FI82832B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara disubstituerade xanten- och xantonderivat. - Google Patents

Description

1 82832

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten disubstituoi-tujen ksanteeni- ja ksantonijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien trisyklis- ten yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia lääkeaineina.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat uudet yhdisteet ovat disubstituoituja ksanteeni- tai 10 ksantonijohdannaisia, joilla on kaava jossa X"*· on karboksyyli tai 5-tetratsolyyli, 2 X on karbonyyli tai metyleeni, 20 X3 on hydroksyyli tai ryhmä -X4(C H_ )X^, jossa X4 on 5 n zn , g

happi tai rikki ja X on vety tai ryhmä -OX , jossa X

on vety, alkanoyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai ryh-

7.7 RH

mä -(^mIi2m^X ' iossa x on vety tai ryhmä -OX , jossa X

on vety tai asetyyli ja m ja n ovat kumpikin itsenäises- 25 ti kokonaisluku 1-4, tai niiden suoloja, edellyttäen, että kun X^ on ryhmä 6 . 4 5 -OX , niin n on aina suurempi kuin 1 ja X ja X ovat η liittyneet eri hiiliatomeihin, ja että kun X on ryhmä 0 -OX , niin m on aina suurempi kuin 1 ja yksikään hiili-30 atomi radikaalissa - - ei ole liittynyt kahteen happiatomiin.

Nämä yhdisteet ovat arvokkaita sekä ihmis- että eläinlääketieteessä sen vuoksi, että ne lisäävät hapen vapautumista oksihemoglobiinista.

2 82832 Näitä yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 2 a) kun X on karbonyyli, syklisoidaan Lewis-hapon tai protonin luovuttavan hapon läsnäollessa yhdiste, jol-5 la on kaava X3 z3 ^ 10 13 .3

jossa X ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja Z

on karboksyyli- tai kloorikarbonyyliryhmä, tai 2 b) kun X on metyleeni, pelkistetään selektiivi- 2 15 sesti vastaava yhdiste, jolla on kaava I, jossa X on karbonyyli, tai c) kun X1 on 5-tetratsolyyli, saatetaan typpivety-hapon tai sen suolan kanssa reagoimaan yhdiste, jolla on .. kaava 20 ·.: 3 . 2 * 25 2 3 jossa X ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, tai d) kun X3 on karboksyyli, hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava : . 2 3 7

35 jossa X^ ja XJ tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja Z

3 82832 8 8 on syaani tai ryhmä -CO-Z , jossa Z on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai 2-4 hiiliatomia sisältävä hydroksialkoksi, tai e) kuumennetaan vesipitoisen hapon tai sopivan 5 hydroksialkaanitiolin läsnäollessa diatsoniumsuolaa, jol la on kaava "'Ä„ ..

1 2 jossa X ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja Z^1 on -N^W-, jossa W on anioni, tai 15 f) kun X3 on ryhmä -X^(C H_ )0X^, jossa X^ on 8 n 8 alkanoyyli tai ryhmä (C^H^JOX , jossa X on asetyyli, alkanoyloidaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa S 8 X tai X on vety, tai g) kun X3 on ryhmä -X^(C H- )OX^, jossa X^ on ve- o ^ q 20 ty tai ryhmä ' jossa X on vety, hydroly- soidaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa X^ tai g X on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, tai h) kun X3 on hydroksyyli, dealkyloidaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa X3 on 1 - 4 hiiliatomia 25 sisältävä alkoksi.

Tässä 5-tetratsolyylillä tarkoitetaan ryhmää, jolla on rakennekaava

30 N

r-j I h+

N-—- N

4 82832 joka siten käsittää sen molemmat tautomeeriset muodot, jotka vastaavasti ovat tunnistettavissa 5-(lH)-tetratsol-yylinä ja 5-(2H)-tetratsolyylinä.

Kun m ja/tai n on 3 tai 4, voivat osat -(C H0 )-5 ja (cnH2n)“ olla suoraketjuisia tai haarautuneita.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloissa biologinen aktiivisuus on kolmirengas-(anioni)-osassa ja kationin identiteetti on vähemmän tärkeää, vaikka käyttöä varten lääketieteessä se on edullisesti farmakologisesti 10 hyväksyttävä mahdolliselle vastaanottajalle. Sopivia suoloja ovat ammoniumsuolat, alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuolat, maa-alkalimetallisuolat, kuten magnesium- ja kalsiumsuolat, sekä suolat, jotka on muodostettu orgaanisten emästen kanssa, esim. amiinisuolat, 15 jotka on johdettu mono-, di- tai tri(alempi alkyyli)- tai (alempi alkanoli)amiineista, kuten trietanoliamiinis-ta ja dietyyliaminoetyyliamiinista, ja suolat heterosyk-listen amiinien, kuten piperidiinin, pyridiinin, piper-atsiinin ja morfoliinin kanssa.

20 Eräänä kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmänä : voidaan mainita yhdisteet, joissa X1 on karboksyyli tai 5-tetratsolyyli, 2 X on karbonyyli tai metyleeni, 3 4 5 4 X on hydroksyyli tai ryhmä -X (C H~ )X , jossa X on hap- • s n — g g 25 pi tai rikki ja X on vety tai ryhmä -OX , jossa X on vety tai alkanoyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja n on kokonaisluku 1-4, 5

yhdessä niiden suolojen kanssa, edellyttäen, että kun X

6 4

on ryhmä -OX , silloin n on aina suurempi kuin 1 ja X

5 : 30 ja X ovat liittyneet eri hiiliatomeihin.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhminä voidaan mainita ne, joissa i) X^ on 5-tetratsolyyli ja sen suolat 2 ii) X on karbonyyli 35 iii) X^ on ryhmä -X^(C H0 )X5 4 n 2n iv) X* on happi v) X3 on vety s 82832 vi) X5 on ryhmä -OX**, jossa X^ on vety, ts. X^ on hydr-oksyyli, ja vii) n on 2 tai 3.

Kaksi muuta kaavan I mukaisten yhdisteiden ryh- 5 mää muodostavat vastaavasti ne yhdisteet, joissa 1 2 3 a) X on 5-tetratsolyyli, X on karbonyyli ja X on -0(CH, )H, ja n i 2 3 b) X , X ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, 3 1 edellyttäen, että X on muu kuin -0(C H» )H, kun X ja 2 n γί 10 X^ ovat vastaavasti 5-tetratsolyyli ja karbonyyli; yhdessä niiden suolojen kanssa.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat

O

CoHc0. JL

töCjol.

^ N

t I +

. - , H

N- N

20

jonka kemiallinen nimi on 2-etoksi-6-(5-tetratsolyyli)-ksantoni, yhdessä suolojensa kanssa; ja erityisesti 25 O

HO (CH2) 20 JL /n.

N

I I +

30 i - * H

i___i

N -N

35 jonka kemiallinen nimi on 2-(2-hydroksietoksi)-6-(5-tetr atsolyyli) ksantoni , yhdessä suolojensa kanssa.

_ Γ 6 82832

Kun edellä määritellyt kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät epäsyrametriakeskuksen, niiden piiriin kuuluvat myös yhdisteiden optiset isomeerit ja niiden seokset.

5 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan valmistaa menetelmillä, jotka alalla tunnetaan yhdisteiden, joilla on analoginen rakenne, syntetisoimi-seksi; ja tässä suhteessa viitataan pelkästään kuvaamis-tarkoituksessa seuraaviin standardikäsikirjoihin: 10 i) "Protective Groups in Organic Chemistry", toim. J. F.

W. McOmie, Plenum Press (1973), ISBN 0-306-30717-0? ii) "Compendium of Organic Synthetic Methods", toim. I. T. Harrison ja S. Harrison, Wiley-Interscience, Voi. I (1971), ISBN 0-471-3550-X; Voi. II (1974), ISBN 0-471-35551-8 ja 15 Vol. Ill (toim. L. S. Hegedus ja L. Wade) (1977), ISBN 0-471-36752-4; ja iii) Rodd'in "Chemistry of Carbon Compounds", toinen painos, Elsevier Publishning Company.

Kaikki edellä ja jatkossa mainitut kir jallisuus-20 viitteet on yhdistetty tähän selitykseen viittaamalla niihin.

Sopivia menetelmävaihtoehdossa a) käytettäviä Lewis-happoja ovat aluminiumtrikloridi, ferrikloridi, fosforioksikloridi ja booritrifluoridi; kun taas sopivia 25 protonin luovuttavia happoja ovat polyfosfori-(tetrafos- fori)happo ja rikkihapot. Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan lämpötilassa 20 - 160°C.

Menetelmävaihtoehdossa b) käytettäviä sopivia selektiivisiä pelkistimiä ovat sinkki ja happo, esim. etik-30 ka- tai kloorivetyhappo, sinkkiamalgaama ja väkevä kloori-vetyhappo (Clemmensen-pelkistys).

Menetelmävaihtoehto c) toteutetaan edullisesti polaarisessa aproottisessa nestemäisessä väliaineessa, esim. dimetyylisulfoksidissa, dimetyyliformarnidissa, heksametyy-35 lifosforiamidissa, dimetyyliasetamidissa, N-metyyli-2- pyrrolidonissa, sulfolaanissa ja asetonitriilissä ja niiden seoksissa; ja edullisesti typpivetyhapon suolan, kuten natrium- ja ammoniumatsidin kanssa.

1 82832

Menetelmävaihtoehdon d) mukainen hydrolyysi voidaan toteuttaa kuumentamalla kaavan V mukaista yhdistettä joko laimean vesipitoisen mineraalihapon, esim. rikkihapon tai kloorivetyhapon kanssa, valinnaisesti orgaani-5 sen hapon, kuten etikkahapon läsnäollessa, tai emäksen, kuten alkalimetallihydroksidin tai -alkoksidin, esim. vesipitoisen natrium- tai kaliumhydroksidin, natrium-metoksidin ja natriumetoksidin kanssa.

Menetelmävaihtoehdon e) mukaan yhdisteitä, jois- 3 10 sa X on hydroksyyli, valmistetaan hydrolysoimalla sopiva prekursori, esim. veden ja kaavan IX mukaisen diatsonium-suolan (Z*^ on -N^W , jossa W on anioni, kuten kloridi, bromidi tai vetysulfaatti) reaktiolla, jolloin diatsonium-suola valmistetaan antamalla typpihapokkeen vaikuttaa vas-15 taavaan amiiniin.

3

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on hydroksyyli, voidaan valmistaa vastaavista yhdisteistä, jois-3 sa X on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja erityisesti metyyli, etyyli, isopropyyli tai tert.-butyyli. Tällai-20 set ryhmät voidaan poistaa, ts. korvata vedyllä, alalla tunnetuin menetelmin. Siten alkyyliryhmän poistaminen voi tapahtua käyttäen esim. magnesiumjodidia tai natrium-tiokresolaattia, kuumentamalla aluminiumtrikloridin kanssa ksyleenissä tai käyttämällä (alennetuissa lämpötilois-25 sa) esim. booritrikloridia tai -tribromidia väliaineessa, kuten dikloorimetaanissa; tai happohydrolyysillä käyttäen esim. bromivetyä etikkahapossa.

On selvää, että jotkut edellä kuvatuista olosuhteista alkyyliryhmän poistamista varten ovat sopivia myös 30 menetelmävaihtoehdon a) mukaista syklisointia varten, ja että siten kaavan I mukaisia hydroksyyliksantoneja voi- 4 5 daan valmistaa kaavan III (jossa X on happi ja X on vety) mukaisten alkoksiyhdisteiden "yhden astian" sykli-soinnilla/dealkyloinnilla.

8 82832

Alkoksiyhdisteitä voidaan valmistaa alkyloimal- la vastaava hydroksyyliyhdiste esim. käyttämällä alkyyli- halogenidia tai dialkyylisulfaattia ja alkalia, kuten alkalimetallihydridiä tai -karbonaattia.

5 Hydroksyyliyhdisteet voidaan muuttaa vastaavik- 4 5

si hydroksi-alkoksiyhdisteiksi (joissa X on happi ja X

on hydroksyyli) esim. reaktiolla sopivan alkyleenioksi- din tai karbonaatin kanssa, ja hydroksialkyylitioyhdis-4 5 teet (joissa X on rikki ja X on hydroksyyli) voidaan 10 valmistaa samalla tavalla vastaavasta tiolista. Kun lähtöaineissa X1 on karboksyyli, voi jälkimmäinen ryhmä samanaikaisesti esteröityä tämän prosessin vaikutuksesta, jolloin haluttu lopputuote saadaan sen selektiivisellä hydrolyysillä (ks. d) edellä). Lopputuotteita, joissa 5 6 15 X on alkanoyylioksi (ts. X on alkanoyyli), valmistetaan vastaavista hydroksialkoksi- tai hydroksialkyylitio-yhdisteistä, kuten halutaan käyttäen tavanomaisia alkano-ylointimenetelmiä, ja jälkimmäinen saadaan hydrolysoimalla edellinen.

20 Valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä 1 3 edellä kuvatuilla menetelmillä, kun ryhmät X ja X muodostetaan ennen halutun lopputuotteen täydellistä muo-dostamista, saattaa joissakin tapauksissa olla toivottavaa suojata tämä ryhmä (ryhmät) reaktiolta synteesin 25 loppuvaiheessa (-vaiheissa), ja sen jälkeen regeneroida ne sopivilla suojauksen purkamismenetelmillä käyttäen 1 3 alalla tunnettuja menetelmiä; vaihtoehtoisesti X /X :n muodostaminen voi edullisesti muodostaa synteesisekvens-sin viimeisen vaiheen.

30 Kaavan I mukaiset yhdisteet eristetään happoina tai niiden suoloina, ja on selvää, että nämä hapot voi-; daan muuttaa suoloikseen ja päinvastoin, ja että suolat [ voidaan muuttaa suoloiksi, jotka on muodostettu muiden " kationien kanssa alalla tunnetuilla tavanaomaisilla mene- 35 telmillä. Siten ne suolat, jotka itse eivät ole farmakologisesti hyväksyttäviä, ovat käyttökelpoisia valmistettaessa vastaavia karboksyyli- tai 5-tetratsolyylihappoja sekä niiden farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja.

9 82832

Kun tässä kuvatut valmistusmenetelmät antavat kaavan I mukaisen yhdisteen tai siihen johtavan välituotteen optisten tai muiden isomeerien seoksen, yksittäiset isomeerit voidaan erottaa tavanomaisin menetelmin.

5 Ihmisen hemoglobiinit koostuvat neljästä poly- peptidi(globiini)-ketjusta, jotka yhdessä muodostavat he-moglobiini-tetrameerin; jokainen ketju ympäröi porfyrii-nimolekyyliä (hemo), joka sisältää keskusrauta-atomin, johon happi sitoutuu reversiibelisti. Kun koordinaatis-10 toon merkitään hemoglobiinin kyllästymisprosentti hapella (ordinaatta) hapen osapainetta vastaan, jota toisinaan nimitetään happijännitteeksi (abskissa), saadaan luonteenomainen s:n muotoinen käyrä, happi-dissosiaatiokäyrä. Käyrän siirtyminen vasemmalle "normaalista" asemastaan 15 osoittaisi lisäystä hemoglobiinin affiniteetissa happeen, jolloin tarvitaan pienempi happijännite tietyn kyllästys-prosentin aikaansaamiseksi, kun taas päinvastainen siirtyminen oikealle osoittaisi vähentynyttä hapen affiniteet-tiä ja siten suurempaa happijännitteen tarvetta annettua 20 kyllästymisprosenttia varten. Tästä seuraa, että käyrän siirtymisestä oikealle on seurauksena jollakin annetulla happijännitteellä läsnäolevan oksihemoglobiini-prosentin pienentyminen ja siten hapen lisääntynyt vapautuminen jännitteen alenemisen jälkeen jollekin annetulle tasolle. 25 Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukai set yhdisteet aiheuttavat happi-dissosiaatio-käyrän in vitro siirtymisen oikealle a) tuoreella ihmisen täysverellä, ja b) ihmisen täysverellä, joka on saatettu prosessiin (in-30 kubointiin yön yli 37°C:ssa), joka aiheuttaa samanlaisia muutoksia kuin muutokset, joita havaitaan veressä, jota veripalvelut jne. ovat varastoineet pitkiä aikoja (kuten myöhemmin esitetään).

Näillä yhdisteillä on siten käyttöä sekä in vivo 35 että in vitro olosuhteissa, joissa halutaan aikaansaada tehokkaampi hapen syöttö vastaanottajan kudoksiin.

10 82832 Näiden yhdisteiden in vivo-käyttötarkoitukset, joista monet samalla voidaan luokitella tilojen, joissa hapen tuonti on huonontunut, ts. jolloin esiintyy hapen niukkuutta kudoksessa, helpottamiseksi tai parantamisek-5 si, ovat seuraavat: - shokin hoito - sydänverettömyyden hoito, esim. sydänlihassalpauksen (sepelvaltimotukoksen) jälkeen ja sen jälkitilan, kuten angina pectoriksen helpottaminen, 10 - aivoverettömyyden ja yleensä aivoverisuonivammojen hoi to, - katkokäynnin helpottaminen, - istukan toiminnanvajavuuden hoito raskaana olevilla naisilla, 15 - tiettyjen aneemisten tilojen, ja erityisesti sairalloi- sen anemian hoito keskoslapsilla, - sokeritaudin pienverisuonikomplikaatioiden hoito, - vamman niukkaverisyys-anemian (ns. "verenpuutos-oireis-ton") hoito, 20 - apuaineena nukutukseen sydämen ohitusleikkauksessa, erityisesti potilailla, joilla on huonontunut hengitys, - käyttötarkoitukset, joissa sairalloinen kudos tai sai- · ras elin tehdään herkemmäksi hoidolle lisäämällä hapen osapainetta sen ympäristössä, esim.

25 - kasvainten sädeherkistys apuna syvään röntgensäde- hoitoon joko ilman samanaikaista hoitoa ylipaineisella hapella tai sen kanssa, - happiherkkien loiseliöiden, esim. anerobisten bakteerien aiheuttamien infektioiden hoitoon.

30 Suuri osa näiden yhdisteiden in vitro-käytöstä tapahtuu veren varastoinnin alueella. Kuten on hyvin tun-: nettua, on ihmisverestä jatkuva tarve lääkintäpalvelu- pisteissä kautta maailman käytettäväksi joukossa erilaisia elämää ylläpitäviä toimenpiteitä. Suurimmalle osalle 35 vastaanottajia täysveri on ainoa hyväksyttävä aines; lukuisia vaihtoehtoja on ehdotettu, mutta minkään niistä ei ole havaittu olevan täysin tyydyttävä korvike.

n 82832

Veren keräämisestä, varastoinnista ja jakelusta pitävät yleensä huolen erikoisveripalvelut tai "veripankit", kuten esimerkiksi National Blood Transfusion Service in the United Kingdom. Tällaisten laitosten tehokas-5 ta ja taloudellista toimintaa säätelee kuitenkin suuressa määrin se tosiasia, että täysverellä tai oikeammin siinä olevilla punaisilla verisoluilla (erytrosyyteillä), silloinkin kun niitä varastoidaan kuten tavallisesti 4°C:ssa, on hyvin rajoitettu varastoimisikä, joka tavaili) lisesti on hyväksytty 21 vuorokaudeksi luovuttajasta vastaanoton jälkeen. Tämän jakson päätyttyä ne katsotaan sopimattomiksi verensiirtoa varten ja hylätään. Runsaasti tutkimustyötä on tehty menetelmien löytämiseksi varastoitujen punasolujen käyttöiän pidentämiseksi ja siten "van-15 hentumisesta" aiheutuvan häviön pienentämiseksi.

Eräs erikoispiirre punaisten verisolujen vanhenemisessa varastoinnin aikana on happi-dissosiaatio-käyrän jatkuva vasemmalle siirtyminen, johon liittyy 1,3-difosfoglyseraatin (DPG) , punasolujen luonnollisen 20 oikealle siirtymisen toteuttajan, solunsisäisten määrien vähentyminen. Kuten edellä esitettiin, liittyy vasemmalle siirtymiseen hemoglobiini, jonka affiniteetti happeen on lisääntynyt, ja siten vanhenevien solujen kyky syöttää happea ääreiskudoksiin verensiirron jälkeen 25 alenee jatkuvasti. Vaikka tämä ominaisuus vähitellen palautuu vastaanottajan kehossa, kun DPG-määrät elpyvät, on alkuvajauksella kirjaimellisesti elintärkeä merkitys, koska pääsyy punaisten verisolujen siirtoon (erotukseksi juuri plasmasta) on yleensä kudos-hypoksian (hapen 30 niukkuuden) välitön estäminen tai kumoaminen (ks. edellä). Nämä yhdisteet ovat, siirtämällä happi-dissosiaatio-käyrää oikealle, arvokkaita ei ainoastaan varastoitujen punasolujen hapensyöttökyvyn ylläpitämisessä, parantaen siten niitten laatua ja antaen parantuneen hapen syötön 35 ajanjaksona välittömästi verensiirron jälkeen, vaan myös niiden hyödyllisen varastoimisiän pidentämisessä.

12 82832

Kuten edellä on mainittu, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat arvokkaita ihmis- ja eläinlääketieteessä, koska ne lisäävät hapen vapautumista oksihemoglobiinista.

5 Edellä määriteltyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sekä ihmis- että eläinlääketieteessä sellaisissa olosuhteissa kuin edellä mainitut, joissa on toivottavaa aikaansaada tehokaampi hapen syöttö vastaanottajan kudoksiin. Kun näitä yhdisteitä annetaan in vivo, 10 niitä voidaan käyttää sekä säännöllisellä ylläpitoperus-teella että akuuttien kriisitilojen helpottamiseen tai parantamiseen.

In vivo-käyttöä varten näitä yhdisteitä annetaan vastaanottajalle tietä, joka valitaan suun kautta annet-15 tavasta, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta (ihonalainen, ihonsisäinen, lihaksensisäinen ja laskimonsisäinen) ja peräsuolen kautta tapahtuvasta antotavasta. Yhdisteen vaikuttavan annoksen määrä riippuu useista tekijöistä, kuten vastaanottajasta, hoidettavasta tilasta ja sen va-20 kavuudesta sekä antotiestä; ja lopullisesti sen määrää hoitava lääkäri tai eläinlääkäri. Tehokas annos on yleen-sä välillä 1 - 500 mg/kg saajan kehon painoa päivässä, : tavallisesti 10 - 250 mg/kg kehon painoa/päivä ja useim miten välillä 25 - 100 mg/kg kehon painoa/päivä, jolloin 25 erityisen sopiva annos on 50 mg/kg kehon painoa/päivä (kaikki annokset laskettuna kaavan I mukaisena karboksyy-li- tai 5-tetratsolyylihappona; suoloille luvut muutettaisiin vastaavassa suhteessa). Haluttu annos annetaan edullisesti 2-4 osa-annoksena sopivin väliajoin päivän 30 mittaan. Siten kahta osa-annosta käytettäessä kumpikin on yleensä välillä 0,5 - 250, tavallisemmin 5 - 125 ja tavallisimmin 12,5 - 50 mg (happona)/kg kehon painoa, optimi-annoksen ollessa 25 mg (happona)/kg kehon painoa.

Päivittäinen annos noin 50 kg:n painoiselle ih-35 miselle on siten yleensä välillä 50 mg - 25 g (happona), tavallisemmin välillä 500 mg - 12,5 g ja tavallisimmin välillä 1,25 - 5 g, ja se voidaan sopivasti annostella kahtena yhtä suurena osa-annosyksikkönä.

“ 82832

Eläinlääkintäkäyttöä varten, esim. hoidettaessa kissoja, koiria, karjaa, lampaita, sikoja ja hevosia, edellä mainittuja annoksia lisätään tai vähennetään hoitavan eläinlääkärin määräyksestä vastaanottajan painon 5 ja lajin mukaan.

Vaikka on mahdollista antaa kaavan I mukaisia yhdisteitä raaka-kemikaalina, on edullista antaa niitä farmaseuttisena valmisteyhdistelmänä. Käytettävät valmistemuodot ihmis- ja eläinlääkintäkäyttöä varten sisältä-10 vät edellä määritellyn kaavan I mukaisen yhdisteen yhdessä yhden tai useamman sille hyväksyttävän kantajan ja valinnaisesti muiden terapeuttisten aineosien kanssa. Kantajien tulee olle "hyväksyttäviä" siinä mielessä, että ne ovat yhteensopivia yhdistelmän muiden aineosien kans-15 sa, eivätkä vahingollisia saajalleen.

Nämä valmistemuodot käsittävät yhdistelmiä, jotka ovat sopivia annettaviksi suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti (ihonalaisesti, ihonsisäisesti, lihaksensisäisesti ja laskimonsisäisesti) ja peräsuolen 20 kautta; sopivin antotapa riippuu esim. saajan tilasta ja lajista. Yhdistelmiä voidaan sopivasti antaa yksikköan-nosmuodossa, ja niitä voidaan valmistaa millä tahansa farmasian alalla tunnetulla menetelmällä. Kaikki menetelmät käsittävät vaiheen, jossa kaavan I mukainen yhdiste 25 (vaikuttava aineosa) saatetaan yhteen kantajan kanssa, joka käsittää yhden tai useampia pauaineosia. Yleensä nämä yhdistelmät valmistetaan sekoittamalla vaikuttava aineosa tasaisesti ja perusteellisesti nestemäisten kantajien tai hienojakoisten kiinteiden kantajien tai kumman-30 kin kanssa, ja muovaamalla sitten tarvittaessa tuote haluttuun valmistemuotoon.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistemuotoja, jotka ovat sopivia suun kautta annettaviksi, voidaan antaa erillisinä yksikköinä, kuten kapseleina, tärkkelys-35 kapseleina tai tabletteina, joista jokainen sisältää määrätyn määrän aktiivista aineosaa; jauheena tai rakeina; liuoksena tai suspensiona vesipitoisessa nesteessä tai 14 82832 vedettömässä nesteessä; tai Ö1jy-veteen-neste-emulsiona tai vesi-öljyyn-neste-emulsiona. Aktiivinen aineosa voidaan antaa myös isona pillerinä, lääkepuurona tai pastana .

5 Tabletti voidaan valmistaa puristamalla tai va lamalla, valinnaisesti yhden tai useamman apuaineosan kanssa. Puristettuja tabletteja valmistetaan puristamalla sopivalla koneella vaikuttava aineosa vapaasti juoksevassa muodossa, kuten jauheena tai rakeina, johon va-10 linnaisesti on sekoitettu sideainetta, liukuainetta, inerttiä laimennusainetta, voiteluainetta, pinta-aktiivista ainetta tai dispergoimisainetta. Valettuja tabletteja voidaan valmistaa valamalla sopivassa koneessa jauhemaisen yhdisteen seos, joka on kostutettu inertillä 15 nestemäisellä laimennusaineella. Näitä tabletteja voidaan valinnaisesti päällystää tai urittaa ja ne voidaan muovata niin, että ne antavat sisältämänsä aktiivisen aineosan hitaan tai säädetyn vapautumisen.

Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavia yh-20 distelmiä ovat vesipitoiset ja vettä sisältämättömät steriilit injektio-liuokset, jotka voivat sisältää ha-pettumisenestoaineita, puskureita, bakteerien kasvua estäviä aineita ja liuenneita aineita, jotka tekevät yhdistelmän isotoniseksi aiotun vastaanottajan veren 25 kanssa; ja vesipitoiset ja vettä sisältämättömät steriilit suspensiot, jotka voivat sisältää suspendoimisainei-ta ja paksuntimia. Yhdistelmät toimitetaan yksikköan-nos- tai moniannossäiliöissä, esim. suljetuissa ampulleissa ja pulloissa ja voidaan varastoida pakastetussa 30 (lyofiloidussa) tilassa, ja niihin tarvitaan ainoastaan steriilin nestemäisen kantajan, esim. injektioveden lisääminen, välittömästi ennen käyttöä. Injektio-pikaliuok-sia ja -suspensioita voidaan valmistaa edellä kuvatunlaisista steriileistä jauheista, rakeista ja tableteista. 35 Peräsuolen kautta annettavat yhdistelmät voidaan valmistaa peräpuikoksi tavallisten kantajien, kuten kaa-kaovoin ja polyetyleeniglykolin kanssa.

i 82832

Edullisia yksikköyhdistelmiä ovat ne, jotka sisältävät päivittäisen annoksen tai päivittäosen yksikkö-osa-annoksen tai sen sopivan jakeen kaavan I mukaista yhdistettä.

5 Edellä nimenomaisesti mainittujen aineosien ohel la tällaiset yhdistelmät voivat sisältää muita aineita, jotka ovat alalla tavallisia ko. yhdistelmätyypin suhteen, esim. suun kautta annettavat yhdistelmät voivat sisältää mausteaineita.

10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa myös hitaasti vapauttavina yhdistelminä, jotka ovat alalla tunnettuja, ja joista vaikuttava aineosa vapautuu hitaasti pitkänä ajanjaksona, kun yhdistelmä on paikallaan vastaanottajan kehossa.

15 Vielä eräs käyttötapa kaavan I mukaisille yhdis teille on (yleensä ihmis)potilaan veren kehon ulkopuolinen käsitteleminen. Yhtenä mahdollisuutena tällainen käsittely voidaan suorittaa panoksittaisella tavalla poistamalla sopiva määrä verta, sekoittamalla se yhdisteen 20 kanssa ja siirtämällä käsitelty veri takaisin poti laaseen . Vaihtoehtoisena mahdollisuutena käsittely voi tapahtua jatkuvana yhdenmukaisesti hyvin tunnettujen veridialyysi-menetelmien kanssa, jolloin verta otetaan jatkuvasti jonkun jakson ajan, sekoitetaan yhdisteen kanssa ja viedään 25 takaisin potilaaseen. Kumpikin menetelmä tulisi toteuttaa steriileissä olosuhteissa ja voidaan toistaa niin usein kuin on tarpeen. Kaavan (I) yhdisteen vaikuttava pitoisuus veressä on yleensä 0,1 mM - 50 mM, tavallisemmin 0,5 mM - 25 mM ja tavallisimmin 1 mM-10 mM, optimi -30 väkevyyden ollessa 3 mM.

Käyttöä varten in vitro varastoitaessa punasoluja, kuten edellä selostettiin, nämä yhdisteet sekoitetaan edullisesti solujen kanssa astiassa, johon solut kootaan ja jossa ne varastoidaan; tämä on tavanomaisesti pullo 35 tai pussi, joka on riittävän suuri tavallisen täysveri-yksikön (noin 450 ml) säilyttämiseksi yhdessä tasaosan kanssa hyytymistä estävää ainetta. Yhdiste saatetaan 16 82832 kosketukseen solujen kanssa sopivassa pisteessä niiden kokoamisen luovuttajasta ja niiden siirtämisen (yhdessä yhdiste.en kanssa) potilaaseen välissä. Siten yhtenä mahdollisuutena yhdiste on yhdessä hyytymistä estävän ai-5 neen kanssa läsnä pullossa tai pussissa, kun tämä on "käyttövalmis", jolloin sekoittaminen tapahtuu verellä täyttämisen jälkeen, kun taas eräässä vaihtoehtoisessa tavassa yhdiste lisätään soluihin, jotka jo ovat pullos-sa/pussissa, esim. välittömästi veren luovutuksen jälkeen 10 tai juuri ennen käyttöä (verensiirtoa). Näitä yhdisteitä voidaan käyttää tällä tavalla varastointiinpa soluja täysveren tai sullotun solumassan muodossa (kun plasma pidetään erillään) ja jälkimmäisessä tapauksessa, siir-rettiinpä ne uudelleen plasmaan suspendoituina tai plas-15 man korvikkeessa.

Yhdisteen vaikuttava pitoisuus täysveritilavuudes-sa pullossa tai pussissa, kuten edellä selostettiin, on yleensä 0,1 mM - 50 mM, tavallisemmin 0,5 mM - 25 mM ja tavallisimmin 1 mM - 10 mM, optimipitoisuuden olles-20 sa 3 mM. Vaikka yhdisteen tarvittava tarkka paino vaihtelee yhdisteen mukaan, vaatii standardikokoinen pullo/pussi (ks. edellä) noin 0,5 g (laskettuna happona), : antaakseen optimiväkevyyden (3 mM).

Edellä määriteltyjä, kaavan I mukaisten yhdistei-: 25 den valmistuksessa lähtöaineina käytettäviä kaavojen III, IV, V ja IX mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa menetelmin, joita alalla tunnetaan yhdisteiden, joilla on analoginen rakenne, synteesiä varten ja erityisesti mm. menetelmillä, jotka ovat yhdenmukaisia menetel-30 mien kanssa, jotka edellä esitettiin kaavan I mukaisten ! yhdisteiden suhteen käyttäen sopivia lähtöaineita ja olosuhteita, kuten edellä selostettiin.

i7 82832

Kirjallisuudessa on selostettu suuri joukko tri-syklisiä yhdisteitä aktiivisina aineina nisäkkäissä ja in vitro nisäkäsvalmisteissa inhibiittoreina allergisille reaktioille, joihin liittyy reaktiokykyisiä vasta-5 aineita, jotka ovat vastuussa astamasta ihmiselle (ks.

esim. GB-patenttijulkaisut 1 414 621, 1 447 031, 1 447 032, 1 452 891, 1 458 185 ja 1 458 186). Tällaisia yhdisteitä on siten ehdotettu käytettäviksi hoidettaessa tai ehkäistäessä nisäkkäillä allergisia tiloja, kuten 10 astmaa ja muita allergisia rintatauteja, heinänuhaa (allerginen rhinitis), sidekalvon tulehdusta, nokkosihottumaa ja ekseemaa.

Edellä määritellyt kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kaikki näiden esitysten ulkopuolella.

15 JP-patenttijulkaisussa Kokai no. 16821/82 (pantu

julkisesti nähtäväksi 28.1.1982) kuvataan lääkeaine immu-nopuutostautien hoitoon nisäkkäillä, esim. ihmisellä, joka lääkeaine vaikuttavana aineosana sisältää yhdisteen, jolla on yleinen kaava 20 O

/n-n ,-uC jQk ·

A N —N

H 25 jossa R on vetyatomi tai alempi alkoksi ja A on happiatomi tai sulfonyyli, tai sen suola; erityisesti lueteltuja immunopuutostauteja ovat syöpä, reumatismi, autoimmuunitauti, hepatitis, nephritis ja infektiotauti.

30 Tässä japanilaisessa asiakirjassa on identifioitu ainoastaan kolme yksittäistä yhdistettä, joilla on yllä esitetty yleinen kaava ja joista jokainen yhdiste on myönnetty mainitun aikaisemmassa kirjallisuudessa ja ehdotettu käytettäväksi astman ja samansukuisten allergis-35 ten tilojen hoitoon tai ehkäisyyn. Nämä kolme yhdistettä ovat: is 82832 (A) : 3-(lH-tetratsol-5-yyli)tiosantoni-10,10-dioksidi (B) : 7-metoksi-2-(lH-tetratsol-6-yyli)ksantoni (C) : 2-(lH-tetratsol-5-yyli)ksantoni Tämä japanilainen asiakirja ei siten identifioi 5 mitään yksittäistä yhdistettä, jota ei aikaisemmin erityisesti olisi kirjallisuudessa, ja sen kohteena oleva keksintö on esitetty "uuden käytön" löytönä "vanhoille" yhdisteille.

Mikään yhdisteistä, jotka japanilaisessa asia-10 kirjassa on identifioitu (A):ksi, (B):ksi ja (C):ksi, ei kuulu tässä määritellyn kaavan I piiriin.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden biologinen aktiivisuus käy ilmi seuraavista koetuloksista.

Esimerkki A

15 Aktiivisuus ihmisen täysveressä in vitro

Ihmisverta kerättiin vapaaehtoisilta luovuttajilta CPD-hyytymisenesto*-väliaineeseen suhteessa 100 ml verta/15 ml väliainetta; 1 ml:n tasaosia jaettiin 2 ml:n polykarbonaatti-ampulleihin ja pidettiin 20 3 tuntia 4°C:ssa sallimaan solujen laskeutuminen plas masta. Näytteitä pidettiin sitten huoneen lämpötilassa, samalla kun testiyhdisteet, yksi ampullia kohti, lisättiin seuraavan menettelyn mukaisesti antamaan 6 mM-vä-kevyys täysveressä: 25 Pieni määrä plasmaa poistettiin jokaisesta ampul lista: niihin liuotettiin suoraan natriumsuoloja (ks. näitä), samalla kun happoja (ks. näitä) lisättiin lämpimään vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin (300 mM, 2 pisaraa), joka sitten sekoitettiin plasman kanssa; 30 kummassakin tapauksessa yhdisteellä kuormitettu plasma palautettiin sitten alkuperäiseen ampulliin, ampulli suljettiin tulpalla ja sisältöä sekoitettiin perusteellisesti.

i9 82832

Jokaista koesarjaa varten valmistettiin myös kolme vertailuampullia, jotka sisälsivät vastaavasti: a) verta yksinään b) verta + kloorivetyhappoa (0,1 M, 150 mikrolitraa) 5 c) verta + vesipitoista natriumhydroksidia (0,1 M, 150 mikrolitraa).

Yhteensä kahden tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa kaikki näytteet jätettiin 37°C:seen 16 tunniksi ja jokaisen pH mitattiin sitten tässä lämpötilassa.

10 Ampulleja varastoitiin sitten jäissä ja määritettiin happi-dissosiaatio-käyrä kullekin näytteelle käyttäen täysveri-spektrofotometriä (Hem-0-Scan, kauppanimi). Lopuksi, uudelleenlämmittämisen jälkeen 37°C:seen, jokaisen näytteen pH mitattiin uudelleen.

15 Pc-Q-pisteen (happijännitteen, jolla hemoglobii ni on 50-%:sesti kyllästynyt hapella) oikealle siirtyminen happi-dissotiaatio-käyrälle todettiin jokaiselle näytteelle suhteessa laskettuna P^Q-arvoon sopivaa näyte-pH:ta varten. Tulokset on annettu seuraavassa.

20 *CPD-hyytymisenestoaine on vesipitoinen liuos, joka sisältää 100 ml kohti: natriumsitraattia 2,63 g vedetöntä dekstroosia 2,32 g sitruunahappo-monohydraattia 0,327 g 25 hapanta natriumfosfaattia 0,251 g 20 82832

Yhdiste Oikealle siirtyminen (mm Hg)

Esim. la 13 ,0

Esim. 2 16,2

Esim. 3 13,0 5 Esim. 4a 15,6

Esim. 5a 9,7

Esim. 6a 5,3

Esim. 8a 25,8

Esim. 9 6,9 10 Esim. 11a 25,0

Esim. 12 23,1

Esim. 13 19,9

Esim. 14a 18,8

Esim. 15a 27,4 15 Esim. 16a 23,2

Esim, 17 14,6

Esim. 18a 12,6

Esim. 19a 9,5

Esim. 20a 23,5 20 Esim. 21a 28,7

Esim. 22 17,3

Esim. 23 19,0

Esim. 24 20,0

Esim. 25a 32,6 25 Esim. 26a 25,6

Esim. 27a 25,5

Esim. 28a 26,1

Esim. 29a 22,2

Esim. 30a 20,0 30 Esim. 31a 16,6 ". Esim. 32a 16,2

Esim. 34 17,7 Ϊ (A)* 7,6 (B)* -1,6** 35 (O* 3,5 i 2i 82832 *Japanilainen patentti Kokai no. 16821/82: (A) : 3-(lH-tetrasol-5-yyli)tioksantoni-10,10- dioksidi (B) : 7-metoksi-2-(lH-tetratsol-6-yyli)ksantoni 5 (C): 2-(lH-tetratsol-6-yyli)ksantoni ** tarkoittaa siirtymistä vasemmalle

Esimerkki B

Sydän-verisuoni-vaikutukset nukutetussa rotassa Käytettiin urospuolisia Viistar-rottia (240-420 g) , 10 joiden nukutus aikaansaatiin halotaani/hapella ja ylläpidettiin oC-kloraloosilla ja natriumpentobarbitonilla laskimonsisäisesti. Testiyhdisteitä (esimerkit 15a ja 25a) annettiin laskimonsisäisesti liuoksena 5-%:sessa dekstroosissa ja annosmäärässä 1,0 ml/kg annettuna 5 se-15 kunnin aikana ja ruiskutettiin sisään-%:sen dekstroosi-liuoksen kanssa (0,1 ml); annoksia annettiin kasvavassa järjestyksessä 10-30 minuutin väliajoin alueella 0,001-30 mg/kg.

Kumpikin yhdiste aiheutti annoksesta riippuvan 20 verenpaineen alenemisen annosalueella 3-30 mg/kg.

Mitään merkittäviä aaltomuodon säännöttömyyksiä ei näkynyt sydänkäyrässä kummankaan yhdisteen jälkeen.

Esimerkki C

25 Myrkyllisyysarvot

Esitetyt yhdisteet annettiin laskimonsisäisesti naaraspuolisille CDl-hiirille (Charles River U.K. Ltd.).

Esim. 15a:lle LD^m havaittiin olevan välillä 140 mg/kg-200 mg/kg (laskettuna vapaana happona).

30 Esim. 25a:lie LD^in havaittiin olevan suurempi kuin 600 mg/kg.

22 82832

Seuraavat esimerkit annetaan kuvaamaan tätä keksintöä.

Kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteina.

Esimerkki 1 5 7-metoksiksantoni-3-karboksyylihappo A. 2-(4-metoksifenoksi)tereftaalihappo Natriummetallia (11,5 g) liuotettiin metano-liin (250 ml) ja tähän liuokseen lisättiin 4-metoksi-fenolia (62,1 g). Metanoli poistettiin perusteellisesti 10 pyörivällä haihduttimella ja jäljelle jäänyt natriumsuo-la liuotettiin dimetyylisulfoksidiin. Lisättiin dime-tyyli-2-nitrotereftalaattia (107,6 g) ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 120°C:ssa 2,5 tuntia. Syntynyt tumma liuos hydrolysoitiin keittämällä palautusjäähdyt-15 täen natriumhydroksidipellettien (70 g) liuoksen kanssa vedessä (500 ml) ja etanolissa (800 ml) 2,5 tuntia.

Liuos tehtiin happameksi kaatamalla ylimäärään jäihin pantua kloorivetyhappoa ja saostunut 2-(4-metoksifenoksi )tereftaalihappo suodatettiin erilleen, pestiin vedel-20 lä ja kuivattiin 90°C:ssa tyhjössä antamaan 125,0 g, sp. 280-283°.

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-(4-etoksifenoksi)tereftaalihappo, sp. 280-281°, valmistettu 4-etoksifenolista, McElvain ja Englehardt1 in 25 menetelmällä, J. Amer. Chem. Soc., (1944), 66, 1080.

2-(4-propoksifenoksi)tereftaalihappo, sp. 279-281°C, valmistettu 4-propoksifenolista Klarmann, Gatyas ja Shternov-menetelmällä, J. Amer. Chem. Soc. (1932), 54, 298.

30 2-(4-isopropoksifenoksi)tereftaalihappo, sp. 261 - 263°, etikkahaposta, valmistettu 4-isopropoksifenolista Klarmann, Gatyas ja Shternov-menetelmällä, J. Amer. Chem. Soc. (1932), 54, 298.

23 82832 2-(4-inetyylitiofenoksi) tereftaalihappo, sp. 294 -296° metanolista, valmistettu 4-(metyylitio)fenolista.

B. 7-metoksiksantoni-3-karboksyylihappo 2-(4-metoksifenoksi)tereftaalihappoa (90,0 g) 5 keitettiin palautusjäähdyttäen fosforioksikloridin (900 ml) kanssa 2 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos hajotettiin varovasti lisäämällä vettä ja säätämällä lämpötila 40 -50°C:seen lisäämällä jäitä. Saostunut 7-metoksiksantoni-3-karboksyylihappo suodatettiin erilleen, pestiin vedel-10 lä ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista (kuivaamisen jälkeen 80°:ssa tyhjössä sp. 301-302°).

Löydetty: C, 66,73 %; H, 3,70 %, ci5Hiq^5 vaatii C, 66,67 %; H, 3,73 %.

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: 15 Esim. 2: 7-etoksiksantoni-3-karboksyylihappo, sp. 286-289° (ilman uudelleenkiteytystä).

Esim. 3: 7-propoksiksantoni-3-karboksyylihappo, sp. 261-264° dimetyyliformamidista.

Löydetty: C, 68,84 %; H, 4,91 %.

20 Laskettu cl7H1405:lie: C, 68,46 %; H, 4,70 %.

Esim. 4: 7-(metyylitio)ksantoni-3-karboksyylihappo, sp. 272-275° etikkahaposta.

Löydetty: C, 62,69 %; H, 3,48 %; S, 11,15 %.

Laskettu c15H1()04S: lie: C, 62,94 %; H, 3,49 %; S, 11,19 %. 25 Esimerkki 5 7-isopropoksiksantoni-3-karboksyylihappo_ 2-(4-isoproppoksifenoksi)tereftaalihappoa (13,5 g) keitettiin palautusjäähdyttäen tionyylikloridin (150 ml) kanssa 0,5 h, sitten lisättiin ferrikloridia (1,0 g) ja keittä- 30 mistä palautusjäähdyttäen jatkettiin vielä 4,5 h. Liika tionyylikloridi haihdutettiin pois ja jäännös kaadettiin veteen. Saostettu tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja sekoitettiin ylimäärän kanssa vesipitoista natriumbikarbonaatti-liuosta 80-90°:ssa 1,5 h. Liuos 35 tehtiin happameksi 7-isopropoksiksantoni-3-karboksyyli- 24 82832 hapon saostamiseksi, joka suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Se kiteytettiin uudelleen ensin dimetyyliformamidista ja sitten etikkahaposta, sp. 261-263°.

5 Löydetty: C, 68,12 %; H, 4,60 %.

Laskettu C17H1405:lle: C, 68,46 %; H, 4,70 %.

Esimerkki 6 7-hvdroksiksantoni-3-karboksyylihappo 7-metoksiksantoni-3-karboksyylihappoa (8,0 g) 10 keitettiin palautusjäähdyttäen bromivedyn 12-%:isen liuok sen kanssa etikkahapossa (500 ml) 28 h. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin 100°:ssa tyhjössä antamaan 7-hydroksiksantoni-3-karboksyylihappo, 15 sp. 349-350°.

Löydetty: C, 65,59 %; H, 3,14 %.

Laskettu C^4HgO^:lle: C, 65,63 %; H, 3,12 %.

Esimerkki 7 7-etoksiksantoni-3-karboksyylihappo 20 (i) 7-hydroksiksantoni-3-karboksyylihappoa (5,0 g) sekoitettiin seoksen kanssa, jossa oli vedetöntä kalium-karbonaattia (50 g) ja dietyylisulfaattia (10,25 ml; 12,0 g) dimetyyliformamidissa (150 ml), 5 h ja annettiin sitten seistä huoneen lämpötilassa 16 h. Reaktioseos 25 kaadettiin veteen ja jäljelle jäänyt7-etoksiksantoni-3- karboksyylihapon etyyliesteri suodatettiin erilleen ja hydrolysoitiin keittämällä sitä liuoksen kanssa, jossa oli natriumhydroksidia (2,0 g) vedessä (200 ml) ja etanolissa (50 ml), 2 h. Jäähdytetty reaktioseos tehtiin 30 happameksi ylimäärällä kloorivetyhappoa ja saostunut happo suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista, sp. 287-289°. Löydetty: C, 67,72 %; H, 4,40 %.

Laskettu : lie: C, 67,60 %; H, 4,26 %.

35 25 82832 (ii) (A) Metyyli-7-hydroksiksantoni-3-karboksylaatti 7-hydroksiksantoni-3-karboksyylihappoa (10,0 g) keitettiin palautusjäähdyttäen metanolin (1,5 1) ja väkevän rikkihapon (15 ml) kanssa 3 h. Kuuma liuos suoda-5 tettiin ja jäähdytettäessä metyyli-7-hydroksiksantoni-3- karboksylaatti kiteytyi ja suodatettiin erilleen ja kuivattiin, 6,4 g, sp. 268-270°.

(ii) (B) 7-etoksiksantoni-3-karboksyylihappo Metyyli-7-hydroksiksantoni-3-karboksylaattia 10 (6,9 g) keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen etyylijodidin (9,75 g), kaliumkarbonaatin (75 g) ja asetonin (1 1) kanssa 4 h. Seos suodatettiin kuumana ja jäännös pestiin asetonilla. Yhdistetty suodos ja pesuneste haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin dikloo-15 rimetaaniin ja pestiin vedellä. Liuos kuivattiin ja haih dutettiin antamaan metyyli-7-etoksiksantoni-3-karboksy-laatti, 3,65 g, sp. 169-171°.

Esteri (3,6 g) hydrolysoitiin keittämällä sitä liuoksen kanssa, jossa oli natriumhydroksidia (2,0 g) 20 vedessä (250 ml) ja etanolissa (50 ml), 2 h. Syntynyt liuos tehtiin happameksi ylimäärällä laimeata kloori-vetyhappoa ja saostunut tuote suodatettiin erilleen antamaan 7-etoksiksantoni-3-karboksylihappo (uudelleen-kiteyttämisen jälkeen dimetyyliformamidista sp. 290-291°l.

25 Samalla tavalla valmistettiin:

Esim. 8: 7-(3-hydroksipropoksi)ksantoni-3-karboksyylihap-po, ep. 245-246° (uudelleenkiteytetty etikkahapos-ta) 3-bromi-l-propanolista (välituotteena metyyliesteri, sp. 161-162° kiteytettynä metanolista).

30 Löydetty: C, 65,15 %; H, 4,56 %.

Laskettu C^H^Og:lie: C, 64,97 %; H, 4,49 %.

Esim. 9: 7-butoksiksantoni-3-karboksyylihappo, sp. 225-227°. Löydetty: C, 69,09 %; H, 5,16 %.

Laskettu C18H1605:lie: C, 69,22 %; H, 5,11 %.

35 Esim. 10: 7-propoksiksantoni-3-karboksvvlihappo, sp. 262- 263°, n-propyylijodidista (metyyliesteri, sp. 151-152°).

26 82832

Esimerkki 11 7-(2-hydroksietoksi)ksantoni-3-karboksyylihappo 7-hydroksiksantoni-3-karboksyylihappoa (3,0 g), etyleenikarbonaattia (13,0 g) ja tetrametyyliammonium-5 jodidia (0,07 g) kuumennettiin yhdessä 135-140°:ssa 4 h.

Jäähdytetty reaktioseos laimennettiin kloroformilla ja kiinteä jäännös suodatettiin erilleen ja sitä keitettiin liuoksen kanssa, jossa oli natriumhydroksidia (2,0 g) etanolissa (40 ml) ja vedessä (60 ml), 5 h. Reaktioseos 10 laimennettiin sitten vedellä, suodatettiin ja tehtiin happameksi laimealla kloorivetyhapolla ja kiinteä tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen kiehuvasta dimetyyliformamidista antamaan 7-(2-hydroksietoksi)-ksantoni-3-karboksyylihappo, sp. 265-267°.

15 Löydetty: C, 63,43 %; H, 4,11 %.

Laskettu C16H1206:lie: C, 64,00 %; H, 4,03 %.

Esimerkki 12 7-(2-hvdroksipropoksi)ksantoni-3-karboksyylihappo Metyyli-7-hydroksiksantoni-3-karboksylaattia - 20 (2,0 g), propyleenikarbonaattia (10,0 g) ja tetrametyy- liammoniumjodidia (0,20 g) kuumennettiin yhdessä 170°:ssa 4 h. Jäähdytettyä reaktioseosta keitettiin sitten palautus jäähdyttäen liuoksen kanssa, jossa oli natriumhydroksidia (6,0 g) vedessä (200 ml) ja etanolissa (200 ml), .25 30 min. Liuos jäähdytettiin, suodatettiin ja tehtiin happameksi ylimäärällä laimeata kloorivetyhappoa. Saos-tettu tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin kahdesti uudelleen seoksesta, jossa oli 95 % 2-bu-tanonia ja 5 % vettä, antamaan 7-(2-hydroksi-propoksi)- - 30 ksantoni-3-karboksyylihappo, sp. 252-254° (rakenne vah vistettu protonimagneettisella resonanssispektroskopi-alla).

Löydetty: C, 65,06 %; H, 4,54 %.

Laskettu C^^H^^Og:lie: C, 64,96 %; H, 4,49 %.

35 27 82832

Esimerkki 13 7-(3-asetoksipropoksi)ksantoni-3-karboksyylihappo 7-(3-hydroksipropoksi)ksantoni-3-karboksyylihap-poa (8,8 g) keitettiin palautusjäähdyttäen etikkahapon 5 anhydridin (200 ml) kanssa 2 h. Syntynyt liuos suodatet tiin ja ylimääräinen anhydridi haihdutettiin. Jäljelle jäänyt kiinteä aine pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin sitten uudelleen etikkahaposta antamaan 7-(3-asetoksi-propoksi)ksantoni-3-karboksyylihappo, 10 sp. 236-237°.

Löydetty: C, 63,94 %; H, 4,51 %.

Laskettu C^H^O^: lie: C, 64,04 %; H, 4,53 %.

Esimerkki 14 7-metoksi-3-(5-tetratsolyyli)ksantoni 15 (A) 7-metoksiksantoni-3-karboksiamidi 7-metoksiksantoni-3-karboksyylihappoa (20,0 g) keitettiin palautusjäähdyttäen tionyylikloridin (200 ml) kanssa 2 tuntia. Liika tionyylikloridi haihdutettiin perusteellisesti liuoksesta ja jäljelle jäänyt happoklo-20 ridi lisättiin 200 ml:aan ammoniakkia (tiheys 0,880) se koittaen. Kiinteä 7-metoksiksantoni-3-karboksiamidi suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin 80°:ssa tyhjössä antamaan 19,6 g, sp. 285-287°.

Seuraavat amidit valmistettiin samalla tavalla: 25 7-etoksiksantoni-3-karboksiamidi, sp. 311-314°.

7-butoksiksantoni-3-karboksiamidi, sp. 222-225°.

7-(3-asetoksipropoksi)ksantoni-3-karboksiamidi, sp. 205-209°.

7- (2-asetoksipropoksi)ksantoni-3-karboksiamidi, 30 sp. 196-198° etikkahaposta.

7-propoksiksantoni-3-karboksiamidi, sp. 272-274°. 7-isopropoksiksantoni-3-karboksiamidi, sp. 234-239°. 7-(metyylitio)ksantoni-3-karboksiamidi, sp. 228-234°.

28 82832 (B) 6-syaani-2-metoksiksantoni 7-metoksiksantoni-3-karboksiamidia (1,15 g) lisättiin sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli tionyy-likloridia (5,0 ml) dimetyyliformamidissa (25 ml), 0-5°:ssa 5 n. 5 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin 0-5°:ssa 1 h ja kaadettiin sitten jäihin. Saostunut kiinteä tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista antamaan 6-syaani-2-metoksiksantonia, 0,60 g, sp. 254-255°.

10 Seuraavat nitriilit valmistettiin samalla tavalla: 6-syaani-2-etoksiksantoni, sp. 204-205°, dimetyyliformamidista.

2-butoksi-6-syaaniksantoni, sp. 156-157° etikkahaposta.

15 2-(3-asetoksipropoksi)-6-syaaniksantoni, sp. 158- 160° etanolista.

2-(2-asetoksipropoksi)-6-syaaniksantoni, sp. 139-140° metanolista.

6-syaani-2-propoksiksantoni, sp. 166-167° 20 dimetyyliformamidista.

6-syaani-2-isopropoksiksantoni, sp. 145-146° vesipitoisesta dimetyyliformamidista.

6-syaani-2-(metyylitio)ksantoni, sp. 209-210° vesipitoisesta dimetyyliformamidista.

25 (C) 2-metoksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni 6-syaani-2-metoksiksantonia (12,6 g) kuumennettiin natriumatsidin (3,41 g) ja ammoniumkloridin (2,95 g) kanssa dimetyyliformamidissa (100 ml) 125°:ssa 6 h. Reak-tioseos laimennettiin vedellä ja tehtiin happameksi yli-30 määrällä kloorivetyhappoa. Saostunut 2-metoksi-6-(5- tetratsolyyli)ksantoni suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista, hajoaa n. 300°:n yläpuolella.

Löydetty: C, 60,82 %; H, 3,45 %; N, 18,91 %.

35 Laskettu c15H10N403:lie: C, 61,22 %; H, 3,42 % N, 19,04%.

- - Samalla tavalla valmistettiin: 29 82832

Esim. 15; 2-etoksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni

Hajosi 272-274°:ssa, dimetyyliformamidista.

Löydetty: C, 62,01 %; H, 3,94 %; N, 18,20 %.

Laskettu c16H12N403:lie: C, 62,33 %; H, 3,92 %; N, 18,17 %.

5 Esim. 16: 2-propoksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni

Hajosi 272-273°:ssa, dimetyyliformamidista.

Löydetty: C, 63,93 %; H, 4,37 %; N, 17,15 %.

Laskettu C17H14N403:lie: C, 63,35 %; H, 4,38 %; N, 17,38 %. Esim. 17: 2-butoksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni 10 Hajosi 249-250°:ssa, dimetyyliformamidista.

Löydetty: C, 64,37 %; H, 4,71 %; N, 16,54 %.

Laskettu C18H16N403:lie: C, 64,28 %; H, 4,79 %; N, 16,66 %. Esim. 18: 2-isopropoksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni Hajosi 263-265°:ssa, 2-metoksietanolista.

15 Löydetty: C, 63,27 %; H, 4,37 %; N, 17,25 %.

Laskettu C^yH34N403:lie: C, 63,35 %; H, 4,35 %; N, 17,39 %.

Esim. 19: 2-(metyylitio)-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni

Sp. 253-255°, vesipitoisesta 2-metoksietanolista. Löydetty: C, 58,34 %; H, 3,23 %; N, 17,97 %; S, 10,29 %.

20 Laskettu ci5hioN4°2S:lle: C, 58,06 %; H, 3,22 %; N, 18,06 %j S, 10,32 %.

Esimerkki 20 2-(3-hydroksipropoksi)-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni 2-(3-asetoksipropoksi)-6-syaaniksantonia (3,25 g), 25 natriumatsidia (0,66 g), ammoniumkloridia (0,57 g) ja di- metyyliformamidia (50 ml) kuumennettiin yhdessä 125°:ssa 5 h. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidiliuoksella. Liuosta uutettiin kahdesti kloroformilla muuttumattoman nitriilin poistamiseksi ja 30 tehtiin sitten happameksi kloorivetyhapolla saostamalla raakaa 2-(3-asetoksipropoksi)-6-(5-tetratsolyyli)ksantonia, 2,85 g, sp. 240° (hajosi),.

Asetoksi-yhdistettä (1,5 g) keitettiin palautus- jäähdyttäen natriumhydroksidin (3,0 g) kanssa vedessä 35 (30 ml) 1,5 h ja liuos tehtiin happameksi kloorivetyha polla. Saostunut sakka suodatettiin ja kiteytettiin 30 82832 uudelleen dimetyyliformamidista antamaan 2-(3-hydroksi-propoksi)-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni, sp. 270° (hajosi). Löydetty: C, 60,37 %; H, 4,27 %; N, 16,72 %.

Laskettu c17H14N404:lie: C, 60,35 %; H, 4,17 %, N, 16,56 S. 5 Samalla tavalla valmistettiin:

Esim. 21: 2-(2-hydroksipropoksi)-6-(5-tetrasolyyli)ksantoni Sp. 250° (hajosi).

Löydetty: C, 60,08 %; H, 4,21 %; N, 16,62 %.

Laskettu C^yH^4N404:lie: C, 60,35 %; H, 4,17 %; N, 16,56 %. 10 Esimerkki 22 7-metoksiksanteeni-3-karboksyylihappo 7-metoksiksantoni-3-karboksyylihappoa (10,0 g) pelkistettiin Clemmensen-menetelmällä käyttäen sinkki-amalgaamaa, joka oli valmistettu sinkkijauheesta (100 g) 15 ja merkurikloridista (8,0 g), etikkahapossa ympäristön lämpötilassa. Tuote, 7-metoksiksanteeni-3-karboksyyli-happo, saatiin kromatografiällä piihappogeelillä eluoi-den 5 % metanolia sisältävällä kloroformilla ja sen su-··* lamispiste oli 259-261°.

20 Löydetty: C, 70,41 %; H, 4,78 %.

Laskettu C^^H^204:lie: C, 70,30 %; H, 4,72 %. Natrlumsuolojen valmistus 7-metoksiksantoni-3-karboksyylihapon natriumsuo-la (Esim, la) 25 7-metoksiksantoni-3-karboksyylihappoa (32,9 g) kuumennettiin liuoksen kanssa, jossa oli natriumbikarbonaattia (10,08 g) vedessä (li), liuos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänytsakka jauhettiin jauheeksi ja kuivattiin tyhjössä kalsiumkloridilla anta-30 maan natriumsuola, jossa analyysin mukaan oli 0,25 moolia kidevettä.

Löydetty: C, 60,61 %; H, 3,22 %.

Laskettu C15H9Na05.0,25 H20:lle: C, 60,72 %; H, 3,23 %.

Seuraavat natriumsuolat valmistettiin samalla ta-35 valla täysin luonnehdituista vapaista karboksyylihapoista tai tetratsoleista. Kideveden moolimäärä voi vaihdella 3i 82832 saman natriumsuolan eri valmistuksille kuivausolosuh-teiden ja altistamisen ilmakehän kosteudelle mukaan: 7-etoksiksantoni-3-karboksyylihapon natriumsuola (Esim. 2a) 5 PakastekuivattU, monohydraatti.

Löydetty: C, 59,43 %; H, 3,52 %.

Laskettu ci6HnNa05· Heille: C, 59,26 %; H, 4,04 %.

7-propoksiksantoni-3-karboksyylihapon natrium-suola (Esim. 3a) 10 PakastekuivattU, monohydraatti.

Löydetty: C, 60,49 %; H, 4,12 %.

Laskettu C^H^NaO^. H20 :lle: C, 60,35 %; H, 4,47 %.

7-isopropoksiksantoni-3-karboksyylihapon natrium-suola (Esim. 5a) 15 PakastekuivattU, monohydraatti.

Löydetty: C, 59,72 %; H, 4,00 %; kuivaushäviö 120°:ssa, 4,94 %.

Laskettu H20:lle: C, 60,35 %; H, 4,47 %; H20, 5,33 %.

20 7-(metyylitio)ksantoni-3-karboksyylihapon natrium- suola (Esim. 4a)

PakastekuivattU, monohydraatti Löydetty: C, 55,63 %; H, 3,21 %; S, 9,70 %; kuivaus-häviö 120°:ssa, 4,78 %.

25 Laskettu C^HgNaO^S. H20:lle: C, 55,20 %; H, 3,40 %; S, 9,82 %; H20, 5,52 %. 7-hydroksiksantoni-3-karboksyylihapon natrium-suola (Esim. 6a)

Kuivattu huoneen lämpötilassa tyhjössä; dihydraatti. 30 Löydetty: C, 53,67 %; H, 2,79 %.

Laskettu C^^H^NaO^.2 H20:lle: C, 53,50 %; H, 3,53 %.

7-(2-hydroksietoksi)ksantoni-3-karboksyy1ihapon natriumsuola (Esim. 11a)

Kuivattu huoneen lämpötilassa; seksvihydraatti.

35 Löydetty: C, 54,93 %; H, 3,92 %.

Laskettu CjgH^NaOg. 1,5 t^O-.lle: C, 55,02 %; H, 4,04 %.

32 82832 7-(3-hydroksipropoksi)ksantoni-3-karboksyylihapon natriumsuola (Esim. 8a)

Kuivattu 80°:ssa tyhjössä, hemihydraatti.

Löydetty: C, 55,68 %; H, 3,64 %.

5 Laskettu c17H13N4Na04.0,5 H20:lle: C, 55,29 %; H, 3,82 %.

2-metoksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni-natrium-suola (Esim. 14a)

Kuivattu 80°:ssa tyhjössä, altistettu ilmalle huoneen lämpötilassa. Tetrahydraatti.

10 Löydetty: C, 46,44 %; H, 4,34 %; N, 14,58 %.

Laskettu c15H9N4Na03.4 H20:lle: C, 46,40 %; H, 4,41 %; N, 14,43 %.

2-etoksi-6-(5-tetratsolyyli Jksantoni-natriumsuola (Esim. 15a) 15 Kuivattu 80°:ssa tyhjössä, altistettu ilmalle huoneen lämpötilassa. Monohydraatti.

Löydetty: C, 55,34 % ; H, 4,00 %? N, 16,11 %.

Laskettu C3gH3^N4Na03.H20:lie* C, 55,17 %; H, 3,76 %, N, 16,08 %.

20 2-propoksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni-natrium- suola (Esim. 16a)

Kuivattu huoneen lämpötilassa, 2,25-hydraatti. Löydetty: C, 53,15 %; H, 4,36 %; N, 14,65 %.

Laskettu c17H14N4Na03. 2,25 H20:lle: C, 53,05 %; H, 4,58 %; 25 N, 14,56 %.

2-isopropoksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni-nat-riumsuola (Esim. 18a)

Pakastekuivattu, 3,5-hydraatti.

Löydetty: C, 50,13 %; H, 4,58 %; N, 13,36 %; kuivaushä-30 viö 120°:ssa 14,77 %.

Laskettu c17H13N4Na03.3,5 H20:lle: C, 50,12 %; H, 4,95 %; N, 13,75 %; H20, 15,48 %.

33 82832 2-(metyylitio)-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni-natrium-suola (Esim. 19a)

Pakastekuivattu, trihydraatti.

Löydetty: C, 46,69 %; H, 3,74 %; N, 14,31 %; S, 8,11 %; 5 kuivaushäviö 120°:ssa 13,81 %.

Laskettu c15HgN4Na02S.3 H20:lle: C, 46,63 %; H, 3,91 %; N, 14,50 %; S, 8,30 %; H20, 13,99 %.

2-(2-hydroksipropoksi)-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni-natriumsuola (Esim. 21a) 10 Kuivattu 80°:ssa tyhjössä, monohydraatti.

Löydetty: C, 53,96 %; H, 4,00 %; N, 14,58 %.

Laskettu C17H13N4Na04.H20:lie: C, 53,97 %; H, 4,07 %; N, 14,81 %.

2-(3-hydroksipropoksi)-6-(5-tetratsolyyli)ksanto-15 ni-natriumsuola (Esim. 20a)

Kuivattu 80°:ssa tyhjössä, kolmannes-hydraatti. Löydetty: C, 58,68 %; H, 3,64 %; N, 15,14 %.

Laskettu C37H33N4Na04.0,33 H20:lle: C, 55,74 %; H, 3,76 %; N, 15,29 %.

20 Esimerkki 23 7 -(2-asetoksietoksi)ksantoni-3-karboksyylihappo 7-(2-hydroksietoksi)ksantoni-3-karboksyylihappoa (4,0 g) keitettiin palautusjäähdyttäen etikkahapon an-hydridin (200 ml) kanssa 3 tuntia. Liuos haihdutettiin 25 kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etikkahaposta antamaan 7-(2-asetoksietoksi)ksantoni-3-karboksyylihappo, sp. 248-249°C.

Löydetty: C, 63,08 %; H, 4,18 %.

Laskettu ci8Hi4®7: lie: C, 63,16 %; H, 4,12 %.

30 Esimerkki 24 2-(2-asetoksietoksi)-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni (A) 7-(2-asetoksietoksi)ksantoni-3-karboksiamidi 7-(2-asetoksietoksi)ksantoni-3-karboksyylihap-poa (3,4 g) keitettiin palautusjäähdyttäen tionyyliklo-35 ridia (50 ml) kanssa 2 h. Saatu liuos haihdutettiin kui- 34 82832 viin ja jäämähappokloridi lisättiin jääkylmään väkevään ammoniakkiliuokseen sekoittaen. 2 tunnin kuluttua amidi suodatettiin erilleen ja kuivattiin antamaan 3,3 g, sp. 230-232°C.

5 (B) 2-(2-asetoksietoksi)-6-syaaniksantoni

Amidi vaiheesta (A) (3,3 g) lisättiin liuokseen, jossa oli tionyylikloridia (7 ml) dimetyyliformamidis-sa (50 ml) -10°C:ssa. Seosta sekoitettiin jäähaudeläm-pötilassa 3 h ja kaadettiin sitten jääveteen. Saostunut 10 nitriili suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin antamaan 2,9 g, sp. 194-196°C.

(C) 2-(2-asetoksietoksi)-6-(5-tetratsolyyli)-ksantoni

Syaaniksantonia vaiheesta (B) (2,9 g), natrium- 15 atsidia (0,61 g), ammoniumkloridia (0,53 g) ja dimetyy- liformamidia (50 ml) kuumennettiin yhdessä 125°:ssa 8 tuntia. Reaktioseos kaadettiin kloorivetyhapon (ylimäärin) jäihin pantuun liuokseen ja tuote suodatettiin ja kuivattiin. Uudelleenkiteyttäminen dimetyyliformamidista 20 antoi otsikkoyhdisteen, sp. 216-218°C.

Löydetty: C, 58,96 %; H, 3,84 %; N, 15,01 %.

Laskettu C18H14N405:lle: C, 59,02 %; H, 3,85 %; N, 15,29 %.

Esimerkki 25 2-(2-hydroksietoksi)-6-(5-tetrasolyyli)ksantoni 25 2-(2-asetoksietoksi)-6-(5-tetratsolyyli)ksantonia (1,0 g) keitettiin palautusjäähdyttäen liuoksen kanssa, jossa oli natriumhydroksidia (2,0 g) vedessä (20 ml), 2,5 h. Liuos jäähdytettiin ja kaadettiin ylimäärään vesipitoista kloorivetyhappoa ja saostunut tuote suodatettiin, pes-30 tiin vedellä ja kuivattiin. Uudelleenkiteyttäminen dime- tyyliformamidista antoi otsikkoyhdisteen, sp. 270°C (hajoaa).

35 82832

Natriumsuola (Esim. 25a)

Vapaa tetratsoli (13,45 g) liuotettiin lämmittäen liuokseen, jossa oli natriumbikarbonaattia (3,48 g) vedessä (150 ml). Jäähdytetty liuos suodatettiin, uutet-5 tiin kerran kloroformilla ja haihdutettiin kuiviin.

Jäännös kuivattiin huoneen lämpötilassa tyhjössä fosfo-ripentoksidilla antamaan 2-(2-hydroksietoksi)-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni-natriumsuoladihydraatti.

Löydetty: C, 50,46 %; H, 3,79 %; N, 14,52 %.

10 Laskettu c16H15N4Na06:lie: C, 50,26 %; H, 3,95 %; N, 14,66%.

Esimerkki 26 2-^2-(2-hydroksietoksi)etoksi^ksantoni-6-kar-boksyy1ihappo 7-hydroksiksantoni-3-karboksyylihappoa (75,0 g), 15 etyleenikarbonaattia (325 g) ja tetrabutyyliammoniumjodi- dia (1,75 g) kuumennettiin yhdessä 170°:ssa sekoittaen 5 h. Jäähdytetty reaktioseos laimennettiin metanolilla ja kiinteä jäännös suodatettiin ja sitä keitettiin natrium-hydroksidin (175 g) kanssa etanolissa (1,0 1) ja vedes-20 sä (1,0 1) 4 h. Seos suodatettiin ja suodos laimennet tiin vedellä (2,0 1) ja tehtiin happameksi laimealla kloorivetyhapolla. Kiinteä tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen 2-metoksietanolista, sp. 188°C.

25 Analyysi:

Laskettu, %: C, 62,78; H, 4,68 Löydetty, %: C, 62,52; H, 4,73.

Esim. 26a

Edellä saatua tuotehappoa (1 g) keitettiin nat-30 riumbikarbonaatin (0,244 g) kanssa vedessä (200 ml); jäähdytetty liuos suodatettiin ja pakastekuivattiin antamaan natriumsuola vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp. suurempi kuin 350°C.

36 8 2 8 3 2

Esimerkki 27 2-(2-butvryylioksietoksi)ksantoni-6-karboksyy-lihappo 2-(2-hydroksietoksi)ksantoni-6-karboksyylihap-5 poa (10 g) keitettiin palautusjäähdyttäen voihapon an- hydridin (250 ml) kanssa 2 h. Saatu liuos haihdutettiin ja jäännöstä hierrettiin eetterillä. Uudelleenkiteyttä-minen dimetyyliformamidi/vedestä antoi otsikkokarboksyy-lihapon, sp. 237-241°C.

10 Analyysi:

Laskettu, %: C, 64,86; H, 4,89 Löydetty, %: C, 65,05; H, 4,87.

Esim. 27(a)

Vastaava natriumsuola saatiin vaaleankeltaisena 15 kiinteänä aineena, sp. yli 350°C.

Esimerkki 28 2-/2-(2-asetoksletoksi)etoksi?ksantoni-6-karbok-syylihappo 2-(2-(2-hydroksietoksi)etoksi^ksantoni-ö-karbok-; 20 syylihappoa (10 g) keitettiin palautusjäähdyttäen etik- kahapon anhydridissä (150 ml) 2 h. Saatu liuos haihdutettiin ja jäännöstä hierrettiin eetterillä. Uudelleenkiteyt-täminen metanolista antoi tuotteen keltaisina kiteinä, sp. 199-200°C.

25 Analyysi:

Laskettu, %: C, 62,17; H, 4,69 Löydetty, %: C, 62,08; H, 4,63.

Esim. 28a

Vastaava natriumsuola saatiin vaaleankeltaisena 30 kiinteänä aineena, sp. yli 350°C.

Esimerkki 29 2-(2-butyryylioksietoksi)-6-(5-tetratsolyyli)-ksantoni (A) 2-(2-butyryylioksietoksi)ksantoni-6-karbok-35 siamidi 2-(2-butyryylioksietoksi)ksantoni-6-karboksyylihap- 37 82832 poa (8,0 g) keitettiin palautusjäähdyttäen tionyyliklo-ridin (100 ml) kanssa 1 h. Saatu liuos haihdutettiin kuiviin ja jäljelle jäänyt happokloridi lisättiin annoksittain jääkylmään ammoniakkiliuokseen (tiheys 0,880) sekoit-5 taen. 2 tunnin kuluttua sakka suodatettiin ja pestiin ve dellä. Uudelleenkiteyttäminen 2-metoksietanolista antoi ot-sikkotuotteen, sp. 205-207°.

Analyysi:

Laskettu, %: C, 65,03; H, 5,19; N, 3,79.

10 Löydetty, %: C, 65,35; H, 5,18; N, 3,67.

(B) 2-(2-butyryylioksietoksi)-6-syaaniksantoni Tionyylikloridia (10 ml) lisättiin tiputtaen se- koituksenalaiseen suspensioon, jossa oli karboksiamidia vaiheesta (A) (5,22 g) dimetyyliformamidissa (100 ml), 15 -10°C:ssa. Seos pidettiin jäähaudelämpötilassa 1 h ja kaadettiin sitten jääveteen. Kiinteä sakka suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen jääetikasta antamaan otsikko-syaaniksantoni, sp. 145-147°C.

(C) 2-(2-butyryylioksietoksi)-6-(5-tetratsolyyli)- 20 ksantoni

Syaaniksantonia vaiheessa (B) (4,17 g), natrium- atsidia (0,82 g), ammoniumkloridia (0,70 g) ja dimetyy-liformamidia (100 ml) sekoitettiin yhdessä 120°C:ssa 8 h. Jäähdytetty seos kaadettiin jäissä olevaan 2M kloorive-25 tyhappoon, lämmitettiin 50°C:seen 10 minuutiksi, jäähdy tettiin ja suodatettiin. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidi/vedestä antamaan otsikko-ksantoni, sp. 207-209°C.

Analyysi:

30 C H N

Laskettu, %: 60,90 4,61 14,22 Löydetty, %: 60,93 4,55 14,12.

Esim. 29a

Vastaava natriumsuola saatiin vaalenakeltaisena 35 kiinteänä aineena, sp. 275-280°C (hajosi).

38 82832

Esimerkki 30 2-(etyylitio)ksantoni-6-karboksyylihappo (A) dietyyli-2-(4-etyylitiofenoksi)tereftalaatti

Natriummetallia (3/4 g) lisättiin 20 minuutin 5 aikana sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 2-(4-me- tyylitiofenoksi)tereftaalihappoa (10 g) heksametyyli-fosforiamidissa (100 ml), 100°C:ssa. kuivassa typpiatmos-fäärissä. 2 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin ja sitä käsiteltiin etyylijodidilla (20 ml) jäähauteella jäähdyt-10 täen lämpötilan pitämiseksi alle 45°C:n. Vielä 30 minuu tin kuluttua seos kaadettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäämäöljyn kromatografia piihappogeelillä eluoiden kloroformi/60-80 15 petrolilla (2:3, tilav./tilav.) ja C8 Zorbax-kääntöfaasi- HPLC eluoiden metanoli/vedellä (7:3, tilav./tilav.) antoi tuotteen öljynä.

(B) 2-(4-etyylitiofenoksi)tereftaalihappo

Diesteriä vaiheesta (A) (1,9 g) keitettiin palau- : 20 tusjäähdyttäen liuoksen kanssa, jossa oli natriumhydrok- sidia (5,6 g) vedessä (70 ml) ja etanolissa (30 ml).

Kahden tunnin kuluttua seos jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä (100 ml). Happameksi tekeminen väkevällä kloorivetyhapolla antoi tuotehapon, joka suodatettiin 25 ja kuivattiin, sp. 282-284°C.

(C) 2-(etyylitio)ksantoni-6-karboksyylihappo

Vaiheesta (B) saatua tereftaalihappoa (1,3 g) keitettiin palautusjäähdyttäen fosforioksikloridin (50 ml) kanssa 8 h. Jäähtynyt reaktioseos hajotettiin varovasti 30 lisäämällä vettä ja pitämällä lämpötila 80°C:n alapuo lella jäitä lisäämällä. Saostunut sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliform-amidi/vedestä antamaan otsikko-karboksyylihappo, sp. 234 -236°C.

i 39 82832

Analyysi s

C H

Laskettu, %: 63,99 4,03 Löydetty, %: 63,98 4,10.

5 Esim. 30 a

Vastaava natriumsuola saatiin keltaisena jauheena, sp. yli 350°C.

Esimerkki 31 2-etyylitio-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni 10 (A) 2-(etyylitio)ksantoni-6-karboksiamidi 2-(etyylitio)ksantoni-6-karboksyylihappoa (0,65 g) keitettiin palautusjäähdyttäen tionyylikloridin (50 ml) kanssa 1 h. Syntynyt liuos haihdutettiin kuiviin ja jäljelle jäänyt happokloridi lisättiin annoksittain jääkylmään 15 ammoniakkiliuokseen (tiheys 0,880) sekoittaen. 2 tunnin ku luttua sakka suodatettiin ja pestiin vedellä antamaan tuote-karboksiamidi (0,62 g), sp. 248-250°C.

(B) 2-etyylitio-6-syaaniksantoni

Tionyylikloridia (1,5 ml) lisättiin tiputtaen 20 sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli vaiheen (A) karboksiamidia (0,55 g) dimetyyliformamidissa (20 ml), 5°C:ssa. Seos pidettiin jäähaudelämpötilassa 1 h ja kaadettiin sitten jääveteen. Kiinteä sakka suodatettiin, kuivattiin ja kromatografoitiin piihappogeelillä 25 eluoiden metyleenikloridi/60-80 petrolilla (1:1, tilav./ tilav.) antamaan otsikko-syaaniksantoni (0,44 g), sp. 159-161°C.

(C) 2-etyylitio-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni

Syaaniksantonia vaiheesta (B) (0,42 g), natrium- 30 atsidia (0,102 g), ammoniumkloridia (0,088 g) ja dime- tyyliformamidia (25 ml) sekoitettiin yhdessä 120°C:ssa 10 h. Jäähdytetty seos kaadettiin jäissä olevaan 2M kloorivetyhappoon, lämmitettiin 80°C:ssa 10 minuuttia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Syntynyt sakka uutettiin 35 5-% : iseennatriumbikarbonaattiliuokseen ja pestiin eette- 40 82632 rillä. Emäsuutteiden happameksi tekeminen antoi otsikko-yhdisteen, joka suodatettiin ja kuivattiin, sp. 261-262°C. Analyysi:

C H N

5 Laskettu, %: 59,24 3,73 17,28 Löydetty, %: 59,25 3,76 17,32.

Esim. 31 a

Vastaava natriumsuola saatiin keltaisena jauheena, sp. 335-336°C.

10 Esimerkki 32 2-(metyylitio)ksanteeni-6-karboksyylihappo (A) 2-metyylitio-6-hydroksimetyyliksanteeni Boraani-tetrahydrofuraani-kompleksia (30 ml, IM liuos tetrahydrofuraanissa) lisättiin kuivassa typpiatmos-15 fäärissä jääkylmään sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 2-(metyylitio)ksantoni-6-karboksyylihappoa (3 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml). Yhden tunnin kuluttua seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 12 h. Boraani-ylimäärä hajotettiin lisää-20 mällä jäitä ja syntynyt liuos uutettiin etyyliasetaatil la. Orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin antamaan ot-sikkoyhdiste (2,39 g) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 151-153°C.

.25 (B) 2-(metyylitio)ksanteeni-6-karboksialdehydi

Dimetyylisulfoksidia (5 ml) lisättiin kuivassa typpiatmosfäärissä tiputtaen sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli oksalyylikloridia (0,89 ml) metyleeni-kloridissa (5 ml), -60°C:ssa. 2 minuutin kuluttua lisät-30 tiin tiputtaen ksanteenin liuos vaiheesta (A) (2,3 g) dimetyylisulfoksidissa (35 ml) 5 minuutin aikana pitäen lämpötila jäähdyttämällä -50°:n alapuolella. 15 minuutin kuluttua lisättiin trietyyliamiinia (6,20 ml), seoksen - - annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja kaadettiin sit- 35 ten veteen. Seos uutettiin etyyliasetaatilla, orgaaniset i, 4i 82832 kerrokset yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin antamaan otsikko-karboksialdehydi (1,97 g), sp. 122-123°C.

(C) 2-metyylitio-6-syaaniksanteeni 5 Karboksialdehydin vaiheesta (B) (1,75 g), hydrok- syyliamiini-hydrokloridin (0,56 g), natriumformiaatin (1 g) ja muurahaishapon (15 ml) seosta keitettiin palautus jäähdyttäen 1 h. Saatu liuos laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä, uutteet pestiin suolaliuoksella, 10 kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jälel- le jäänyt sakka kromatografoitiin piihappogeelillä eluoi-den kloroformi/metanolilla (98:2, tilav./tilav.) antamaan otsikko-syaaniksanteeni (1,58 g), sp. 142-144°C.

(D) 2-(metyylitio)ksanteeni-6-karboksyyllhappo 15 Syaaniksanteenia vaiheesta (C) (0,3 g) keitettiin palautusjäähdyttäen liuoksen kanssa, jossa oli natrium-hydroksidia (3 g) vedessä (10 ml) ja etanolissa (10 ml), 6 h. Saatu liuos laimennettiin vedellä, uutettiin eetterillä ja tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapol-20 la. Saostunut karboksyylihappo suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, sp. 266-267°C.

Analyysi:

C H

Laskettu, %: 66,20 4,45 25 Löydetty, %: 66,24 4,82.

Esim. 32 a

Vastaava natriumsuola saatiin valkoisena jauheena, sp. yli 300°C.

Esimerkki 33 30 2-hydroksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni (A) 3-(5-tetratsolyyli)ksantoni 3-(5-tetratsolyyli)tioksantoni-10,10-dioksidi-natriumsuolaa (GB-patentti 1 447 031; 45,0 g) sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 2-normaalisen 35 natriumhydroksidi-liuoksen kanssa 6,5 tuntia. Liuos teh- 42 82832 tiin happameksi kaatamalla se ylimäärään kloorivetyhap-poliuosta ja saostunut tuote suodatettiin ja kiteytet-iin uudelleen dimetyyliformamidista antamaan otsikko-yhdiste (14,95 g), sulamispiste 296°C (hajosi).

5 Laskettu: C, 63,64 %, H, 3,05 %, N, 21,20 % Löydetty: C, 63,77 %, H, 3,05 %, N, 21,15 %.

(B) 2-nitro-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni 3-(5-tetratsolyyli)ksantonia (1,0 g) liuotettiin väkevään rikkihappoon (10,0 ml) ja saatu liuos jäähdytet- tiin alle 15°C:seen. Kaliumnitraattia (0,50 g) lisättiin pieninä annoksina 10 minuutin aikana jäähdyttäen lämpötilan pitämiseksi välillä 10°-15°C ja reaktioseosta sekoitettiin sitten 20°C:ssa 1 h. Reaktioseos kaadettiin jäihin ja saostunut tuote suodatettiin, pestiin vedellä 15 ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista. Kitey tynyt tuote pestiin metanolilla ja kuivattiin 156°C/20 mm Hgsssä antamaan 0,78 g, sp. noin 280°C, (hajosi).

Löydetty: C, 54,11 %; H, 2,25 %; N, 22,60 %, C14H7N5°4 *· He: Laskettu: C, 54,38 %; H, 2,28 %; N, 22,65 %.

20 (C) 2-amino-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni

Vaiheesta (B) saatu nitroksantoni (1,55 g) -f· liuotettiin natriumbikarbonaatin (0,42 g) liuokseen vedessä (150 ml) lämmittäen. Liuokseen lisättiin 10-%:ista palla-dium/hiili-katalyyttiä ja liuosta hydrattiin huoneen 25 lämpötilassa ja ilmakehän paineessa 4 h, jona aikana vedyn vastaanotoksi mitattiin 440 ml. Liuos suodatettiin ja suodos tehtiin happameksi 2N kloorivetyhappo-liuoksella. Amino-yhdiste suodatettiin lämmitetystä seoksesta, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin anta-.. 30 maan 0,98 g, sp. 296-297°C (hajosi) Löydetty: C, 56,38 %; H, 3,71 %; N, 23,58 %; C14H9N5°2'H2°:lle:

Laskettu: C, 56,57 %; H, 3,73 %; N, 23,56 %.

43 82832 (D) 2-hydroksi-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni

Vaiheesta (C) saatu aminoksantoni (14,4 g) liuotettiin väkevään rikkihappoon (250 ml) ja tähän sekoi-tuksenalaiseen liuokseen lisättiin 10-15°C:ssa annok-5 sittain natriumnitriittiä (3,6 g). Liuosta sekoitet tiin sitten 15°C:ssa 1 h, kaadettiin jäihin (2 kg) ja veteen (2,5 1). Seos saatettiin hitaasti kiehuvaksi ja keitettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti. Syntynyt keltainen tuote suodatettiin, pestiin hyvin vedellä ja kui-10 vattiin.

Näyte puhdistettiin kromatografisesti piihappo-geelillä eluoiden kloroformi/metanolilla 3:1 tilav./tilav. sp.

Löydetty: C, %; H, %; N, % C^^HgN^O^:lie: 15 Laskettu: C, 60,00 %; H, 2,87 %; N, 20,00 %.

Esimerkki 34 2-(2-hydroksietyylitio)-6-(5-tetratsolyyli)ksantoni 2-amino-6-(5-tetratsolyyli)ksantonia (4,60 g) liuotettiin sekoittaen väkevään rikkihappoon (80 ml) r 20 15°C:ssa samalla kun 10 minuutin aikana lisättiin annok sittain natriumnitriittiä (1,15 g) jäähdyttäen lämpötilan pitämiseksi 15°C:ssa. Seosta sekoitettiin 15°C:ssa 1 tunti ja kaadettiin sitten jäihin. Kiinteä diatsonium-sulfaatti suodatettiin ja pestiin pienellä määrällä 25 kylmää vettä.

Kiinteä suola lisättiin kuumaan (50°C) 2-merkap-toetanolin (5 ml) liuokseen vedessä (50 ml) annoksittain. Tapahtui voimakasta kuohuntaa. Seosta pidettiin 50°C:ssa 30 minuuttia, kiinteä tuote suodatettiin 30 ja pestiin vedellä. Kuivatun raakatuotteen flash-kromato- grafia piihappogeelillä, eluointi kloroformi/etikkaha-polla 4:1 tilav./tilav., mitä seurasi uudelleenkiteyt-täminen kerran vesipitoisesta dimetyyliformamidista ja kahdesti 2-metoksietanolista, antoi otsikkoyhdisteen, 35 sp. 249°C (hajosi), rakenne vahvistettu NKR-spektrosko- pialla.

Löydetty: C 56,09 %, H 3,69 %, N 16,28 %, c16H12N405S:lie laskettu: C 56,46 %, H 3,55 %, N 16,46 %.

Claims (2)

44 82832

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten di-substituoitujen ksanteeni- tai ksantonijohdannaisten val-5 mistamiseksi, joilla on kaava io o x1 jossa X^ on karboksyyli tai 5-tetratsolyyli, 2 X on karbonyyli tai metyleeni, 3 4 5 4 X on hydroksyyli tai ryhmä -X (C H- )X , jossa X on 15 happi tai rikki ja X3 on vety tai ryhmä -OX , jossa XD on vety, alkanoyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai ryh- 7 7 8 8 mä -(CmH2m)X , jossa X on vety tai ryhmä-OX , jossa X on vety tai asetyyli ja m ja n ovat kumpikin itsenäisesti kokonaisluku 1-4, 20 ja niiden suolojen valmistamiseksi, edellyttäen, että kun X^ on ryhmä -OX^, niin n on aina suurempi kuin 1 ja 4 5 X ja X ovat liittyneet eri hiiliatomeihin, ja että kun 7 8 X on ryhmä -OX , niin m on aina suurempi kuin 1 ja yksikään hiiliatomi radikaalissa -(C H„ )- ei ole liittynyt 25 kahteen happiatomiin, tunnettu siitä, että 2 a) kun X on karbonyyli, syklisoidaan Lewis-hapon tai protonin luovuttavan hapon läsnäollessa yhdiste, jolla on kaava * * 13 3 : 35 jossa X ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja Z on karboksyyli- tai kloorikarbonyyliryhmä, tai 45 82832 2 b) kun X on metyleeni, pelkistetään selektiivi- 2 sesti vastaava yhdiste, jolla on kaava I, jossa X on karbonyyli, tai c) kun X^ on 5-tetratsolyyli, saatetaan typpivety- 5 hapon tai sen suolan kanssa reagoimaan yhdiste, jolla on kaava 2 3 jossa X ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, tai d) kun X* on karboksyyli, hydrolysoidaan yhdiste, 15 jolla on kaava 2. v Z' 2.3. 7 jossa X ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja Z 8 8 on syaani tai ryhmä -CO-Z , jossa Z on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai 2-4 hiiliatomia sisältävä 25 hydroksialkoksi, tai e) kuumennetaan vesipitoisen hapon tai sopivan hydroksialkaanitiolin läsnäollessa diatsoniumsuolaa, jolla on kaava 30 ζ11'-^γχ2ν^\ 1 2 35 jossa X ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja Z^ on -N^W , jossa W on anioni, tai 46 82832 f) kun on ryhmä -X^(C H~ )OX6, jossa X^ on p *1 aII g alkanoyyli tai ryhmä (CmH2m)OX , jossa X on asetyyli, alkanoyloidaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa 6 8 X tai X on vety, tai 5 g) kun X^ on ryhmä (C H- )0X^, jossa X^ on ve- 0 ^ 8 ty tai ryhmä (C^i^^OX , jossa X on vety, hydroly soidaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa X^ tai 0 X on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, tai 3 h) kun X on hydroksyyli, dealkyloidaan vastaava 10 kaavan I mukainen yhdiste, jossa X^ on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkoksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-(2-hydroksietoksi)-6-(5-tetratsolyyli)ksantonin tai sen suolan valmistamiseksi. 47 82832