasjon.
Det har vært vist i en in vivo undersøkelse på sau at de ønskede oppløsningsegenskapene til blandingene fremstilt ifølge oppfinnelsen opprettholdes, og at frigjøringsprofilene for in vivo frigjøring og in vitro oppløsning er sammenlign-bare, hvilket viser effektiviteten av de foreliggende blandinger for parenteral administrering av formel (I) fenyletanolamin-derivater. I et kontrollert eksperiment avga en komprimert 0,32 cm sylindrisk implantasjon som inneholdt 50% på vektbasis av en formel (I) fenyletanolamin-forbindelse som forut er beskrevet, 45 vekt% risinusvoks og 5 vekt% etylcellulose og var belagt med et ikke-biologisk nedbrytbart belegg 0,11 mg/dag til 1,28 mg/dag av fenyletanolamin-forbindelsen fra implantasjonen in vivo, sammenlignet med 0,13 mg/dag til 0,82 mg/dag in vitro.
Oppfinnelsen er videre illustrert ved de følgende ikke-begrensende eksempler.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av delvis besiiktede komprimerte implantasjoner av fenyletanolamin- derivater.
Implantasjoner fremstilles ved å veie en tilstrekkelig mengde av den malte homogene blanding av det ønskede salt eller av rent fenyletanolamin og de ønskede fortynningsmidler. Blandingen komprimeres så på en karver-presse ved fra 68 til 340 atm i en 0,48 cm eller 0,32 cm diameter sylindrisk kokille. Mindre implantasjoner fremstilles ved å komprimere den riktige mengde av forbindelsen eller syresaltet på en roterende tablettpresse ved bruk av et 0,32 cm stempel og kokille for å få sylindriske implantasjoner.
Implantasjonene som er fremstilt ovenfor, besjiktes med både biologisk nedbrytbare og ikke-biologisk nedbrytbare belegg ved fremgangsmåten A og B nedenfor.
Fremgangsmåte A
Ikke- nedbrytbar silikonpolvmer Silikonelastomer (10 deler) av ren kvalitet blandes med herdemiddel (en del) på et urglass med en spatel. Denne blanding settes under vakuum i en eksikator i 30 minutter. Implantasjonene gripes ved endene med pinsetter, rulles i silikonpolymeren, plasseres på enden på aluminiumsfolie og herdes ved 40°C natten over. En eller begge ender fjernes med et barberblad og gir tilbake "skaftet" av sylinderen besj iktet.
Alternativt kan implantasjonene dyppebesjiktes med 20 til 40% medisinsk klebemiddel solgt under varemerket "SILASTIC" av Dow Corning som er blitt dispergert i heksan og tørket og herdet ved 4 0 til 50°C natten over før belegget fjernes fra en eller begge endeflatene.
Fremgangsmåte B
Biologisk nedbrytbare belegg
Polymeren eller kopolymeren (en del) oppløses i kloroform (tre til åtte deler). Hver implantasjon gripes ved endene med pinsetter, dyppes i polymerløsningen og så fordampes kloro-formen ved romtemperatur. Etter belegget er tørket natten over ved romtemperatur, fjernes de polymere ender med et barberblad og gir tilbake det lange sylindriske "skaft" belagt.
Tabell II nedenfor inneholder en sammenfatning av de fysikalske data for de således fremstilte belagte implantasjoner.
EKSEMPEL 2
Oppløsningseksperimenter
Oppløsningseksperimenter ble utført ved 39°C ved bruk av en rystekolbemetode. Fosfatbuffret saltvann (PBS) justert til pH 7,1 er oppløsningsmediet (NaH2P04.H20 3,45 g, Na2HP04 3,55 g NaCl 9,50 g oppløst i destillert vann til 1000 ml).
Implantasjonen plasseres i et flatbunnet engangs-polypro-pylenrør (Sarstedt nr. 58.537 med nr. 67.790 lokk) og 30 ml PBS tilsettes. Rørene plasseres i et 39°C Fischer rystevannbad (modell 129 - rystestilling 2.3/4). PBS skiftes daglig ved hver måling og prøver måles ved optiske densitetsmålinger ved 321 nm eller 287 nm som gir oppløsningsprofilene.
Resultatene fra disse eksperimenter er sammenfattet i tabell III, IV og V nedenfor. Tabell III viser oppløsningen av ubesjiktede komprimerte implantasjoner av rene formel I-forbindelser i et vandig fysiologisk miljø ved 39°C fra 11 til 17 dager. Oppløsningskinetikkene og hastigheten forandres ved besjikting av den sylindriske implantasjon og har en eller begge ender blottlagt. Tabell IV illustrerer forbedringen i oppløselighetsprofiler for de oppnådde implantasjoner med biologisk nedbrytbart eller ikke-biologisk nedbrytbart beleggmateriale. Bruken av frie baser og forskjellige C10-C20 fettsyresalter i forbindelse med fortynningsmidler og forskjellige belegg på de komprimerte implantasjoner gir et middel til å regulere frigjøringshastigheten av forbindelsene over lengre tidsrom. Tabell V viser variasjonene i fri-gjøringsprofiler oppnådd med forskjellige salter av formel I-forbindelser med strukturen
hvor R3 er i-C3H7 eller t-C^Hg; X er hydrogen eller halogen; Y er hydrogen eller NH2; Z er halogen eller CN oppnådd med et ikke-biologisk nedbrytbart beleggmateriale.
EKSEMPEL 3
Oppløselighetsegenskaper av en delvis besiiktet komprimert implantasjon av karbon 14 merket 5-\ l- hvdroksy- 2-( isopropyl-amino)- etyl1antranilnitril
I. Fremstilling av karbon 14 merket materiale for implanta-sionsfabrikasjon
Karbon 14 merkede og kalde prøver av tittel-fenyletanolamin-forbindelsen i ca. 1:9 vektforhold oppløses i metanol og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og gir en homogen prøve. De nødvendige mengder C<1*->merket forbindelse, risinusvoks og etylcellulose oppløses i metanol under opp-varming, og deretter fordampes metanolen og gir to forskjellige blandinger tilsvarende implantasjon nr. 2 (d.v.s. 70% legemiddel, 25% risinusvoks, 5% etylcellulose) og implantasjon nr. 4 (d.v.s. 50% legemiddel, 45% risinusvoks, 5% etylcellulose). Resten males til et fint pulver.
II. Implantasj onsfabrikasj on
En karver-presse (modell M) og 0,32 cm diameter sylindrisk kokille brukes til å komprimere 71,4 mg (implantasjon nr.4) eller 91,8 mg (implantasjon nr. 2) av preparatet fra I ovenfor ved 204 atm. i ti minutter som gir en 0,32 cm diameter sylindrisk implantasjon. Eventuelt ekstruderes imp lantasjonene ved bruk av en laboratorie Mini Max støper (Custom Scientific Instruments) direkte i en spesiallaget 0,32 cm diameter sylindrisk kokille.
III. Implantas ionsbelegg
Et ikke-biologisk nedbrytbart polymerbelegg påføres ved å gripe hver av implantasjonene med pinsetter og dyppe dem i en homogen beleggløsning bestående av ti vektdeler silikon-elastomer og en vektdel herdemiddel i 20 vektdeler heksan. Implantasjonene med tupper tørkes så ved romtemperatur i to timer og herdes deretter ved 50-55°C i 12 timer. Polymer-belegget fjernes fra en ende ved avskjæring og gir tilbake en sylinder med en endeflate blottlagt.
IV. Implantasionsadministrering og frigi øring in vivo
To hvit-ansiktede kryssede lam som veide 35-40 kg hver holdt i metabolisme bur og får ad 1ibiturn sauevekstrasjon nr.619 pluss høy og vann ad 1ibiturn, akklimatiseres til bur i 4 dager før implantasjon. Lammene implanteres begge med en implantasjon ved bruk av en implantasjonspistol.
Totalmengden urin fra hvert av lammene samles daglig og prøvene analyseres etter radioaktivitet med standard AQUASO L-2 cocktail flytende scintillasjonsfluidum ved bruk av en Beckman Scintillasjonsteller. Når eksperimentet er ferdig, avlives lammene, implantasjonene fjernes og undersøkes etter fysikalsk integritet og ekstraheres med 100 ml metano 1 for å bestemme den resterende radioaktivitet i implantasj onene.
Resultatene av disse eksperimenter som er sammenfattet i tabell VI nedenunder, viser virkningen av den delvis belagte implantasjonsblanding av fenyletanolamin-derivater for administrering av disse forbindelser in vivo. Resultatene av disse eksperimenter viser også en jevn frigjøring av legemiddel over et tidsrom på 30 dager.
EKSEMPEL 4
Effektivitet av fenvletanolamin- implantasioner
Seks uker for- og vekstvirkningsforsøk utføres ved bruk av den ikke-nedbrytbart besjiktede fenyletanolamin-implantasjon nr. 4 med én åpen ende, hver inneholdende 26,5 mg av legemidlet. Behandlingsgrupper i undersøkelsen innbefatter en kontroll-implantasjon (implantasjoner uten legemiddel) og lam implantert med en eller to implantasjoner. Hver gruppe har 5 til 33 lam som veier 30 til 35 kg hver. Implantasjonene plasseres subkutant i midtavsnittet på baksiden av hvert øre ved bruk av en implantasjonspistol. Lammene får sauevekstrasjon nr. 619 pluss høy og vann ad libitum. Lammene veies periodisk og forinntak noteres og implantasjoner fjernes og analyseres etter gjenværende legemiddel .
Resultatene av disse eksperimenter er sammenfattet i tabell VII som viser den kontrollerte frigjøring av fenyletanolamin oppnådd med implantasjonene fremstilt ifølge oppfinnelsen, og i tabell VIII, som viser forbedringene i vektøkning og for-virkningsgrad som oppnås ved å bruke de fremstilte fenyl-etanolaminimplantasj oner.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling av en implantasjon for parenteral administrering av en i det vesentlige jevn og kontinuerlig mengde av et fenyletanolamin-derivat med strukturenhvor X er hydrogen, halogen eller -CN; Y er hydrogen, NR8R9 eller NHCOR5; Z er hydrogen, halogen, OH, CN, CF3, COOR^ CONH2, Ci-C*, alkyl, Ci-Ci, alkoksy, N02, C1-C4-dialkylaminometyl eller hydroksymetyl; Rx er hydrogen eller Cj-C,, alkyl ; R2 er hydrogen, Ci-Cg alkyl, C3-CA alkenyl, C2-C5 alkanoyl eller R3 er hydrogen, C-^- Cs alkyl, C3-C6 cykloalkyl, metoksypropyl, C3-C4 alkenyl, fenyl, 2-hydroksyetyl, a,a-dimetylfenetyl, benzyl, 3-fenylpropyl eller 3-(4-karbometoksyfenyl)propyl, og når R2 og R3 tas sammen med nitrogenatomet de er bundet til, danner de morfolino eller N'-C!-C4 alkylpiperazino, R4, er hydrogen, OH, 0R6 eller SRU, R5 er hydrogen, C^-C,, alkyl, C1-Cil alkoksy, R6 er C^-Cg alkyl, C2-C5 alkanoyl, R7 er hydrogen, C^ C^ alkyl eller fenyl, R8 er hydrogen, C^ d, alkyl eller C3-C4 alkenyl, R9 er hydrogen, C^-Cg alkyl, CA-C6 cykloalkyl, C3-C4 alkenyl eller benzyl, og når R8 og R9 tas sammen med nitrogenatomet de er knyttet til, danner de pyrrolidino, R10 er klor, diklor, metyl, dimetyl, metoksy, dimetoksy eller nitro, og Rn er Cx-C6 alkyl, fenyl eller benzyl og/eller deres C10-C20 fettsyresalter, over et lengre tidsrom, karakterisert ved at man blander fenyletanol- aminderivatet med fortynningsmiddel og/eller smøremiddel og deretter komprimerer fenyletanolamin-derivatet som viser en viss oppløselighet i et vandig fysiologisk miljø til form av en implantasjon, belegger implantasjonen med et polymert beleggmateriale, og fjerner et avsnitt av beleggmaterialet fra den belagte implantasjon for å blottlegge fenyletanolaminderivatet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75970285A | 1985-07-29 | 1985-07-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO863026D0 NO863026D0 (no) | 1986-07-28 |
| NO863026L NO863026L (no) | 1987-01-30 |
| NO170457B true NO170457B (no) | 1992-07-13 |
| NO170457C NO170457C (no) | 1992-10-21 |
Family
ID=25056644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO863026A NO170457C (no) | 1985-07-29 | 1986-07-28 | Fremgangsmaate for fremstilling av fenyletanolaminderivater-preparater med kontinuerlig avgivelse |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0211266B1 (no) |
| JP (1) | JPS6229518A (no) |
| KR (1) | KR870000926A (no) |
| AT (1) | ATE58829T1 (no) |
| AU (2) | AU6062286A (no) |
| CA (1) | CA1286608C (no) |
| DE (1) | DE3675995D1 (no) |
| DK (1) | DK350186A (no) |
| ES (1) | ES8801536A1 (no) |
| FI (1) | FI85944C (no) |
| GR (1) | GR861983B (no) |
| IL (1) | IL79133A0 (no) |
| NO (1) | NO170457C (no) |
| NZ (1) | NZ216881A (no) |
| ZA (1) | ZA865632B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2619312B1 (fr) * | 1987-08-13 | 1990-05-11 | Roussel Uclaf | Nouvelles compositions zootechniques renfermant un beta adrenergique et un steroide |
| US4861800A (en) * | 1987-08-18 | 1989-08-29 | Buyske Donald A | Method for administering the drug deprenyl so as to minimize the danger of side effects |
| US5045353A (en) * | 1988-09-28 | 1991-09-03 | Hitachi, Ltd. | Method for treating interior surfaces of holes and apparatus therefor |
| KR950007873A (ko) * | 1993-09-20 | 1995-04-15 | 후꾸하라 요시하루 | 생리 활성 물질 지속 방출형의 의약 제제 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2517513A (en) * | 1943-02-27 | 1950-08-01 | Vaernet Carl | Pharmaceutical preparation for implantation |
| DE2902414A1 (de) * | 1979-01-23 | 1980-08-07 | Hoechst Ag | Depotkoerper auf basis silicon- kautschuk sowie verfahren zu seiner herstellung |
| US4404222A (en) * | 1980-08-25 | 1983-09-13 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby |
| EP0049728B1 (en) * | 1980-08-25 | 1986-11-12 | American Cyanamid Company | Method for enhancing the growth rate of meat-producing animals and for improving the lean meat to fat ratio thereof |
| US4404224A (en) * | 1981-12-02 | 1983-09-13 | American Cyanamid Company | Alkanesulfonanilide derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof for increasing the growth rate and/or improving the lean meat to fat ratio of warm blooded animals |
| EP0103830A3 (de) * | 1982-09-22 | 1985-07-31 | Bayer Ag | Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate |
| US4552897A (en) * | 1983-02-01 | 1985-11-12 | American Cyanamid Company | Salts of 1-(aminodihalophenyl)-2-aminoethanols and antilipogenic compositions prepared therefrom |
-
1986
- 1986-06-16 IL IL79133A patent/IL79133A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-06-25 ES ES556763A patent/ES8801536A1/es not_active Expired
- 1986-07-10 EP EP86109445A patent/EP0211266B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-10 DE DE8686109445T patent/DE3675995D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-10 AT AT86109445T patent/ATE58829T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-17 NZ NZ216881A patent/NZ216881A/xx unknown
- 1986-07-23 DK DK350186A patent/DK350186A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-07-25 CA CA000514653A patent/CA1286608C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-28 NO NO863026A patent/NO170457C/no unknown
- 1986-07-28 AU AU60622/86A patent/AU6062286A/en not_active Abandoned
- 1986-07-28 JP JP61175814A patent/JPS6229518A/ja active Pending
- 1986-07-28 ZA ZA865632A patent/ZA865632B/xx unknown
- 1986-07-28 FI FI863079A patent/FI85944C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-28 KR KR1019860006167A patent/KR870000926A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-07-29 GR GR861983A patent/GR861983B/el unknown
-
1990
- 1990-05-29 AU AU56058/90A patent/AU626420B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1286608C (en) | 1991-07-23 |
| ZA865632B (en) | 1987-03-25 |
| GR861983B (en) | 1986-12-29 |
| FI863079A0 (fi) | 1986-07-28 |
| NO863026L (no) | 1987-01-30 |
| NO863026D0 (no) | 1986-07-28 |
| ES556763A0 (es) | 1988-02-16 |
| IL79133A0 (en) | 1986-09-30 |
| EP0211266A2 (en) | 1987-02-25 |
| AU5605890A (en) | 1990-09-20 |
| FI863079A (fi) | 1987-01-30 |
| DK350186D0 (da) | 1986-07-23 |
| ATE58829T1 (de) | 1990-12-15 |
| AU626420B2 (en) | 1992-07-30 |
| EP0211266B1 (en) | 1990-12-05 |
| NZ216881A (en) | 1990-05-28 |
| EP0211266A3 (en) | 1987-10-07 |
| JPS6229518A (ja) | 1987-02-07 |
| ES8801536A1 (es) | 1988-02-16 |
| FI85944C (fi) | 1992-06-25 |
| DE3675995D1 (de) | 1991-01-17 |
| AU6062286A (en) | 1987-02-05 |
| KR870000926A (ko) | 1987-03-10 |
| NO170457C (no) | 1992-10-21 |
| FI85944B (fi) | 1992-03-13 |
| DK350186A (da) | 1987-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1128861A (en) | Removable drug implant | |
| KR900004092B1 (ko) | 0차 조절된 약물 방출시스템 | |
| US5232934A (en) | Method for the treatment of psychomotor stimulant addiction | |
| CZ32695A3 (en) | Pharmaceutical application form with surface release of clindamycin, process of its preparation and the use of clindamycin palmitate during its preparation | |
| US4331652A (en) | Controlled release parasitic formulations and method | |
| US4333919A (en) | Growth promotant controlled release formulations and method of treatment | |
| JPH04230210A (ja) | 被覆された動物用植込み物 | |
| US4322323A (en) | Erodible device comprising surfactant for modifying the rate of erosion of the device | |
| EP0509761A1 (en) | Transdermal composition containing selegiline | |
| EP0025699B1 (en) | Device for drug delivery to ruminants | |
| PL150560B1 (en) | Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment. | |
| KR900005902B1 (ko) | 계속적으로 방출되는 펩티드 조성물, 이를 이용한 이식제의 제조방법 및 투여방법 | |
| NO170457B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av fenyletanolaminderivater-preparater med kontinuerlig avgivelse | |
| GB2059766A (en) | Controlled release formulations | |
| CS236761B2 (en) | Agent for controlled,continuous and long-lasting introducing of active compound into environment containing liquid on water base | |
| US4434152A (en) | Time-release | |
| US5059422A (en) | Continuous release phenylethanolamine derivative compositions | |
| EP0025697A1 (en) | Growth promotant controlled release formulations and method of treatment | |
| US5169633A (en) | Continuous release phenylethanolamine derivative compositions | |
| US5137874A (en) | Partially coated C10 -C20 fatty acid salts of peptides having molecular weights up to about 5,000 | |
| EP0471388A2 (de) | Mittel zur Behandlung der Herzinsuffizienz | |
| TW201113525A (en) | Methods for diagnosing diabetes and determining effectiveness of treatments | |
| EP0317275A2 (en) | Control of ectoparasites | |
| JPH05219856A (ja) | 薬物含有固形物を挿入する真珠養殖方法 | |
| US4329346A (en) | Pharmaceutical compositions containing 2,6-bis-(diethanolamino)-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine |