PT79356B - Diarylindane-1,3-diones their preparation and use - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO DO INUENTO
0 invento diz respeito a compostos de arilindano-l,3-dio na, um método para a sua preparaçSo e formulações farmacêuticas que dizem respeito a estes compostos·
Arilindano-l,3-dionas foram jâ relatadas como possuindo actividade farmacológica. Como a maior parte das indano-dionas que exibem actividade anti-inflamatória mostraram possuir também actividade anti-coagulante, tornaram-se inaceitáveis para o desenvolvimento de drogas para o tratamento de doenças inflamatórias tal como artrite reumatóide»
0 presente invento diz respeito a novas arilindano-1,3-dionas apresentando actividade anti-inflamatória pronunciada, mas pequeno efeito anti-coagulante. Este perfil torna os compostos mais adequados para serem t/tilizados como compostos anti -inflamatórios· Os compostos podem além disso ser utilizados no tratamento de psoriase e asma.
Os compostos, de acordo com xj invento, sâo diarilindano-1,3-dionas da fórmula geral I:
ou seus, sais farmaceuticamente aceitáveis, na qual: Ar^ e Ar2 representam ambos um grupo aromático que pode ser substituído por um ou mais dos seguintes substituintes alquilo, alcoxi ou amino-alquilo com 1-6 átomos de carbono, ciclo-alquilo ou ciclo -alquilo-alquilo com 4-8 átomos de carbono, fenilo, halogênio, nitro, amino, hidroxi ou trifluorometilo, R^ representa hidrogénio, halogênio ou alquilo cu alcoxi com 1-6 átomos de carbono e R2 representa hidrogénio, halogênio ou hidroxi»
Vantajosamente, Ar^ e Ar2 sâo grupos naftilo ou fenilo substituídos ou nâo substituídos.
63 080
Ref: 0A/9160-16Q
-3-
Compostos particularmente preferidos da acordo com o invento são compostas nos quais Ar^ representa um grupo fenilo mono- ou polihalogÔnio substituído.
0 grupo Ar^ ô de preferência um grupo fenilo não substituído, ou um grupo halogénio ou alcoxi substituído por fenilo.
Uma concretização preferida do invento compreende o composto 2-(p~clorofenilo)-4-fenilo-indano-l,3-diona.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo cora o invento são de preferência sais alcalinos ou metais al. calino terrosos, particularmente sais de sódio ou potássio.
Qs compostos de acordo com o invento (em que R2 ô H) podem ser preparados re-distribuindo os compostos 1- ou 3-arilid.e no correspondentes das fórmulas gerais II e III respectivamente:
Para preparar um composto I no qual ê halogénio, o composto assim obtido (I, R2=H) é subsequentemente halogenado da forma usual e um composto I no qual R2 ê hidroxi pode ser preparado através da hidrólise do composto de halogénio (I, R2=halogánio, especialmente bromo) p.e. com nitrato de prata, etanol β ãgua.
Esta re-distribuição pode d8 preferência ser determinada reagindo os compostos arilicL-eno II ou III com uma base forte, tal como metóxido de sódio.
Qs compostos de arilideno iniciais II e III podem ser preparados através de métodos conhecidos per se para a preparação de compostos análogos. Vantajosamente pode-se utilizar como o material inicial o anidreto ftálico substituído correspondente da fórmula geral IV ou as lactonas das fórmulas VA ou VB:
65 080
Refi QA/9160-160
Os compostos arilideno II e III podem ssr formados por exsmplo reagindo o composto IV com um composto da fórmula geral VI ou um seu sal
Ar1-CH2-C0QH VI
ou reagindo o composto VA ou VB com o aldeido VIIi
ArfCH30 VII
através de métodos conhecidos per se·
Os compostos arilideno II ou III ou uma sua mistura podem eer isolados antes da re-distribuição, ou o composto de acordo com o invento pode ser formado no mesmo meio de reacção no qual oa compostos arilideno foram formados sem o isolamento destes últimos.
Por alquilo nas definições de Ar^, Ar2 e R quer-se dizer um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbo. no e mais preferivelmente com 1 a 4 átomos ds carbono como meti, lo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc.-butilo, sec.-butilo.
Por ciclo alquilo quer-se dizer um grupo com uma estrutura saturada de átomos de carbono cíclica com 5 a 8 átomos de carbono, iíz. ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano e ciclo-octano. Por ciclo-alquilo-alquilo quer-se dizer um grupo compreendendo um grupo ciclo-alquilo substituido num grupo alquilo, num total de 4 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo e ciclopentilmetilo.
65 080
Ref: QA/9160-160
A parte alquilo do grupo alcoxi e do grupo amino alquilo tem o meemo significado que o grupo alquilo acima definido·
Por halogénio quer-se dizer flúor, cloro, bromo, iodo, sendo preferido o cloro·
0 invento diz também respeito a preparaçbes farmacêuticas contendo um ou mais compostos de acordo com o invento. Os compostos de acordo com o invento podem ser administrados entérica ou parentericamente. Para administração entérica os compostos de acordo com o invento (se desejado, misturados com transportadores adequados) podem ser formados para preparações farmacêuticas tais como pílulas, supositórios, cápsulas, pós e comprimidos. Para administração parentérica os compostos de acordo com o invento podem ser combinados numa preparação injajç tável dissolvendo, emulsionando ou dispersando-as num meio líquido adequado. Os compostos de acordo com o invento podem também ser incorporados em por exemplo vaporizadores, óleos, cremes e geles para aplicação locai na pele ou superfícies mucosas.
Os compostos de acordo com o invento são de preferência administrados numa dose diária de 1 fiLQ a 25 mg por kg de peso corporal dependendo da forma de administração. Para administração parentérica a humanos, a dose diária varia de preferência de 0,1 a 25 mg, e para administração entérica ds 1 a 400 mg ·
Em vaporizadores, cremes, geles ou óleos, a dosagem pre ferida varia de 0,01 a 25%> da composição total.
Os compostos do invento podem também ocorrer nas suas formas enol.
EXEMPLO I
2,4-difsnílindano-l,3-diona
A. Trana-l-fenil-l,3-butadieno
A preparação deste dieno a partir de cinamaldeído foi
efectuada de acordo com o método descrito por Grumrait e Oecker
63 08Q
Refí QA/9160-160
—6—
(Organic Synthesis, Vol. 30, pp. 75-77). 0 rendimento foi de
aproximadamente 60$, ponto de fusão 69-72BC a 0,04 kPa.
B. 3-fenil-cis-l,2,3,6-anidriâo tetrahidroftâlico
Este anidrido foi preparado a partir do produto obtido em A β de anidrido maleico essencialmente pelo môtodo descrito por Diels, Alder e Pries (Berichte, 1929, 62., 208l). 0 produto resultante tinha um ponto de fusão de 119-1213C.
C. 3-anidrido fenilftálico
7,8 g de N-bromosuocinimida foram adicionadas em porções a uma solução de 5 g do produto obtido em B em 75 ml de 1,2-dicloroatano contendo uma quantidade catalítica de peróxido de benzoilo. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 1,5 horae e depois arrefecida. A succinimida precipitada foi filtrada e a mistura de reacção vertida para dentro de 200 ml de água. A fase orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente sob pressão reduzida deu uma mistura de 7,8 g de compostos de bromo que foi dissolvida em 120 ml da acetona seca, 5,5 g de iodeto de sódio anidro foram adicionadas e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas.
0 sólido precipitado foi filtrado e o solvente removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e a solução foi lavada com 5B ml de uma solução a 10$ de sulfito de sódio, e depois com água. Após secar sobre sulfito de magnésio, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado a partir de acetonitrilo para dar 3,2 g de 3-anidrido fenilftálico como prismas, ponto de fusão 148-149BC.
D. 2,4-difenilindano-l,3-diona
23,7 g de 3-anidrido fenilftálico, 14,4 g de ácido fenil acético e 475 mg de acetato de sódio anidro foram aquecidos sob uma atmosfera de azoto a 230-25QSC atê a produção de dióxido de carbono ter cessado (aproximadamente 3 horas). A mistura de reacção foi arrefecida, dissolvida em cloreto de metileno e a solução foi lavada com uma solução a 10$ de bicarbonato de sódio e depois com água. Após secagem sobre sulfato de magnésio
63 080
Ref: QA/9160-160
-7e evaporação do solvente obteve-se o composto fenilideno crú como um sólido residual.
Este material sólido foi adicionado a uma solução de 8,7 g ds metóxido de sódio em 250 ml de metanol e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. 0 metanol foi removido sob pressão reduzida, adicionaram-se 250 ml de água e a mistura foi filtrada através de dicalite. 0 filtrado foi acidificado β o precipitado sólido foi filtrado, seco e recristalizado duas vezes a partir de clorofórmio-etanol para dar 10,9 g de 2,4-difenilindano-1,3-diona, ponto de fusão 166-1682C.
EXEMPLO II
Através de métodos análogos ao Exemplo I, preparam-se os seguintes compostos:
A. 2-(4-clorofenil)-4-fenilindano-l,3-diona, ponto de fusão (p.f.) 160-1622C
8. 2-(4-metoxifenil)-4-fenilindano-l,3-diona, p.f. 173-1752C
C. 2-(3,4-diclorofenil)-4-fenilindano-l,3-diona, p.f. 142-1442C
D. 2-(4-n-propoxifenil)-4-fenilindano-l,3-diona, p.f. 233-2352C
E. 2-(4-bifenil)-4-fenilindano-l,3-diona, p.f. 233-2352C
F. 2-(4-amino-n-propilfenil)-4-fenilindano-l,3-diona, p.f.
G. 2-(4-trifluorometilfenil)-4-fanilindano-l,3-diona, p.f. 159-1602C
H. 2-(3,5-diclorofenil)-4-fenilindano-l,3-diona, p.f.
I. 2-(2,4-diclorofenil)-4-fenilindano-l,3-diona, p.f. 161-1642C
0. 2-(4-nitrofenil)-4-fenilindano-l,3-diona, p.f. 170-1722C
K. 2-(4~ciclohexilfenil)-4-fenilindano-1,3-diona, p.f. 190-1922C
L. 2,4-di-(4-clorofenil)-indano-l,3-diona, p.f. 152-1542C
63 080
Ref: 0A/9160-160
1
8M. 2-(4-clorofenil)-4-(4-metoxifenil)-indano-l,3-diona, p.f. 101-10420
N. 2-(4-cloro-3-iodofenil)-4-fenilindano-l,3-diona, p.f. 160-1622C
O. 2-(4-clorofenil)-4-fenil-6-bromo-indano-l,3-diona, p.f. 160-16320
P. 2-(4-clorof8nil)-4-fenil-5-bromo-indano-l,3-diona
Q. 2-(4-clorofenil)-4-fenil-7-bromo-indano-l,3-diona, p.f. 200-2042C
EXEMPLO III
2-Bromo-2-(p-clorofenil)-4-fenilindano-1,3-diona
N-bromosuccinimida (0,3 g) foi adicionada pouco a pouco durante 15 minutos a uma soluçSo agitada de 2-(p-clorofenil)-4-fenilindano-l,3-diona (0,5 g) contendo peróxido de benzoílo (0,01 g) à temperatura ambienta e agitou-se a reacção durante mais 15 minutos. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto crú foi cromatografado em silica. A fracção eluída com tolueno foi recristalizada a partir de éter hexano de dieti lo para dar 2-bromo~2-(p-clorofenil)-4-fenilindano-l,3-diona, p.f. 121-123.
EXEMPLO IV
2-(p-clorofenil)-2-hidroxi-4-fenilindano-1,3-diona
Uma mistura de 2-bromo-2-(p-clorofenil)-4-fenilindano-1,3-diona (0,3 g) nitrato de prata (0,15 g) etanol (3 ml) e água (3 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, o precipitado sólido foi filtrado. 0 solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida e o sólido residual foi cromatografado em silica. A recristalização a partir de etanol-âgua da fracção eluída com acetato de etilo deu 2-(p-cljq rofenil)-2-hidroxi-4-fenilindano-l,3-diona, p.f. 161-1632C.
6 3 080
Ref: 0A/9160-160
-9-

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1
    geral:
    Processo de preparação de um composto da fórmula
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual Ar£ e representam ambos um grupo aromático que pode ser substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: alquilo, alcoxi ou amino-alquilo com 1-6 ítomos de carbono, cicio-alquilo ou ciclo alquilo-alquilo com 4-8 átomos de carbono, fenilo, halogé nio, nitro, amino, hidroxi ou trifluorometilo, representa hi drogênio, halogénio ou alquilo ou alcoxi com 1-6 átomos de carbono, e R^ representa hidrogénio, halogénio ou hidroxi.
  2. 2 - Processo de preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto\ de Ar^ e A^ serem grupos fenilo ou naftilo substituídos ou não substituídos.
  3. 3 - Processo de preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de Ar^ representar um grupo fenilo mono- ou polihalogênio substituído.
  4. 4 - Processo de preparação de um composto de acordo com as reivindicaçães de 1 a 3, caracterizado pelo facto de representar um grupo fenilo ou halogénio ou fenilo substituído por alcoxi.
  5. 5 - Processo de preparação de acordo com a reivindicação 1 do composto 2-(p-clorofenil)-4-fenilindano-l,3-diona.
  6. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 1 de preparação do composto 2-(p-clorofenilo)-2-bromo-4-fenilindano-l,3-dio na.
  7. 7 - Processo para a preparação de um composto de acordo cora a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do dito composto ser preparado re-arranjando um dos compostos das fórmulas ge
    r»63 080
    Ref: 0A/9160-160
    -10rais
    ou uma mistura destes dois compostos, nas quais A^, Ar2 e R.^ têm os significados acima na reivindicação 1, opcionalmente seguido de halogenação do composto assim obtido para obter um com posto de fórmula I, na qual R2 ê halogénio e, se desejado, hidrolisando o composto assim obtido num composto I, no qual R2 é hidroxi,
    e/ou opcionalmente seguido pela conversão do composto obtido num seu sal farmaceuticamente aceitável·
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