FI82923B - Framstaellning av terapeutiskt anvaendbara diarylindan-1,3-dioner, samt salter daerav. - Google Patents

Framstaellning av terapeutiskt anvaendbara diarylindan-1,3-dioner, samt salter daerav. Download PDF

Info

Publication number
FI82923B
FI82923B FI844020A FI844020A FI82923B FI 82923 B FI82923 B FI 82923B FI 844020 A FI844020 A FI 844020A FI 844020 A FI844020 A FI 844020A FI 82923 B FI82923 B FI 82923B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
dione
compounds
halogen
Prior art date
Application number
FI844020A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI844020L (fi
FI82923C (fi
FI844020A0 (fi
Inventor
Alexander Cupples Campbell
Donald Fraser Melven Stevenson
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of FI844020A0 publication Critical patent/FI844020A0/fi
Publication of FI844020L publication Critical patent/FI844020L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI82923B publication Critical patent/FI82923B/fi
Publication of FI82923C publication Critical patent/FI82923C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/331—Polycyclic acids with all carboxyl groups bound to non-condensed rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/67—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system having two rings, e.g. tetralones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pens And Brushes (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

1 82923
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diaryyli-in-daani-1,3-dionien ja niiden suolojen valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais-5 ten terapeuttisesti käyttökelpoisten diaryyli-indaani-1,3-dionien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi "
Ar 2 15 jossa kaavassa Arx ja Ar2 kumpikin merkitsevät fenyyliryh-mää, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituenteista alkoksi tai aminoalkyyli, joissa on 1-6 hiiliatomia, sykloalkyyli, jossa on 4-8 hiiliatomia, fe-nyyli, halogeeni, nitro tai trifluorimetyyli, Rj merkitsee 20 vetyä tai halogeenia ja R2 merkitsee vetyä, halogeenia tai hydroksia.
Aryyli-indaani-1,3-dioneilla on jo esitetty olevan farmakologista aktiivisuutta. Koska kaikilla indaani-dio-neilla, joilla on kiinnostavaa anti-inflammatorista aktii-25 visuutta, on myös osoitettu olevan anti-koagulanttista aktiivisuutta, niitä pidetään epätyydyttävinä lääkkeiden kehittämisessä tulehdussairauksien, kuten nivelreuman, hoitoon.
Uusilla kaavan (I) mukaisilla aryyli-indaani-1,3-30 dioneilla on esitettyä anti-inflammatorista aktiivisuutta, mutta vain vähän anti-koagulanttista vaikutusta. Tämä profiili tekee nämä uudet yhdisteet aikaisemmin tunnettuja yhdisteitä sopivammiksi käytettäviksi anti-inflammatorisi-na yhdisteinä. Lisäksi uusia kaavan (I) mukaisia yhdis-35 teitä voidaan käyttää psoriasiksen ja astman hoidossa.
2 82923
Erityisen edullisia kaavan (1) mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa Ar1 merkitsee mono- tai polyhalogee-nisubstituoitua fenyyliryhmää.
Ryhmä Ar2 on edullisesti substituoimaton fenyyliryh-5 mä tai alkoksilla substituoitu fenyyliryhmä.
Edullinen keksinnön mukainen toteutus käsittää 2-(p-kloorifenyyli)-4-fenyyli-indaani-l,3-dionin valmistuksen.
Farmaseuttisesti hyväksyttävinä kaavan (I) mukais-10 ten yhdisteiden suoloja ovat edullisesti alkali- tai maa-alkalimetallisuolat, erityisesti natrium- tai kalium-suolat.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistami-15 seksi on tunnusomaista, että suoritetaan toisiintuminen yhdisteelle, jonka yleinen kaava on: /0 H/C'Ari ” "-{©θ’ “ ho) >
Tv*. T^> 2 Ar2 25 (II) (III) tai näiden kahden yhdisteen seokselle, joissa kaavoissa Arj, Ar2 ja Rj ovat samat kuin edellä, ja mahdollisesti ha-logenoidaan näin saatu yhdiste kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R2 on halogeeni, ja haluttaessa hyd-30 rolysoidaan näin saatu yhdiste yhdisteen (I) saamiseksi, jossa R2 on hydroksi, ja/tai mahdollisesti muutetaan näin saatu yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on H, voidaan valmistaa toisiinnuttamalla vastaavia yleisten kaavo-35 jen II ja III yhdisteiden mukaisia 1- ja 3-arylideeniyh- 3 82923 disteitä.
Yhdisteen I valmistamiseksi, jossa R2 on halogeeni, näin saatu yhdiste (1, R2 - H) halogenoidaan sen jälkeen tavalliseen tapaan, ja yhdistettä I, jossa R2 on hydroksi, 5 voidaan valmistaa halogeeniyhdisteen hydrolyysillä (I, R2 « halogeeni, erityisesti bromi), esim. hopeanitraatilla, etanolilla ja vedellä.
Tämä toisiinnuttaminen voidaan edullisesti saada aikaan antamalla arylideeniyhdisteen II tai III reagoida 10 vahvan emäksen, kuten natriummetoksidin kanssa.
Lähtöaineina käytettäviä arylideeniyhdisteitä II ja III voidaan valmistaa menetelmillä, jotka tunnetaan per se analogisten yhdisteiden valmistamiseksi. Edullisesti lähtöaineena voidaan käyttää vastaavaa substituoitua ftaali-15 hapon anhydridiä, jonka yleinen kaava on IV tai kaavojen VA ja VB mukaisia laktoneja: 20 Rl_fÖIy0 Rl~@Y Rl~f9L^
Ar? Ar7 Ar2
IV VA VB
Arylideeniyhdisteitä II ja III voidaan muodostaa 25 esimerkiksi antamalla yhdisteen IV reagoida yleisen kaavan VI mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa
Ar^CHj-COOH VI
30 tai antamalla yhdisteen VA tai VB reagoida aldehydin VII kanssa
Ar1-CH=0 VII
35 menetelmillä, jotka tunnetaan per se.
4 82923
Arylideeniyhdiste II tai III tai näiden seos voidaan eristää ennen toisiinnuttamista, tai kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muodostaa samassa reaktioväliai-neessa, jossa arylideeniyhdiste(et) muodostettiin, eristä-5 mättä arylideeniyhdisteitä.
Arx:n ja Ar2:n määritelmissä alkoksin ja aminoalkyy-lin alkyyliosalla tarkoitetaan lineaarista tai haaroittunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja edullisemmin 1-4 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, 10 isopropyyli, n-butyyli, tert.-butyyli tai sek.-butyyli.
Sykloalkyylillä tarkoitetaan ryhmää, jossa on tyydytetty syklinen hiiliatomirakenne, jossa on 4-8 hiiliatomia, nimittäin syklopentaania, sykloheksaania, syklohep-taania tai syklo-oktaania.
15 Halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia tai jodia, jolloin kloori on edullinen.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä myös enolimuodossaan.
Julkaisussa Chem. Abstr. 98 (1983) 143094 t on 20 esitetty 2,4,7-triaryyli-substituoituja indaani-1,3-dione- ja, joille on ilmoitettu vähäisempi antivitamiini-K-aktii-visuus kuin vastaaville 2-aryyli-substituoiduille indaani- 1,3-dioneille. Vaikka näin ollen on odotettavissa vähäisempi anti-koagulointiaktiivisuus, ei ole minkäänlaista 25 näyttöä siitä, että näillä yhdisteillä olisi myös anti-inflammatorinen aktiivisuus. Tämä voidaan osoittaa vertaamalla kaavan I mukaista yhdistettä ja kaavan A mukaista yhdistettä (joka on vielä lähempänä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä kuin Chem. Abstr. viitejulkaisusta tunnetut 30 yhdisteet). Vertailukoetulokset on esitetty seuraavassa taulukossa I.
li 5 82923
Taulukko I rotan käpälän kaoliini- turvotustesti ED50 s.c. 5 (mg/kg) 1 15 io (QQ-<g>-ci o (ϋι 15
JL
A Cl >> 100 (inaktiivinen) T o (Q) US-patenttijulkaisussa 3 784 606 kuvataan 2-aryyli-25 1,3-dionijohdannaisia. Tämäntyyppisten yhdisteiden (joilla ei ole aromaattista substituenttia indaani-1,3-dionin aromaattisessa osassa) vertailu kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kanssa osoittaa selvästi jälkimmäisten yhdisteiden ylivoimaista aktiivisuutta, mikä ilmenee mm. taulukosta 30 II.
6 82923
Taulukko II rotan käpälän kaoliini- turvotustesti EDS0 s.c. (mg/kg) ^ I (edellä esitetty kaavan (I) 15 mukainen yhdiste)
O
10 >100 OH 0 i^x5iOl6) >i°6 20 ?Ac o >10° o 25
O
Br Rr
30 O
Taulukot I ja II osoittavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden odottamattomat edut. Ainoastaan uudet, kaavan 35 (I) mukaiset diaryylisubstituoidut indaani-1,3-dionijoh- li 7 82923 dannaiset osoittavat toivottua anti-inflammatorista aktiivisuutta minimaalisella anti-koagulanttivaikutuksella. Triaryyli-substituoidut, kuten myös monoaryyli-substituoi-dut indaani-1,3-dionijohdannaiset, jotka on kuvattu maini-5 tuissa viitejulkaisuissa, eivät osoita oleellista tuleh-duksenvastaista aktiivisuutta.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan annostaa enteraalisesti tai parenteraalisesti farmaseuttisina valmisteina, joissa on yhtä tai useampaa kaavan (I) mukaista 10 yhdistettä. Enteriaaliseen annostukseen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä (haluttaessa sekoitettuna sopiviin kantajiin) voidaan muodostaa farmaseuttisiksi valmisteiksi, kuten pillereiksi, supoiksi, kapseleiksi, pulvereiksi ja tableteiksi. Parenteraaliseen annostukseen kaavan (I) mu-15 kaiset yhdisteet voidaan saattaa injektoitavaksi valmisteeksi liuottamalla, emulgoimalla tai dispergoimalla niitä sopivaan nesteeseen. Kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan lisätä esimerkiksi suihkeisiin, voiteisiin, rasvoihin tai geeleihin levitettäväksi paikallisesti iholle tai li-20 makalvoille.
Kaavan (1) mukaisia yhdisteitä annestetaan edullisesti 1 pg-25 mg päivittäisenä annoksena ruumiinpainoa kohti riippuen annostustavasta. Parenteraaliseen annostukseen ihmisille edulliset päiväannokset ovat 0,1-25 mg ja 25 enteraaliseen annostukseen 1-400 mg.
Suihkeissa, voiteissa, geeleissä tai rasvoissa edullinen annos vaihtelee välillä 0,01-25 % yhdistelmän kokonaismäärästä.
Esimerkki 1 30 2,4-difenyyli-indaani-l,3-dioni A. Trans-l-fenyyli-1,3-butadieeni Tämän dieenin valmistus kinnamaldehydistä suoritettiin menetelmällä, jota ovat kuvanneet Grummit ja Becker (Organic Synthesis, voi. 30, ss. 75-77). Saanto oli noin 35 60 %, kiehumispiste 69-72 *C 0,04 kPa paineessa.
8 82923 B. 3-fenyyli-cis-l,2,3,6-tetrahydroftaalihapon an- hydridi Tämä anhydridi valmistettiin tuotteesta, joka saatiin A-kohdassa, ja maleiinihapon anhydridistä oleellises-5 ti menetelmällä, jota ovat kuvanneet Diels, Alder ja Pries (Berichte, 1929, 62, 2081). Saadun tuotteen sulamispiste oli 119-121 °C.
C. 3-fenyyliftaalihapon anhydridi 7,8 grammaa N-bromisukkinimidiä lisättiin annoksit-10 tain liuokseen, jossa oli 5 g B-kohdassa saatua tuotetta 75 mlrssa 1,2-dikloorietaania, ja jossa oli katalyyttinen määrä bentsoyyliperoksidia. Seosta lämmitettiin refluk-soiden 1,5 tuntia ja jäähdytettiin. Saostettu sukkinimidi suodatettiin pois, ja reaktioseos kaadettiin 200 ml:aan 15 vettä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poisto alipaineessa antoi seoksen, jossa oli 7,8 g bromiyhdisteitä, jotka liuotettiin 120 ml:aan kuivaa asetonia, 5,5 g vedetöntä natrium-jodidia lisättiin ja seosta lämmitettiin refluksoiden 2 20 tuntia. Saostunut kiinteä aine suodatettiin pois ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin metylee-nikloridiin, ja liuos pestiin 50 ml:11a 10 % natriumsul-fiitin liuosta ja sen jälkeen vedellä. Kun se oli kuivattu magnesiumsulfiitilla, liuotin poistettiin alipaineessa, ja 25 jäännös uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 3,2 g 3-fenyyliftaalihapon anhydridiä prismamaisi-na kiteinä, sulamispiste 148-149 °C.
D. 2,4-difenyyli-indaani-l,3-dioni 23,7 g 3-fenyyliftaalihapon anhydridiä, 14,4 g fe-30 nyylietikkahappoa ja 475 g vedetöntä natriumasetaattia lämmitettiin typpikehässä 230-250 °C:ssa kunnes hiilidioksidin kehitys lakkasi (noin 3 tuntia). Reaktioseos jäähdytettiin, liuotettiin metyleenikloridiin, ja liuos pestiin 10 % natriumbikarbonaattiliuoksella ja sitten vedellä. Kun 35 oli kuivattu magnesiumsulfaatilla ja liuotin oli haihdutettu, saatiin raakaa fenylideeniyhdistettä jäännöksenä
II
9 82923 olevana kiinteänä aineena.
Tämä kiinteä aine lisättiin liuokseen, jossa oli 8,7 g natriummetoksia 250 ml:ssa metanolia ja seosta lämmitettiin refluksoiden 4 tuntia. Metanoli poistettiin ali-5 paineessa, 250 ml vettä lisättiin, ja seos suodatettiin dikaliitin läpi. Suodos tehtiin happameksi ja saostunut kiinteä aine suodatettiin, kuivattiin ja uudelleenkitey-tettiin kahdesti kloroformietanolista, jolloin saatiin 10,9 g 2,4-difenyyli-indaani-l,3-dionia, sulamispiste 166-10 168 °C.
Esimerkki II
Menetelmillä, jotka olivat analogisia esimerkin I kanssa, valmistettiin seuraavat yhdisteet: A. 2-(4-kloorifenyyli)-4-fenyyli-indaani-l,3-dioni, 15 sulamispiste (sp. 160-162 °C)
B. 2-(4-metoksifenyyli)-4-fenyyli-indaani-l,3-dioni, sp.173-175 °C
C. 2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyyli-indaani-l,3-dioni, sp. 142-144 °C
20 D. 2-(4-n-propoksifenyyli)-4-fenyyli-indaani-l,3-dioni,
sp. 233-235 °C
E. 2-(4-bifenyyli)-4-fenyyli-indaani-l,3-dioni, sp. 233-235 °C
F. 2-[4—(3-aminopropyyli)fenyyli]-4-fenyyli-indaani-l,3- 25 dioni, sp.
G. 2-(4-trifluorimetyylifenyyli)-4-fenyyli-indaani-l,3-dioni, sp. 159-160 °C
H. 2-(3,5-dikloorifenyyli)-4-fenyyli-indaani-l,3-dioni, sp.
30 I. 2-(2,4-dikloorifenyyli)-4-fenyyli-indaani-l,3-dioni,
sp. 161-164 °C
J. 2-(4-nitrofenyyli)-4-fenyyli-indaani-l,3-dioni, sp. 170-172 eC
K. 2-(4-sykloheksyylifenyyli)-4-fenyyli-indaani-l,3-dioni,
35 sp. 190-192 eC
L. 2,4-di(4-kloorifenyyli)-indaani-l,3-dioni, 10 82923
sp. 152-154 °C
M. 2-(4-kloorifenyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-indaani-l,3-dioni, sp. 101-104 eC
N. 2-(4-kloori-3-jodifenyyli)-4-fenyyli-indaani-1,3-dioni, 5 sp. 160-162 °C
O. 2-(4-kloorifenyyli)-4-fenyyli-6-bromi-indaani-l,3-dioni, sp. 160-163 °C
P. 2-(4-kloorifenyyli)-4-fenyyli-5-bromi-indaani-l,3-dioni, sp.
10 Q. 2-(4-kloorifenyyli)-4-fenyyli-7-bromi-indaani-l,3-dio
ni, sp. 200-204 °C
Esimerkki III
2-bromi-2-(p-kloorifenyyli)-4-fenyyli-indaani-l,3-dioni N-bromisukkinimidiä (0,3 g) lisättiin annoksittain 15 15 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2(p- kloorifenyyli)-4-fenyyli-indaani-l,3-dionia (0,5 g), jossa on bentsoyyliperoksidia (0,01 g), ympäristön lämpötilassa ja reaktioseoksen annettiin sekoittua vielä 15 minuuttia. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja raaka tuote käsitel-20 tiin kromatografisesti piidioksidilla. Tolueenilla eluoitu fraktio uudelleenkiteytettiin dietyylieetteri-heksaanista, jolloin saatiin 2-bromi-2-(p-kloorifenyyli)-4-fenyyli-in-daani-1,3-dionia, sp. 121-123 °C.
Esimerkki IV
25 2-(p-kloorifenyyli )-2-hydroksi-4-fenyyli-indaani-l, 3-dioni
Seosta, jossa oli 2-bromi-2-(p-kloorifenyyli)-4-fenyyli-indaani-1,3-dionia (0,3 g), hopeanitraattia (0,15 g), etanolia (3 ml) ja vettä (3 ml), lämmitettiin refluk-soiden 2 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen saostunut kiinteä 30 aine suodatettiin pois. Liuotin poistettiin suodoksesta alipaineessa, ja jäännöksenä oleva kiinteä aine käsiteltiin kromatografisesti piidioksidilla. Etyyliasetaatilla eluoidun fraktion uudelleenkiteytys etanoli-vedestä antoi 2-(p-kloorifenyyli)-2-hydroksi-4-fenyyli-indaani-l,3-dio-35 nia, sp. 161-163 °C.
li

Claims (5)

11 82923
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten diaryyli-indaani-1,3-dionien ja niiden 5 farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi Ar 2 jossa kaavassa Art ja Ar2 kumpikin merkitsevät fenyyliryh-mää, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla 15 substituenteista alkoksi tai aminoalkyyli, joissa on 1-6 hiiliatomia, sykloalkyyli, jossa on 4-8 hiiliatomia, fe-nyyli, halogeeni, nitro tai trifluorimetyyli, Rx merkitsee vetyä tai halogeenia ja R2 merkitsee vetyä, halogeenia tai hydroksia, 20 tunnettu siitä, että suoritetaan toisiintuminen yhdisteelle, jonka yleinen kaava on: Ar 2 HC"Arl Ar2 (II) (III) 30 tai näiden kahden yhdisteen seokselle, joissa kaavoissa Ar^, Ar2 ja Rx ovat samat kuin edellä, ja mahdollisesti ha-logenoidaan näin saatu yhdiste kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R2 on halogeeni, ja haluttaessa hyd-35 rolysoidaan näin saatu yhdiste yhdisteen (I) saamiseksi, 12 82923 jossa R2 on hydroksi, ja/tai mahdollisesti muutetaan näin saatu yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu- 5 kainen yhdiste, jossa Arx merkitsee mono- tai polyhalogee-nisubstituoitua fenyyliryhmää.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Ar2 merkitsee fenyyliryhmää tai halo- 10 geenillä tai alkoksilla substituoitua fenyyliryhmää.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(p-kloorife-nyyli)-4-fenyyli-indaani-l,3-dioni.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(p-kloorife-nyyli)-2-bromi-4-fenyyli-indaani-l, 3-dioni. i3 82923
FI844020A 1983-10-14 1984-10-12 Framstaellning av terapeutiskt anvaendbara diarylindan-1,3-dioner, samt salter daerav. FI82923C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8327598 1983-10-14
GB838327598A GB8327598D0 (en) 1983-10-14 1983-10-14 Pharmacologically active diarylindane-13-diones

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI844020A0 FI844020A0 (fi) 1984-10-12
FI844020L FI844020L (fi) 1985-04-15
FI82923B true FI82923B (fi) 1991-01-31
FI82923C FI82923C (fi) 1991-05-10

Family

ID=10550228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI844020A FI82923C (fi) 1983-10-14 1984-10-12 Framstaellning av terapeutiskt anvaendbara diarylindan-1,3-dioner, samt salter daerav.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4569945A (fi)
EP (1) EP0138272B1 (fi)
JP (1) JPS60109541A (fi)
KR (1) KR920003101B1 (fi)
AT (1) ATE32214T1 (fi)
AU (1) AU561309B2 (fi)
CA (1) CA1245232A (fi)
DE (1) DE3469020D1 (fi)
DK (1) DK491984A (fi)
ES (1) ES8602582A1 (fi)
FI (1) FI82923C (fi)
GB (1) GB8327598D0 (fi)
GR (1) GR80629B (fi)
HU (1) HUT35627A (fi)
PT (1) PT79356B (fi)
ZA (1) ZA847967B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2556966B1 (fr) * 1983-12-26 1987-09-25 Bouchard Sa Laboratoires Nouvelle application therapeutique d'un derive de l'indane dione et les compositions pharmaceutiques destinees a cet usage
FR2593501B1 (fr) * 1986-01-29 1988-05-06 Panmedica Sa Nouveaux derives bis (r-oxyimino)-5,7 dihydro-6,7 (5h) dibenzo (a,c) cycloheptene, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments
JP2582898B2 (ja) * 1989-05-16 1997-02-19 三菱化学株式会社 インダン―１，３―ジオン誘導体およびこれを有効成分とする除草剤
WO2012173447A2 (ko) * 2011-06-16 2012-12-20 한국화학연구원 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물
KR101630243B1 (ko) 2012-12-14 2016-06-15 한국화학연구원 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN115916763A (zh) 2020-04-20 2023-04-04 诺华股份有限公司 抗病毒素1,3-二氧代茚化合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2361517A (en) * 1939-09-22 1944-10-31 Gen Electric Sealing apparatus
DE947473C (de) * 1953-04-30 1956-08-16 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von 2-(p-Chlorphenyl)-indan-1, 3-dion
DE1130439B (de) * 1960-06-27 1962-05-30 Us Vitamin Pharm Corp Verfahren zur Herstellung von 2-Arylindandionen
NL128364C (fi) * 1964-08-27
GB1172696A (en) * 1966-10-20 1969-12-03 Koninklijke Pharma Fab Nv Phenyl-Indandione Derivatives
US3784606A (en) * 1968-08-29 1974-01-08 Pfizer Novel 2-aryl-1,3-indandiones and 2-aryl-2,3-dihydrobenz(f)indene-1,3-diones
US3879468A (en) * 1969-04-14 1975-04-22 Union Carbide Corp 2-(poly substituted phenyl)-1,3-indandione compounds
US3803240A (en) * 1969-04-14 1974-04-09 Union Carbide Corp 2-(2,6-substituted-phenyl)-1,3-indandiones
US3784605A (en) * 1971-05-13 1974-01-08 Union Carbide Corp 2-(polysubstituted phenyl)-1,3-indandione compounds
GB1380089A (en) * 1972-01-20 1975-01-08 Istituto Gentilipisa Spa 2-aryl-1,3-indandiones
US3978231A (en) * 1972-01-25 1976-08-31 Beecham Group Limited Pharmaceutical compositions and method of treating allergic conditions utilizing 2-nitroindane-1,3-dione derivatives as the active agents
US3976681A (en) * 1973-10-12 1976-08-24 Merck & Co., Inc. [1,3-Dioxo-2-substituted and 2,2-disubstituted- indanyloxy (or thio] alkanoic acids
FR2392951A2 (fr) * 1975-02-07 1978-12-29 Creat Lab Nouveaux derives de la ninhydrine, leurs procedes de preparation et medicaments contenant ces derives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE32214T1 (de) 1988-02-15
JPS60109541A (ja) 1985-06-15
HUT35627A (en) 1985-07-29
CA1245232A (en) 1988-11-22
ES536743A0 (es) 1985-11-16
FI844020L (fi) 1985-04-15
FI82923C (fi) 1991-05-10
US4569945A (en) 1986-02-11
KR920003101B1 (ko) 1992-04-18
AU3418484A (en) 1985-04-18
KR850003382A (ko) 1985-06-17
PT79356A (en) 1984-11-01
PT79356B (en) 1986-09-08
ZA847967B (en) 1985-05-29
DK491984D0 (da) 1984-10-12
EP0138272A1 (en) 1985-04-24
AU561309B2 (en) 1987-05-07
DK491984A (da) 1985-04-15
GR80629B (en) 1985-02-12
EP0138272B1 (en) 1988-01-27
GB8327598D0 (en) 1983-11-16
ES8602582A1 (es) 1985-11-16
FI844020A0 (fi) 1984-10-12
DE3469020D1 (en) 1988-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4080449A (en) 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ones
US4861798A (en) Lipoxygenase inhibitory compounds
Larsson et al. Preparation and alkylation of substituted β-hydroxydithiocinnamic acids
EP0001534B1 (fr) Nouveaux dérivés du pyrrole, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique
FI82923B (fi) Framstaellning av terapeutiskt anvaendbara diarylindan-1,3-dioner, samt salter daerav.
CH641798A5 (fr) Derives de dibenzothiepinne et leur procede de synthese.
JPH0352876A (ja) 薬剤的効果を有する１ｈ―４，１，２―ベンゾキサジアジン誘導体及びその製造法並びに使用法
Weinstock et al. Regiospecific synthesis of substituted vulpinic acids
US5026729A (en) Lipoxygenase inhibiting compounds
US3679699A (en) CIS-2-ACETYL-1-METHYL-1,2,3,3a,4,9b-HEXAHYDRO {8 1{9 BENZOPYRANO {8 4,3-C{9 PYRAZOLE
BAUER et al. Synthesis of Aminoisoxazolones from α-Cyano Esters and Hydroxylamine1
Gassman et al. Reductive sulfenylation. A general method for the. alpha.-sulfenylation of cyclic ketones
EP0020230B1 (fr) Acides p-biphényl-4 méthyl-2 buten-3 oiques, procédé pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation
US4511566A (en) 2-N-Cycloalkylmethyl 3-oxo 5,6-diaryl-as-triazines
US3709994A (en) Hydrogenated araliphatic acids as anti-inflammatory agents
US3450698A (en) Phenthiazine derivatives
Malleron et al. Penta-and hexadienoic acid derivatives: a novel series of 5-lipoxygenase inhibitors
US3621037A (en) Benzofuran derivatives
AU745639B2 (en) Substituted diphenyl indanone, indane and indole compounds and analogues thereof useful for the treatment or prevention of diseases characterized by abnormal cell proliferation
BARNES et al. A Synthesis of Eucarvone
BE856403A (fr) Derives d&#39;imidazole-4-carboxamide 5-0-acyles, procede pour leur preparation et medicaments en contenant
US3962303A (en) Novel benzoylphenylacetic acid derivatives
US4719224A (en) Anti-inflammatory and analgesig thiophene acetic acid derivatives, compositions, and method of use therefor
JP3273945B2 (ja) ノルアンブレイノリドの製法
JPH0748336A (ja) スチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体及びそれ らの用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: AKZO N.V.